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CN102596934A - 杂芳基取代的芳基茚并嘧啶及其用作高选择性腺苷a2a受体拮抗剂的用途 - Google Patents

杂芳基取代的芳基茚并嘧啶及其用作高选择性腺苷a2a受体拮抗剂的用途 Download PDF

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CN102596934A
CN102596934A CN2010800497122A CN201080049712A CN102596934A CN 102596934 A CN102596934 A CN 102596934A CN 2010800497122 A CN2010800497122 A CN 2010800497122A CN 201080049712 A CN201080049712 A CN 201080049712A CN 102596934 A CN102596934 A CN 102596934A
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CN
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obstacle
phenyl
adenosine
amino
compound
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CN2010800497122A
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P·F·杰克逊
M·鲍威尔
B·C·舒克
王爱华
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Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
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Publication date
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Abstract

本发明涉及一种新的芳基茚并嘧啶A及其治疗和预防用途。所治疗和/或预防的障碍包括帕金森氏病。
Figure DPA00001546923800011
其中：X、R2、R3和R4如说明书中所定义。

Description

杂芳基取代的芳基茚并嘧啶及其用作高选择性腺苷A2A受体拮抗剂的用途
相关专利申请的交叉引用
本专利申请要求2009年10月29日提交的美国临时专利申请No.61/255,935的文件的权益。藉此为了所有目的将上述相关专利申请的全部公开内容以引用的方式并入本文。
技术领域
本发明涉及杂芳基取代的芳基茚并嘧啶及其治疗和预防用途。所治疗和/或预防的障碍包括通过拮抗腺苷A2A受体而改善的神经退行性障碍和运动障碍。本专利申请涉及在US 2009/0054429A1中公开的待审化合物类的子集。
背景技术
腺苷是一种由机体内所有代谢活性细胞产生的嘌呤核苷酸。腺苷通过四种细胞表面受体亚型(A1、A2A、A2b和A3)发挥其作用，这些亚型属于G蛋白偶联受体超家族。A1和A3偶联成抑制型G蛋白，而A2A和A2b偶联成激动型G蛋白。A2A受体主要存在于脑中，在神经元和胶质细胞两者中均有发现(在纹状体和伏隔核中水平最高，在嗅结节、下丘脑和海马等区域中为中等水平至高水平)。
在外周组织中，A2A受体见于血小板、嗜中性粒细胞、血管平滑肌和内皮中。纹状体是调节运动活动(特别是通过其起源于黑质的多巴胺能神经元发出的神经支配)的主要脑部区域。纹状体是帕金森氏病(PD)患者中多巴胺能神经元变性的主要靶标。在纹状体中，A2A受体与多巴胺D2受体共区域化，提示了脑中腺苷和多巴胺信号传导整合的重要部位。
腺苷A2A受体阻滞剂可提供一类新的抗震颤麻痹药剂(Impagnatiello，F.；Bastia，E.；Ongini，E.；Monopoli，A.Emerging Therapeutic Targets，2000，4，635)。
A2A受体拮抗剂是用于治疗成瘾的潜在有用的疗法。滥用的主要药物(阿片制剂、可卡因、酒精等)直接或间接调节神经元(特别是含有高水平的A2A腺苷受体的伏隔核中存在的那些)中的多巴胺信号传导。已经显示腺苷信号传导途径可增强依赖性，并且还显示给予A2A受体拮抗剂减少对成瘾性物质的嗜欲(Ivan Diamond和Lina Yao的“The Critical Role ofAdenosine A2A Receptors and Gi βγ Subunits in Alcoholism and Addiction：From Cell Biology to Behavior”(The Cell Biology of Addiction，2006，第291-316页)以及Stephen P.Hack和Macdonald J.Christie的“Adaptations inAdenosine Signaling in Drug Dependence：Therapeutic Implications”CriticalReview in Neurobiology，第15卷，235-274(2003))。还可参见Alcoholism：Clinical and Experimental Research(2007)，31(8)，1302-1307。
选择性A2A拮抗剂可用于急性和预防性地治疗偏头痛。选择性腺苷拮抗剂已在偏头痛的急性和预防性动物模型中显示出活性(Kurokawa M.等的“Effects of K-056，a novel selective adenosine A2A antagonist in animal modelsof migraine”，Abstract from Neuroscience 2009)。
A2A受体拮抗剂可用于治疗注意力不集中的过度反应症(ADHD)，因为咖啡因(一种非选择性腺苷拮抗剂)可用于治疗ADHD，并且多巴胺和腺苷神经元之间存在许多相互作用。Clinical Genetics(2000)，58(1)，31-40以及其中的参考文献。
A2A受体拮抗剂是用于治疗抑郁症的潜在有用的疗法。A2A拮抗剂已知在多种抑郁症模型(包括强迫游泳实验和悬尾实验)中诱导活性。该阳性响应由多巴胺能性传递所介导并且由逃生引导的行为延长引起而不是由运动刺激效果引起。Neurology(2003)，61(增刊6)S82-S87。
A2A受体拮抗剂是用于治疗焦虑症的潜在有用的疗法。A2A拮抗剂已显示抑制体内情绪/焦虑反应。Neurobiology of Disease(2007)，28(2)197-205。
A2A拮抗剂已见述于US 7,468,373B2、US 2009/0054429A1及其中的参考文献中。
发明内容
选定的式A的杂环基取代的芳基茚并嘧啶显示出相对于A1受体拮抗的对A2A受体拮抗的不一般高的选择性。
其中：
X为C＝O；
R2为苯基；
R4为NH2；和
R3为杂芳基；
所述式A的芳基茚并嘧啶选自：
Figure BPA00001546924000032
Figure BPA00001546924000041
Figure BPA00001546924000051
Figure BPA00001546924000061
及它们的溶剂化物、水合物、互变异构体和可药用盐；
具体实施方式
US 2009/0054429A1中所公开的化合物类具有混合的A2A和A1受体拮抗活性。对于A2A受体拮抗对其在治疗上有用的许多障碍来说，A1受体活性是不希望有的，并可能导致副作用或甚至对抗化合物主要的A2A活性的有益效果。本发明提供了一小组化合物，所述一小组化合物被母案中所述的类所涵盖，但已发现其对A2A受体具有令人惊奇且出乎意料的选择性。本发明的选定化合物组的A2A/A1活性比率为至少50/1，而该类的一般成员的A2A/A1活性比率为1/1。因此，本发明的化合物预期具有高得多的治疗功效和/或小得多的副作用。
本发明提供了式A的化合物。
Figure BPA00001546924000071
其中：
X为C＝O；
R2为苯基；
R4为NH2；和
R3为杂芳基；
所述式A的化合物选自：
Figure BPA00001546924000072
Figure BPA00001546924000081
Figure BPA00001546924000091
及它们的溶剂化物、水合物、互变异构体和可药用盐；
本发明还提供了治疗患有通过拮抗腺苷A2A受体而改善的障碍的受试者的方法，所述方法包括给受试者施用治疗有效剂量的权利要求1的化合物。
本发明还提供了预防通过拮抗受试者中的腺苷A2A受体而改善的障碍的方法，所述方法包括在预计引起通过拮抗受试者中的腺苷A2A受体而改善的障碍的事件之前或之后给受试者施用预防有效剂量的权利要求1的化合物。
本发明的化合物可作为游离碱分离和使用。它们也可作为可药用盐分离和使用。
这类盐的例子包括氢溴酸盐、氢碘酸盐、盐酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、己二酸盐、苯甲酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、羟乙磺酸盐、苯磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐(palmoic)、2-萘磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己烷基氨磺酸盐和葡糖二酸盐。
本发明还提供了包含权利要求1的化合物和可药用载体的药物组合物。
可药用载体是本领域技术人员所熟知的，包括但不限于约0.01至约0.1M，优选0.05M的磷酸盐缓冲液或0.8％的盐水。这种可药用载体可以是水性或非水性溶液、悬浮液或乳液。非水性溶剂的例子为丙二醇、聚乙二醇、诸如橄榄油之类的植物油和诸如油酸乙酯之类的注射用有机酯。水性载体包括水、乙醇、醇/水溶液、甘油、包括盐水和缓冲介质的乳液或悬浮液。口服载体可以是酏剂、糖浆剂、胶囊剂、片剂等。典型的固体载体是惰性物质，如乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、甘露醇等。胃肠外用载体包括氯化钠溶液、林格氏葡萄糖、葡萄糖和氯化钠、乳酸林格氏溶液和不挥发油。静脉内用载体包括流体和营养补充物、电解质补充物，如基于林格氏葡萄糖的那些等等。
还可存在防腐剂和其它添加剂，如抗菌剂、抗氧化剂、螫合剂、惰性气体等。可采用本领域已知的常规技术，根据需要将所有载体与崩解剂、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂等混合。
本发明还提供了治疗患有通过拮抗腺苷A2A受体而改善的病症的受试者的方法，所述方法包括给受试者施用治疗有效剂量的权利要求1的化合物。
在一个实施例中，所述障碍为神经变性障碍或运动障碍。可用本发明药物组合物治疗的障碍的例子包括但不限于帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、多系统萎缩、皮质基底节变性、阿耳茨海默氏病和老年性痴呆。
在一个优选实施例中，所述障碍是帕金森氏病。
本文中用到的术语“受试者”包括(但不限于)患有通过拮抗腺苷A2A受体而改善的障碍的任何动物或经人工修饰的动物。在一个优选的实施例中，受试者是人。
施用权利要求1的化合物可以用本领域技术人员已知的各种方法实现或进行。权利要求1的化合物可例如经静脉内、经肌内、经口和经皮下施用。
在优选的实施例中，权利要求1的化合物经口施用。另外，施用可包括在一段合适的时间周期内将多次剂量给予受试者。这样的给药方案可根据常规方法来确定。
本文所用的药物组合物的“治疗有效剂量”是足以停止、逆转或减缓疾病进程的量。药物组合物的“预防有效剂量”是足以预防疾病，即消除、改善和/或延缓疾病发作的量。用于确定权利要求1的化合物的治疗和预防有效剂量的方法是本领域已知的。例如可根据动物实验的结果用数学方法来确定给人施用药物组合物的有效剂量。
在一个实施例中，所述治疗和/或预防有效剂量为足以递送约0.001mg/kg体重至约200mg/kg体重的权利要求1的化合物的剂量。在另一个实施例中，治疗和/或预防有效剂量是足以递送约0.05mg/kg体重至约50mg/kg体重的剂量。更具体地讲，在一个实施例中，口服剂量在每日约0.05mg/kg至约100mg/kg的范围内。在另一个实施例中，口服剂量在每日约0.05mg/kg至约50mg/kg的范围内，并且在进一步的实施例中，在每日约0.05mg/kg至约20mg/kg的范围内。在又一个实施例中，输注剂量的范围为在约数分钟至约数日的周期内约1.0μg/kg/min至约10mg/kg/min的与药用载体混合的抑制剂。在另一个实施例中，对于局部给药而言，本发明的化合物可与药用载体以约0.001至约0.1的药物/载体比混合。
本发明还提供了治疗哺乳动物的成瘾的方法，所述方法包括施用治疗有效剂量的权利要求1的化合物。
本发明还提供了治疗哺乳动物的ADHD的方法，所述方法包括施用治疗有效剂量的权利要求1的化合物。
本发明还提供了治疗哺乳动物的抑郁症的方法，所述方法包括施用治疗有效剂量的权利要求1的化合物。
本发明还提供了治疗哺乳动物的焦虑症的方法，所述方法包括施用治疗有效剂量的权利要求1的化合物。
本发明还提供了治疗哺乳动物的偏头痛的方法，所述方法包括施用治疗有效剂量的权利要求1的化合物。
定义和命名
除非另有指出，否则根据贯穿本公开内容使用的标准命名原则，指定侧链的末端部分是首先被描述的，接着为对连接点的相邻官能团进行描述。
如本文所用，以下化学术语具有如以下段落中所给出的含义：“独立地”在关于化学取代基时应指当存在超过一个取代基时所述取代基可以相同或不同。
“烷基”应指直链、环状和支链烷基。除非另有指出，否则所述烷基含1-20个碳原子。除非另有指出，否则所述烷基可任选被一个或多个基团取代，所述基团如卤素、OH、CN、巯基、硝基、氨基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷硫基、C1-C8-烷基-氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、(一-、二-、三-和全-)卤代烷基、甲酰基、羧基、烷氧羰基、C1-C8-烷基-CO-O-，C1-C8-烷基-CO-NH-、羧酰胺、异羟肟酸、磺酰胺、磺酰基、硫醇、芳基、芳基(c1-c8)烷基、杂环基和杂芳基。
“烷氧基”应指-O-烷基，且除非另有指出否则具有1-8个碳原子。
“卤素”应指氟、氯、溴或碘；“PH”或“Ph”应指苯基；“Ac”应指酰基；“Bn”应指苄基。
如本文所用的术语“酰基”，无论单独使用还是作为取代基的一部分使用，都指自有机酸通过移除羟基而衍生的具有2-6个碳原子的有机基团(支链或直链)。如本文所用的术语“Ac”，无论单独使用还是作为取代基的一部分使用，都指乙酰基。
“芳基”或“Ar”，无论单独使用还是作为取代基的一部分使用，都为碳环芳族基团，包括(但不限于)苯基、1-或2-萘基等。碳环芳族基团可通过用如下基团独立替换其上的1-5个氢原子而被取代：卤素、OH、CN、巯基、硝基、氨基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷硫基、C1-C8-烷基-氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、(一-、二-、三-和全-)卤代烷基、甲酰基、羧基、烷氧羰基、C1-C8-烷基-CO-O-、C1-C8-烷基-CO-NH-或羧酰胺。示例性的芳基包括(例如)苯基、萘基、联苯基、氟代苯基、二氟代苯基、苄基、苯甲酰氧基苯基、羰乙氧基苯基、乙酰基苯基、乙氧基苯基、苯氧基苯基、羟基苯基、羧基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基乙基苯基、乙酰氨基苯基、甲苯基、二甲苯基、二甲基氨基甲酰苯基等。“Ph”或“PH”表示苯基。
无论单独使用还是作为取代基的一部分使用，“杂芳基”都指具有五到十个环原子的环状完全不饱和基团，其中一个环原子选自S、O和N；0-2个环原子为独立地选自S、O和N的另外的杂原子；剩余的环原子为碳。所述基团可以经由任何环原子结合到分子的其余部分。示例性的杂芳基包括例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯甲酰基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、
Figure BPA00001546924000141
唑基、异
Figure BPA00001546924000142
唑基、噻二唑基、三唑基、三嗪基、
Figure BPA00001546924000143
二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、异噻唑基、2-氧氮杂卓基、氮杂卓基、N-氧代-吡啶基、1-二氧代噻吩基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并噻吩基、喹啉基-N-氧化物、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并异噻唑基、苯并异
Figure BPA00001546924000145
唑基、苯并二吖嗪基、苯并呋吖基、苯并硫代吡喃基、吲唑基、吲哚嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆酰基、噌啉基、喹
Figure BPA00001546924000146
啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、咪唑并吡啶基(例如咪唑并[4，5-b]吡啶基或咪唑并[4，5-c]吡啶基)、萘啶基、酞嗪基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻吩基和呋喃基。杂芳基可通过用如下基团独立替换其上的1至5个氢原子而被取代：卤素、OH、CN、巯基、硝基、氨基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷硫基、C1-C8-烷基-氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、(一-、二-、三-和全-)卤代烷基、甲酰基、羧基、烷氧羰基、C1-C8-烷基-CO-O-、C1-C8-烷基-CO-NH-或羧酰胺。杂芳基可以被单氧取代以得到例如4-氧代-1H-喹啉。
术语“杂环”、“杂环的”和“杂环状”指在至少一个含碳原子的环中具有至少一个杂原子的任选被取代、完全或部分饱和的环状基团，其为例如4元至7元单环、7元至1′元双环或10元至15元三环环系。含杂原子的杂环基团的各个环可以具有1、2或3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其中所述氮和硫杂原子还可以任选地被氧化。氮原子可以任选地被季铵化。所述杂环基团可以连接在任何杂原子或碳原子处。
示例性的单环杂环基团包括吡咯烷基、氧杂环丁基、吡唑啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、
Figure BPA00001546924000151
唑基、唑烷基、异
Figure BPA00001546924000153
唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、4-哌啶酮基(4-piperidonyl)、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、四氢硫代吡喃基砜、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1，3-二氧戊环、二氧杂环己基、硫杂环丁基、硫杂丙环基等。示例性的双环杂环基团包括奎宁环基、四氢异喹啉基、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(例如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并硫代吡喃基、二氢苯并硫代吡喃基砜、二氢苯并吡喃基、吲哚啉基、异色满基、异吲哚啉基、胡椒基、四氢喹啉基等。
取代的芳基、取代的杂芳基和取代的杂环还可以被第二取代的芳基、第二取代的杂芳基或第二取代的杂环所取代，以得到例如4-吡唑-1-基-苯基或4-吡啶-2-基-苯基。
碳原子的指定数目(例如C1-8)应独立地指烷基或环烷基部分中或其中烷基以其前缀词根出现的较大取代基的烷基部分中的碳原子的数目。
实例：
式A化合物可通过本领域技术人员已知的方法制备。下面的反应方案仅意在代表本发明的一个实例而绝非意在限制本发明。
Figure BPA00001546924000161
方案1示出了得到化合物A的合成路线。从7-甲氧基茚满酮I开始并按照箭头指示的路线，在碱性条件下与芳基醛缩合得到亚苄基II。然后使亚苄基II与胍(游离碱)反应得到中间体氨基嘧啶III，并通过使空气鼓泡通过碱性N-甲基吡咯烷酮(NMP)溶液直接氧化为相应的酮IV。可通过在NMP中于LiCl的存在下加热IV实现脱甲基而得到相应的酚V。通过在碱性条件下在二甲基甲酰胺(DMF)中用N-苯基三氟甲磺酰亚胺处理，可将酚V转化为相应的三氟甲磺酸酯VI。最后，使三氟甲磺酸酯VI与式R2B(OR)2的硼酸酯反应以得到式A的化合物。
Figure BPA00001546924000171
方案2示出了得到式A化合物的合成路线，其中R3为烷基哌啶基取代的杂芳基。从根据方案1制得的哌嗪I开始，在N-甲基吡咯烷酮(NMP)中用卤代烷烷基化以得到式A的化合物。
Figure BPA00001546924000172
方案3示出了得到式A化合物的替代合成路线，其中R3为哌啶基取代的杂芳基且所述哌啶基还被取代。从根据方案1制得的I开始，与过量的哌嗪一起在NMP中于微波中加热以得到式A的化合物。
实例1：2-氨基-9-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-4-苯基-茚并[1，2-d]嘧啶-5- 酮
实例1：步骤a
7-4-甲氧基-苄氧基)-茚满-1-酮
Figure BPA00001546924000181
向7-羟基-茚满-1-酮(11.9g，80.5mmol)和K2CO3(22.3g，161.0mmol)的丙酮淤浆(300mL)中加入纯的1-溴甲基-4-甲氧基-苯(12.3mL，84.6mmol)并将所得混合物加热至回流。6h(小时)后冷却混合物，过滤，并用丙酮洗涤。真空浓缩滤液以得到标题化合物，其不经进一步纯化而使用。
实例1：步骤b
2-亚苄基-7-(4-甲氧基-苄氧基)-茚满-1-酮
向7-4-甲氧基-苄氧基)-茚满-1-酮(5.0g，30.8mmol)和苯甲醛(8.2mL，81.1mmol)的乙醇(EtOH)溶液(400mL)中逐滴加入NaOH(3.1g，77.2mmol)的水溶液(10mL)。立即形成沉淀。将所得淤浆剧烈搅拌1.5小时。将浆液在冰浴中冷却、过滤并用冷EtOH洗涤。收集到的固体真空干燥以得到标题化合物，其不经进一步纯化而使用。
实例1：步骤c
9-(4-甲氧基-苄氧基)-4-苯基-5H-茚并[1，2-d]嘧啶-2-基胺
Figure BPA00001546924000183
向盐酸胍(36.9g，386.0mmol)的EtOH溶液(300mL)中加入粉状NaOH(15.4g，386.0mmol)。30分钟后滤出氯化钠并将滤液加到2-亚苄基-7-(4-甲氧基-苄氧基)-茚满-1-酮(27.4g，77.2mmol)的EtOH悬浮液(200mL)中。将所得的混合物加热至回流过夜。将该均相溶液在冰中冷却30分钟并过滤以得到标题化合物，其不经进一步纯化而使用。
实例1：步骤d
2-氨基-9-(4-甲氧基-苄氧基)-4-苯基-茚并[1，2-d]嘧啶-5-酮
Figure BPA00001546924000191
向9-(4-甲氧基-苄氧基)-4-苯基-5H-茚并[1，2-d]嘧啶-2-基胺(8.5g，21.5mmol)的NMP溶液(20mL)中加入粉状NaOH(860mg，21.5mmol)。将所得混合物加热至80℃并使空气鼓泡通过该溶液。16h后将混合物冷却至rt(室温)，加入水，过滤所得沉淀物并用水和冷EtOH洗涤。固体真空干燥以得到标题化合物。
实例1：步骤e
2-氨基-9-羟基-4-苯基-茚并[1，2-d]嘧啶-5-酮
Figure BPA00001546924000192
向2-氨基-9-(4-甲氧基-苄氧基)-4-苯基-茚并[1，2-d]嘧啶-5-酮(6.8g，16.6mmol)的CH2Cl2溶液(50mL)中加入纯的三氟乙酸(TFA)(37mL)。2h后真空浓缩该混合物。将所得物质悬浮在水中并加入饱和NaHCO3水溶液。滤出所得沉淀物并真空干燥以得到标题化合物。
实例1：步骤f
三氟甲磺酸2-氨基-5-氧代-4-苯基-5H-茚并[1，2-d]嘧啶-9-基酯
Figure BPA00001546924000201
向2-氨基-9-羟基-4-苯基-茚并[1，2-d]嘧啶-5-酮(2.1g，7.2mmol)的DMF溶液(30mL)中加入固体t-BuOK(叔丁醇钾，965mg，8.6mmol)。20分钟后加入固体PhN(Tf)2(苯基双(三氟甲烷)磺酰胺，2.7g，7.6mmol)。4h后加入水，滤出所得沉淀物并用水洗涤。将固体溶解在THF中并干燥装填至硅胶上。柱层析得到标题化合物。
实例1：步骤g
2-氨基-9-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-4-苯基-茚并[1，2-d]嘧啶-5-酮
Figure BPA00001546924000202
将三氟甲磺酸2-氨基-5-氧代-4-苯基-5H-茚并[1，2-d]嘧啶-9-基酯(150mg，0.36mmol)、4-甲基-2-苯基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-噻唑(162mg，0.54mmol)、(PPh3)4Pd(四(三苯基膦)钯(0)，20mg，0.02mmol)和K2CO3(99mg，0.72mmol)在二氧杂环己烷(1mL)和甲苯(1mL)中的溶液通过微波辐射加热至180℃。40分钟后将混合物冷却至室温，并通过柱层析纯化以得到偶联产物。然后将该物质JNJ-40803932溶解在THF中并加到1mL 1N HCl/醚中，浓缩并真空干燥，以得到为HCl盐的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ＝7.86-8.14(m，5H)，7.65-7.83(m，4H)，7.40-7.65(m，6H)，2.33ppm(s，3H)MS m/e 447(M+H)。
实例2：2-氨基-4-(4-氟-苯基)-9-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]- 茚并[1，2-d]嘧啶-5-酮
实例2：步骤a
三氟甲磺酸2-氨基-4-(4-氟-苯基)-5-氧代-5H-茚并[1，2-d]嘧啶-9-基酯
Figure BPA00001546924000211
用4-氟-苯甲醛代替如实例1中所述苯甲醛，制备标题化合物。
实例2：步骤b
2-氨基-4-(4-氟-苯基)-9-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-茚并[1，2-d] 嘧啶-5-酮
用4-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡唑-1-基]-乙基}-吗啉和三氟甲磺酸2-氨基-4-(4-氟-苯基)-5-氧代-5H-茚并[1，2-d]嘧啶-9-基酯分别代替如实例1中所述4-甲基-2-苯基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-噻唑和三氟甲磺酸2-氨基-5-氧代-4-苯基-5H-茚并[1，2-d]嘧啶-9-基酯，制备标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝8.96(s，1H)，8.23(s，1H)，8.03(br.s.，2H)，7.88(s，1H)，7.51-7.74(m，2H)，7.33(t，J＝8.6Hz，2H)，4.72-4.86(m，2H)，3.89-4.05(m，2H)，3.64-3.82(m，4H)，3.41(br.s.，2H)，3.17ppm(br.s.，2H)。
实例3：2-氨基-4-(4-氟-苯基)-9-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5- 基]-茚并[1，2-d]嘧啶-5-酮
用4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑代替如实例2中所述4-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡唑-1-基]-乙基}-吗啉，制备标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ＝8.16(d，J＝8.1Hz，2H)，8.00-8.09(m，2H)，7.86(d，J＝8.6Hz，2H)，7.64-7.78(m，3H)，7.29-7.40(m，2H)，2.31ppm(s，3H)；MS m/e 533(M+H)。
实例4：5-(2-氨基-5-氧代-4-苯基-5H-茚并[1，2-d]嘧啶-9-基)-噻吩-2-腈
Figure BPA00001546924000222
用5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-噻吩-2-腈代替如实例1中所述4-甲基-2-苯基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-噻唑，制备标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ＝7.91-8.00(m，3H)，7.84(d，J＝4.2Hz，1H)，7.81(dd，J＝7.0，2.1Hz，1H)，7.67-7.76(m，2H)，7.47-7.61ppm(m，3H)；MSm/e 381(M+H)。
实例5：2-氨基-4-(4-氟-苯基)-9-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-茚并[1，2-d] 嘧啶-5-酮
Figure BPA00001546924000231
用4-甲基-2-苯基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-噻唑代替如实例2中所述4-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡唑-1-基]-乙基}-吗啉，制备标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ＝8.02-8.11(m，2H)，7.99(dd，J＝7.8，1.7Hz，2H)，7.66-7.79(m，3H)，7.47-7.58(m，3H)，7.30-7.41(m，2H)，2.31ppm(s，3H)；MS m/e 430(M+H)。
实例6：{4-[2-氨基-4-(4-氟-苯基)-5-氧代-5H-茚并[1，2-d]嘧啶-9-基]-吡 唑-1-基}-乙酸乙酯
Figure BPA00001546924000232
用[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡唑-1-基]-乙酸乙酯代替如实例2中所述4-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡唑-1-基]-乙基}-吗啉，制备标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ＝9.06(s，1H)，8.17(s，1H)，8.00-8.10(m，2H)，7.94(d，J＝7.8Hz，1H)，7.51-7.66(m，2H)，7.28-7.38(m，2H)，5.26(s，2H)，4.19(q，J＝7.1Hz，2H)，1.15-1.32ppm(m，3H)；MS m/e 444(M+H)。
实例7：2-氨基-9-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-4-苯基-茚并[1，2-d]嘧 啶-5-酮
Figure BPA00001546924000241
用5-甲基-1-苯基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替如实例1中所述4-甲基-2-苯基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-噻唑，制备标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ＝7.89-8.00(m，2H)，7.64-7.76(m，3H)，7.40-7.64(m，8H)，7.32-7.38(m，1H)，7.25-7.30(m，1H)，2.18-2.27ppm(m，3H)；MS m/e 430(M+H)。
实例8：2-氨基-9-[6-(4-苄基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-4-苯基-茚并[1，2-d] 嘧啶-5-酮
实例8：步骤a
2-氨基-9-(6-氟-吡啶-3-基)-4-苯基-茚并[1，2-d]嘧啶-5-酮
向2-氟-5-吡啶基硼酸(105mg，0.75mmol)、三氟甲磺酸2-氨基-4-(4-氟-苯基)-5-氧代-5H-茚并[1，2-d]嘧啶-9-基酯(250mg，0.57mmol)和K2CO3(158mg，1.14mmol)的二氧杂环己烷/水溶液(4mL/1mL)中加入固体Pd(dppf)Cl2(二氯[1，1’-二茂铁基双(二苯基-膦)]钯(II)，47mg，0.06mmol)，并将混合物加热至85℃。5小时后冷却混合物，用水稀释，并过滤所得沉淀物。将收集到的固体溶解在THF和MeOH中，然后干燥装填到硅胶上。柱层析得到标题化合物。
实例8：步骤b
2-氨基-9-[6-(4-苄基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-4-苯基-茚并[1，2-d]嘧啶-5- 酮
Figure BPA00001546924000252
向2-氨基-9-(6-氟-吡啶-3-基)-4-苯基-茚并[1，2-d]嘧啶-5-酮(30mg，0.08mmol)的NMP溶液(0.3mL)中加入纯的1-苄基-哌嗪(43μL，0.04mmol)，并在微波中将混合物加热至150℃。30分钟后，用THF和EtOAc稀释混合物，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并干燥装填到硅胶上。层析得到标题化合物。1H NMR(氯仿-d，300MHz)：δ＝8.46(d，J＝2.6Hz，1H)，8.01(dd，J＝7.5，2.3Hz，2H)，7.78(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，7.71(d，J＝6.0Hz，1H)，7.44-7.60(m，5H)，7.28-7.41(m，5H)，6.72(d，J＝9.0Hz，1H)，5.53(br.s.，2H)，3.62-3.71(m，4H)，3.59(s，2H)，2.54-2.66ppm(m，4H)；MS m/e525(M+H)。
实例9：2-氨基-9-[6-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-4-(4-氟-苯 基)-茚并[1，2-d]嘧啶-5-酮
实例9：步骤a
2-氨基-4-(4-氟-苯基)-9-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-茚并[1，2-d]嘧啶-5-酮
Figure BPA00001546924000261
用1-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基]-哌嗪代替如实例8：步骤a中所述2-氟-5-吡啶基硼酸，制备标题化合物。
实例9：步骤b
2-氨基-9-[6-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-4-(4-氟-苯基)-茚并 [1，2-d]嘧啶-5-酮
Figure BPA00001546924000271
向2-氨基-4-(4-氟-苯基)-9-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-茚并[1，2-d]嘧啶-5-酮(100mg，0.22mmol)和i-Pr2NEt(77μL，0.44mmol)的NMP溶液(1mL)中加入纯的溴甲基-环丙烷(22μL，0.22mmol)并将混合物加热至70℃。16h后冷却混合物，用水稀释，并过滤所得沉淀物。将收集到的固体溶解在THF中并干燥装填到硅胶上。柱层析得到标题化合物。1H NMR(氯仿-d，300MHz)：δ＝8.47(d，J＝2.6Hz，1H)，8.05-8.15(m，2H)，7.78(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，7.72(d，J＝6.4Hz，1H)，7.56(t，J＝7.3Hz，1H)，7.43-7.50(m，1H)，7.12-7.23(m，2H)，6.74(d，J＝9.0Hz，1H)，5.55(br.s.，2H)，3.62-3.75(m，4H)，2.69(t，J＝4.9Hz，4H)，2.34(d，J＝6.8Hz，2H)，0.87-1.01(m，1H)，0.50-0.62(m，2H)，0.11-0.21ppm(m，2H)；MS m/e 507(M+H)。
实例10：2-氨基-9-[5-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-4-苯基-茚 并[1，2-d]嘧啶-5-酮
实例10：步骤a
2-氨基-9-(6-氟-5-甲基-吡啶-3-基)-4-苯基-茚并[1，2-d]嘧啶-5-酮
Figure BPA00001546924000272
用2-氟-3-甲基吡啶-5-硼酸代替如实例8中所述2-氟-5-吡啶基硼酸，制备标题化合物。
实例10：步骤b
2-氨基-9-[5-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-4-苯基-茚并[1，2-d] 嘧啶-5-酮
Figure BPA00001546924000281
用1-甲基-哌嗪和2-氨基-9-(6-氟-5-甲基-吡啶-3-基)-4-苯基-茚并[1，2-d]嘧啶-5-酮分别代替如实例8中所述1-苄基-哌嗪和2-氨基-9-(6-氟-吡啶-3-基)-4-苯基-茚并[1，2-d]嘧啶-5-酮，制备标题化合物。1H NMR(氯仿-d，300MHz)：δ＝8.45(d，J＝2.3Hz，1H)，8.01(dd，J＝7.7，2.1Hz，2H)，7.74(d，J＝6.0Hz，1H)，7.68(d，J＝1.9Hz，1H)，7.42-7.61(m，5H)，5.59(br.s.，2H)，3.25-3.36(m，4H)，2.63(br.s.，4H)，2.39(s，3H)，2.37ppm(s，3H)；MS m/e463(M+H)。
实例11：2-氨基-4-(4-氟-苯基)-9-{6-[4-(3-甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-吡啶- 3-基}-茚并[1，2-d]嘧啶-5-酮
Figure BPA00001546924000291
用4-氟-苯甲醛代替如实例1中所述苯甲醛、还用1-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基]-哌嗪代替如实例8中所述2-氟-5-吡啶基硼酸、最后用1-碘-3-甲基-丁烷代替如实例9中所述溴甲基-环丙烷，制备标题化合物。1H NMR(氯仿-d，300MHz)：δ＝8.47(d，J＝2.3Hz，1H)，8.02-8.15(m，2H)，7.77(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，7.71(d，J＝7.2Hz，1H)，7.56(t，J＝7.3Hz，1H)，7.43-7.50(m，1H)，7.09-7.22(m，2H)，6.73(d，J＝8.7Hz，1H)，5.56(s，2H)，3.62-3.72(m，4H)，2.55-2.65(m，4H)，2.37-2.47(m，2H)，1.63(dt，J＝13.2，6.6Hz，1H)，1.39-1.51(m，2H)，0.93ppm(d，J＝6.8Hz，6H)；MS m/e 523(M+H)。
生物学测定和活性
腺苷A 2A 受体的配体结合测定
使用含有人A2A腺苷受体的HEK293细胞的质膜(PerkinElmer，RB-HA2A)和放射性配体[3H]CGS21680(PerkinElmer，NET1021)进行腺苷A2A受体的配体结合测定。在96孔聚丙烯板中，通过顺序加入20μL以1∶20稀释的膜、130μL含有[3H]CGS21680的测定缓冲液(50mM Tris·HCl，pH7.410mM MgCl2，1mM EDTA)、50μL用测定缓冲液稀释的化合物(4X)或溶媒对照，以总体积200μL来建立测定。通过80mM的NECA测定非特异性结合。在室温下进行2小时的反应，然后滤过在含有0.3％聚乙烯亚胺的50mM Tris·HCl，pH7.4中预先浸渍过的96孔GF/C滤板。然后将滤板用冷的50mM Tris·HCl，pH7.4洗涤5次、干燥并在底部密封。将微板闪烁流体30μL添加至每个孔并密封顶部。针对[3H]，在Packard Topcount上对所述板进行计数。数据用MicrosoftExcel和GraphPad Prism程序分析。(Varani，K.；Gessi，S.；Dalpiaz，A.；Borea，P.A.British Journal of Pharmacology，1996，117，1693)。
腺苷A 2A 受体功能测定(A 2A GAL2)
开始该功能测定时，将过表达人腺苷A2A受体并且含有cAMP诱导型β-半乳糖苷酶报告基因的冷藏保存的CHO-K1细胞解冻、离心、移除含DMSO的培养基，然后与新鲜培养基一起以1万个细胞/孔的浓度接种进透明的组织培养物处理过的384孔板(BD#353961)中。在测定前，将这些板在37℃、5％CO2、90％相对湿度下培养两天。在功能测定的当天，移除培养基并代替以45μL测定培养基(Hams/F-12改良培养基(Mediatech#10-080CV)，补充有0.1％的BSA)。在100％DMSO中稀释测试化合物并以1000x浓度产生11点浓度曲线。在向细胞板加入测定培养基后，立刻用Cartesian Hummingbird将50nL的适当测试化合物拮抗剂或激动剂对照浓度曲线添加至细胞板。让化合物浓度曲线在室温下在细胞板上孵育大约15分钟，然后添加15nM的NECA(Sigma E2387)激动剂测试物(体积5μL)。在每个板上还包括了NECA对照浓度曲线、DMSO/培养基对照和单种剂量的毛喉素(Sigma F3917)。添加后，让细胞板在37℃、5％CO2、90％相对湿度下孵育5.5-6小时。孵育后，移除培养基，并用50μL无Ca和Mg的DPBS(Mediatech 21-031-CV)洗涤细胞板1次。向干燥的孔中，将20μL 1x报告基因裂解缓冲液(Promega E3971(从5x母液稀释于dH2O中))加至每孔并将板在-20℃下冷冻过夜。对于β-半乳醣苷酶比色测定，将板在室温下解冻并将20μL 2X测定缓冲液(Promega)加至每孔。在37℃、5％CO2、90％相对湿度下显色1-1.5小时或直到适当的信号出现。添加60μL/孔的1M碳酸钠来终止比色反应。在SpectraMax酶标仪(Molecular Devices)上于405nm下对板进行计数。在Microsoft Excel中分析数据并用标准化的macro拟合IC/EC50曲线。
腺苷A1受体功能测定(A1GAL2)
开始该功能测定时，将过表达人腺苷A1受体并且含有cAMP诱导型β-半乳糖苷酶报告基因的冷藏保存的CHO-K1细胞解冻、离心、移除含DMSO的介质，然后与新鲜培养基一起以1万个细胞/孔的浓度接种进透明的组织培养物处理过的384孔板(BD#353961)中。在测定前，将这些板在37℃、5％CO2、90％相对湿度下培养两天。在功能测定的当天，移除培养基并代替以45μL测定培养基(Hams/F-12改良培养基(Mediatech#10-080CV)，补充有0.1％的BSA)。在100％DMSO中稀释测试化合物并以1000x浓度产生11点浓度曲线。在向细胞板加入测定培养基后，立刻用Cartesian Hummingbird将50nL的适当测试化合物拮抗剂或激动剂对照浓度曲线添加至细胞板。让化合物浓度曲线在室温下在细胞板上孵育大约15分钟，然后添加4nM的r-PIA(Sigma P4532)/1uM毛喉素(Sigma F3917)激动剂测试物(体积5μL)。在每个板上还包括了r-PIA在1uM毛喉素中的对照浓度曲线、DMSO/培养基对照和单种剂量的毛喉素。添加后，让细胞板在37℃、5％CO2、90％相对湿度下孵育5.5-6小时。孵育后，移除培养基，并用50μL无Ca和Mg的DPBS(Mediatech 21-031-CV)洗涤细胞板1次。向干燥的孔中，将20μL 1x报告基因裂解缓冲液(Promega E3971(从5x母液稀释于dH2O中))加至每孔并将板在-20℃下冷冻过夜。对于β-半乳醣苷酶比色测定，将板在室温下解冻并将20μL 2X测定缓冲液(Promega)加至每孔。在37℃、5％CO2、90％相对湿度下显色1-1.5小时或直到适当的信号出现。添加60μL/孔的1M碳酸钠来终止比色反应。在SpectraMax酶标仪(Molecular Devices)上于405nm下对板进行计数。在Microsoft Excel中分析数据并用标准化的macro拟合IC/EC50曲线。
A 2A 测定数据
式A的化合物显示出相对于A1受体拮抗的对A2A受体拮抗的令人惊奇且出乎意料的选择性。
  实例   A2AGal2(μM)   A1Gal2(μM)   A1/A2A
1 0.0071 7.5 1056.34
2 0.012653 2.02815 160.288
  3   0.05   5.4   108
  4   0.0013   0.12   92.3077
  5   0.017   0.92   54.1176
  6   0.0042   0.225476   53.6847
  7   0.017   0.87   51.1765
  8   0.0056   0.56   100
  9   0.0079   0.58   73.4177
  10   0.003   0.19   63.3333
  11   0.018   1   55.5556
尽管上述说明书教导了本发明的原理，以示例为目的提供了实例，但应该理解本发明的实施涵盖落入所附的权利要求及它们的等同形式的范围内的所有通常的变型形式、改变形式和/或修改形式。
将上面说明书中公开的所有出版物以全文引用的方式并入本文。

Claims (16)

1.一种化合物，其为：
其中：
X为C＝O；
R2为苯基；
R4为NH2；和
R3为杂芳基；
所述式A的芳基茚并嘧啶选自：
Figure FPA00001546923900012
Figure FPA00001546923900021
Figure FPA00001546923900031
Figure FPA00001546923900041
及它们的溶剂化物、水合物、互变异构体和可药用盐。
2.一种药物组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物和可药用载体。
3.一种治疗患有通过拮抗受试者体内合适细胞中的腺苷A2A受体而改善的障碍的受试者的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效剂量的根据权利要求1所述的化合物。
4.一种预防通过拮抗受试者体内合适细胞中的腺苷A2A受体而改善的障碍的方法，所述方法包括在预计引起通过拮抗所述受试者体内合适细胞中的腺苷A2A受体而改善的障碍的事件之前或之后给所述受试者施用预防有效剂量的根据权利要求1所述的化合物。
5.根据权利要求3所述的方法，其包括给所述受试者施用治疗或预防有效剂量的根据权利要求2所述的药物组合物。
6.根据权利要求4所述的方法，其包括给所述受试者施用治疗或预防有效剂量的根据权利要求2所述的药物组合物。
7.根据权利要求3所述的方法，其中所述障碍为神经退行性障碍或运动障碍。
8.根据权利要求3所述的方法，其中所述障碍选自帕金森氏病、亨延顿氏舞蹈病、多系统萎缩症、皮质基底节变性、阿耳茨海默氏病或老年性痴呆。
9.根据权利要求4所述的方法，其中所述障碍为神经退行性障碍或运动障碍。
10.根据权利要求4所述的方法，其中所述障碍选自帕金森氏病、亨延顿氏舞蹈病、多系统萎缩症、皮质基底节变性、阿耳茨海默氏病或老年性痴呆。
11.根据权利要求3所述的方法，其中所述障碍为帕金森氏病。
12.根据权利要求3所述的方法，其中所述障碍为成瘾。
13.根据权利要求3所述的方法，其中所述障碍为注意力不集中的过度反应症(ADHD)。
14.根据权利要求3所述的方法，其中所述障碍为抑郁症。
15.根据权利要求3所述的方法，其中所述障碍为焦虑症。
16.根据权利要求3所述的方法，其中所述障碍为偏头痛。
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