CN102574879A - 递送至骨的靶向药物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及双膦酸盐化合物的复合物、制备所述复合物的方法及其用途。
Description
相关申请的交叉参考
本申请要求2009年6月5日提交的美国临时专利申请61/184,548的优先权，将其全部内容引入本文作为参考，用于所有目的。
发明领域
本发明涉及双磷酸盐(bisphosphonate)或膦酸盐(phosphonate)化合物的复合物，制备所述复合物的方法及其用途。本发明还涉及治疗或预防与骨相关的疾病或障碍的方法和各个复合物的药物组合物。本发明还涉及双磷酸盐化合物本身。
发明背景
双磷酸盐为一类药物，其已经被用于治疗与骨相关的疾病，诸如骨质疏松，和其他障碍，诸如相关的骨量和骨强度的损失。双磷酸盐防止骨吸收，由此减少例如脊柱或髋部中骨折的发生。双磷酸盐是焦磷酸盐的化学类似物，其中中心的P-O-P键被P-C-P键替代。双磷酸盐基团使骨的矿物相有足够的亲和力，所以施用双磷酸盐导致了向骨的骨组织的显著量的沉积。目前可获得许多双磷酸盐类似物用于增强骨亲和力和改善药理学活性。除了它们在治疗代谢性骨疾病(骨质疏松和佩吉特疾病)中的主要用途之外，近来的研究还显示双磷酸盐可以用于侵袭骨骼的肿瘤中。在NewEngland Journal of Medicine，335：1785-1791(1996)中已报导使用双磷酸盐治疗降低了患有涉及骨的多发性骨髓瘤和有溶骨性转移的乳腺癌的患者的骨骼事件的频率。此外，在有高危乳腺癌的妇女中使用双磷酸盐进行辅助治疗显示减少新的骨和内脏的转移瘤的发病和数量(New EnglandJournal of Medicine，339：398-400(1998)。然而，对能改善药效并减少相关副作用的新方法仍然有需要。
有可能是主要的整形外科问题的、与骨相关的疾病的另一个实例是慢性骨髓炎。慢性骨髓炎由感染骨和/或骨髓的微生物引起。与骨髓炎相关的的感染可能是局限性的或蔓延至骨膜、皮质、骨髓和网状骨质组织。骨髓炎可以药物或手术治疗，且通常使用长期的抗生素疗法。然而所述治疗有严重的副作用诸如肾中毒性和肝脏毒性。已经使用一些递送系统和材料以提供有效的抗生素递送。使用了的材料诸如聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)和其他的生物可降解材料诸如羟基磷灰石、熟石膏和脱乙酰壳多糖。使用多孔的钙羟磷灰石陶瓷(CHA)通过将抗生素掺入CHA块用于缓释抗生素(Shinto Y.等人，The Journal of Bone and Joint Surgery，1992，74-B：600-604)。荷载多种抗生素的PMMA已经被广泛研究(Jain AK等人，Skeletal Drug Delivery Systems(骨骼药物释放系统)，Int.J.Ph arm，2000，206：1-12)。还研究了包含浸有抗生素的熟石膏、脱乙酰壳多糖和羟基磷灰石的羟基磷灰石复合材料(Krisanapiboon A.等人，Journal of OrthopaedicSurgery，2006，14(3)：315-318)。然而骨髓炎治疗面临的主要的缺点是抗生素抗性的风险。
因此，需要提供用于向骨靶向递送药物的新方法。本发明复合物和所述复合物的相应的用途(包括其药学用途)解决了这种需要。
发明概述
本发明的一个方面提供了式(II)的双磷酸盐化合物的式(I)的复合物，所述复合物适于靶向骨，
其中，
在式(I)中，C表示式(II)的双磷酸盐化合物所结合的载体，且其中在式(II)中，
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、羟基、任选被取代的C1-C10烷基、任选被取代的C2-C6链烯基、任选被取代的C2-C6炔基、任选被取代的C1-C6酰基、任选被取代的C3-8环烷基和任选被取代的C3-8环烯基；且
L1和L2各自是具有包含0至20个主链原子的主链的连接基团。
在另一个方面，本发明提供了药物组合物。所述药物组合物包含上文所定义的复合物和可药用载体或赋形剂。
在另一个的方面，本发明提供了治疗或预防与骨相关的疾病或障碍的方法。所述方法包括向有需要的个体施用药用活性量的如上文所定义的复合物。
在又一个方面，本发明提供了用于治疗或预防与骨相关的疾病或障碍的如上文所定义的复合物。
在另一个的方面，本发明提供了制备式(I)的复合物的方法。所述方法包括在形成式(I)的复合物的条件下，使式(IIa)化合物与式(III)化合物进行反应。
在另一个方面，本发明提供了式(II)化合物
其中
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、羟基、任选被取代的C1-C10烷基、任选被取代的C2-C6链烯基、任选被取代的C2-C6炔基、任选被取代的C1-C6酰基、任选被取代的C3-8环烷基和任选被取代的C3-8环烯基；且
L1和L2各自是具有包含0至20个主链原子的主链的连接基团。
在又一个方面，本发明提供了式(VI)的复合物
在式(VI)中，C表示膦酸盐化合物所结合的载体，
L3是具有包含1至20个主链原子的主链的连接基团；且
m是1至10的整数。
发明详述
在式(I)或式(VI)的复合物中，相应的双磷酸盐化合物或膦酸盐化合物可以经由任何非共价键结合于载体(C)，只要形成稳定的式(I)或(VI)的复合物即可。所述非共价键合可以例如包括载体与相应的式(II)化合物的双磷酸盐基团或式(VI)复合物的膦酸盐基团之间的氢键或离子相互作用。在一些实施方案中，式(II)的双磷酸盐化合物的羟离子可以与载体的金属离子例如Ca2+离子形成离子相互作用。所述相互作用还可以通过化学吸附或其他可能的在通常的固体载体与固定于该载体的化合物之间的相互作用而发生。还涉及的是，在本发明的复合物中式(II)或式(IV)化合物之间可以形成共价键。
只要形成的复合物对于希望的目的来说是稳定的，任何载体都可以用于与式(II)的双磷酸盐或式(VI)复合物的膦酸盐基团形成复合物。所述载体可以被定制为任何图样或形状，以使得药物例如可以掺在其上或掺入其中。所述载体可以例如是胶泥(cement)、陶瓷块、陶瓷珠、微珠、颗粒、微粒、小丸、支架、微孔或大孔材料、聚合载体中的可注射材料或其组合的形式。在一些实施方案中，所述载体可以包含骨传导(osteoconductive)材料。在其他的实施方案中，所述载体可以包含骨传导材料和支撑结构。所述载体的非限制性实例可以例如包括羟基磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2)或其适合的前体；硫酸钙；磷酸钙；磷酸二钙；磷酸三钙；β-磷酸三钙(β-Ca3PO4)；单相或二相磷酸钙；硫酸钙和羟基磷灰石的复合材料羟基磷灰石的复合材料；熟石膏和脱乙酰壳多糖；缺钙磷灰石(Ca10-x(PO4)6-x(HPO4)x(OH)2-x)或其组合(参见Krisanapiboon A.等人，Journal of Orthopaedic Surgery，2006，14(3)：315-8；Shinto Y.等人，TheJournal of Bone and Joint Surgery，1992；74-B：600-4；Rauschmann M.A.等人，Biomaterials，2005，26：2677-2684；Sunder M.等人，Trends Biomater.Artif Organs，2005，18(2)：213-218。
在一些实施方案中，所述载体可以包含使用上文所述的任何的载体材料的包衣，例如磷酸钙或羟基磷灰石。在本文中，所述载体可以用于涂覆例如聚合载体或脂质体。普通技术人员知识范围内的任何聚合材料都可以用于该目的。所述聚合材料可以是直链或支链的聚合物、均聚物、嵌段共聚物、共聚物或其混合物。所述聚合材料的实例可以包括但不限于丙交酯缩水甘油共聚物(poly(lactide-co-glycide))(PLG)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚乙二醇(PEG)、聚富马酸丙二醇酯(poly(propyleneglycol-fumerate))、聚乳酸(PLA)或其组合。用于涂覆聚合载体例如微球体或脂质体的方法为本领域的普通技术人员所知晓，且还可见于例如，Jongpaiboonkit L.，Advanced Materials，2009，21：1960-1963和Xu QG，Tanaka Y，Czernuszka JT(2007)，Encapsulation and release of ahydrophobic drug from hydroxyapatite coated liposomes(羟基磷灰石涂覆的脂质体包封和从中释放疏水性药物)，Biomaterials，28，2687-2694的描述中。所述载体还可以包含要被靶向于骨的药物或药用活性化合物。
根据上文所述，本发明的复合物可以包含另外的药剂或药物。可以使用本领域普通技术人员已知的方法将所述药物或药剂掺入式(I)或式(VI)的复合物的载体之中或之上。这些方法可以包括但不限于混合、溶解、制粒、包埋(entrapping)、包封、荷载和浸渍的方法(Rauschmann M.A.等人，Biomaterials，2005，26：2677-2684)。作为阐述性的实例，当羟基磷灰石用作本发明复合物中的载体时，例如药物可以在羟基磷灰石和该药物共沉淀(co-precipitation)之前被掺入羟基磷灰石前体混合物中。或者当需要时，载体可以用作包衣。
只要能达到所希望的目的，可以将任何药物或药剂掺入本发明的复合物。用于本文的术语“药物”是指任何治疗活性剂，且在本领域被公认为任何用于治疗任何给定的疾病或障碍的化合物或物质。在一些实施方案中，药物可以是抗生素、抗真菌剂、肽、蛋白质、聚合物、核酸分子或其组合。示例性的抗生素类包括但不限于万古霉素、庆大霉素、阿莫西林、亚胺培南、两性霉素B、头孢哌酮、多西环素及其组合，这里提及的仅是一小部分。
在某些实施方案中，本发明的复合物可以具有双重功能系统，其中载体和双磷酸盐/膦酸盐基团均有药用活性。在其他的实施方案中，载体或者双磷酸盐/膦酸盐基团可以有药用活性。本文使用的术语“药用活性”涉及任何在人或动物个体中可用于治疗或预防疾病或障碍或者调节生理条件的物质。
在式II化合物中，术语“烷基”，在单独或组合使用时，是指完全饱和的脂肪族烃，诸如直链或支链的烃基。烷基可以例如是任选被取代的。在某些实施方案中，烷基可以包括1至20个碳原子、1至15个碳原子、1至10个碳原子、1至8个碳原子、1至6个碳原子或1至3个碳原子，其中(每当其在本文中以下文给出的任何定义出现时)数值范围(诸如“1至20”或“C1-C20”)是指给定范围内的每个整数，例如“C1-C20烷基”意指仅包含1个碳原子或包含2个碳原子或3个碳原子或4个碳原子或5个碳原子或6个碳原子或7个碳原子或8个碳原子等、直至包含20个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、正丙基、异丙基、丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、叔戊基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基和十五烷基等。
用于本文的术语“烯基”是指在直链或支链的烃链中包含一个或多个双键的烷基。在某些实施方案中，烯基包含0至6个碳原子、例如2至6个碳原子、2至5个碳原子或2至4个碳原子，其中数值范围(诸如“2至6”或“C2-C6”)是指给定范围内的每个整数，例如“C2-C6链烯基”意指包含2个碳原子、3个碳原子等、直至包含6个碳原子的烯基。用于本发明的链烯基可以例如是任选被取代的。链烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、1，4-丁二烯基、戊烯基、4-甲基己-1-烯基、4-乙基-2-甲基己-1-烯基等。
用于本文的术语“炔基”是指在直链或支链的烃链中包含一个或多个三键的烷基。在某些实施方案中，炔基包含0至6个碳原子、例如2至6个碳原子、2至5个碳原子或2至4个碳原子，其中数值范围(诸如“2至6”或“C2-C6”)是指给定范围内的每个整数，例如“C2-C6炔基”意指包含2个碳原子、3个碳原子等、直至包含6个碳原子的炔基。本发明的炔基可以是任选被取代的。炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
用于本文的术语“酰基”是指式-RC(＝O)的基团。用于本发明的酰基可以例如是任选被取代的。在某些实施方案中，酰基包含1至6个碳原子、例如1至5个碳原子、1至4个碳原子或1至3个碳原子，其中数值范围(诸如“1至20”或“C1-C20”)是指给定范围内的每个整数，例如“C1-C6酰基”意指包含2个碳原子、3个碳原子等、直至包含6个碳原子的酰基。酰基的实例包括但不限于甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基等。
术语“环烷基”是指完全饱和的烃环。本发明中使用的环烷基可以是C3至C8环烷基。本发明的环烷基可以例如是任选被取代的。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
用于本文的术语“环烯基”是指在环中包含一个或多个双键的环烷基，但如果在环中有超过一个双键则不能形成完全地离域π-电子体系(否则所述基团是如文本所定义的“芳基”)。本发明的环烯基可以是C3至C8环烯基。本发明中使用的环烯基可以例如是任选被取代的。环烯基的实例包括但不限于环己烯基、环庚-1，3-二烯基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。
在式(II)化合物中，L1和L2各自是具有主链的连接基团。主链可以包含0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20个主链原子。在本文中，当所述连接基团具有0个主链原子时，Uludag H.，Current Pharmaceutical Design，2002，8(21)：1929-1944中描述的式CH(PO3H2)2NH2的氨基双磷酸盐可以用在式(II)化合物中()。所述主链可以包含脂肪族和/或非脂肪族基团，只要所述主链包含0至20个主链原子即可。连接基团L1和L2的主链可以独立地选自任选被取代的C1-C20烷基、C1-C15烷基、任选被取代的C0-C6链烯基、任选被取代的C0-C6炔基、任选被取代的C0-C6酰基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的C3-8环烷基和任选被取代的C3-8环烯基。在所述连接基团包含环状结构诸如环己基或苯基的情况下，对主链数量的计数是以获得环中最少的原子数量的方式进行的。即，以环己基为例，将其计算为向连接基团L1或L2贡献4个主链原子；将环庚基计算为向相应的连接基团贡献4个主链原子；将环辛基计算为向连接基团贡献5个主链原子。
主链原子可以是碳或杂原子。术语“杂原子”是指不是碳或氢的原子。杂原子通常独立地选自氧、硫、氮和磷，但不限于这些原子。在其中存在两个或更多杂原子的实施方案中，所述两个或更多杂原子可全部相互相同，或者两个或更多杂原子中的一些或全部可各自不同。因此，所述连接基团可以包括醚基团、聚醚(polyoyether)基团、硫醚基团、胺基团或酰胺基团，所提及的基团仅仅是用于说明的实例。
术语“芳基”是指芳族环，其中形成芳族环的每个原子是碳原子。芳基环可由5、6、7、8、9或超过9个碳原子形成。芳基环还包括例如联苯环。芳基可任选被取代。术语“芳族基团”是指包含具有离域[π]-电子体系的共价闭合的平面环的基团，所述体系中含有4n+2个[π]电子，其中n是整数。芳族基团可以由5个、6个、7个、8个、9个或者超过9个的原子形成。芳族基团或芳基可以是任选被取代的。芳基或芳族基团的实例包括但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基、四氢萘基、芴基、茚基和2，3-二氢化茚基。术语芳族基团还包括例如，通过形成环的一个碳原子连接的苯环型(benzenoid)基团，其任选地带有一个或多个选自以下的取代基：芳基、杂芳基、环烷基、非芳族杂环、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、烷基酰氨基、酰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6氨基烷基、烷基氨基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基或三氟甲基。在某些实施方案中，在芳族的或芳基的对位、间位和/或邻位中的一个或多个位置被取代。包含取代基的芳基或芳族基团的实例包括但不限于苯基、3-卤代苯基、4-卤代苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、二甲基苯基、萘基、羟基萘基、羟基甲基苯基、(三氟甲基)苯基、烷氧基苯基、4-吗啉-4-基苯基、4-吡咯烷-1-基苯基、4-吡唑基苯基、4-三唑基苯基和4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基、N-(C1-C6烷基)氨基取代的芳基或N，N-(C1-C6烷基)氨基芳基。
术语“任选被取代的”是指如下基团，其中没有氢原子或者一个或超过一个的氢原子被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：烷基、杂烷基、卤代烷基、杂卤代烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、非芳族杂环、羟基、烷氧基、芳基氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸基、氰硫基、异氰硫基(isothiocyanato)、硝基、硅烷基、三卤代甲磺酰基和氨基，包括单-和二-取代的氨基。
术语“烷氧基”，在单独或组合使用时，是指具有烷基-O-部分的脂肪族烃。在某些实施方案中，烷氧基是任选被取代的。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
术语“芳基烷基”是指包含与烷基键合的芳基的基团。
术语“杂芳基”是指芳族杂环。杂芳基环可以由3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或者超过9个的原子形成。杂芳基环还可以稠合于至少一个环以形成环系统的一部分。术语“环系统”是指两个或多个环，其中两个或多个所述环是稠合的。术语“稠合的”指两个或多个环共享一个或多个键的结构。杂芳基可以是任选被取代的。杂芳基的实例包括但不限于包含一个氧或硫原子或者至多四个氮原子或者一个氧或硫原子和至多四个氮原子的组合的芳族C3-8杂环基团，及其取代的衍生物以及苯并-和吡啶并-稠合的衍生物，例如，通过形成环的一个碳原子连接。
术语“非芳族杂环”是指包含非芳族环的基团，其中形成环的一个或多个原子是杂原子。非芳族杂环的环可以由3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或者超过9个的原子形成。非芳族杂环可以是任选被取代的，或者可以稠合于一个环以形成环系统。在某些实施方案中，非芳族杂环包含一个或多个羰基或硫代羰基，例如含氧代和硫代的基团。非芳族杂环的实例包括但不限于内酰胺、内酯、环二酰亚胺、环硫代二酰亚胺(cyclicthioimide)、环氨甲酸酯、四氢噻喃、4H-吡喃、四氢吡喃、1，3-二
烷、1，4-二氧芑、1，4-二
烷、哌嗪、1，3-氧硫杂环己烷、1，4-氧硫杂环己烷、四氢-l，4-噻嗪、2H-1，2-嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺(succinimide)、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲(hydantom)、二氢尿嘧啶、吗啉酮(morphinone)、三
烷、六氢-l，3，5-三嗪、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、吡啶酮、吡咯酮、吡嗪酮、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、1，3-间二氧杂环戊烯、1，3-二氧戊环、1，3-二硫杂环戊二烯、1，3-二硫戊环、异
唑啉、异
唑烷、
唑啉、
唑烷、
唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷和1，3-氧硫杂环戊烷。
术语“杂环”是指含有共价闭合的环的基团，其中形成环的至少一个原子是碳原子且形成坏的至少一个原子是杂原子。杂环的环可以由3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或者超过9个的原子组成。任何数目的这些原子可以是杂原子(即，杂环可包含3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或者超过9个杂原子)。在本文中，每当在杂坏中标明碳原子数目(例如，C1-C6杂环)时，在该环中必须存在至少一个其他原子(杂原子)。诸如“C1-C6杂环”的名称仅指环中碳原子的数目而不是环中所有原子的数目。应理解，杂环的环中包含另外的杂原子。在包含两个或多个杂原子的杂环中，该两个或多个杂原子可以彼此相同或不同。杂环可以是任选被取代的。可以在杂原子处键合至杂环或者经碳原子键合至杂环。杂环的实例包括但不限于如下：
其中D、E、F和G表示杂原子。D、E、F和G的任一个可以和另外一个相同或者不同。
在某些示例性实施方案中，连接基团L1和L2可以是例如N-甲基苯胺(CAS编号：2739-12-0)、N-乙基氨基苯(CAS编号103-69-5)、N，N-二乙基苯胺(CAS编号：91-66-7)、N，N-二甲基氨基苯(CAS编号：121-69-7)、乙基、丙基或戊基中的一个。在其他的实施方案中，连接基团可以是任选被取代的杂芳基，例如包含至少一个氮、氧或硫的任选被取代的C1-C8或C3-C8杂环。此类杂环的实例可以包括如本文所述的任何杂环，且还可以包括3-乙基吡啶(CAS编号：537-78-7)和1-乙基咪唑(CAS编号：7098-07-9)。当需要时，通过氨基化含氮杂环可以将氨基引入杂环中以形成连接键，例如与另一个双磷酸盐化合物的酰胺键。此类氨基化反应为本领域普通技术人员所知晓，且包括任选被取代的吡啶诸如3-乙基吡啶的公认的“Chichibabin”氨基化反应(US专利号5,003,069)。还可以使用其他的氨基化反应，例如使用单氯胺进行吡咯或吲哚杂环的N-氨基化(Hynes Jr.J等人，J.Org.Chem.，2004，69，1368-1371)。
在一些实施方案中，本发明的复合物可以是
在其他的实施方案中，本发明的复合物可以是
在某些实施方案中本发明的复合物还可以包含放射性元素或放射性同位素。所述放射性同位素可以例如通过形成配位络合物或金属络合物而结合于本发明的复合物的双磷酸盐或膦酸盐部分。可以使用的放射性元素的实例可以包括99mTc、153Sm、131I、123I、186Re和211At。将放射性同位素结合于双磷酸盐的方法为本领域普通技术人员所知晓，且还可以见于NevesM.等人，Synthesis，characterization and biodistribution of bisphosphonatesSm-153 complexes：correlation with molecular modeling interactionstudies(双磷酸盐Sm-153复合物的合成、鉴定和生物分布：与分子建模相互作用研究相关)，Nuc.Med.&Biol.，2002，29(3)：329-338；Ogawa K，Mukai T，Asano D，Kawas hima H，Kinuya S，Shiba K，Hashimoto K，MoriH，Saji H.J.Nucl Med.2007，Jan；48(1)：122-7；和Larsen RH，Murud KM，Akabani G，Hoff P，Bruland OS，Zalutsky MR，211At-and 13II-labeledbisphosphonates with high in vivo stability和bone accumulation(具有高的体内稳定性和骨累积的211At-和131I-标记的双磷酸盐)，J.Nucl Med.1999，Jul；40(7)：1197-203的描述中。
本发明还提供了治疗或预防与骨相关的疾病或障碍的方法。所述方法包括将药用活性量的本发明的式(I)或(VI)的复合物施用于有需要的个体。本发明还提供了用于治疗或预防与骨相关的疾病或障碍的复合物或其药物组合物或药剂。本文使用的术语“治疗”旨在指提供足以起预防作用以防止出现虚弱和/或不健康状态的药用量的本发明的复合物或其相应的药物组合物或药剂；和/或向个体提供足够量的复合物或其药物组合物或药剂，从而缓解或消除疾病状态和/或疾病状态的症状以及虚弱和/或不健康状态的。
术语“与骨相关的疾病或障碍”可以在一些实施方案中指具有低骨矿物质密度的患者。在其他的实施方案中，与骨相关的疾病或障碍可以包括侵袭骨的疾病。所述与骨相关的疾病或障碍的非限制性实例可以包括骨质疏松、骨髓炎、畸形性骨炎(“佩吉特骨病”)、骨转移、多发性骨髓瘤、原发性甲状旁腺功能亢进和成骨不全。
用于本文中的术语“个体”是指动物诸如哺乳动物，其包括但不限于灵长类(例如，人)、奶牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在一些实施方案中，所述个体是人。
本发明的复合物或其药用活性量可施用于个体、例如人类患者，或者可在药物组合物中施用，其中前述物质与合适的载体或赋形剂混合。药物的制剂和施用技术可见于“Remington′s Pharmacological Sciences”，MackPublishing Co.，Easton，PA.，最新版。
如本文所使用，“施用”是指为了预防或治疗与骨相关的疾病或障碍，向个体递送式(I)的复合物或含有本发明的式(I)复合物的药物组合物或药剂。
合适的施用途径可包括而不限于：口服、经直肠、透粘膜或经肠施用或者肌肉内、皮下、髓内、鞘内、直接心室内、静脉内、玻璃体内、腹膜内、鼻内或眼内注射。或者，所述复合物或相应的药物组合物或药剂可以以局部而非全身方式施用，例如通过将所述化合物直接注射入血管，其任选是储库或缓释制剂形式。
本发明的药物组合物可通过本领域熟知的方法进行制备，例如通过常规的混合、溶解、制粒、制作糖衣丸(drageemaking)、磨细、乳化、包封、包埋或冻干方法。
根据本发明使用的药物组合物可按常规方式来配制，使用一种或多种包含有助于将活性化合物加工成可被药用的制剂的赋形剂和辅助剂的生理学可接受的载体。合适的制剂取决于所选择的施用途径。
对于注射，本发明复合物可被配制成水溶液，优选配制在生理学相容的缓冲液例如汉克斯液、林格氏液或生理盐水缓冲液中。对于透粘膜施用，在制剂中使用适于待被穿透的屏障的穿透剂。这样的穿透剂通常是本领域已知的。
对于口服施用，可通过将活性化合物与本领域熟知的药学可接受的载体相混合来配制本发明复合物。这样的载体能够使本发明的化合物被配制为用于患者口服摄入的片剂、丸剂、糖锭剂、糖衣丸、胶囊剂、液体、凝胶剂、糖浆剂、浆状物(slurries)、混悬剂等。口服使用的药物制剂可如下制备：使用固体赋形剂，在加入其他合适的辅助剂后(如果需要时)，任选地研磨所得混合物，并加工粒料混合物以得到片剂或糖衣丸芯。特别地，有用的赋形剂为：填充剂如糖类包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇，纤维素制品如例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉和马铃薯淀粉，以及其他材料例如明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，则可加入崩解剂例如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸。也可使用盐例如海藻酸钠。
用合适的包衣包糖衣丸芯。为此，可使用浓缩的糖溶液，其可任选地含有阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、紫胶(lacquer)溶液，以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。染料或色素可被加至所述片剂或糖衣丸包衣中，用于识别或表征活性化合物剂量的不同组合。
可用于口服的药物组合物包括由明胶制得的推入配合式(push-fit)胶囊，以及由明胶和增塑剂例如丙三醇或山梨醇制得的软的密封胶囊。所述推入配合式胶囊可含有与填充剂例如乳糖、粘合剂例如淀粉和/或润滑剂例如滑石粉或硬脂酸镁、任选还有稳定剂相混合的活性成分。在软胶囊中，所述活性化合物可溶解或悬浮于合适的液体例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。稳定剂也可加至这些制剂中。
还可被配制本发明复合物以用于肠胃外施用，例如：通过快速浓注或连续输注。用于注射的制剂可以是单位剂型，如在安瓿或多剂量容器中，其中含有加入的防腐剂。所述组合物可以为在油性或水性介质中的混悬剂、溶液剂或乳剂的形式，且可含有配制材料例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。
用于肠胃外施用的药物组合物包括可溶于水的形式的所述复合物(诸如但不限于其盐)的水溶液。
此外，所述复合物的混悬剂可在亲脂性介质中制备。合适的亲脂性介质包括脂肪油例如芝麻油、合成的脂肪酸酯例如油酸乙酯和甘油三酯、或者例如脂质体的材料。含水注射混悬剂可含有增加所述混悬剂的粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，混悬剂还可含有合适的稳定剂和/或增加所述化合物的溶解度的物质以允许制备高浓度的溶液。
或者，所述复合物可以为使用前用合适的介质如无菌、无热源水配制的粉末形式。
所述复合物还可使用例如常规的栓剂基质诸如可可脂或其他甘油酯配制为直肠组合物例如栓剂或滞留型灌肠剂。
除了上文描述的制剂外，所述复合物还可被配制成储库制剂。这样的长效制剂可通过植入(例如：皮下或肌内)或通过肌内注射施用。本发明复合物可与合适的聚合或疏水材料(例如，在乳剂中与药理学可接受的油)一起配制、与离子交换树脂一起配制、或者被配制为微溶性衍生物例如但不限于微溶性的盐，来用于这种施用途径。
用于疏水的本发明复合物的药用载体的非限制性实例为包含苯甲醇、非极性表面活性剂、与水混溶的有机聚合物和水相的共溶剂系统，例如：VPD共溶剂系统。VPD是3％w/v苄醇、8％w/v非极性表面活性剂聚山梨酯80和65％w/v聚乙二醇300的溶液，其由无水乙醇补足剩余体积。所述VPD共溶剂系统(VPD∶D5W)由用5％葡萄糖水溶液1∶1稀释的VPD组成。这种共溶剂系统很好地溶解疏水性化合物，且其自身对全身用药产生的毒性低。
当然，这样的共溶剂系统的比例可显著变化而不破坏其溶解性和毒性特性。此外，可改变共溶剂组分的成分(identity)，例如：可使用其他低毒性的非极性表面活性剂代替聚山梨醇酯80，可改变聚乙二醇的片段(fraction)尺寸，其他生物相容的聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮可替代聚乙二醇，且其他糖或多糖可代替葡萄糖。
或者，可应用用于药用复合物的其他的递送系统，诸如脂质体和乳剂。此外，也可应用一些有机溶剂例如二甲亚砜，尽管通常以较大毒性为代价。
此外，所述复合物可使用缓释系统进行递送，例如含有复合物的固体疏水性聚合物的半渗透性基质。
多种缓释材料已被确定且为本领域技术人员所熟知。缓释胶囊剂根据它们的化学性质，可释放所述复合物或活性成分达数周直至超过100天。根据治疗试剂的化学性质和生物稳定性，可应用用于稳定作用的其他策略。
本文的药物组合物还可包含合适的固态或凝胶态载体或赋形剂。这样的载体或赋形剂的实例包括但不限于：碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物例如聚乙二醇。
许多本发明复合物可作为生理学可接受的盐而提供，其中所述复合物可形成带负电荷或正电荷的物质。其中由复合物形成正电荷部分(moiety)的盐的实例包括且不限于：通过化合物中的膦酸基团与合适的碱(例如氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)、氢氧化钙(Ca(OH)2)等)反应形成的钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。
适用于本发明的药物组合物包括这样的组合物，其中活性成分以足以实现预期目的(例如治疗或预防与骨相关的障碍或疾病)的量包含在组合物中。
更具体地，治疗有效量表示有效预防、减轻或改善与骨相关的疾病或障碍的症状或者延长正被治疗的个体存活的化合物的量。
治疗有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内，特别是借助于本文提供的详细公开内容。
对于任何在本发明的方法中使用的复合物，可从所描述的测定来初步估计治疗有效量或剂量。本文描述的化合物或复合物的毒性和治疗效果可通过标准药学操作在细胞培养物或实验动物中来确定，例如通过确定受试化合物的MIC和LD50来进行。从这些细胞培养物测定和动物研究获得的数据可用于确定用于人类的剂量范围。所述剂量可根据应用的剂型和使用的施用途径而变化。确切的制剂、施用途径和剂量可通过医生个人根据患者的情况来选择。
剂量和间隔可单独调节以提供足以产生所需效果的活性物质的血浆水平。这些血浆水平被称为最小有效浓度(MEC)。
达到所述MEC所必需的浓度将取决于个体特征和施用途径。HPLC测定或生物测定可用于确定血浆浓度。用药间隔也可使用MEC值确定。应使用使血浆水平在10-90％、优选30-90％且最优选50-90％的时间保持在MEC以上的施用方案施用复合物。在局部施用或选择性吸收的情况中，药物的有效局部浓度可不与血浆浓度相关且可应用本领域已知的其他操作来确定正确的剂量和间隔。
当然，施用的组合物或复合物的量可取决于正被治疗的个体、病痛的严重度、施用方式、开处方的医生的判断等。
如果需要，所述组合物或复合物可提供在包装或配药装置中，例如被管理机构如EMEA或FDA批准的药盒(kit)，其可包含含有活性成分的一个或多个单位剂型。所述包装可例如包括金属或塑料箔，如：泡罩(blister)包装。所述包装或配药装置可配有施用说明书。
所述包装或配药装置还可配有随附在容器上的以被管理药物的制造、使用或销售的政府机构规定的形式的通告，所述通告反映了所述组合物或者人类或兽用施用的形式经该机构批准。
包含配制在相容的药学载体中的本发明的化合物的组合物还可被制备、置于合适的容器中，并标注治疗指定的病症。
用于本文的“生理学/药学可接受的载体”指的是对有机体不引起显著刺激且不消除所施用的化合物的生物活性和性质的载体或稀释剂。
“药学可接受的载体或赋形剂”是指添加至药物组合物中以进一步有利于化合物施用的惰性物质。赋形剂的非限制性实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和多种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
制备本发明的复合物的方法在本领域普通技术人员的知识范围内。当需要时，本发明复合物可以通过使用一个双磷酸盐、两个相同的或不同的双磷酸盐或更多的双磷酸盐制备。在一些实施方案中，制备本发明复合物的方法可以包括在形成式(I)的复合物的条件下，使式(IIa)化合物(其中载体结合于双磷酸盐)与另一个(第二个)双磷酸盐化合物、例如式(III)的双磷酸盐化合物进行反应(还参见实施例3)：
在其它的实施方案中，只有一种类型的双磷酸盐可以用于制备本发明复合物。该方法可以通过在形成式(III)复合物(其中X是Br或F且n是从2至8的整数)的条件下使式(IV)双磷酸盐化合物与式(V)化合物反应而进行：
X-(CH3)n-COOH
(V)，
然后将式(III)化合物与式(IV)化合物(其中载体结合于其上)反应，从而形成本发明复合物。
如上文所提及，本发明还提供了式(VII)的膦酸盐化合物的式(VI)的复合物，其中使所述复合物适于靶向骨。
在式(VI)复合物中，C表示与膦酸盐化合物结合的载体。m可以是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10中的整数。所述载体可以是如上文所述的任何载体，且可以包括但不限于羟基磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2)、硫酸钙、硫酸钙和羟基磷灰石的羟基磷灰石复合材料、熟石膏的羟基磷灰石复合材料、脱乙酰壳多糖和羟基磷灰石、β-Ca3PO4、磷酸三钙、单相或二相磷酸钙、缺钙磷灰石(Ca10-x(PO4)6-x(HPO4)x(OH)2-x)、涂覆有磷酸钙的聚合载体及其组合。
在式(VI)复合物中，L3是连接基团，其通常具有包含1至100个主链原子、1至80个主链原子、1至75个主链原子、1至50个主链原子、1至40个主链原子、1至30个主链原子或1至20个主链原子的主链。所述主链可以是脂肪族和/或非脂肪族链，且可以包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、23、24、25、26、27、28、29、30、40、50或至多100个主链原子。所述主链原子可以包含碳原子或杂原子或者碳原子和杂原子(诸如N、O、S、B、P)二者。在某些实施方案中，连接基团L3可以是任选被取代的C1-C20烷基、任选被取代的C2-C15链烯基、任选被取代的C2-C15炔基和树枝状聚合物(dendrimer)之一。
在本文中，树枝状聚合物是指超支化(hyperbranched)、均匀分布的结构，其具有确定的分子量、形状和大小。当树枝状聚合物用作连接基团L3时，可以使用任何树枝状聚合物，条件是所述树枝状聚合物提供至少一个膦酸盐(其能够在式(VI)复合物的一个位置与载体结合)和至少一个间隔开的游离的膦酸盐部分(例如在式(VI)复合物的“另一端”)。所述树枝状聚合物可以例如具有以下的图(1)的示意结构，其中存在至少4、5、6、7、8、9或10个膦酸盐基团。该示意结构可以以这样的顺序对称地排列：至少2个膦酸盐(HO2PO)与载体结合且至少两个其它的游离的膦酸盐位于另一端。
图(1)的示例性的结构意味着膦酸盐基团中的两个(称为膦酸盐基团1和膦酸盐基团2)在式(VII)化合物中如此排列使得它们能够与载体相互作用(例如，模拟双磷酸盐基团)，而膦酸盐基团3和4在式(VII)化合物中如此排列使得1)它们能够起易接近的目标基团的作用而用于稍后与骨物质(bone material)相互作用，和2)在同一化合物中与膦酸盐基团1和2空间上分离从而使得基团3和4不与载体相互作用。在式(VII)化合物中可以将基团3和4相对于彼此进行排列使得它们模拟双磷酸盐基团。如果式(IV)化合物中存在超过4个膦酸盐基团，例如6个基团，膦酸盐基团5或6可以排列为另外的一对(再次模拟双磷酸盐基团)，以与载体相互作用，或者用作目标基团。或者，在式(VII)化合物中可以排列膦酸盐基团5以使得其与膦酸盐基团1和2在与载体的复合中一起相互作用，同时可以排列膦酸盐基团6以使得其起易接近的目标膦酸盐基团的作用。同样，另外的基团例如膦酸盐基团7和8可以排列在一起或者单独排列，以与载体相互作用或者可以作为目标基团。
当用作本发明式(VI)复合物的连接基团(L3)时，如图(I)所示的式(VII)化合物的示例性的一个实施方案是具有以下结构的树枝状聚合物。在该式(VII)化合物中，R取代基可以被例如膦酸盐基团替代，例如树枝状聚合物可以具有24个主链原子。
制备此类树枝状聚合物的方法为本领域普通技术人员所知晓，还描述于例如Grimsdale A.C.等人，2005，The Chemistry of OrganicNanomaterials(有机纳米材料化学)，Angew.Chem.Int.Ed.44，5592-5629；Tomalia D.A.，等人，A new class of polymer：starburst-dendriticmacromolecules(一类新的聚合物：starburst-树枝状大分子)，1985，Polym.J.17，117-132；和Zhuo R.X.等人.，“In vitro release of 5-fluorouracil withcyclic core dendritic particles(用环状核心树枝状颗粒体外释放5-氟尿嘧啶)”.J.Control Re.57，249-257中。作为非限制性的阐述性的实例，聚酰胺-胺(PAMAM)树枝状聚合物可以使用乙二胺和异丁烯酸甲酯通过连续的迈克尔加成和酰胺化反应合成。此类合成方法还描述于Bhadra D.等人.，2003，Int.J.of Pharmaceutics，257，111-124中。其它的树枝状聚合物也可以用于本发明中，且包括但不限于聚丙烯树枝状聚合物、聚乙烯亚胺树枝状聚合物、基于碳水化合物的树枝状聚合物、基于肽的树枝状聚合物、糖肽树枝状聚合物、含金属的树枝状聚合物、聚芳基胺树枝状聚合物(polyaryl amine dendrimer)、聚酰胺树枝状聚合物、聚(烷基胺)树枝状聚合物、聚酰胺醇树枝状聚合物(polyamido alcohol dendrimer)、氰基树枝状聚合物、聚醚树枝状聚合物、聚硫醚树枝状聚合物、聚硅氧烷树枝状聚合物、树枝状芳基酯、全氯代树枝状聚合物、含催化中心的树枝状聚合物、含硅的树枝状聚合物、含磷的树枝状聚合物和烃树枝状聚合物。
如上文所提及，依据本发明使用的树枝状聚合物可以被表面修饰，其使用用于该目的不同官能团进行。所述树枝状聚合物可以例如通过本领域技术人员已知的方法进行聚乙二醇化(参见例如，Bhadra D.等人.，2003，Int.J.of Pharmaceutics，257，111-124；Grimsdale A.C.等人，2005，TheChemistry of Organic Nanomaterials(有机纳米材料化学)，Angew.Chem.Int.Ed.44，5592-5629)。膦酸盐官能团化的树枝状聚合物还可以经由与树枝状聚合物聚乙二醇化的方法相似的途径合成，其中通过连接膦酸盐分子以替代PEG。本领域技术人员还可获得备选的制备膦酸盐官能团化的树枝状聚合物方法，例如Chen等人.，J.Am.Chem.Soc.，2004，126，10044-10048中所述。
如上文所提及，在式(VI)复合物中一个、两个或更多的膦酸盐基团可以被连接于连接基团L3。
在一些实施方案中，连接基团L3可以包含含有多至8、9、10、11或12个主链原子的主链，从而形成本发明的式(VI)复合物。该复合物可以例如使用已知的偶联方法诸如点击化学或酰胺偶联方法，通过将例如结合于膦酸盐化合物的羟基磷灰石(修饰的羟基磷灰石)与另一种膦酸盐化合物反应而制备(参见图4至6和实施例5和6)。通过在连接基团L3中使用相应的庚基、辛基、壬基或癸基，所述式(VI)复合物的实例可以不仅包括其中连接基团(L3)由8个主链原子组成的以下的复合物，还包括其中连接基团(L3)可以包含9、10、11、12或更多个主链原子的其它的复合物。所述复合物的实例可以包括但不限于以下的复合物：
通过以下对附图的描述和非限制性实施例，本发明的以上方面和优势将被更充分理解。
附图简述
图1显示从实施例1获得的连接于羟基磷灰石(HA)的11-氨基-1-羟基十一烷亚基-1，1-双膦酸(AHBA)的FTIR谱。“HA-AHBA”表示其中11-氨基-1-羟基十一烷亚基-1，1-双膦酸连接于羟基磷灰石的化合物。“AHBA”表示单独的11-氨基-1-羟基十一烷亚基-1，1-双膦酸，“HA Fluka”表示羟基磷灰石。C-H和磷酸根(PO43-)峰在光谱上的圈内显示。
图2显示从实施例1获得的连接于羟基磷灰石(HA)的11-氨基-1-羟基十一烷亚基-1，1-双膦酸(AHBA)的另一个FTIR谱。
图3显示从实施例2获得的浸入PBS中的HA-AHBA(用“HA-AHBA(PBS)表示)的FTIR谱。HA-AHBA(PBS)和HA-AHBA的光谱之间没有变化，证明了双磷酸盐连接于HA纳米粒的稳定性。
图4显示实施例5中获得连接于羟基磷灰石(HA)的(氨基甲基)膦酸(AMPA)的FTIR谱。“HA-膦酸盐”表示AMPA-HA的光谱。
图5显示本发明的一个实施方案的与6-膦酰基己酸(PHA)偶联的化合物(氨基甲基)膦酸(AMPA)的FTIR谱。
图6显示本发明的一个实施方案的复合物的FTIR谱，其中从实施例5获得的HA-AMPA偶联于PHA。
图7显示HA-AHBA和4，4-二膦酰基丁酸(DPBA)的酰胺键形成(在实施例3中获得)。
图8A显示用作对照的骨切片的SEM图。图8B显示用修饰的羟基磷灰石——HA-AHBA-DPBA(在实施例3中获得)治疗或施用该物质的骨切片样品的图像。
图9显示用修饰的羟基磷灰石——HA-AHBA-DPBA(在实施例3中获得)治疗或施用该物质的骨切片的SEM图。所述图像用图9A、9B、9C和9D分别表示放大x30、x500、x1000和x3000。
图10A显示用修饰的羟基磷灰石——HA-AHBA-DPBA(在实施例3中获得)治疗或施用该物质的骨切片的SEM图。图10B显示只用羟基磷灰石治疗或施用该物质的骨切片的图像。
图11显示只用羟基磷灰石(无双磷酸盐)治疗或施用该物质的骨切片的SEM图。所述图像用图11A、11B、11C和11B分别表示放大x50、x300、x1000和x2000。
实施例
实施例1：连接于羟基磷灰石(HA)上的11-氨基-1-羟基十一烷亚基
-1，1-双膦酸(AHBA)
本实施例阐述依据本发明的实施方案使用的双磷酸盐(11-氨基-1-羟基十一烷亚基-1，1-双膦酸(AHBA))与羟基磷灰石之间的反应。
将5mg HA(Fluka)混悬于2ml去离子(DI)水中。在单独的反应混合液中，将20mg磨得很细的AHBA溶于0.5ml氢氧化钠(NaOH 1N)中。随后将0.5ml去离子水加入AHBA溶液中，并温和加热。然后使用0.2μm纤维素膜滤器将该AHBA溶液过滤。将HA混悬液与AHBA溶液混合，并搅拌1小时。将该反应混合液以10000rpm离心5分钟，并将上清液滗去。使用3ml NaOH 1N将沉淀物再分散，并进行涡旋。将离心和涡旋步骤重复两次。在NaOH的存在下重复这些步骤两次后，在去离子水的存在下将离心和涡旋步骤再重复三次。
实施例2：将HA-AHBA浸入PBS中
为确定连接于HA纳米微粒中的双磷酸盐的稳定性，将5ml PBS溶液(pH＝7.4)加入实施例1中形成的HA-AHBA中。将该混合液涡旋，并以150rpm、37℃孵育2天。然后将孵育过的混合液以10000rpm离心5分钟，并将上清液滗去。使用3ml NaOH 1N将沉淀物再分散，并涡旋。将离心和涡旋步骤重复两次。在NaOH的存在下重复这些步骤两次后，在去离子水的存在下将离心和涡旋步骤再重复三次。将最终产物冷冻3小时，然后冻干过夜。
实施例3：HA-AHBA和4，4-二膦酰基丁酸(DPBA)的酰胺键形成
本实施例阐述了从实施例1得到的HA-AHBA与依据本发明的实施方案使用的双磷酸盐(4，4-二膦酰基丁酸(DPBA))之间的反应。
将5mg DPBA溶于5ml去离子水中(1mg/ml)。将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)和NHS偶联剂加入DPBA溶液中，并搅拌10分钟。将在实施例1中得到的HA-AHBA加入该混合溶液中，并搅拌1小时。将该反应混合液以10000rpm离心5分钟。将上清液滗去。使用去离子水将沉淀物再分散。将离心和涡旋步骤重复3次。之后将最终产物冷冻3小时，并冻干过夜。
实施例4：AHBA和DPBA(4，4-二膦酰基丁酸)的酰胺键形成
该实施例阐述了依据本发明的实施方案的AHBA和DPBA之间的反应。
将5mg DPBA溶于5ml去离子(DI)水中(1mg/ml)。将EDC和NHS(偶联剂)加入该DPBA溶液中，并搅拌10分钟。在单独的溶液中，将AHBA溶于0.5ml NaOH 1N和0.5ml DI水中。将该AHBA溶液加入该混合溶液中，并搅拌过夜。将最终产物冷冻3小时，然后冻干过夜。
实施例5：将(氨基甲基)膦酸(AMPA)与羟基磷灰石(HA)连接以形成
HA-AMPA
本实施例阐述了依据本发明的实施方案使用的双磷酸盐((氨基甲基)膦酸(AMPA))与羟基磷灰石之间的反应。在本实施例中，所使用的方法与实施例1相似，不同之处在于使用AMPA作为双磷酸盐以代替AHBA。将最终产物通过FTIR分析(参见实施例7)，并图4中图示。
实施例6：HA-AMPA和6-膦酰基己酸(PHA)的酰胺键形成
本实施例阐述了从实施例5得到的HA-AHMA与依据本发明的实施方案使用的双磷酸盐(6-膦酰基己酸(PHA))之间的反应。所使用的方法与实施例3相似，不同之处在于将HA-HAMA和PHA用作反应物。
实施例7：傅里叶变换红外光谱(FTIR)
为对依据本发明获得的化合物和复合物进行结构分析和鉴定，使用Perkin-Elmer系统2000傅里叶变换红外(FTIR)光谱法得到红外光谱。为进行FTIR分析，将样品与烘干的KBr粉末一起研磨，并压制为圆片。每个圆片使用16次扫描得到4000-400cm-1的范围的FTIR光谱。
实施例8：HA-双磷酸盐纳米微粒在骨切片中显示出累积
将10mg HA-颗粒混悬于15ml DI水中。同时将5mg AHBA-DPBA溶于3ml DI水中，并超声处理约2分钟。将两个溶液混合。并以800rpm搅拌过夜。然后将该混合液通过使用DI水离心而洗涤3次。接着将1ml DI水加入最后的洗涤过的沉淀中，并在使用前涡旋。将动物来源的骨切片加入1ml溶液(HA-AHBA-DPBA)中，并孵育1小时。使用没有连接双磷酸盐的HA颗粒作为对照。之后，将骨切片通过浸入DI水中5分钟进行洗涤。随后将它们置于滤纸上以除去过量的水，随后进行SEM观测。
本说明书中对以前公布的文献的罗列或讨论不应当必然被认为是承认所述文献是现有技术的一部分或者是公知常识。所有列出的文献的全部内容由此被引入本文作为参考。
本文已经宽泛地和概括性地描述了本发明。落入该上位公开范围内的每个较窄范围的物质和亚类也形成本发明的一部分。这包括附如下条件或负面限定的本发明上位描述，所述条件或负面限定为从该上位描述中排除任何主题，而不论该被排除物是否已经在本文中被具体地述及。
其它的实施方案在所附权利要求之中被阐述。另外，当本发明的特征或者方面是针对马库什组进行描述时，本领域技术人员应意识到，本发明因此也针对该马库什组中的任何单个成员或成员的亚组进行了描述。
Claims (33)
1.式(II)的双膦酸盐化合物的式(I)的复合物，所述复合物适于靶向骨，
其中，
在式(I)中，C表示式(II)的双膦酸盐化合物所结合的载体，且其中在式(II)中，
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、羟基、任选被取代的C1-C10烷基、任选被取代的C2-C6链烯基、任选被取代的C2-C6炔基、任选被取代的C1-C6酰基、任选被取代的C3-8环烷基和任选被取代的C3-8环烯基；且
L1和L2各自是具有包含0至20个主链原子的主链的连接基团。
2.权利要求1的复合物，其中L1和L2各自独立地选自任选被取代的C1-C20烷基、任选被取代的C0-C6链烯基、任选被取代的C0-C6炔基、任选被取代的C0-C6酰基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的C3-8环烷基和任选被取代的C3-8环烯基。
3.权利要求1或2的复合物，其中L1和L2各自独立地选自任选被取代的C1-C15烷基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基。
4.权利要求3的复合物，其中所述任选被取代的C1-C15烷基是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基和十五烷基之一。
5.权利要求3的复合物，其中所述任选被取代的芳基是N-(C1-C6烷基)氨基取代的芳基或N，N-(C1-C6烷基)氨基芳基。
6.权利要求5的复合物，其中N-(C1-C6烷基)氨基取代的芳基是N-甲基氨基苯或N-乙基氨基苯之一。
7.权利要求5的复合物，其中N，N-(C1-C6烷基)氨基芳基是N，N-二乙基苯胺或N，N-二甲基氨基苯之一。
8.权利要求2的复合物，其中所述任选被取代的杂芳基是包含至少一个氮、氧或硫的C3-C8杂环。
9.权利要求8的复合物，其中所述杂环是3-乙基吡啶或1-乙基咪唑。
10.权利要求1至9中任意一项的复合物，其中R1和R2各自独立地是氢、羟基或任选被取代的C1-C6烷基。
11.权利要求1至10中任意一项的复合物，其中所述复合物是
12.权利要求1至11中任意一项的复合物，其中所述载体选自羟基磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2)、硫酸钙、硫酸钙和羟基磷灰石的羟基磷灰石复合材料、熟石膏的羟基磷灰石复合材料、脱乙酰壳多糖和羟基磷灰石、β-Ca3PO4、磷酸三钙、单相或二相磷酸钙、缺钙磷灰石(Ca10-x(PO4)6-x(HPO4)x(OH)2-x)、涂覆有磷酸钙的聚合载体及其组合。
13.权利要求1至12中任意一项的复合物，其中所述载体涂覆有羟基磷灰石或磷酸钙。
14.权利要求1至13中任意一项的复合物，其还包含另外的药剂或药物。
15.权利要求14的复合物，其中所述药物是抗生素、抗真菌剂、肽、蛋白质、聚合物、核酸分子或其组合。
16.权利要求1至15中任意一项的复合物，其还包含放射性元素。
17.权利要求16的复合物，其中所述放射性元素选自99mTc、153Sm、131I、123I、186Re和211At中的一种。
18.药物组合物，其包含权利要求1至17中任意一项的复合物和可药用载体或赋形剂。
19.权利要求18的药物组合物，其还包含另外的药剂或药物。
20.用于治疗或预防与骨相关的疾病或障碍的方法，其包括向有需要的个体施用药用活性量的权利要求1至16中任意一项的复合物。
21.权利要求20的方法，其中所述个体是哺乳动物、优选人。
22.权利要求20或21的方法，其中所述与骨相关的疾病或障碍选自骨质疏松、骨髓炎、畸形性骨炎(“佩吉特骨病”)、骨转移、多发性骨髓瘤、原发性甲状旁腺功能亢进和成骨不全中的一种。
23.用于治疗或预防与骨相关的疾病或障碍的权利要求1至17中任意一项的复合物。
24.制备式(I)的复合物的方法，所述方法包括在形成式(I)的复合物的条件下，使式(IIa)化合物与式(III)化合物进行反应：
25.权利要求24的方法，其中式(III)化合物通过在形成其中X是Br或F且n是从2至8的整数的式(III)化合物的条件下使式(IV)化合物与式(V)化合物进行反应而形成：
X-(CH3)n-COOH
(V)。
26.式(II)化合物
其中
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、羟基、任选被取代的C1-C10烷基、任选被取代的C2-C6链烯基、任选被取代的C2-C6炔基、任选被取代的C1-C6酰基、任选被取代的C3-8环烷基和任选被取代的C3-8环烯基；且
L1和L2各自是具有包含0至20个主链原子的主链的连接基团。
27.权利要求26的化合物，其中L1和L2各自独立地选自任选被取代的C1-C20烷基、任选被取代的C0-C6链烯基、任选被取代的C0-C6炔基、任选被取代的C0-C6酰基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的C3-8环烷基和任选被取代的C3-8环烯基。
28.式(VII)的膦酸盐化合物的式(VI)的复合物，所述复合物适于靶向骨：
其中在式(VI)中，C表示与膦酸盐化合物结合的载体，
L3是具有包含1至100个主链原子的主链的连接基团；且
m是1至10的整数。
29.权利要求28的复合物，其中所述载体选自羟基磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2)、硫酸钙、硫酸钙和羟基磷灰石的羟基磷灰石复合材料、熟石膏的羟基磷灰石复合材料、脱乙酰壳多糖和羟基磷灰石、β-Ca3PO4、磷酸三钙、单相或二相磷酸钙、缺钙磷灰石(Ca10-x(PO4)6-x(HPO4)x(OH)2-x)、涂覆有磷酸钙的聚合载体及其组合。
30.权利要求28或29的复合物，其中所述连接基团L3选自任选被取代的C1-C20烷基、任选被取代的C2-C15链烯基、任选被取代的C2-C15炔基和树枝状聚合物。
31.权利要求30的复合物，其中所述树枝状聚合物具有图(1)的示意结构：
其中存在至少4至10个膦酸盐基团。
32.权利要求30或31的复合物，其中所述树枝状聚合物选自聚酰胺-胺树枝状聚合物、聚丙烯树枝状聚合物、聚乙烯亚胺树枝状聚合物、基于碳水化合物的树枝状聚合物、基于肽的树枝状聚合物、糖肽树枝状聚合物、含金属的树枝状聚合物、聚芳基胺树枝状聚合物、聚酰胺树枝状聚合物、聚(烷基胺)树枝状聚合物、聚酰胺醇树枝状聚合物、氰基树枝状聚合物、聚醚树枝状聚合物、聚硫醚树枝状聚合物、聚硅氧烷树枝状聚合物、树枝状芳基酯、全氯代树枝状聚合物、含催化中心的树枝状聚合物、含硅的树枝状聚合物、含磷的树枝状聚合物和烃树枝状聚合物。
33.权利要求28至32中任意一项的复合物，其中所述复合物是
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