[go: up one dir, main page]

CN102596896A - 美西律氨基酸和肽前药以及它们的用途 - Google Patents

美西律氨基酸和肽前药以及它们的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN102596896A
CN102596896A CN2010800363503A CN201080036350A CN102596896A CN 102596896 A CN102596896 A CN 102596896A CN 2010800363503 A CN2010800363503 A CN 2010800363503A CN 201080036350 A CN201080036350 A CN 201080036350A CN 102596896 A CN102596896 A CN 102596896A
Authority
CN
China
Prior art keywords
mexiletine
rac
formula
compound
amide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2010800363503A
Other languages
English (en)
Inventor
理查德·富兰克林
伯纳德·T·戈尔丁
罗伯特·G·泰森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shire LLC
Original Assignee
Shire LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shire LLC filed Critical Shire LLC
Publication of CN102596896A publication Critical patent/CN102596896A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C381/00—Compounds containing carbon and sulfur and having functional groups not covered by groups C07C301/00 - C07C337/00
    • C07C381/12—Sulfonium compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及具有氨基酸或肽的美西律(以及美西律的活性代谢物)的前药和包含这类前药的药物组合物。还提供了利用上述前药提供疼痛缓解、治疗心律失常、降低与美西律相关的不良GI副作用、提高美西律的生物利用度以及提高美西律的药代动力学的可重复性。本文还描述了合并赖氨酸或精氨酸残基的寡肽，所述赖氨酸或精氨酸残基是直接连接的或通过甘氨酸残基间接连接的。

Description

美西律氨基酸和肽前药以及它们的用途
发明领域
本发明涉及美西律的多种氨基酸和肽前药，以及所述前药在改善美西律的药代动力学一致性、治疗神经性疼痛和避免与美西律通常相关的不良胃肠道(GI)副作用中的用途。所述前药还可以用来治疗心律失常。 
发明背景 
据估计，神经性疼痛影响全球人口中的2.8-4.7％(Neuropathic PainNetwork and Pfizer Inc.，2006年调查)。神经性疼痛被宽泛地分类为中枢神经性疼痛或外周神经性疼痛，其是由神经系统的损伤或疾病所引起的或是来源于神经系统自身损伤的疼痛，而不是由于诸如灼烧或肢体残损的外部刺激而被神经系统察觉到的疼痛。中枢神经性疼痛的发生是由于中枢神经系统(CNS)的损伤，并且可以由例如多发性硬化、脊髓损伤、中风或癌症引起。外周神经性疼痛是由外周神经系统损伤引起的，所述外周神经系统损伤是由糖尿病、癌症、HIV感染、腕管综合征和疱疹后神经痛、截肢(幻肢痛)、背部损伤、腿部溃疡和手术医源性损伤所导致的。通过七个主要的药物市场，近期的报道估计，大约3760万患者遭受中枢神经性疼痛，而大约1700万遭受外周神经性疼痛(Neuropathic Pain Networkand Pfizer Inc，2006年调查)。 
神经性疼痛的症状包括灼烧、闪痛、刺痛或电击类型的感觉。其它常见的神经性疼痛症状是异常性疼痛(由通常无痛的刺激引起的疼痛)、感觉过敏(对轻微的接触表现出过大的反应)和痛觉过度(即使在疼痛的诱因消除后仍感觉到持续疼痛)以及触物感痛(不正常且令人不舒服的麻感或针刺感)。 
神经性疼痛在某些患者人群中更常见。例如，高达四分之一的糖尿病患者和三分之一的癌症患者遭受这种疼痛。此外，超过半数的带状疱疹的患者遭受疱疹后神经痛，并且三分之一的脊髓损伤患者遭受神经性 疼痛的影响(Neuropathic Pain Network and Pfizer Inc，2007年调查)。 
目前，对于神经性疼痛的有效治疗很少。普瑞巴林、加巴喷丁、度洛西汀(一种血清素-去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRI)抗抑郁药)、Δ9四氢大麻酚和利多卡因贴剂(用于局部治疗疱疹后神经痛)是目前可利用的治疗选择中的一些。然而，每种药物都有其自身的明显局限性。例如，普瑞巴林具有明显的不良CNS作用。导致普瑞巴林断服的最常见的副作用是眩晕和嗜睡。以较高剂量普瑞巴林治疗的患者中的高达30％发生这两种副作用(FDA标注)。就加巴喷丁而言，其口服生物利用度与剂量不成比例，即当剂量提高时，生物利用度降低。在给予900、1200、2400、3600和4800mg/天的加巴喷丁之后，观察到大约60％、47％、34％、33％和27％的生物利用度(FDA标注)。20-40％的度洛西汀治疗患者发生恶心，并且治疗的患者有自杀倾向(FDA标注)。A9四氢大麻酚具有明显的成瘾倾向(DEA分类)。 
美西律，(rac)-1-(2，6-二甲苯氧基)-2-丙胺盐酸盐(结构如下)，是钠通道阻滞剂，因此其具有局部麻醉特性(Scholz A(2002)Brit.J Anaethesia89，52-61)。首先发现美西律可用作1B类抗心律失常药，并且其至今仍用于治疗心律失常。目前，该药物以150mg、200mg或250mg的胶囊提供，并且适应症是治疗室性心律失常。与美西律给药相关的最常见的副反应是上胃肠道不适(FDA标注)。 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000021
美西律(1-甲基-2-(2，6-二甲苯氧基)-乙胺)盐酸盐 
近几年，发现美西律在治疗各种来源的神经性疼痛中越来越多的用途。已报道其在糖尿病神经病变、急性和慢性神经痛、酒精中毒性多神经症、来自放疗的慢性疼痛、丘脑性疼痛和糖尿病躯干疼痛中的应用(Jarvis and Coukell(1998).Drugs 4，691-707)。此外，更多的近期报道提示美西律可用于治疗红斑肢痛症(EM)，红斑肢痛症是一种罕见的致残病症，特征为复发性灼痛、红斑和受累部位(例如脚和耳)温度升高(Vivas AC et al(2010)Amer.J.Otolaryngology，May)。此外，发现美西律可用于慢性隐源 性感觉性多神经病，该疾病的患者表现出下肢远端麻木或麻刺(Wolfe GIet al(1999)Arch Neurol 56540-547)。 
然而，使用美西律会伴随高发生率的恶心、呕吐和腹部不适(38％的治疗患者)(Morganroth(1987).Am.J.Cardiol.60，1276-1281)。这些不良GI副作用必定会使患者的顺应性变差。呕吐还会导致所给予的药物的部分损失，并且因此导致功效降低和无法预测。呕吐可以是口服美西律的剂量限制副作用，并且可能妨碍达到有效血浆药物浓度。(Wright et al.(1997).Ann Pharmacother.31，29-34和Galer et al.(1996).J Pain SymptomManage.12，161-167)。 
对美西律催吐作用机制的了解很有限。一项实验研究已经表明，美西律能够在体内降低大鼠胃中的慢波活动，但是对空肠肌电活动没有影响(Bielefeldt and Bass(1991).Digestion 48，43-50)。胃慢波活动的抑制被认为在导致恶心和呕吐中起重要作用。就美西律而言，胃慢波活动的抑制可能是通过其局部的麻醉(钠通道阻滞)活性而实现的。利用兔食道括约肌的其它体外研究表明，与静脉内麻醉化合物克他命和咪达唑仑类似，美西律可以抑制由一氧化氮引起的非肾上腺素能、非胆碱能(NANC)松弛(Kohjitani et al.(2003).Eur.J.Pharmacol.，465，145-151)。该研究的结论是，由美西律引起的下食道括约肌平滑肌中内源性一氧化氮的抑制可能对美西律的不良GI作用有贡献。 
利用另一局部麻醉剂利诺卡因进行的研究指出，与这种化合物的口服给药相关的催吐效应是对肠道的直接作用所诱导的。在静脉内和口服给予狗等效的抗心律失常剂量的该药物之后，只有口服给予的药物引起了呕吐，而每种给药方式都达到了相似的系统血液水平。(Smith ER et al1972)Amer.Heart Joumal 83363-372)。 
还有文献报道提示，美西律可能具有固有的胃刺激特性。例如，已报道了美西律摄入后的周期性食管炎的情况(Penalba C(1986)AnnGastroenterol Hepatol(Pris)22，267-268，Seggewiss RR & Seckfort H(1983)Dtsch Med Wochenshr.108 1018-1020，Addler JB(1990)Am J Gastroenterol.85 629-630)。因此，美西律的催吐效应可能单纯的是由于对胃的直接的刺激作用。 
尽管在理解这些不良事件的机制中已有了这些进展，但是仍需要降低与美西律治疗相关的副作用。因此，在利用美西律产品疼痛治疗中，仍真正需要能保留该药物分子的所有固有的药理学优点还能克服其引起不良GI副作用的局限性的美西律产品。本发明解决了这种需要。 
尽管当给予任何药物化合物时，效力和毒性是重要的考虑因素，但是就美西律而言，催吐性质对患者顺应性以及充足且治疗有效的剂量水平是真正的更大障碍。因此，当用美西律治疗时，本发明的化合物在降低或消除呕吐中所提供的优势预期是显著的。因此，本发明为之前给患者和医师带来问题的治疗提供了容易的途径。 
发明概述 
本发明的化合物是酰胺前药缀合物，其提供了美西律的治疗益处，但是降低或消除了诸如呕吐的GI副作用。 
本发明涉及式I的美西律和p-OH美西律前药或其药学上可接受的盐， 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000041
其中 
R1选自氢和 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000042
R2选自氢、 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000043
和 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000044
O1是p-OH美西律的非连接形式中存在的酚羟基氧； 
X是(-NH-)、(-O-)或不存在； 
每次出现的RAA均独立地为天然的或非天然的氨基酸侧链； 
n1是选自0-16的整数； 
每次出现的n2均独立地为选自1-9的整数； 
每次出现的R3均独立地选自氢和任选取代的烷基； 
每次出现的R4和R5均独立地选自氢、 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000045
(N- 乙酰基)、 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000051
和任选取代的烷基； 
其中在n1所限定的碳链中存在双键的情况下，在形成双键的碳上存在R4且不存在R5； 
并且条件始终是至少R1是 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000052
或者可选地，至少R2是 或 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000054
并且条件是所述化合物不是以下化合物之一：HBr.甘氨酸-(rac)美西律、AcOH.天冬酰胺-(rac)美西律、TFA.色氨酸-(rac)美西律、HBr.丙氨酸-(rac)美西律、AcOH-苯丙氨酸-(rac)美西律、以及TFA.色氨酸-(rac)美西律.H2O。 
在一个实施方案中，R1是氢且R2是 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000055
或者 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000056
优选地，R2是 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000057
在一个实施方案中，R2是氢且R1是 
在一个实施方案中，R2是 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000059
不存在X，且n1为1、2或3。当R2不是氢或羟基时，与R1相关的n2值和与R2相关的n2值无关。在一个实施方案中，就R1而言，n2值优选1、2、3或4；更优选地，n2为1或2。最优选地，n2为1。 
在一个实施方案中，就R2而言，n2值优选1、2、3或4。更优选地，n2为1或2，且最优选n2为1。 
本发明中所用的氨基酸残基包括：赖氨酸、甘氨酸、高精氨酸、谷氨酸、甲基蛋氨酸和谷氨酰胺。 
在二羧酸连接物的一个实施方案中，n1为0、1、2、3或4。 
在一个实施方案中，每次出现的n2均选自1、2、3、4和5。 
在优选的实施方案中，每次出现的R3均为氢。在可选的实施方案中，每次出现的R3均独立地选自未取代的C1-6烷基。 
在一个实施方案中，每次出现的R3均独立地选自氢或任选取代的C1-10烷基。优选地，当存在烷基时，其是C1-6烷基，并且在一些实施方案中，烷基不包括tBu。 
本发明的化合物是式(I)的化合物，但条件是本发明的化合物不是所排除的化合物之一。然而，所述排除并非一直适用于化合物的用途，在这些化合物的用途的一个实施方案中，该条件不适用。整篇说明书中所用的缩写(rac)是指外消旋混合物。例如，就(rac)美西律而言，是指DL美西律。 
如上文所提到的，式(I)的化合物也不是下述化合物之一：HBr.甘氨酸-(rac)美西律、AcOH.天冬酰胺-(rac)美西律、TFA.色氨酸-(rac)美西律、HBr.丙氨酸-(rac)美西律、AcOH-苯丙氨酸-(rac)美西律、TFA.色氨酸-(rac)美西律.H2O。在该实施方案中，氨基酸处于其天然构象。 
在一个实施方案中，在n1所限定的链中存在双键。在这种情况下，n1为2至16，并且在该位置中存在C＝C双键。可选地，如果n1为1，当X为N时，可以存在双键。无论在哪种情况下，碳原子或参与双键的原子仅携带R4取代基而不携带R5取代基。在一个实施方案中，不管n1值为多少，都不存在双键。 
在另一实施方案中，式(I)的化合物不是以下化合物之一： 
丙氨酸-(rac)美西律酰胺； 
β-甲氧基天冬氨酸-(rac)美西律酰胺； 
α-甲氧基天冬氨酸-(rac)美西律酰胺； 
天冬酰胺-(rac)美西律酰胺； 
甘氨酸-(rac)美西律酰胺； 
亮氨酸-(rac)美西律酰胺； 
蛋氨酸-(rac)美西律酰胺； 
(rac)蛋氨酸-(rac)美西律酰胺； 
苯丙氨酸-(rac)美西律酰胺； 
丙氨酸甘氨酸甘氨酸-(rac)美西律酰胺；或 
色氨酸-(rac)美西律。 
优选地，每次出现的R4均为氢或C1-4烷基，并且更优选地，每处的R4是氢。 
优选地，每次出现的R5均为氢或C1-4烷基，并且更优选地，每处的R5是氢。 
在优选的实施方案中，本发明的化合物具有一个前药部分，并且所述前药部分具有1、2或3个氨基酸(即n2是1、2或3)，而R3是H。 
在任一次出现该任选取代时，都可以存在1、2、3或4个独立选择的任选取代基。更通常地，当存在时，在每个该取代的可能位置都出现0或1个任选取代。 
当任选取代基存在并与该分子在化学上相容时，所述任选取代基独立地选自：羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、苯基、苄基、卤素、氰基、硝基、氨基、酰胺和硫代。 
在另一实施方案中，至少一个出现的n2是1。在另一实施方案中，每次出现的n2都是1。在另一实施方案中，至少一个所出现的n2是2。在另一实施方案中，每次出现的n2都是2。 
在另一实施方案中，每次出现的n2为1或2，且每次出现的RAA均独立地为天然的氨基酸侧链。 
在一个实施方案中，本发明的前药具有一个前药部分，该前药部分是精氨酸或赖氨酸的同聚物或者是精氨酸和赖氨酸的异聚物。在另一实施方案中，在所述同聚物或异聚物中存在2、3、4、5、6或7个氨基酸(即n2为2、3、4、5、6或7)。 
在一个实施方案中，每次出现的RAA均独立地为氨基酸侧链，即，含有1-20个碳原子的氨基酸残基，或该残基是氢(在甘氨酸的情况下)。在本发明的上下文中，术语“氨基酸”既包括天然氨基酸(处于其天然或非天然的立体化学构象)也包括合成氨基酸。天然氨基酸是用于蛋白生物合成的20种氨基酸之一。在一些实施方案中，该术语还包括在翻译过程中可以并入蛋白内的其它氨基酸(包括吡咯赖氨酸、鸟氨酸和硒半胱氨酸)。 优选地，每个RAA均为天然存在的氨基酸。 
本文还提供了本发明的美西律前药的组合物。所述组合物包含至少一种本发明的前药(例如式I的前药)或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。 
另一方面，本发明提供了用于治疗疼痛(例如神经性疼痛)的式(I)的美西律缀合物。 
本发明的一个实施方案是利用美西律治疗有需要的个体中的病症的方法。所述方法包括将本发明的美西律前药或其药学上可接受的盐或以上的组合物口服给予有需要的个体或个体组，其中所述美西律前药包含与至少一个氨基酸或长度为2-9个氨基酸的肽共价键合的美西律或美西律代谢物(例如对羟基(p-OH)美西律、间羟基(m-OH)美西律或羟甲基美西律)。美西律前药具有一个或两个前药部分。一个前药部分可以通过肽键与美西律或美西律代谢物的氨基连接。可选地或另外地，美西律代谢物(例如p-OH美西律、m-OH美西律或羟甲基美西律)可以具有通过氨基甲酸酯或二羧酸连接物在酚羟基氧处与其连接的前药部分。美西律前药的量优选为治疗有效量(例如止痛有效量)。病症可以是能够用美西律进行治疗的病症。例如，病症可以是神经性疼痛或心律失常。 
在另一实施方案中，与母体化合物相比，本发明的前药赋予了降低不良胃肠道副作用(例如恶心和呕吐)的益处，同时提高达到治疗血浆药物浓度的速度和一致性。 
因此，在一个实施方案中，本发明涉及减小与美西律的给药通常相关的胃肠道副作用的方法。所述方法包括将本发明的美西律前药或其药学上可接受的盐或以上的组合物口服给予有需要的个体，其中所述美西律前药包含与至少一个氨基酸或长度为2-9个氨基酸的肽共价键合的美西律或美西律代谢物(例如p-OH美西律、m-OH美西律或羟甲基美西律)，并且其中在口服给药后，所述前药或药学上可接受的盐即便不能完全避免在非连接的美西律口服给药后通常可见的胃肠道副作用，也能减小这种副作用。美西律前药具有一个或两个前药部分。一个前药部分可以通过肽键与美西律或美西律代谢物的氨基连接。可选地或另外地，美西律代谢物(例如p-OH美西律、m-OH美西律或羟甲基美西律)可以具有通过 氨基甲酸酯或二羧酸连接物在酚羟基氧处与其连接的前药部分。美西律的量优选为治疗有效量(例如止痛有效量)。 
在另一实施方案中，与美西律给药相关的GI副作用选自，但不限于呕吐、恶心、腹泻和腹部不适。 
本发明的另一实施方案涉及降低美西律血清水平的个体间和个体内的变异性。这通常在治疗疼痛或心律失常中进行。所述方法包括将本发明的美西律前药或其药学上可接受的盐或以上的组合物口服给予有需要的个体或个体组，其中所述美西律前药包含与至少一个氨基酸或长度为2-9个氨基酸的肽共价键合的美西律或美西律代谢物(例如p-OH美西律、m-OH美西律或羟甲基美西律)。美西律前药具有一个或两个前药部分。一个前药部分可以通过肽键与美西律或美西律代谢物的氨基连接。可选地或另外地，美西律代谢物(例如p-OH美西律、m-OH美西律或羟甲基美西律)可以具有通过氨基甲酸酯或二羧酸连接物在酚羟基氧处与其连接的前药部分。美西律前药的量优选为治疗有效量(例如止痛有效量)。 
本发明的另一实施方案涉及提高有需要的个体中美西律生物利用度的可重复性。所述方法包括将本发明的美西律前药或其药学上可接受的盐或以上的组合物口服给予有需要的个体或个体组，其中所述美西律前药包含与至少一个氨基酸或长度为2-9个氨基酸的肽共价键合的美西律或美西律代谢物(例如p-OH美西律、m-OH美西律或羟甲基美西律)。美西律前药具有一个或两个前药部分。一个前药部分可以通过肽键与美西律或美西律代谢物的氨基连接。可选地或另外地，美西律代谢物(例如p-OH美西律、m-OH美西律或羟甲基美西律)可以具有通过氨基甲酸酯或二羧酸连接物在酚羟基氧处与其连接的前药部分。美西律前药的量优选为治疗有效量(例如止痛有效量)。 
因此，本发明涉及美西律及其活性代谢物的天然和/或非天然氨基酸和短链肽前药。不希望受到任何具体理论的束缚，该化合物的前药部分(即氨基酸和/或肽部分)暂时保护肠道免受药物或其活性代谢物的局部作用，同时仍能递送药理学有效量的药物/代谢物来降低或消除神经性疼痛或治疗心律失常。这种暂时的失活降低了该药物的显著的且非常不希望的催吐副作用。本发明的前药还提供了不仅能加速达到最大血浆浓度的速度 (并因此起始疼痛缓解)，而且还能提高该药物的生物利用度的可重复性的(确保患者内或患者间的更加一致的患者响应)的手段。这些所赋予的特性能确保提高的止痛效力和更好的患者顺应性。 
本发明还涉及具有与美西律本身相同的活性或比其更好的活性的一组化合物。在这组化合物中，催吐效应仍可能发生，但是治疗活性与美西律相同，或通常优于美西律。这些化合物在治疗疼痛和心律失常中预期与美西律本身相似或比美西律更加有效。 
因此，按照本发明的另一方面，提供了式(IA)的化合物 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000101
其中R1是 
R2选自H和-OH； 
每次出现的RAA均独立地为氢或含有1-20个碳原子的天然的或非天然的氨基酸侧链； 
n2为选自1、2或3的整数； 
R3选自氢和任选取代的的C1-4烷基； 
条件是所述化合物不是以下化合物之一：HBr.甘氨酸-(rac)美西律、AcOH.天冬酰胺-(rac)美西律、TFA.色氨酸-(rac)美西律、HBr.丙氨酸-(rac)美西律、AcOH-苯丙氨酸-(rac)美西律、或TFA.色氨酸-(rac)美西律.H2O。在上述排除的化合物中，氨基酸处于其天然构象。 
在另一实施方案中，式(IA)的化合物不是以下化合物之一： 
丙氨酸-(rac)美西律酰胺； 
β-甲氧基天冬氨酸-(rac)美西律酰胺； 
α-甲氧基天冬氨酸-(rac)美西律酰胺； 
天冬酰胺-(rac)美西律酰胺； 
甘氨酸-(rac)美西律酰胺； 
亮氨酸-(rac)美西律酰胺； 
蛋氨酸-(rac)美西律酰胺； 
蛋氨酸-(rac)美西律酰胺； 
苯丙氨酸-(rac)美西律酰胺；或 
丙氨酸甘氨酸甘氨酸-(rac)美西律酰胺；或 
色氨酸-(rac)美西律。 
在另一实施方案中，仅在式(IA)的化合物上，RAA是天然的氨基酸侧链。 
在一个实施方案中，n2的值优选1或2，并且最优选n2为1。 
在优选的实施方案中，R3为氢。在可选的实施方案中，R3是未取代的C1-6烷基。 
本发明的化合物是式(IA)所限定的化合物，但条件是所述化合物不是所排除的化合物之一。然而，所述排除并非一直适用于化合物的用途，在这些化合物的用途的一个实施方案中，所述条件不适用。 
在另一实施方案中，式(IA)的化合物选自美西律哌可酸酰胺和美西律二甲基甘氨酸酰胺。 
本发明的这些和其它实施方案是公开的，或者从以下详细描述中显而易见地得到，或者包括在以下的详细描述中。 
附图说明
图1展示了(1)美西律，(2)美西律赖氨酸酰胺以及(3)美西律甘氨酸酰胺对分离的兔胃环形平滑肌制备物的电场刺激收缩的作用。 
发明的详细描述 
定义 
在本文中： 
除非另外规定，术语“肽”是指由2至9个氨基酸组成的氨基酸链。在优选的实施方案中，本发明所用的肽的长度为2或3个氨基酸。在一个实施方案中，肽可以是支链肽。在该实施方案中，肽中至少一个氨基酸侧链与另一个氨基酸连接(通过末端或侧链之一)。 
术语“氨基酸”是指天然存在的氨基酸和非天然存在的氨基酸。考虑用于本发明前药中的氨基酸包括天然氨基酸和非天然氨基酸，优选天然 的氨基酸。侧链RAA可以为(R)或(S)构象。此外，D氨基酸和L氨基酸均考虑用于本发明中。 
“天然氨基酸”是用于蛋白生物合成的20种氨基酸中的一种以及可以在翻译过程中并入蛋白中的其它氨基酸(包括吡咯赖氨酸和硒半胱氨酸)。天然氨基酸通常具有式 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000121
RAA被称为氨基酸侧链，或者就天然氨基酸而言，RAA被称为天然氨基酸侧链。天然氨基酸包括甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、丝氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸、赖氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸和组氨酸(参见表1)。 
在一个实施方案中，氨基酸侧链与另一个氨基酸连接。在另一实施方案中，侧链通过氨基酸的N末端、C末端或侧链与氨基酸连接。 
天然氨基酸侧链的实例包括氢(甘氨酸)、甲基(丙氨酸)、异丙基(缬氨酸)、仲丁基(异亮氨酸)、-CH2CH(CH3)2(亮氨酸)、苄基(苯丙氨酸)、p-羟基苯基(酪氨酸)、-CH2OH(丝氨酸)、-CH(OH)CH3(苏氨酸)、-CH2-3-吲哚基(色氨酸)、-CH2COOH(天冬氨酸)、-CH2CH2COOH(谷氨酸)、-CH2C(O)NH2(天冬酰胺)、-CH2CH2C(O)NH2(谷氨酰胺)、-CH2SH(半胱氨酸)、-CH2CH2SCH3(蛋氨酸)、-(CH2)4NH2(赖氨酸)、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2(精氨酸)和-CH2-3-咪唑基(组氨酸)。 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000122
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000131
“非天然氨基酸”是这样的有机化合物：其不属于由标准遗传密码所编码的那些氨基酸，或者在翻译过程中并入蛋白。非天然氨基酸因而包括除了蛋白生物合成所用的20种天然存在的氨基酸之外的氨基酸或氨基酸类似物，并且包括但不限于氨基酸的D立体异构体。 
非天然氨基酸的实例包括但不限于：瓜氨酸、高瓜氨酸、羟脯氨酸、高精氨酸、高丝氨酸、高酪氨酸、高脯氨酸、鸟氨酸、4-氨基-苯丙氨酸、肌氨酸、联苯丙氨酸、高苯丙氨酸、4-氨基-苯丙氨酸、4-硝基-苯丙氨酸、4-氟代-苯丙氨酸、2，3，4，5，6-五氟-苯丙氨酸、对氨基苯甲酸、正亮氨酸、环己基丙氨酸、α-氨基异丁酸、N-甲基-丙氨酸、N-甲基-甘氨酸、N-甲基-谷氨酸、叔丁基甘氨酸、α-氨基丁酸、α-氨基异丁酸、2-氨基异丁酸、2-氨基茚-2-羧酸、硒蛋氨酸、羊毛硫氨酸、脱氢丙氨酸、γ-氨基丁酸、萘基丙氨酸、氨基己酸、苯基甘氨酸、哌可酸、2，3-二氨基丙酸、四氢异喹啉-3-羧酸、叔亮氨酸、叔丁基丙氨酸、环己基甘氨酸、二乙基甘氨酸、二丙基甘氨酸及以上的衍生物，其中氨基氮被单烷基化或双烷基化。 
因此，本发明还考虑到氨基酸衍生物，例如上文所提到的衍生物， 其已通过本领域内已知的简单合成转换进行官能化，例如，“ProtectiveGroups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)”，TW Greene and PGMWuts，John Wiley & Sons Inc(1999)中及其参考文献中所描述的。 
术语“极性氨基酸”是指亲水性氨基酸，其具有的侧链在生理pH下不带电，但是具有至少一个这样的键，该键中两个原子共享的电子对被其中一个原子保持地更近。遗传编码的极性氨基酸包括Asn(N)、Gln(Q)、Ser(S)和Thr(T)。 
术语“非极性氨基酸”是指疏水性氨基酸，其具有的侧链在生理pH下不带电，并且具有这样的键，该键中两个原子共享的电子对通常被两个原子中的每一个同等地保持(即侧链不是极性的)。遗传编码的非极性氨基酸包括Leu(L)、Val(V)、Ile(I)、Met(M)、Gly(G)和Ala(A)。 
术语“脂肪族氨基酸”是指具有脂肪烃侧链的疏水性氨基酸。遗传编码的脂肪族氨基酸包括Ala(A)、Val(V)、Leu(L)和Ile(I)。 
术语“氨基”是指-NH2。 
作为基团，术语“烷基”是指含有规定碳原子数的直链或支链的烃链。当不涉及碳原子数下使用术语“烷基”时，应当理解为C1-C10烷基。例如，C1-10烷基表示含有至少1个且最多10个碳原子的直链或支链烷基。优选的烷基通常包括C1-6或C1-4烷基。本文所用的“烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、n-丙基、n-丁基、n-戊基、异丁基、异丙基、t-丁基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。 
本文所用的术语“取代的烷基”或“任选取代的烷基”表示至少一个氢被一个或多个取代基替代的烷基，所述取代基例如但不限于羟基、烷氧基、芳基(例如，苯基)、杂环、卤素、三氟甲基、五氟乙基、氰基、氰甲基、硝基、氨基、酰胺(例如-C(O)NH-R，其中R是诸如甲基的烷基)、脒基、氨酰基(例如-NHC(O)-R，其中R是诸如甲基的烷基)、羧酰胺、氨基甲酸酯、碳酸盐、酯、烷氧基酯(例如-C(O)O-R，其中R是诸如甲基的烷基)和酰氧基酯(例如-OC(O)-R，其中R是诸如甲基的烷基)。无论该术语是应用于取代基本身还是应用于取代基的取代基，该定义都适用。 
术语“杂环”是指由碳原子和1-5个杂原子组成的3元环至15元环，所述杂原子在每次出现时均独立地选自氮、磷、氧和硫。 
本文所用的术语“环烷基”是指3至8个碳原子的非芳香族的单环烃环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。 
本文所用的术语“取代的环烷基”是指还携带本文所示的一个或多个取代基的环烷基，所述取代基例如但不限于羟基、烷氧基、芳基(例如，苯基)、杂环、卤素、三氟甲基、五氟乙基、氰基、氰甲基、硝基、氨基、酰胺(例如-C(O)NH-R，其中R是诸如甲基的烷基)、脒、氨酰基(例如-NHC(O)-R，其中R是诸如甲基的烷基)、羧酰胺、氨基甲酸酯、碳酸盐、酯、烷氧基酯(例如-C(O)O-R，其中R是诸如甲基的烷基)和酰氧基酯(例如-OC(O)-R，其中R是诸如甲基的烷基)。无论该术语是应用于取代基本身还是应用于取代基的取代基，该定义都适用。 
术语“酮基”和“氧代”是同义的，是指＝O。 
术语“羰基”是指-C(＝O)。 
术语“羧基”是指-CO2H，且由羰基和羟基组成(更具体为C(＝O)OH)。 
本文所用的“酰胺”是指 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000151
在本发明中，前药部分可以通过酰胺键与美西律键合。在该实施方案中，-N-是非连接的美西律或美西律代谢物中的氨基氮。氨基与羧酸反应可以形成酰胺键。这是形成肽键的反应。 
术语“氨基甲酸酯基团”和“氨基甲酸酯”涉及基团 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000152
其中-O1-是非连接的p-OH美西律分子中的酚羟基氧。当涉及本文所述的前药部分时，可以基于其氨基酸或肽和氨基甲酸酯连接。除非另外规定，以此方式涉及的氨基酸或肽应当认为其通过该氨基酸或肽上的氨基末端连接于羰基连接物和p-OH美西律的酚羟基氧。 
例如，val氨基甲酸酯(缬氨酸氨基甲酸酯)具有式 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000153
对于诸如tyr-val氨基甲酸酯的肽而言，除非另外规定，应当认为肽中最左边 的氨基酸处于肽的氨基末端，并且通过羰基连接物连接于p-OH美西律，从而形成氨基甲酸酯前药。 
术语“二羧酸连接物”和“联羧基连接物”对于本发明的目的而言是同义的。二羧酸连接物指美西律和氨基酸/肽部分之间的基团： (-(CO)-(CR4R5)n1-(CO)-)。可选地，“二羧酸连接物”可以具有式： 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000162
(-(CO)-(NH)-(CR4R5)n1-(CO)-)或式： 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000163
(-(CO)-(O)-(CR4R5)n1-(CO)-)。 
就二羧酸连接物而言，一个羰基与P-OH美西律中的氧原子连接，而第二个羰基与肽或氨基酸的N末端或氨基酸侧链的氨基连接。 
当涉及本文所述的二羧酸前药部分时，可以基于其氨基酸或肽和联羧基连接。除非另外规定，以此方式涉及的氨基酸或肽应当认为其通过该氨基酸或肽上的氨基末端连接于联羧基连接物的一个羰基(最初是羧基的一部分)，而另一个羰基与P-OH美西律连接。可以按照上文规定对联羧基连接物进行各种取代或者不进行取代。 
用于本发明的二羧酸的非限制性列表在表2中给出。尽管表2所列出的二羧酸含有2至18个碳，但是更长链的二羧酸也可以用作本发明中的连接物。此外，二羧酸连接物可在一个或多个位置被取代。当被适当活化时，二羧酸能够与活化的氨基酸或肽结合，然后与P-OH美西律反应，从而形成本发明的前药。前药合成方法将在实施例部分进行更详细的讨论。 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000171
本发明的二羧酸连接物可以具有与第一羰基连接的氮原子或氧原子，即X是式1中的(-NH-)或(-O-)，分别得到连接物结构 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000172
和 这些二羧酸连接物的实例如表2和整个说明书所示。 
在一个实施方案中，二羧酸连接物是被取代的。例如，可以存在一个或多个 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000174
(N-乙酰基)、 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000175
取代的烷基、未取代的烷基(如式1所限定的R3)。在这些实施方案中，X(如式1所限定的-NH-或-O-)可以存在或不存在。二羧酸连接物的实例如表2所示。 
在一个实施方案中，二羧酸连接物中的碳链 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000176
是不饱和的，且可以具有一个或多个双键。在这些实施方案中，n1≥2并且在形成双键的两个碳上不存在R5。这类连接物的一个实例富马酸在表3中给出。 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000181
本发明的二羧酸前药部分的实例包括缬氨酸琥珀酸酯，其具有式 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000182
对于诸如酪氨酸-缬氨酸琥珀酸酯的二肽而言，除非另外规定，应当认为邻近药物的氨基酸(此情况下为缬氨酸)通过氨基末端连接于二羧酸连接物。二肽的末端羧基残基(此情况下为酪氨酸)形成C(羧基)末端。 
术语“载体”是指与活性化合物一起递送的稀释液、赋形剂和/或介质。 
本发明的药物组合物可以含有多于一种载体的组合。所述药物载体可以是无菌的液体，例如水、盐溶液、右旋糖水溶液、甘油水溶液和油，所述油包括石油、动物、植物和合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。水或水性溶液、盐溶液和右旋糖水溶液和甘油水溶液优选作为载体使用，尤其用于可注射的溶液。合适的药物载体描述于“Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学)”，E.W.Martin，第18版。 
短语“药学上可接受的”是指通常被认为是安全的分子实体和组合物。具体而言，用于实施本发明的药学上可接受的载体是生理上可耐受的，且当给予患者时，通常不会产生过敏反应或相似的不良反应(例如，胃嘈杂、眩晕等)。优选地，本文所用的术语“药学上可接受的”表示由有关政府机关的管理机构批准或在美国药典或其它广泛公认的药典中列出可用于动物，尤其是人。 
“药学上可接受的赋形剂”表示可用于制备药物组合物的赋形剂，其通常是安全的、无毒的且没有生物学或其它方面不希望的性质，并且包括兽医用途以及人类药物用途所能接受的赋形剂。本申请中所用的“药学上可接受的赋形剂”包括一种和多于一种这样的赋形剂。 
术语“治疗”包括：(1)预防或延缓在动物中发展的状况、病症或疾病状态的临床症状的出现，所述动物可能或易于遭受所述状态、病症或疾病状态，但是还没有经历或表现出所述状态、病症或疾病状态的临床或亚临床症状；(2)抑制所述状况、病症或疾病状态(例如，阻止、减弱或延缓疾病的发展、或维持治疗中疾病的复发、或至少一种临床或亚临床疾病症状的发展)；和/或(3)缓解疾病状态(即使所述状况、病症或疾病状态或其至少一种临床或亚临床症状消退)。对所治疗的患者的益处是统计学上显著的或者至少是患者或医师可感觉到的。 
术语“个体”包括人和其它哺乳动物，例如驯养动物(例如狗和猫)。 
“有效量”表示本发明的前药或组合物的量足以产生期望的治疗响应。所述治疗响应可以是使用者(例如，临床医生)能认为是对治疗的有效响应的任何响应。当前药中的美西律或p-OH美西律以其活性形式进行给药时，治疗响应通常是镇痛或所存在的一种或多种胃肠道副作用症状 的改善。基于对治疗响应的评估，本领域技术人员能够确定合适的治疗时间、合适的剂量以及任何可能的联合治疗。 
除非特别指出，术语“活性成分”应理解为前药的美西律或美西律代谢物部分，例如，如本文所述的本发明前药的p-OH美西律部分。 
本文所用的“美西律代谢物”是指p-OH美西律 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000201
m-OH美西律 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000202
或羟甲基美西律 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000203
术语“盐”可以包括酸加成盐或游离碱加成盐。合适的药学上可接受的盐(例如，氨基酸或肽的羧基末端的盐)包括但不限于，金属盐，例如钠、钾和铯盐；碱土金属盐，例如钙和镁盐；有机胺盐，例如三乙胺、胍和N-取代的胍盐、乙脒和N-取代的乙脒、嘧啶、甲基吡啶、乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺和N，N′-二苄乙烯二胺盐。(碱性氮中心的)药学上可接受的盐包括但不限于，无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐；有机酸盐，例如三氟乙酸盐和马来酸盐；磺酸盐，例如甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、p-甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐和萘磺酸盐；以及氨基酸盐，例如精氨酸盐、葡萄糖酸盐、半乳糖醛酸盐、丙氨酸盐、天冬氨酸盐和谷氨酸盐(参见例如，Berge，et al.(1977).“Pharmaceutical Salts(药物盐)，”J.Pharma.Sci.66，1)。 
本文所用的术语“生物利用度”通常表示从美西律或美西律代谢物药物产物中被吸收、可被系统利用并因此可被作用位点利用的比率和/或程度。参见Code of Federal Regulations，Title 21，Part 320.1(2003ed.)。对于口服剂型而言，生物利用度涉及活性成分从口服剂型释放并达到作用位点的过程。具体制剂的生物利用度数据提供了对所给予的剂量中被吸收入系统循环的比例的估算。因此，术语“口服生物利用度”是指在个体单次给药之后，口服给予的美西律剂量中被吸收入系统循环的比例。用于测定口服生物利用度的优选方法是将口服给予的美西律的AUC除以静脉给予同一个体的相同美西律剂量的AUC，并将该比值表示为百分比。用于计算口服生物利用度的其它方法是本领域技术人员所熟悉的，并且在Shargel and Yu，Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics(应用生物 制药学与药代动力学)，第4版，1999，Appleton & Lange，Stamford，Conn.进行了更详细的描述，通过引用将其全文并入本文。 
本发明的化合物 
在一个实施方案中，本发明的美西律前药具有通过酰胺键与美西律的氨基氮连接的前药部分。可选地或另外地(即美西律前药具有两个前药部分)，本发明的前药是通过氨基甲酸酯或二羧酸连接物基团与羟基氧连接的美西律代谢物(例如p-OH美西律、m-OH美西律或羟甲基美西律)的新的氨基酸和肽前药。优选地，本发明的前药包含与单个氨基酸或长度为2-9个氨基酸的短肽连接的美西律或p-OH美西律。 
在二羧酸前药的实施方案中，美西律代谢物(例如p-OH美西律、m-OH美西律或羟甲基美西律)的羟基氧可以被二羧酸酯化，所述二羧酸例如但不限于甜菜酸、琥珀酸、胶酸、肥酸或其它更长链的二羧酸或以上的取代的衍生物(二羧酸连接物的代表性实例参见表2和3)。然后，氨基酸或肽可以通过肽/氨基酸上的N末端氮或氨基酸侧链(例如赖氨酸侧链)中存在的氮连接于余下的羧基基团。 
在美西律酰胺前药的实施方案中，前药部分(即氨基酸或肽)可以与美西律或美西律代谢物的氨基键合。可以通过美西律或美西律代谢物的氨基基团与羧酸反应而形成酰胺键。在美西律酰胺前药的另一实施方案中，所述前药是p-OH美西律前药，且具有两个前药部分。第二个前药部分可以通过二羧酸连接或氨基甲酸酯基团连接于p-OH美西律、m-OH美西律或羟甲基美西律的羟基氧。 
本发明化合物的优点 
不希望受到任何具体理论的束缚，认为本文所提供的美西律或美西律代谢物前药的氨基酸或肽部分选择性地利用消化道中固有的二肽或三肽转运蛋白Peptl来实现吸收。一旦被吸收，所述前药被水解，将活性药物释放入系统循环中。随后，认为部分存在于血液和/或血浆中的肝水解酶或肝外水解酶将美西律从氨基酸或肽前药释放。 
这种由Peptl进行的前药的辅助吸收能够在镇痛响应上提供更高的 一致性，这可能是由于更加一致的口服生物利用度。由于这种更高的可再现的口服生物利用度，本发明的前药提供了显著降低的美西律血浆浓度和CNS浓度的个体间和个体内的变异性，并因此显著减小单个患者或患者群体的疼痛缓解中的波动。由于镇痛响应的这种更高的可预期性，患者顺应性可能会得到进一步改善。 
如果美西律直到被吸收前能够短暂失活，那么与美西律给药相关的任何局部介导的呕吐(即来自肠腔内)就有可能被减弱。这种失活能够阻止药物直接暴露于下食道括约肌和胃。仅在吸收后才被活化的美西律的无活性前药可以是消除呕吐和其它不良GI作用的一种方式。作为备选方法，可以利用活性美西律代谢物(例如，p-OH美西律、m-OH美西律或羟甲基美西律)的前药。据报道，对羟基美西律保留母体分子的钠通道抑制活性的大约25％，并且因而凭借其自身的条件可以作为有用的药物(DeBellis et al.(2006).Brit.J.Pharmacol.149，300-310)。如果短暂失活能够令人满意地克服与美西律相关的不良GI副作用(例如，呕吐)，那么所得到的产品能够为当今用于治疗神经性疼痛的有限的药物资源提供有价值的补充。 
此外，单个氨基酸和肽预期不会带来毒性风险；并且由于对整体结构的明显改变和所赋予的水溶解性，氨基酸或肽还可能使美西律或其活性代谢物短暂失活。此外，合理选择的肽缀合物能够通过肠腔内的肽酶(例如胰蛋白酶)对其进行的部分水解而提供持久或持续释放的可能性。例如，将C末端多聚精氨酸或多聚赖氨酸片段直接或间接(例如，通过另一氨基酸，例如甘氨酸)引入药物可以导致其在肠腔中被部分水解，并因此控制所产生的潜在可吸收的二肽模拟化合物或三肽模拟化合物的递送速率，以用于吸收。然后，可能通过诸如Peptl的活性转运蛋白来实现这种吸收，Peptl对二肽或三肽具有特异性。 
本发明的美西律及其p-羟基代谢物的前药 
在一个实施方案中，本发明涉及式I的美西律和p-OH美西律前药或它们的药学上可接受的盐， 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000231
其中， 
R1选自氢和 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000232
R2选自氢、 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000233
和 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000234
O1是p-OH美西律的非连接形式中存在的酚羟基氧； 
X是(-NH-)、(-O-)或不存在； 
每次出现的RAA均独立地为天然的或非天然的氨基酸侧链； 
n1是选自0-16的整数； 
每次出现的n2均独立地为选自1-9的整数； 
每次出现的R3均独立地选自氢、取代的烷基和未取代的烷基； 
每次出现的R4和R5均独立地选自氢、 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000235
(N-乙酰基)、 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000236
取代的烷基和未取代的烷基； 
在n1所限定的碳链中存在双键的情况下，在形成双键的碳上存在R4且不存在R5；并且 
至少R1是 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000237
或者可选地，至少R2是 或 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000239
在二羧酸连接物的一个实施方案中，n1为0、1、2、3或4且R1为H。 
在二羧酸连接物的另一实施方案中，n1为0、1、2、3或4，R1为 
Figure DEST_PATH_GSB000007869280002310
每次出现的n2为1、2或3，且R3为H。 
在一个实施方案中，每次出现的n2为1、2、3、4或5。 
在优选的实施方案中，本发明的化合物具有一个前药部分，并且所述前药部分具有1、2或3个氨基酸(即n2为1、2或3)，而R3为H。 
在另一实施方案中，n2为1。在另一实施方案中，n2为2。 
在另一实施方案中，每次出现的n2为1或2，且每次出现的RAA均独立地为天然氨基酸侧链。 
在一个实施方案中，前药具有一个前药部分，并且该前药部分是精氨酸或赖氨酸的同聚物或者是精氨酸和赖氨酸的异聚物。在另一实施方案中，在所述同聚物或异聚物中存在2、3、4、5、6或7个氨基酸(即n2为2、3、4、5、6或7)。 
在二羧酸连接物的一个实施方案中，n1为0、1、2或3。在另一实施方案中，n1为0、1、2或3，每次出现的R3、R4和R5为氢。 
在一个实施方案中，每次出现的n2为1、2、3、4或5。在另一实施方案中，n2为1、2、3、4或5，每次出现的R3为氢。 
在优选的实施方案中，本发明的化合物具有一个前药部分，并且所述前药部分具有1、2或3个氨基酸(即n2为1、2或3)，R3为H。 
在另一实施方案中，n2为1。在另一实施方案中，n2为2。 
在另一实施方案中，每次出现的n2为1或2，且每次出现的RAA均独立地为天然氨基酸侧链。 
在一个实施方案中，与药物的氨基官能团连接的肽前药部分是甘氨酸或赖氨酸残基。在另一实施方案中，本发明的肽前药部分在直接相邻于所述甘氨酸或赖氨酸处并入精氨酸或赖氨酸残基，所述甘氨酸或赖氨酸的C-末端和所述精氨酸或赖氨酸的氨基末端(或侧链氮)之间为肽键。因此，本发明考虑到以下二肽，其或者单独作为二肽前药部分，或者可选地作为前药部分的一部分：(1)甘氨酸-精氨酸，(2)甘氨酸-赖氨酸，(3)赖氨酸-精氨酸，(4)赖氨酸-赖氨酸。在这些实施方案中，所列的第一个氨基酸与美西律连接。 
在另一实施方案中，肽前药部分与美西律的羟基代谢物中的p-羟基基团连接。通过氨基甲酸酯或二羧酸桥相连的优选氨基酸包括但不限于缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸或蛋氨酸。 
本发明中可使用包含任意天然存在的氨基酸以及非天然氨基酸的 肽。如果将非天然氨基酸用作肽前药部分或其一部分，那么肽可以仅包含非天然氨基酸，或可选地，包含天然和非天然氨基酸的组合。 
本发明的前药中所用的氨基酸优选为L构象。本发明还考虑到包含D构象的氨基酸或D和L构象的氨基酸的混合物的前药。 
在一个实施方案中，提供了式II的酰胺连接的美西律前药。在另一实施方案中，提供了式III的酰胺连接的P-OH美西律前药。对于式II-III，R3、RAA和n2均如式I所定义。本发明还包括式II-III的前药的药学上可接受的盐。 
在本实施方案中，本发明的前药包含与氨基酸或短肽通过酰胺键共价连接的美西律或p-OH美西律，其中酰胺键形成自药物中的胺官能团和氨基酸的羧基官能团(或肽的C-末端)。如上文所述，本发明中所用的氨基酸可以是天然的或非天然的，例如甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸，并且可以作为单个氨基酸或作为肽的一部分而共价连接于美西律或p-OH美西律。 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000251
在式II的一个实施方案中，n2为1、2、3或4，且R3为H。在式II的另一实施方案，n2为1、2、3或4，且R3为烷基。 
在式III的一个实施方案，n2为1、2、3或4，且R3为H。在式III的另一实施方案中，n2为1、2、3或4，且R3为烷基。 
在式II和/或式III的另一实施方案中，n2为1、2、3、4或5。在另一实施方案中，n2为1、2、3、4或5，且R3为氢。在式II或式III的优选实施方案中，前药部分具有1、2或3个氨基酸(即n2为1、2或3)，R3为H。在另一实施方案中，n2为1。在另一实施方案中，n2为2。在另一实施方案中，n2为1或2，且每次出现的RAA均独立地为天然的氨基酸侧链。 
在本发明的另一实施方案中，提供了式IV的p-OH美西律氨基甲酸酯前药。在式IV中，O1、R3、RAA和n2均如式I所定义。 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000261
式IV：氨基甲酸酯连接的p-OH美西律前药 
在式IV的一个实施方案，n2为1、2、3或4，且R3为H。在式IV的另一实施方案中，n2为1、2、3或4，且R3为H。在另一实施方案中，每次出现的RAA均为天然的氨基酸侧链。 
在式IV的另一实施方案中，n2为1、2、3、4或5。在另一实施方案中，n2为1、2、3、4或5，而R3为氢。在式IV的优选实施方案中，前药部分具有1、2或3个氨基酸(即n2为1、2或3)，R3为H。在式IV的可选实施方案中，前药部分具有1、2或3个氨基酸(即n2为1、2或3)，R3为烷基。 
在另一实施方案中，n2为1。在另一实施方案中，n2为2。在另一实施方案中，n2为1或2，且每次出现的RAA均独立地为天然的氨基酸侧链。在另一实施方案中，至少一个所出现的RAA为非天然的氨基酸侧链。 
本发明的另一实施方案涉及式V的二羧酸连接的p-OH美西律前药。在式V中，O1、R3、R4、R5、RAA、-X-、n1和n2均如式I所定义。 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000262
式V：二羧酸连接的p-OH美西律前药 
在式V的一个实施方案中，n1为选自0-4的整数。在另一实施方案中，R3为H，且n2为1、2或3。 
在式V的一个实施方案中，n1为0、1、2或3。在另一实施方案中，n1为0、1、2或3，每次出现的R3、R4和R5为氢。 
在另一实施方案中，n2为1、2或3。在式V的另一实施方案中，X不存在，且n1为1、2或3。在式V的另一实施方案中，X不存在，n1为1、2或3，n2为1或2，且R3、R4和R5每个都为氢。 
在式V的一个实施方案中，X为-NH-，n1为0、1、2或3，n2为1、2或3，且R3、R4和R5每个都为氢。在另一实施方案中，n1为2。 
在式V的一个实施方案中，X为-O-，n1为0、1、2或3，n2为1、2 或3，且R3、R4和R5每个都为氢。在另一实施方案中，n1为2。 
在式V的另一实施方案中，X不存在，n1为0、1、2或3，且n2为1、2或3。在式V的另一实施方案中，X不存在，n1为1或2，且n2为1、2、3、4或5。 
在式V的优选实施方案中，本发明前药部分具有1或2个氨基酸(即n2为1或2)。在一个实施方案中，n1为1或2，n2为1、2或3。 
在式V的一个实施方案中，X为-O-，n1为0、1或2，n2为1或2，且R3为H。在另一实施方案中，至少一个所出现的R4为 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000271
在一个实施方案中，X为-NH-，n1为0、1或2，n2为1或2，且R3为H。在另一实施方案中，至少一个所出现的R4为 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000272
在式V的优选实施方案中，n2为1、2或3，R3、R4和R5为H。在另一实施方案中，n2为1。在另一实施方案中，n2为2。在式V的另一实施方案中，n2为1或2，且每次出现的RAA均独立地为天然的氨基酸侧链。 
在本发明的另一实施方案中，本发明的p-OH美西律前药是式VI或VII的二羧酸连接的前药。在式VI和式VII中，O1、R3、R4、R5、RAA、n1和n2如式I所定义。 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000273
在式VI和/或式VII的一个二羧酸连接物实施方案中，n1为0、1、2或3。在另一实施方案中，n1为0、1、2或3，每次出现的R3、R4和R5均为氢。 
在式VI和/或式VII的另一实施方案中，n2为1、2或3。在式VI和/或式VII的另一实施方案中，n1为1、2或3。在另一实施方案中，n1为1、2或3，n2为1或2，且R1、R2和R3每个都为氢。 
在式VI和/或式VII的一个实施方案中，n1为0、1、2或3，n2为1、2或3，且R3、R4和R5每个都为氢。在另一实施方案中，n1为2。 
在式VI和/或式VII的优选实施方案中，本发明的前药部分具有1、2或3个氨基酸(即n2为1、2或3)。在一个实施方案中，n1为1或2，n2 为1、2或3。 
在式VI和/或式VII的一个实施方案中，n1为0、1或2，n2为1或2，且R3为H。在另一实施方案中，至少一个所出现的R4为 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000281
在式VI和/或式VII的一个实施方案中，n1为0、1或2，n2为1或2，且R3为H。在另一实施方案中，至少一个所出现的R4为 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000282
在式VI和/或式VII的优选实施方案中，n2为1、2或3，R3、R4和R5为H。在另一实施方案中，n2为1。在另一实施方案中，n2为2。在式VI和/或式VII的另一实施方案中，n2为1或2，且每次出现的RAA均独立地为天然的氨基酸侧链。 
在本发明的另一实施方案中，提供了式VIII的p-OH美西律前药或其药学上可接受的盐。在式VIII中，O1、R3、RAA、n1和n2如式I所定义。 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000283
在式VIII的一个实施方案中，至少一个所出现的n2为1、2、3或4，且至少一个所出现的R3为H。在另一实施方案中，每次出现的n2选自1、2、3和4，且每次出现的R3均为H。 
在式VIII的另一实施方案中，至少一个所出现的n2为1、2、3、4或5。在另一实施方案中，至少一个所出现的n2为1、2、3、4或5，至少一个所出现的R3为氢。在另一实施方案中，每次出现的n2为1、2、3、4或5，每次出现的R3为氢。在式VIII的另一实施方案中，每次出现的n2为1、2、3、4或5，至少一个所出现的R3为烷基。 
在式VIII的优选实施方案中，至少一个前药部分具有1、2或3个氨基酸(即n2为1、2或3)，至少一个所出现的R3为H。在式VIII的另一实施方案中，至少一个所出现的n2为1。在式VIII的另一实施方案中，至少一个所出现的n2为2。在式VIII的另一实施方案中，至少一个所出现的n2为1或2，且每次出现的RAA均独立地为天然的氨基酸侧链。在式VIII的另一实施方案中，所出现的两个n2均选自1、2和3。 
本发明的另一实施方案涉及式IX的p-OH美西律前药或其药学上可 接受的盐。在式IX中，O1、-X-、R3、R4、R5、n1和n2均如式I所定义。 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000291
在式IX的一个实施方案中，n1为选自0-4的整数。 
在式IX的二羧酸连接物的一个实施方案中，n1为0、1、2或3。在另一实施方案中，n1为0、1、2或3，每次出现的R3、R4和R5为氢。 
在另一实施方案中，n2为1、2或3。在式IX的另一实施方案中，-X-不存在，且n1为1、2或3。在式IX的另一实施方案中，每次出现的n2为1或2，且R3、R4和R5每个都为氢。 
在式IX的一个实施方案中，-X-为-NH-，n1为0、1、2或3，n2为1、2或3，且R3、R4和R5每个都为H。在另一实施方案中，n1为2。 
在式IX的一个实施方案中，-X-为-O-，n1为0、1、2或3，每次出现的n2为1、2、3、4或5，且R3、R4和R5每个都为H。在另一实施方案中，n1为2。 
在式IX的另一实施方案中，-X-不存在，n1为1、2或3，且n2为1、2或3。在式IX的另一实施方案中，-X-不存在，且n1为1或2，且每次出现的n2为1、2、3、4或5。 
在式IX的优选实施方案中，本发明的前药部分具有1或2个氨基酸(即n2为1或2)。在一个实施方案中，n1为1或2，每次出现的n2为1、2或3。 
在式IX的一个实施方案中，-X-为-O-，n1为0、1或2，n2为1或2，且R3为H。在另一实施方案中，至少一个所出现的R4为 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000292
在式IX的另一实施方案中，-X-为-NH-，n1为0、1或2，每次出现的n2为1或2，且R3为H。在另一实施方案中，至少一个所出现的R4为 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000293
在式IX的一个实施方案中，-X-为-O-，n1为0、1或2，n2为1或2，且R3为H。在另一实施方案中，至少一个所出现的R4为 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000294
在式IX的另一实施方案中，-X-为-NH-，n1为0、1或2，每次出现的n2为1或2，且R3为H。在另一实施方案中，至少一个所出现的R4 为 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000301
在式IX的优选实施方案中，n2为1、2或3，R1、R2和R3为H。在另一实施方案中，至少一个所出现的n2为1。在另一实施方案中，n2为2。在式IX的另一实施方案中，n2为1或2，且每次出现的RAA均独立地为天然的氨基酸侧链。 
本发明的其它实施方案涉及式X和XI的p-OH美西律前药或其药学上可接受的盐，在式X和XI中，O1、R3、R4、R5、RAA、n1和n2均如式I所定义。 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000302
在式X和/或式XI的一个实施方案中，n1为0、1、2或3。在另一实施方案中，n1为0、1、2或3，每次出现的R3、R4和R5为氢。 
在式X和/或式XI的另一实施方案中，n2为1、2或3。在式X和/或式XI的另一实施方案中，n1为1、2或3。在另一实施方案中，n1为1、2或3，每次出现的n2为1、2、3或4，且R3、R4和R5每个都为氢。 
在式X和/或式XI的一个实施方案中，n1为0、1、2或3，每次出现的n2为1、2或3，且R3、R4和R5每个都为氢。在另一实施方案中，n1为2。 
在式X和/或式XI的优选实施方案中，本发明的两个前药部分都具有1、2、3或4个氨基酸(即n2为1、2、3或4)。在一个实施方案中，n1为1或2，每次出现的n2为1、2或3。 
在式X和/或式XI的一个实施方案中，n1为0、1或2，至少一个所出现的n2为1或2，且R3为H。在一个实施方案中，至少一个所出现的R4为 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000303
在式X和/或式XI的一个实施方案中，n1为0、1或2，每次出现的n2为1、2或3，且R3为H。在一个实施方案中，至少一个所出现的R4为 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000304
在式X和/或式XI的优选实施方案中，n2为1、2或3，R1、R2和R3为H。在另一实施方案中，至少一个所出现的n2为1。在另一实施方案中，至少一个所出现的n2为2。在式X和/或式XI的另一实施方案中，每次出现的n2为1或2，且每次出现的RAA均独立地为天然的氨基酸侧链。 
m-OH美西律的前药 
尽管上文所述的式I-XI的实施方案涉及美西律和p-OH美西律前药，但是本公开还包括其它美西律前药的前药。因此，m-OH美西律和羟甲基美西律的前药包括在本公开的范围内。 
例如，在一个实施方案中，本发明涉及式XII所包括的m-OH美西律前药或其药学上可接受的盐， 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000311
其中， 
R1选自氢和 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000312
R2选自 和 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000314
O1是m-OH美西律的非连接形式中存在的酚羟基氧； 
X是(-NH-)、(-O-)或不存在； 
每次出现的RAA均独立地为天然的或非天然的氨基酸侧链； 
n1是选自0-16的整数； 
每次出现的n2均独立地为选自1-9的整数； 
每次出现的R3均独立地选自氢、取代的烷基或未取代的烷基； 
每次出现的R4和R5均独立地选自氢、 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000315
(N-乙酰基)、 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000316
取代的烷基和未取代的烷基； 
在n1所限定的碳链中存在双键的情况下，在形成双键的碳上存在R4且不存在R5；并且 
至少R1是 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000321
或者可选地，至少R2是 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000322
或 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000323
在二羧酸连接物的一个实施方案中，n1为0、1、2、3或4。 
在一个实施方案中，每次出现的n2选自1、2、3、4和5。 
在优选的实施方案中，本发明的化合物具有一个前药部分，并且所述前药部分具有1、2或3个氨基酸(即n2为1、2或3)，R3为H。 
在另一实施方案中，n2为1。 
在另一实施方案中，n2为2。 
在另一实施方案中，每次出现的n2为1或2，且每次出现的RAA均独立地为天然的氨基酸侧链。 
在一个实施方案中，所述前药部分是精氨酸或赖氨酸的同聚物或者是精氨酸和赖氨酸的异聚物。在另一实施方案中，在同聚物或异聚物中存在2、3、4、5、6或7个氨基酸(即n2为2、3、4、5、6或7)。 
如上文所述和式XII中所提供的，对位取代的本文所述的前药部分(例如，式II-XI的前药)也可以位于间位位置。在这些实施方案中，对位位置的前药部分用氢取代，而前药部分连接于邻近对位位置的一个碳上。一个实例如下所示：氨基甲酸酯连接的m-OH美西律前药(式XIII)。 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000324
羟甲基美西律的前药 
在一个实施方案中，本发明涉及式XIV所包括的羟甲基美西律前药或其药学上可接受的盐， 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000331
其中， 
R1选自氢和 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000332
R2选自 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000333
和 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000334
O1是羟甲基美西律的非连接形式中存在的氧； 
X是(-NH-)、(-O-)或不存在； 
每次出现的RAA均独立地为天然的或非天然的氨基酸侧链； 
n1是选自0-16的整数； 
每次出现的n2均独立地为选自1-9的整数； 
每次出现的R3均独立地选自氢、取代的烷基或未取代的烷基； 
每次出现的R4和R5均独立地选自氢、 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000335
(N-乙酰基)、 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000336
取代的烷基和未取代的烷基；在有双键的情况下，在形成双键的碳上存在R4且不存在R5； 
在n1所限定的碳链中存在双键的情况下，在形成双键的碳上存在R4且不存在R5；并且 
至少R1是 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000337
或者可选地，至少R2是 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000338
或 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000339
在二羧酸连接物的一个实施方案中，n1为0、1、2、3或4。 
在一个实施方案中，每次出现的n2选自1、2、3、4和5。 
在优选的实施方案中，本发明的化合物具有一个前药部分，并且所 述前药部分具有1、2或3个氨基酸(即n2为1、2或3)，R3为H。 
在另一实施方案中，n2为1。在另一实施方案中，n2为2。 
在另一实施方案中，每次出现的n2为1或2，且每次出现的RAA均独立地为天然的氨基酸侧链。 
在一个实施方案中，所述前药部分是精氨酸或赖氨酸的同聚物或者是精氨酸和赖氨酸的异聚物。在另一实施方案中，在同聚物或异聚物中存在2、3、4、5、6或7个氨基酸(即n2为2、3、4、5、6或7)。 
本文所述的对位和间位取代的前药部分(例如，式II-XIII的前药)还可以位于芳香环上的甲基处。在这些实施方案中，对位或间位位置的前药部分被氢取代，而前药部分连接于芳香环上的甲基。一个实例如下所示：氨基甲酸酯连接的羟甲基美西律前药(式XV)。 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000341
对于式(II)至(XV)中的每一个，结合式(I)所描述的各实施方案也适用(当在化学上可能且相关时)，但是为了简洁，对式(II)至(XV)中的每一个进行讨论时省去了这些实施方案。 
用于本发明的代表性氨基酸和肽 
下文所描述的代表性前药是针对p-OH美西律前药。然而，相同的氨基酸和肽前药部分可用于m-OH美西律前药和羟甲基美西律前药。 
对于酚官能团，p-OH美西律代谢物可以通过氨基甲酸酯或二羧酸连接物(取代的或未取代的)连接于氨基酸或肽。例如，丙二酸、琥珀酸或胶酸可以用作本发明中的连接物。适用于本发明的其它二羧酸提供在表2和3中。用于p-OH代谢物的优选氨基酸是缬氨酸、亮氨酸或异亮氨酸或相似的氨基酸，它们作为单个氨基酸或作为二肽的一部分而连接。例如，可以使用以下二肽：缬氨酸-缬氨酸、缬氨酸-亮氨酸、缬氨酸-异亮氨酸、亮氨酸-亮氨酸、亮氨酸-缬氨酸、亮氨酸-异亮氨酸、异亮氨酸-异亮氨酸、异亮氨酸-缬氨酸、缬氨酸-异亮氨酸和异亮氨酸-亮氨酸。此 外，非天然氨基酸(例如对氨基苯甲酸)可以单独使用或与天然氨基酸联合使用。 
不希望受到任何具体理论的束缚，认为美西律或p-OH、m-OH或羟甲基美西律前药的氨基酸或肽部分选择性地利用消化道中固有的二肽或三肽转运蛋白Peptl。一旦被吸收，所述前药被水解，将活性药物释放入系统循环中。活性药物与肠壁直接接触的避免使得呕吐的风险最小化，同时Peptl对前药的辅助吸收能确保更加一致的血浆药物水平。 
式I的美西律前药的优选实施方案是美西律赖氨酸酰胺的三氟乙酸酯(通用名称：2，6-二氨基-己酸[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基乙基]-酰胺二三氟乙酸酯)或p-OH美西律赖氨酸酰胺的三氟乙酸酯。 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000351
美西律-赖氨酸酰胺二三氟乙酸酯 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000352
p-OH美西律-赖氨酸酰胺二三氟乙酸酯 
在另一实施方案中，式I的美西律前药是美西律谷氨酸酰胺的HCl盐(通用名称：(S)-4-氨基-4-[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基氨甲酰基]-丁酸盐酸盐)或活性代谢物p-OH美西律的对应前药。 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000353
美西律谷氨酸酰胺 
在另一实施方案中，式I的美西律前药是美西律谷氨酰胺酰胺的HCl盐(通用名称：(S)-2-氨基-戊二酸5-酰胺1-{[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-酰胺}盐酸盐)或活性代谢物p-OH美西律的对应前药。 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000361
美西律谷氨酰胺酰胺 
在另一实施方案中，式I的美西律前药是美西律高精氨酸酰胺的HCl盐(通用名称：(S)-2-氨基-6-胍基-己酸[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-酰胺二盐酸盐或活性代谢物p-OH美西律的对应前药。 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000362
美西律高精氨酸酰胺 
在另一实施方案中，式I的美西律前药是美西律甲基蛋氨酸氯代酰胺的HCl盐(通用名称：((S)-2-氨基-N-[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-4-(二甲基-λ4-氯代磺酰基)-丁酰胺盐酸盐)或活性代谢物p-OH美西律的对应前药。 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000363
美西律甲基蛋氨酸氯代酰胺 
单一氨基酸缀合物的其它实施方案包括与瓜氨酸或鸟氨酸的酰胺缀合物。二肽的优选实施方案为包含前述氨基酸的异二聚体或同二聚体的缀合物。 
通过将任何前述氨基酸的聚合物与美西律赖氨酸酰胺、美西律精氨酸酰胺、美西律瓜氨酸酰胺或美西律鸟氨酸酰胺连接可以产生美西律的寡肽。可选地，其它天然或非天然氨基酸可以与美西律或其活性代谢物直接连接。美西律前药的一些实例如下文所示。所列的第一个氨基酸是通过酰胺键与美西律相连的氨基酸。 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000371
美西律-Gly-Arg-Arg-Arg                    美西律-Arg-Arg-Arg-Arg 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000372
美西律-Lys-Lys-Lys-Lys                    美西律-Gly-Gly-Arg-Gly 
p-OH代谢物前药的优选实施方案包括具有下述两个单氨基酸(缬氨酸和甘氨酸)中的一个或两个的化合物，如下所示： 
4-羟基-美西律-(S)-缬氨酸氨基甲酸酯甘氨酸酰胺 
可替代缬氨酸的其它单氨基酸包括但不限于，异亮氨酸或酪氨酸，而可替代甘氨酸的氨基酸可以为但不限于鸟氨酸、瓜氨酸或精氨酸酰胺。非天然氨基酸氨基甲酸酯缀合物包括对氨基苯甲酸。 
如上文所述，酰胺连接的氨基酸寡肽对于p-OH代谢物与美西律自身可以为相似的。 
优选氨基酸均为L构象，然而，本发明还考虑包含D构象氨基酸以及D与L构象氨基酸混合物的式I(或式II-XV)的前药。本发明化合物的盐、溶剂化物、立体异构体、衍生物 
下文所述的代表性盐涉及美西律以及美西律代谢物(例如，p-OH美西律、m-OH美西律或羟甲基美西律)的前药。 
本发明的方法还包括应用本文所述的美西律/美西律代谢物前药的 盐、溶剂化物、立体异构体，例如上文给出的式I和式II-XV的前药的盐。在一个实施方案中，本文所公开的发明意图包括美西律前药的所有药学上可接受的盐。 
通常，用于实施本发明的美西律前药的药学上可接受的盐是通过所述前药与所需的酸按需要进行反应来制备的。就p-OH美西律代谢物前药而言，可选地，这可涉及制备游离羧基官能团的盐。盐可以从溶液沉淀出来并通过过滤收集，或者可以通过蒸发溶剂来回收。例如，可以向前药的水性悬浮液添加酸的水溶液(例如盐酸)，并将得到的混合物蒸发至干燥(冻干)，从而获得固体的酸加成盐。可选地，可以将前药溶解于合适的溶剂中，例如醇(例如异丙醇)，酸可以添加到同一溶剂或另一合适的溶剂中。然后可以使得到的酸加成盐直接沉淀，或通过添加少量的极性溶剂(例如二异丙醚或己烷)来沉淀，并通过过滤进行分离。 
可以按照常规方式将游离碱的形式与足量的所需酸接触而产生盐来制备前药的酸加成盐。可以按照常规方式将盐的形式与碱接触并分离游离碱来再生游离碱的形式。游离碱的形式在某些物理特性(例如极性溶剂中的溶解度)上与其各自的盐形式有一定不同，但是在其它特性上，对于本发明的目的而言，盐与其各自的游离碱是相同的。 
p-OH美西律代谢物前药的药学上可接受的碱加成盐是用金属或胺形成的，例如碱金属和碱土金属或有机胺。用作阳离子的金属的实例是钠、钾、镁、钙等。合适的胺的实例是N，N’-二苄乙烯二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、二环己基胺、乙二胺和N-甲基葡糖胺。 
可以按照常规方式将游离酸的形式与足量的所需碱接触而产生盐来制备酸性化合物的碱加成盐。可以通过将盐形式与酸接触并分离游离酸来再生游离酸的形式。 
用于实施本发明的p-OH美西律代谢物的化合物可以具有碱性中心和酸性中心，并且因此可以为两性离子的形式。 
有机化学领域的技术人员应当理解，很多有机化合物可以与溶剂形成复合物，即溶剂化物，所述化合物在所述溶剂中发生反应，或者所述化合物从所述溶剂沉淀或结晶，例如，与水发生水合作用。本发明所用的化合物的盐可以形成溶剂化物，例如可用于本发明的水合物。制备溶 剂化物的技术是本领域内公知的(参见例如，Brittain，Polymorphism inPharmaceutical solids.Marcel Decker，New York，1999)。用于实施本发明的化合物可以具有一个或多个手性中心，并且根据各个取代基的性质，它们还可以具有几何异构体。 
本文所述的美西律(或美西律代谢物)前药的各异构体可用于实施本发明。说明书和权利要求书中对具体化合物的描述或命名意图包括前药的各对映异构体以及前药的对映异构体(外消旋的或其它形式的)的混合物。测定立体化学和解析立体异构体的方法是本领域内公知的。 
因而，本发明包括式(I)化合物的任何互变异构形式以及几何学异构体和光学异构体。因此，本发明考虑具体包括式(I)的互变异构体或其药物盐。 
本发明的药物组合物 
尽管为了在本发明方法中使用，前药可能作为原料药进行给药，但是优选的是将活性成分提供在药物制剂中，例如，其中药剂与药学上可接受的载体混合，所述药学上可接受的载体是针对预期给药途径和标准制药实践来选择的。在本发明的一些实施方案中，本发明的组合物包含选自式I-XV前药的前药或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。 
本发明的制剂可以为速释剂型(即在吸收位点立即释放前药的剂型)或控释剂型(即在预期的时间段中释放前药的剂型)。控释剂型可以为任何常规类型，例如下述形式：储器型或骨架型扩散-控制剂型；骨架、封装或肠衣的溶解-控制剂型；或渗透剂型。这些类型的剂型公开于例如，Remington，The Science and Practice of Pharmacy，第20版，2000，pp.858-914中。根据剂型和剂量，可以每天1-6次给予本发明的制剂。 
美西律/p-OH美西律代谢物的氨基酸和肽前药的吸收可能通过诸如Peptl的活性转运蛋白来进行。该转运蛋白被认为主要局限于上GI道，并且由此限制了沿整个GI道长度不断吸收的常规持续释放制剂的功效。对于那些由于在系统中不断产生活性形式而无法实现持久血药水平的美西律/美西律代谢物的前药而言，可以使用前药的血浆贮器，即，与二甲 双胍产品(例如 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000401
或 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000402
)中所用相似的胃滞留或粘膜滞留制剂。前者利用称为Gelshield DiffusionTM Technology的药物递送系统，而后者使用称为AcuformTM的递送系统。在两种情况下，目的都是使药物缓慢递送入回肠，使吸收进行的时间最长并有效延长血药水平。能实现沿GI道延缓前进的其它药物递送系统也是有价值的。 
对于那些不需要联合上述递送系统的美西律前药而言，如下文所述的常规制剂应当是足够的。 
一方面，本发明提供了包含至少一种活性药物成分(即美西律或美西律代谢物的前药)或其药学上可接受的衍生物(例如，盐或溶剂化物)以及药学上可接受的载体的药物组合物。具体而言，本发明提供了包含治疗有效量的至少一种本发明前药或其药学上可接受的衍生物以及药学上可接受的载体的药物组合物。 
对于本发明的方法而言，用于本发明中的前药可以与其它治疗和/或活性剂联合使用。因此，另一方面，本发明提供了包含至少一种用于实施本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、第二活性剂以及任选的药学上可接受的载体的药物组合物。 
当组合在同一制剂中时，应当理解，两种化合物中的每一种优选在对方化合物和该制剂的其它成分的存在下是稳定的，并且与对方化合物和该制剂的其它成分相容。当分别配制时，可以将它们提供在任何方便的制剂中，对于本领域的这些化合物，提供方便制剂的方式是已知的。在一些实施方案中，两种化合物是(1)美西律的两种不同的前药，(2)美西律前药和p-OH美西律前药，(3)p-OH美西律的两种前药，(4)美西律前药和m-OH美西律前药，(5)美西律前药和羟甲基美西律前药，(6)m-OH美西律的两种前药，(7)羟甲基美西律的两种前药，(8)m-OH美西律前药和p-OH美西律前药或(9)羟甲基美西律前药和p-OH美西律前药。在其它实施方案中，两种化合物包括式I的前药和用于不同适应症的另一种化合物。 
本文所用的前药可以被配制成以用于人类和兽医医学的任何方便的方式进行给药，并且因此，本发明的范围包括药物组合物，所述药物组合物包含适用于人类和兽医医学的本发明的化合物。这类组合物可以在 一种或多种合适载体辅助下用于常规的方式。用于治疗用途的可接受的载体是制药领域内公知的，并且在例如Remington’s PharmaceuticalSciences，Mack Publishing Co.(A.R.Gennaro edit.1985)中有描述。可以根据预期的给药途径和标准药物实践来选择药物载体。除了载体之外，药物组合物可以包含任何合适的粘合剂、润滑剂、悬浮剂、包被剂和/或增溶剂。 
可以在药物组合物中提供防腐剂、稳定剂、染料、甚至是调味剂。防腐剂的实例包括苯甲酸钠、抗坏血酸和p-羟基苯甲酸的酯。还可以使用抗氧化剂和悬浮剂。 
可以利用已知的碾磨技术(例如湿磨法)将本发明中所用的化合物进行碾磨，以获得适用于片剂形成和适用于其它制剂类型的颗粒大小。化合物的细分(纳米颗粒)制剂可以通过本领域内已知的方法来制备，例如参见国际专利申请号WO 02/00196(SmithKline Beecham)。 
本发明的化合物和药物组合物意图用于口服给药(例如，作为片剂、药囊、胶囊、锭剂、丸剂、大药丸、粉剂、糊剂、粒剂、弹丸或预混制剂、小珠剂(ovule)、酏剂、溶液、悬浮液、胶体溶液、凝胶、糖浆剂或作为可吸收的溶液)。此外，化合物可以以干粉的形式存在，用于在使用前用水或其它合适的介质复原，并任选地加入调味剂和着色剂。可以按照本领域内公知的方法来制备固体和液体组合物。这类组合物还可以含有一种或多种固体或液体形式的药学上可接受的载体和赋形剂。 
可以在液体载体或中间体中制备分散液，所述液体载体或中间体例如甘油、液态聚乙二醇、三乙酸甘油酯和以上的混合物。所述液体载体或中间体可以为含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇等)、植物油、无毒甘油酯和以上合适的混合物的溶剂或液体分散介质。通过产生脂质体、在分散液中给予合适的颗粒大小或通过添加表面活性剂可以保持合适的流动性。 
片剂可以含有：赋形剂，例如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢二钙和甘氨酸；崩解剂，例如淀粉(优选玉米、马铃薯或木薯淀粉)、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和某些复合硅酸盐；以及制粒粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基 纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。 
此外，还可以包含润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、甘油二十二烷酸酯和滑石。 
本发明中所用的口服组合物的药学上可接受的崩解剂的实例包括但不限于，淀粉、预胶化淀粉、羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、藻酸盐、树脂、表面活性剂、泡腾组合物、水性硅酸铝和交联的聚乙烯吡咯烷酮。 
本文所用的口服组合物的药学上可接受的粘合剂的实例包括但不限于，阿拉伯胶；纤维素衍生物，如甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或羟乙基纤维素；明胶、葡萄糖、右旋糖、木糖醇、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、黄蓍胶、苍耳烷树脂、藻酸盐、硅酸铝镁、聚乙二醇或膨润土。 
本文所用的口服组合物的药学上可接受的填充剂的实例包括但不限于，乳糖、无水乳糖、乳糖单水合物、蔗糖、右旋糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、纤维素(尤其是微晶纤维素)、磷酸二氢钙或无水磷酸钙、碳酸钙和硫酸钙。 
本发明组合物中所用的药学上可接受的润滑剂的实例包括但不限于，硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、环氧乙烷聚合物、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、油酸钠、硬脂富马酸钠和胶态二氧化硅。 
适用于口服组合物的药学上可接受的香味剂的实例包括但不限于，合成香料和天然芳香油，如油、花、水果(例如，香蕉、苹果、酸樱桃、桃)的提取物和以上的组合，以及相似的香料。它们的使用取决于多种因素，最重要的因素是服用药物组合物的人群的感官可接受性。 
适用于口服组合物的药学上可接受的染料的实例包括但不限于，合成染料和天然染料，如二氧化钛、β-胡罗卜素和葡萄柚皮的提取物。 
可用于口服组合物的药学上可接受的包被的实例包括但不限于羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯共聚物。包被通常用于便于吞咽、改变释放特性、改善外观和/或掩盖组合物的味道。 
用于口服组合物的药学上可接受的甜味剂的合适实例包括但不限于，天冬甜素、糖精、糖精钠、环拉酸钠、木糖醇、甘露醇、山梨醇、 乳糖和蔗糖。 
本文可用的药学上可接受的缓冲剂的合适实例包括但不限于，柠檬酸、柠檬酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、氧化镁、碳酸钙和氢氧化镁。 
本文可用的药学上可接受的表面活性剂的合适实例包括但不限于，十二烷基硫酸钠和聚山梨醇酯。 
还可以将相似类型的固体组合物作为明胶胶囊中的填料。就这点而言，优选的赋形剂包括乳糖(lactose)、淀粉、纤维素、乳糖(milk sugar)或高分子量聚乙二醇。对于水性悬浮液和/或酏剂而言，药剂可以与以下物质进行组合：各种甜味剂或调味剂，着色物质或染料，乳化剂和/或悬浮剂以及诸如水、乙醇、丙二醇和甘油的稀释剂，以及以上的组合。 
药学上可接受的防腐剂的合适实例包括但不限于，各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如诸如乙醇、丙二醇、苯甲醇、氯丁醇、季铵盐和对羟基苯甲酸酯(例如，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯等)的溶剂。 
药学上可接受的稳定剂和抗氧化剂的合适实例包括但不限于，乙二胺四乙酸(EDTA)、硫脲、生育酚和丁基羟基茴香醚。 
本发明的药物组合物可以含有0.01-99％重量/体积的本发明前药。剂量 
除非另外规定，本文所提供的前药剂量是指美西律游离碱当量的量。 
适于按照本发明方法进行治疗的个体包括需要这种治疗的任何人或动物。疼痛的诊断和临床评价法(包括动物或人所经受的疼痛的严重程度)是本领内公知的。因此，确定患者是否需要疼痛治疗是本领域技术人员(例如，医生或兽医)能够做到的。患者优选是哺乳动物，更优选是人，但是也可以是任何动物，包括临床试验或利用动物模型的筛查或活动实验中的实验室动物。因此，本领域技术人员容易理解的是，本发明的方法和组合物尤其适于给予任何动物，尤其是哺乳动物，并且包括但不限于，家养动物，如猫或狗的个体；农场动物，例如但不限于牛、马、山羊、绵羊和猪的个体；研究动物，如小鼠、大鼠、兔、山羊、绵羊、猪、狗、猫等；鸟类，如鸡、火鸡、鸣鸟等。 
通常，医师能够确定最适合于个体的实际剂量。对于任何具体个体，确切的剂量水平和给药频率可以变化，并且这取决于多种因素，包括所用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用长度、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药的方式和时间、排泄率、药物组合、具体疾病状态的严重程度以及个体正在经历的治疗。 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000441
是FDA批准的美西律盐酸盐制剂，有150mg、200mg和250mg的胶囊。100mg美西律盐酸盐相当于83.31mg的美西律碱。通常， 每8小时给药一次。在本发明的一实施方案中，前药剂量选自 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000443
剂量之一，并且可以每8小时给药一次。在另一实施方案中，前药剂量选自 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000444
剂量之一，并且可以每12小时或每24小时给药一次。 
在一个实施方案中，美西律前药的有效日剂量为1mg-2000mg，优选100mg-2000mg前药。例如，可以将本发明的前药配制在能提供每天约200mg-约2000mg前药，优选每天约200mg至约1000mg前药的剂型中。在优选的实施方案中，本发明前药的有效量为250mg/天、500mg/天、750mg/天。 
在另一实施方案中，p-OH美西律前药的有效日剂量为4mg-8000mg，优选400mg-8000mg前药。在可选的实施方案中，p-OH美西律前药的有效日剂量为1000mg或3000mg。 
根据所要治疗的疼痛的严重程度，本领域技术人员可容易地确定给予个体的合适的治疗有效且安全的剂量，并且不需要过多的实验。对于人的口服给药，前药的日剂量水平可以为单次给药或分开多次给药。治疗的持续时间可以由本领域技术人员来确定，并且应该根据疼痛的性质(例如，慢性疾病状态还是急性疾病状态)和/或对治疗的治疗响应的速度和程度。 
在治疗疼痛的方法中，本发明的前药可以与其它治疗联合给予和/或与其它活性剂联合给药。例如，本发明的前药可以与疼痛处理中使用的其它活性剂联合给予患者。与本发明的前药联合给药的活性剂可以包括例如，选自非类固醇抗炎药物的药物，包括醋氨酚和布洛芬或阿片类药物，所述阿片类药物包括氧可酮、氧吗啡酮、左啡诺；或抗呕吐剂，如昂丹司琼、多潘立酮、东茛菪碱或甲氧氯普胺。在这些联合疗法中，本 发明的前药可以在其它治疗和/或活性剂之前，与其同时或在其之后进行给药。 
当本发明的前药与另一种活性剂联合给药时，所述联合中的个体组分可以通过任何方便途径、相继或同时地、在分别的或者组合的药物制剂中进行给药。当相继给药时，本发明的前药或第二活性剂均可以先行给药。例如，在与另一种活性剂的联合疗法中，本发明的前药可以以能提供药物组合的有利效果的方案中的相继方式进行给药。当同时给药时，所述组合可以在同一或不同的药物组合物中进行给药。例如，本发明的前药和另一种活性剂可以以基本同时的方式进行给药，例如具有这些药剂的固定比例的单个胶囊或片剂，或者多个每种药剂的单独胶囊或片剂。 
当本发明的前药与在治疗疼痛的方法中有活性的另一种药剂联合使用时，每种化合物的剂量可以不同于当单独使用化合物时的剂量。本领域技术人员容易确定合适的剂量。 
本发明的方法 
本发明的一个实施方案是利用美西律治疗有需要的个体中的病症的方法。所述方法包括将本发明的美西律前药或其药学上可接受的盐或它们的组合物口服给予有需要的个体，其中所述美西律前药包含与至少一个氨基酸或长度为2-9个氨基酸的肽共价键合的美西律或美西律代谢物(例如p-OH美西律、m-OH美西律或羟甲基美西律)。美西律前药具有一个或两个前药部分。一个前药部分可以通过肽键与美西律或美西律代谢物的氨基基团连接。可选地或另外地，美西律代谢物(例如p-OH美西律、m-OH美西律或羟甲基美西律)可以具有通过氨基甲酸酯或二羧酸连接物在酚羟基氧处与其连接的前药部分。美西律的量优选为治疗有效量(例如止痛有效量)。病症可以是可用美西律进行治疗的病症。例如，病症可以是神经性疼痛或心律失常。 
在本发明的另一实施方案中，提供了利用美西律治疗有需要的个体中的病症，并且不会引起与美西律相关的GI副作用的方法。所述方法包括将本发明的美西律前药或其药学上可接受的盐或它们的组合物口服给予有需要的个体，其中所述美西律前药包含与至少一个氨基酸或长度为 2-9个氨基酸的肽共价键合的美西律或美西律代谢物(例如p-OH美西律、m-OH美西律或羟甲基美西律)，并且其中在口服给药后，所述前药或药学上可接受的盐即便不能完全避免在非连接的美西律口服给药后通常可见的胃肠道副作用，也能使其最小化。美西律前药具有一个或两个前药部分。一个前药部分可以通过肽键与美西律或美西律代谢物的氨基基团连接。可选地或另外地，美西律代谢物(例如p-OH美西律、m-OH美西律或羟甲基美西律)可以具有通过氨基甲酸酯或二羧酸连接物在酚羟基氧处与其连接的前药部分。美西律的量优选为治疗有效量(例如止痛有效量)。病症可以是可用美西律进行治疗的病症。例如，病症可以是神经性疼痛或心律失常。在另一实施方案中，与美西律给药相关的GI副作用选自但不限于，呕吐、恶心和腹部不适。 
与非前药的美西律盐形式(例如美西律HCl)相比，本文所述的美西律前药可以对胃肠道环境下的肠运动性引起统计学上显著较低的平均(例如，平均值)副作用。 
在本发明的可选方面中，提供了改善美西律在有需要的个体中的药代动力学和延长其作用时间的方法。所述方法包括将有效量的本发明前药或其组合物给予有需要的个体，其中血浆浓度时间谱被调整为将美西律浓度的初始增长最小化，从而最小化任何不希望的作用，同时显著延长药物在血浆中的持续时间(由前药连续产生所导致)，并因此延长作用的持续时间。 
另一方面，提供了降低美西律血浆水平的个体间或个体内变异性的方法。所述方法包括将有效量的本发明前药或其组合物给予有需要的个体或个体组。 
在另一实施方案中，所述方法中使用p-OH美西律或m-OH美西律的前药。 
在另一实施方案中，提供了消除、降低或治疗神经性疼痛的方法。所述方法包括将本发明的美西律前药、其药学上可接受的盐或它们的组合物口服给予有需要的个体，其中所述美西律前药包含与至少一个氨基酸或长度为2-9个氨基酸的肽共价键合的美西律或美西律代谢物(例如p-OH美西律、m-OH美西律或羟甲基美西律)。美西律前药具有一个或 两个前药部分。一个前药部分可以通过肽键与美西律或美西律代谢物的氨基基团连接。可选地或另外地，美西律代谢物(例如p-OH美西律、m-OH美西律或羟甲基美西律)可以具有通过氨基甲酸酯或二羧酸连接物在酚羟基氧处与其连接的前药部分。美西律的量优选为治疗有效量(例如止痛有效量)。 
在另一实施方案中，所述方法中使用p-OH美西律或m-OH美西律的前药。 
本发明的另一实施方案涉及降低美西律血清水平的个体间和个体内变异性的方法。所述方法包括将本发明的美西律前药、其药学上可接受的盐或它们的组合物口服给予有需要的个体，其中所述美西律前药包含与至少一个氨基酸或长度为2-9个氨基酸的肽共价键合的美西律或美西律代谢物(例如p-OH美西律、m-OH美西律或羟甲基美西律)。美西律前药具有一个或两个前药部分。一个前药部分可以通过肽键与美西律或美西律代谢物的氨基基团连接。可选地或另外地，美西律代谢物(例如p-OH美西律、m-OH美西律或羟甲基美西律)可以具有通过氨基甲酸酯或二羧酸连接物在酚羟基氧处与其连接的前药部分。美西律的量优选为治疗有效量(例如止痛有效量)。 
本发明的另一实施方案涉及提高有需要的个体中美西律的生物利用度的可重复性的方法。所述方法包括将本发明的美西律前药、其药学上可接受的盐或它们的组合物口服给予有需要的个体，其中所述美西律前药包含与至少一个氨基酸或长度为2-9个氨基酸的肽共价键合的美西律或美西律代谢物(例如p-OH美西律、m-OH美西律或羟甲基美西律)。美西律前药具有一个或两个前药部分。一个前药部分可以通过肽键与美西律或美西律代谢物的氨基基团连接。可选地或另外地，美西律代谢物(例如p-OH美西律、m-OH美西律或羟甲基美西律)可以具有通过氨基甲酸酯或二羧酸连接物在酚羟基氧处与其连接的前药部分。美西律的量优选为治疗有效量(例如止痛有效量)。 
在另一实施方案中，所述方法中使用p-OH美西律前药。 
本发明还包括式(I)的所有药学上可接受的同位素标记的化合物的合成，其中一个或多个原子被具有相同原子序数、但是原子质量或质量数 不同于自然界中常见的原子质量或质量数的原子所替代。 
适于包括在本发明化合物中的同位素的实例包括氢的同位素，例如 2H和3H；碳，例如11C、13C和14C；氯，例如36Cl；氟，例如18F；碘，例如123I和12I；氮，例如13N和15N；氧，例如15O、17O和18O；磷，例如32P；和硫，例如35S。 
某些同位素标记的化合物(例如合并放射性同位素的化合物)可用于药物和/或底物的组织分布研究中。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)尤其适用于该目的，这是由于它们便于合并并且检测手段是现成的。 
用较重的同位素(例如氘即(2H))进行的取代由于代谢稳定性较高(例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需求)可以提供某些治疗优点，并因此在某些情况下可以是优选的。 
用发射正电子的同位素(例如11C、18F、15O和13N)进行的取代可用于正电子发射断层扫描(PET)研究，以用于检查底物受体占据。 
通常，可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所描述的利用合适的同位素标记的试剂来替代之前所用的未标记的试剂的那些技术类似的过程来制备同位素标记的化合物。 
在整篇说明书和该说明书的权利要求书中，词语“包含(comprise)”和“含有(contain)”以及它们的变体，例如“包含(comprising)”和“包含(comprises)”，表示“包括但不限于”，并且并非意图(也不)排除其它部分、添加物、组分、整体或步骤。 
在整篇说明书和该说明书的权利要求书中，单数包括复数，除非上下文指出并非如此。具体而言，当使用不定冠词时，说明书应被理解为考虑复数以及单数，除非上下文指出并非如此。 
结合本发明的具体方面、实施方案或实施例所描述的特性、整数、特征、化合物、化学部分或基团应被理解为适用于本文所述的任何其它方面、实施方案或实施例，除非确实不适用。 
实施例
参照以下实施例进一步说明本发明。然而，应当指出，与上文所述的实施方案类似，这些实施例是说明性的，而不应被解释为以任何方式 限制本发明的适用范围。 
一般合成过程 
可以以两个不同的步骤实现本发明美西律前药的合成。可以将氨基酸或肽的活化酯(例如，(S)-赖氨酸的活化酯，即N，N’-二-t-叔丁氧羰基-(S)-赖氨酸琥珀酰亚胺)与(rac)-美西律盐酸盐连接，从而产生N-保护的前药，即(rac)-美西律-N，N’-二-t-叔丁氧羰基-(S)-赖氨酸。然后用三氟乙酸使化合物去保护，从而产生前药。 
如上文所述，活化的赖氨酸容易被另一活化的氨基酸或肽所取代。 
实施例1：(rac)-美西律-(S)-赖氨酸二三氟乙酸酯的合成 
以两个不同的步骤实现美西律-(S)-赖氨酸-二三氟乙酸酯的合成。首先，在N-甲基吗啡啉(NMM)的存在下，将(S)-赖氨酸的活化酯，即N，N’-二-t-叔丁氧羰基-(S)-赖氨酸琥珀酰亚胺与(rac)-美西律盐酸盐连接，从而在通过层析法纯化后得到N-保护的前药，即(rac)-美西律-N，N’-二-t-叔丁氧羰基-(S)-赖氨酸(方案1)。 
然后，利用三氟乙酸实现随后的BOC基的去保护，从而产生所需的(rac)-美西律-(S)-赖氨酸-二三氟乙酸酯，为粘稠的玻璃样油。发现该油在高真空下干燥时会起泡，但是在空气中静置时会塌陷。为了清楚的目的，仅展示了美西律的一种对映异构体。 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000491
(rac)-美西律(S)-赖氨酸二三氟乙酸酯的合成路线 
1H NMR(DMSO-d6)谱 
8.60(m，1H，NH)，8.16(br，3H，NH3 +)，7.76(br，3H，NH3 +)，7.02(m，2H，ArH)，6.92(m，1H，ArH)，4.22(m，1H，□-CH)，3.67(d，J＝4.5Hz，CH2)，2.73(m，2H，NCH2)，2.21(s，6H，2×CH3)，1.73(m，2H，CH2)，1.52(m，2H，CH2)，1.30(m，5H，CH3+CH2)。 
实施例2：(rac)-美西律-甘氨酸三氟乙酸酯的合成 
在NMM的存在下，将N-t-叔丁氧羰基-甘氨酸琥珀酰亚胺与(rac)-美西律盐酸盐连接，从而在通过层析法纯化后产生了高收率的N-保护的前药，即(rac)-美西律-N-t-叔丁氧羰基-甘氨酸(方案2)。 
然后，利用三氟乙酸实现随后的BOC基的去保护。用二乙醚研磨并进行过滤后得到高收率的所需的(rac)-美西律甘氨酸三氟乙酸酯，为白色固体(方案2)。注意，为了清楚的目的，仅在方案2中展示了美西律的一种对映异构体。 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000501
方案2：甘氨酸-(rac)-美西律三氟乙酸酯的合成路线 
然后，利用三氟乙酸实现BOC基的去保护，并从二乙醚过滤产生产量良好的甘氨酸-(rac)-美西律三氟乙酸酯，为白色固体。 
1H NMR(DMSO-d6)谱 
8.52(d，J＝7.8Hz，1H，NH)，8.03(br，3H，NH3 +)，7.01(m，2H，ArH)，6.93(m，1H，ArH)，3.64(m，4H，2×CH2)，2.22(s，6H，2×CH3)，1.28(d，J＝6.6Hz，3H，CH3)。 
实施例3：美西律-(S)-高精氨酸酰胺二盐酸盐的合成 
以四个不同的步骤实现美西律-(S)-高精氨酸酰胺二盐酸盐的合成。通过N-羟基琥珀酰亚胺和N-Boc-(S)-高精氨酸-(NO2)之间的DCC连接来产生“活化酯”N-Boc-(S)-高精氨酸-(NO2)N-羟基琥珀酰亚胺酯。随后与美西律盐酸盐进行反应，在利用Biotage Isolera自动层析系统、在反相条件下进行纯化后得到高收率的N-保护的前药，即N-Boc-(S)-高精氨酸-(NO2)-美西律。 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000511
美西律-(S)-高精氨酸酰胺二盐酸盐的合成路线 
通过利用钯碳的催化氢化将硝基还原，从而得到N-Boc-(S)-高精氨酸-美西律。用三氟乙酸实现Boc基的去除。用配制于二乙醚中的2M HCl将粗产物进行盐交换，并利用Biotage Isolera层析系统、在反相条件下进行纯化，从而得到美西律-(S)-高精氨酸酰胺二盐酸盐，为白色玻璃样固体。 
1H NMR(DMSO-d6)谱 
8.79(d，J＝8.1Hz，1H，NH)，8.35(br，3H，NH3 +)，7.92(m，1H，NH)，7.02(d，J＝7.5Hz，2H，2×ArH)，6.91(m，1H，ArH)，4.20(m，1H，□-CH)，3.82-3.65(m，3H，CH+OCH2)，3.09(m，2H，□-CH2)，2.22(s，6H，2×CH3)，1.75(m，2H，CH2)，1.49-1.37(m，4H，2×CH2)，1.28(m，3H，CH3)。 
实施例4：美西律-(S)-谷氨酸酰胺盐酸盐的合成 
以两个不同的步骤实现美西律-(S)-谷氨酸酰胺盐酸盐的合成。首先，将(S)-谷氨酸的‘活化酯’，即N-Boc-(S)-谷氨酸(叔丁基酯)N-羟基琥珀酰亚胺酯与美西律盐酸盐连接。在通过层析法纯化后得到了高收率的受保护 的前药，即N-Boc-(S)-谷氨酸(叔丁基酯)-美西律。 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000521
美西律-(S)-谷氨酸酰胺盐酸盐的合成路线 
随后，用配制于二氧己环中的4M HCl溶液实现Boc和叔丁基的去保护。利用Biotage Iso1era自动化层析系统、在反相条件下纯化粗产物，从而得到所需的美西律-(S)-谷氨酸酰胺盐酸盐，为玻璃样白色固体。 
1H NMR(DMSO-d6)谱 
8.71(m，1H，NH)，8.31(s，3H，NH3 +)，7.01(d，J＝7.5Hz，2H，2×ArH)，6.91(m，1H，ArH)，4.21(m，1H，谷氨酸α-CH)，3.67(m，3H，遮盖，美西律CH+OCH2)，2.36(m，2H，□-CH2)，2.23(s，3H，CH3)，2.21(s，3H，CH3)，1.99(m，2H，CH2)，1.27(d，J＝6.6Hz，3H，CH3)。 
实施例5：美西律-[(S)-S-甲基-氯化蛋氨酸]酰胺盐酸盐 
以三个不同的步骤实现美西律-[(S)-S-甲基-氯化蛋氨酸]酰胺盐酸盐的合成。首先，将(S)-蛋氨酸的‘活化酯’，即N-Boc-(S)-蛋氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯与美西律盐酸盐连接，从而得到高收率的受保护的前药，即N-Boc-(S)-蛋氨酸-美西律。随后，用配制于甲醇中的碘甲烷实现S-甲基化，并通过反相层析法纯化化合物，得到[N-Boc-(S)-S-甲基-碘化蛋氨酸]-美西律。 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000531
美西律-[(S)-S-甲基-氯化蛋氨酸]酰胺盐酸盐的合成路线 
利用配制于二氧己环中的4M HCl进行Boc基的去保护，随后通过反相层析法进行纯化，从而得到所需的美西律-[(S)-S-甲基-蛋氨酸]酰胺盐酸盐。 
1H NMR(DMSO-d6)谱 
9.32(bd，1H，NH)，8.73(br，3H，NH3 +)，7.02(d，J＝7.2Hz，2H，2×ArH)，6.92(m，1H，ArH)，4.20(m，1H，□-CH)，4.06(m，1H，CH)，3.72(m，4H，CH2+OCH2)，3.01(s，3H，S-CH3)，2.98(s，3H，S-CH3)，2.32(遮盖，2H，CH2)，2.22(s，6H，2×CH3)，1.29(m，3H，CH3)。 
实施例6：美西律-(S)-谷氨酰胺酰胺盐酸盐 
以与美西律-(S)-谷氨酸酰胺盐酸盐相似的方式实现美西律-(S)-谷氨酰胺酰胺盐酸盐的合成。在这种情况下，将N-Boc-(S)-谷氨酰胺N-羟基琥珀酰亚胺酯与美西律盐酸盐连接，从而得到高收率的N-保护的前药，即N-Boc-(S)-谷氨酰胺-美西律。 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000541
美西律-(S)-谷氨酰胺酰胺盐酸盐的合成路线 
随后，利用配制于二氧己环中的4M HCl实现Boc基的去保护，从而得到美西律-(S)-谷氨酰胺酰胺盐酸盐，为灰白色固体。 
1H NMR(DMSO-d6)谱 
8.73(d，J＝8.1Hz，1H，NH)，8.35(br，3H，NH3 +)，7.50(br，1H，0.5NH2)，7.01(d，J＝7.5Hz，2H，2×ArH)，6.92(m，2H，ArH+0.5NH2)，4.20(m，1H，α-CH)，3.66(m，3H，遮盖，CH2+CH)，2.21(m，6H，2×CH3)，1.97(m，2H，□-CH2)，1.28(d，J＝6.6Hz，3H，CH3)。 
化合物的评价 
出现催吐活性或恶心被认为是胃中局部麻醉作用的直接结果。这种作用来自对胃中促进胃排空的低波运动(“管家”波)的抑制。钠通道的阻滞介导局部麻醉作用。本发明的化合物被认为由于具有很差的活性而能将呕吐降低或消除，很差的活性表现为对于钠通道的高IC50值。因此，通过给予本发明的化合物而不是美西律自身，能暂时使美西律的钠通道阻滞作用失活。化合物一旦被吸收，它们将定量转化成美西律，从而提供美西律所公认具有的所有治疗作用，同时降低或消除呕吐和/或恶心。以下实施例中所示的IC50值证明所述化合物催吐能力降低(例如，如表3中的高IC50值所示)。 
实施例7：美西律和各种美西律氨基酸前药对哺乳动物细胞中表达的克隆Nav1.1通道的作用 
在试图鉴定可被(暂时)失活并因此不太可能会在肠内产生直接催吐效应的美西律氨基酸前药的过程中，通过评价一系列缀合物对哺乳动物细胞中表达的Na 1.1通道的作用来体外筛查这些缀合物可能的局部麻醉活性。 
方法 
hNav1.1测试方法 
利用稳定转染了hNav1.1通道cDNA(SCN1A基因)的CHO细胞，用图1所示的刺激电压模式测量hNav1.1通道的可能阻滞；电位如表2所示。脉冲模式重复两次：在添加TA之前和添加TA之后5分钟，并测量三种测试脉冲(ITP1、TP11和ITP12)的峰值电流幅值。 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000551
图1.hNaV1.X测试过程的电压方案 
表2.hNav1.1通道的电压方案参数 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000552
数据分析 
利用IonWorks QuattroTM系统操作软件(2.0.2版；Molecular Devices Corporation，Union City，CA)进行数据获取和分析。将数据对漏流进行校正。 
将紧张性阻滞计算为： 
％阻滞(紧张性)＝(1-ITP1，TA/ITP1，对照)×100％， 
其中ITP1，对照和ITp1，TA分别是由对照中的TP1和测试物存在下的TP1所引发的向内峰值Na+流。 
将10Hz阻滞(刺激频率10Hz时的频率依赖性阻滞)计算为： 
％阻滞(10Hz)＝(1-ITP11，TA/ITP11，对照))×100％， 
其中ITP11，对照和ITP11，TA分别是由对照中的TP11和测试物存在下的TP11引发的向内峰值Na+流。 
将失活状态阻滞定义为由于条件化的去极化脉冲(TP11)而导致的测试脉冲(TP12)电流幅值的下降。将失活状态阻滞计算为： 
％阻滞(失活状态)＝(1-(ITP12，TA/ITp12，TA)×100％， 
其中ITP12，对照和ITP12，TA分别是由对照中的TP12和测试物存在下的TP12引发的向内峰值Na+流。 
将阻滞的浓度响应数据拟合为以下形式的方程： 
％阻滞＝{1-1/[1+([测试]/IC50)N]}*100％， 
其中[测试]是测试物的浓度，IC50是产生最大抑制的一半时的测试物浓度，N是希尔系数，％阻滞是测试物的每一浓度下所抑制的离子通道电流的百分比。利用Excel 2000中的Solver插件(Microsoft，Redmond，WA)解决非线性最小二乘拟合。 
结果 
从表3可以看出，在22种受试化合物中，7种化合物的IC50值超过母体的10倍以上，4种化合物的效力大约高于20倍。这些化合物是高精氨酸、精氨酸、谷氨酸和S-甲基氯化蛋氨酸缀合物，与38μM的美西律自身相比，它们的值分别为624μM、811μM、＞1000μM和＞1000μM(10Hz阻滞)。这种效力的下降预期可能会降低对胃/肠上皮直接作用的能力并因此降低导致的呕吐。 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000571
实施例8：各种美西律前药在狗中的美西律系统利用度的评价 
方法 
将测试物(即美西律和各种美西律氨基酸前药)通过口服强饲给予多个具有5只狗的组。测试动物的特征如表4所示。 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000572
在给药后的不同时间采集血液样品，并利用经验证的LC-MS-MS测定来分析样品中的母体药物。利用Win Nonlin测定血浆分析物的药代动力学参数。结果显示在表5中。 
结果 
数据表明，来自各种受试氨基酸前药的美西律的系统利用度中存在显著的变异性。例如，烟酸酰胺和异烟酸酰胺的美西律生物利用度极小。相反地，谷氨酰胺酰胺前药的口服给药得到接近全部的生物利用度。 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000581
*两个结果的平均值 
**两只动物的相对生物利用度 
实施例19：各种美西律前药在食蟹猕猴中的美西律系统利用度的评价 
方法 
将测试物(即美西律和各种美西律氨基酸前药)通过口服强饲给予多个具有5只雄性食蟹猕猴的组。在给药后的不同时间采集血液样品，并 利用经验证的LC-MS-MS测定来分析样品中的母体药物。利用WinNonlin确定血浆分析物的药代动力学参数。结果显示在表6中。 
结果 
与在狗中得到的结果相同，数据表明，在各种受试氨基酸前药的美西律系统利用度之间存在显著变异性。同样，烟酸酰胺和异烟酸酰胺的美西律生物利用度极小，而谷氨酰胺酰胺前药得到接近全部的生物利用度。 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000591
*两个结果的平均值 
**两只动物的相对生物利用度 
实施例10：美西律以及美西律甘氨酸和赖氨酸酰胺对兔胃平滑肌收缩的作用 
利用具有降低的钠通道阻滞效力的两种美西律的原型氨基酸缀合物(美西律甘氨酸和赖氨酸酰胺)，将这些缀合物与美西律对兔胃平滑肌的直接作用进行比较。任何这种直接作用的幅度可能预期是与美西律相关的呕吐的决定因素。因此，对EFS刺激的胃平滑肌的任何直接作用的降低可能预期会导致较小的呕吐反应。 
方法 
将从兔的胃窦区切下的全厚度胃平滑肌(粘膜完整)的细条(～15x2 mm)安置在铂环电极之间。将组织拉伸至约1g的稳定张力，并利用灵敏的传感器记录力产生中的变化。 
当组织与14Hz的电场刺激(EFS)、0.5毫秒的脉冲宽度同步时，确定刺激的最佳电压。然后，每50秒，脉冲串持续20秒。 
最佳电压时的EFS持续整个过程(稳定反应＝“EFS的基线测量结果”)。 
所用的测试条件如下： 
(1)介质(去离子水，与测试物添加的体积相同)， 
(2)7种浓度的美西律(10nM、100nM、1mM、3mM、10mM、30mM、100mM)， 
(3)7种浓度的美西律-赖氨酸-酰胺(10nM、100nM、1mM、3mM、10mM、30mM、100mM)，以及 
(4)7种浓度的美西律-甘氨酸-酰胺(10nM、100nM、1mM、3mM、10mM、30mM、100mM)。 
基线EFS 10分钟后，添加第一批进行测试物或介质(去离子水)。 
以累积的方式添加测试浓度，并在每次添加之间用PBS洗涤。 
以非累积的方式添加测试浓度，并在每次添加之间用PBS洗涤。然后，向样品添加TTX(Na+通道阻滞剂)，以证实EFS反应是通过神经刺激引发的，并证实钠通道阻滞剂的活性(与美西律的机制相同)。然后停止EFS。 
结果 
本研究的结果总结在图1中，其证实了美西律本身和美西律赖氨酸-酰胺和美西律甘氨酸-酰胺对兔胃平滑肌的作用存在明显的差异。尽管所有三种化合物都逐渐减弱EFS引起的兔胃收缩，但是前药缀合物的效力显著较小。对于美西律、美西律甘氨酸酰胺和美西律赖氨酸酰胺而言，所计算出的ED50值分别为2.17、9.16和21.83μM。该功能测定中效力降低的幅度与Nav1.1通道阻滞的体外评价中所观察到的结果一致，这表明后者可以作为对胃上皮的可能作用的良好指征。这种对胃肌肉直接作用能力的降低可以使得前药的直接介导的催吐反应的可能性最小化。 
实施例11：美西律和美西律-甘氨酸-酰胺：口服给予雪貂后的催吐效应的评价 
利用具有降低的钠通道阻滞效力的美西律的原型氨基酸缀合物(美西律-甘氨酸-酰胺)，将该缀合物与美西律对雪貂的催吐效应进行比较。 
方法 
允许雄性雪貂(n＝7)自由进食粒料，直到每次测试当天的前一天的傍晚。然后，移出食物，使雪貂禁食过夜。在完成催吐观察之后，再将食物放回。在进行研究的早上，口服给予动物20mg/kg的美西律盐酸盐溶液或等摩尔剂量的美西律甘氨酸酰胺，给药体积恒定为5mL/kg。在口服处理后，连续观察动物2小时，记录每一次干呕和呕吐的发生。 
结果 
表6和7中提供的结果表明，与给予母体化合物后所观察的结果相比，给予前药后，呕吐的频率和持续时间显著下降。给予前药后，呕吐的平均次数下降至低于母体药物给药后所观察到的结果的30％。同样，给予前药后，呕吐的持续时间大幅度下降至低于美西律本身给药后所观察到的结果的30％。这些数据可能表明，这种原型美西律氨基酸前药引起人产生恶心和呕吐的能力下降，这预期能提高效力和患者顺应性。 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000611
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000621
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000622
实施例12：母体药物与美西律甘氨酸酰胺在雪貂中的美西律系统利用度的比较性评价 
为了证实原型前药美西律甘氨酸酰胺所产生的较小的催吐效应并非仅是由于药物的系统利用度较低，进行比较性的药代动力学研究。 
方法 
将测试物(即美西律和美西律甘氨酸酰胺)通过口服强饲给予6只雪貂的组。 
在给药后的不同时间采集血样样品，并利用经验证的LC-MS-MS测定来分析样品中的前药和母体药物。利用Win Nonlin确定血浆分析物的药代动力学参数。 
结果 
结果如表8所示。在给予药物本身或甘氨酸酰胺前药之后，对药物的系统暴露的比较表明，美西律的总体暴露相近。如表8所示，甘氨酸前药的美西律平均相对生物利用度是母体分子给药后的94％，这证实了， 前药所带来的呕吐的降低并非由于药物的系统暴露较差。 
Figure DEST_PATH_GSB00000786928000631
总结 
本发明涉及如上文定义的式I的美西律和p-OH美西律前药： 
本发明还涉及包含式(I)的化合物和药学上可接受的赋形剂的组合物。 
本发明还涉及用于治疗疼痛而不会引起与美西律相关的GI副作用的式(I)的化合物。 
与美西律相关的胃肠道副作用是恶心、消化不良、呕吐、腹泻、便秘或这些副作用的组合。 
所治疗的疼痛是神经性疼痛，如糖尿病神经病变相关的疼痛、急性和慢性神经痛、酒精中毒性多元神经症、来自放疗的慢性疼痛、丘脑性疼痛和糖尿病躯干疼痛、神经痛、红斑肢痛症、慢性隐源性感觉性多神经病和癌症及其治疗相关的疼痛。 
所述前药可以是美西律赖氨酸酰胺、美西律高精氨酸酰胺、美西律谷氨酸酰胺、美西律谷氨酰胺酰胺或美西律甲基蛋氨酸酰胺。 

Claims (23)

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
R1选自氢和 
Figure DEST_PATH_FSB00000786927900012
R2选自氢、 
Figure DEST_PATH_FSB00000786927900013
和 
Figure DEST_PATH_FSB00000786927900015
O1是p-OH美西律的非连接形式中存在的酚羟基氧；
X选自(-NH-)和(-O-)或X不存在；
每次出现的RAA均独立地为天然的或非天然的氨基酸侧链；
n1是选自0-16的整数；
每次出现的n2均独立地为选自1-9的整数；
每次出现的R3均独立地选自氢和任选取代的烷基；
每次出现的R4和R5均独立地选自氢、 
Figure DEST_PATH_FSB00000786927900016
(N-乙酰基)、 
Figure DEST_PATH_FSB00000786927900017
和任选取代的烷基；
其中在n1所限定的碳链中存在双键的情况下，在形成双键的碳上存在R4且不存在R5；
条件是至少R1是 
Figure DEST_PATH_FSB00000786927900018
或者可选地，至少R2是 
Figure DEST_PATH_FSB00000786927900019
或 
Figure DEST_PATH_FSB000007869279000110
并且条件是所述化合物不是以下化合物之一：HBr.甘氨酸-(rac)美西律、AcOH.天冬酰胺-(rac)美西律、TFA.色氨酸 -(rac)美西律、HBr.丙氨酸-(rac)美西律、AcOH-苯丙氨酸-(rac)美西律或TFA.色氨酸-(rac)美西律.H2O。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1是氢，且R2选自： 
Figure DEST_PATH_FSB00000786927900021
和 
Figure DEST_PATH_FSB00000786927900022
3.如权利要求2所述的化合物，其中R2是 
Figure DEST_PATH_FSB00000786927900023
4.如权利要求1所述的化合物，其中R2是氢且R1是 
Figure DEST_PATH_FSB00000786927900024
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中每次出现的R3都为氢。
6.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中每次出现的R3均独立地选自未取代的C1-6烷基。
7.如权利要求4-6中任一项所述的化合物，其中每次出现的R4均为氢或C1-4烷基。
8.如权利要求4-6中任一项所述的化合物，其中每次出现的R5均为氢或C1-4烷基。
9.如权利要求8所述的化合物，其中每个R5都为氢。
10.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述式(I)的化合物不是以下化合物之一：
丙氨酸-(rac)美西律酰胺； 
β-甲氧基天冬氨酸-(rac)美西律酰胺；
α-甲氧基天冬氨酸-(rac)美西律酰胺；
天冬酰胺-(rac)美西律酰胺；
甘氨酸-(rac)美西律酰胺；
亮氨酸-(rac)美西律酰胺；
蛋氨酸-(rac)美西律酰胺；
(rac)蛋氨酸-(rac)美西律酰胺；
苯丙氨酸-(rac)美西律酰胺；或
丙氨酸甘氨酸甘氨酸-(rac)美西律酰胺；或
色氨酸(rac)美西律。
11.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述式(I)的化合物具有一个前药部分，并且所述前药部分具有1、2或3个氨基酸，其中n2是1、2或3。
12.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中每次出现的RAA均独立地为氨基酸侧链，其中氨基酸残基含有1-20个碳原子或所述残基是氢。
13.如权利要求12所述的化合物，其中RAA是天然存在的氨基酸。
14.式(I)的化合物，其选自：
美西律肌氨酸酰胺；
美西律苏氨酸酰胺；
美西律组氨酸酰胺；
美西律丝氨酸酰胺；
美西律2-甲基β丙氨酸酰胺；
美西律甘氨酸酰胺；
美西律谷氨酰胺酰胺；
美西律环丙基甘氨酸酰胺； 
美西律β氨基丙氨酸酰胺；
美西律烟酸酰胺；
美西律瓜氨酸酰胺；
美西律异烟酸酰胺；
美西律高精氨酸酰胺；
美西律精氨酸酰胺；
美西律谷氨酸酰胺；以及
美西律S-甲基-氯化蛋氨酸酰胺。
15.式(I)的化合物，其用于医疗。
16.式(I)的化合物，其用于治疗疼痛和/或心律失常，并且与美西律相比，其伴随的不良胃肠道副作用降低。
17.如权利要求16所述的化合物，其中与美西律给药相关的GI副作用选自：呕吐、恶心、腹泻和腹部不适。
18.包含式(I)的化合物和一种或多种药学赋形剂的组合物。
19.式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure DEST_PATH_FSB00000786927900041
其中
R1是 
Figure DEST_PATH_FSB00000786927900042
R2选自H和 
Figure DEST_PATH_FSB00000786927900043
每次出现的RAA均独立地为氢或含有1-20个碳原子的天然的或非天然的氨基酸侧链； 
n2为选自1、2或3的整数；
R3选自氢和任选取代的的c1-4烷基；
条件是所述化合物不是以下化合物之一：HBr.甘氨酸-(rac)美西律、AcOH.天冬酰胺-(rac)美西律、TFA.色氨酸-(rac)美西律、HBr.丙氨酸-(rac)美西律、AcOH-苯丙氨酸-(rac)美西律、以及TFA.色氨酸-(rac)美西律.H2O。
20.如权利要求19所述的式(IA)的化合物，其中n2为1。
21.如权利要求19或20所述的式(IA)的化合物，其中RAA是天然的氨基酸侧链。
22.式(IA)的化合物，其选自美西律哌可酸酰胺和美西律二甲基甘氨酸酰胺。
23.权利要求19-22中任一项所述的式(IA)的化合物，其用于治疗疼痛和/或心律失常。 
CN2010800363503A 2009-06-24 2010-06-24 美西律氨基酸和肽前药以及它们的用途 Pending CN102596896A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26945809P 2009-06-24 2009-06-24
US61/269,458 2009-06-24
PCT/EP2010/059039 WO2010149760A2 (en) 2009-06-24 2010-06-24 Mexiletine amino acid and peptide prodrugs and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102596896A true CN102596896A (zh) 2012-07-18

Family

ID=43126882

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2010800363503A Pending CN102596896A (zh) 2009-06-24 2010-06-24 美西律氨基酸和肽前药以及它们的用途

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20110028552A1 (zh)
EP (1) EP2445866A2 (zh)
JP (1) JP2012530764A (zh)
CN (1) CN102596896A (zh)
AU (1) AU2010264703A1 (zh)
CA (1) CA2765462A1 (zh)
MX (1) MX2012000060A (zh)
WO (1) WO2010149760A2 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012085586A1 (en) * 2010-12-23 2012-06-28 Shire, Llc Mexiletine prodrugs
JP6126115B2 (ja) * 2011-11-25 2017-05-10 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 殺内部寄生生物剤としてのアリールカルボキサミド類及びヘタリールカルボキサミド類の使用
CN109762038A (zh) * 2019-03-04 2019-05-17 成都大学 一种落新妇苷氨基酸类衍生物靶向前药及其制备方法和应用
MX2023014773A (es) 2021-06-11 2024-01-15 Lupin Atlantis Holdings Sa Composiciones liquidas de liberacion prolongada de mexiletina para administracion oral.

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6025958A (ja) * 1983-07-21 1985-02-08 Kowa Co 新規アミノアルキル置換ベンゼン誘導体
KR100786927B1 (ko) 2000-06-28 2007-12-17 스미스클라인비이참피이엘시이 습식 분쇄방법
GB0218827D0 (en) * 2002-08-13 2002-09-18 Syngenix Ltd Anaesthetic compounds and conjugates thereof
JP2007510621A (ja) * 2003-07-29 2007-04-26 シグニチャー アールアンドディー ホールディングス，エルエルシー． アミノ酸プロドラッグ

Also Published As

Publication number Publication date
JP2012530764A (ja) 2012-12-06
MX2012000060A (es) 2012-02-13
US20110028552A1 (en) 2011-02-03
WO2010149760A3 (en) 2011-09-29
EP2445866A2 (en) 2012-05-02
WO2010149760A2 (en) 2010-12-29
CA2765462A1 (en) 2010-12-29
AU2010264703A1 (en) 2012-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20100227921A1 (en) Amino acid and peptide carbamate prodrugs of tapentadol and uses thereof
US20120178666A1 (en) Prodrugs of guanfacine
US20090186832A1 (en) Amino acid peptide pro-drugs of phenolic analgesics and uses thereof
US20100286186A1 (en) Novel dicarboxylic acid linked amino acid and peptide prodrugs of opioids and uses thereof
US20120270847A1 (en) Novel carbamate amino acid and peptide prodrugs of opiates and uses thereof
TW201117826A (en) Fatty acid niacin conjugates and their uses
JPH0346463B2 (zh)
JP2013500268A (ja) ガランタミンアミノ酸およびペプチドプロドラッグならびにその使用
AU2017249218B2 (en) Chiral peptides
CN102596896A (zh) 美西律氨基酸和肽前药以及它们的用途
US20120196933A1 (en) Mexiletine prodrugs
CN103209958A (zh) 胍法辛前药

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20120718