CN102558026A - 关于4-n-丁基-1-[4-(2-甲基苯基)-4-酮-1-丁基]哌啶的合成及工艺优化 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4-N-丁基-1-[4-(2-甲基苯基)-4-酮-1-丁基]哌啶的合成方法，主要是由原工艺中的使用苄基哌啶酮(1)该为用Boc哌啶酮，从而解决了由于使用前者而产生的在脱保护时反应不能完全进行，或者必须使用较为严格的条件进行反应和后处理复杂等问题。在使用Boc哌啶酮后保护基团的离去就容易很多，只需要在常温常压下即可进行，且完全。降低了对仪器的要求和节约了反应时间。本发明主要修改了原料苄基哌啶酮为Boc哌啶酮，并优化了工艺从而提高了终产物的收率和节约反应时间，以达到降低成本的目的。
Description
技术领域
本专利涉及4-N-丁基-1-[4-(2-甲基苯基)-4-酮-1-丁基]哌啶的合成及工艺的优化。属医药化工技术领域
背景技术
本产品4-N-丁基-1-[4-(2-甲基苯基)-4-酮-1-丁基]哌啶为无色透明的液体。
现有合成工艺：丁基三苯基溴化磷与1-苄基-4-哌啶酮反应后再脱掉苄基，然后与4-溴丁腈对接，再与邻碘甲苯的格氏试剂反应合成目标化合物。但是上述工艺存在很大的不足之处：在脱苄基的时候出现苄基脱不掉，甚至在较为极限的情况下脱掉苄基后后处理时会将产物旋走，以至于拿不到产物的现象。鉴于此，遂改用Boc哌啶酮进行反应。以避开其中的对实验要求较高的脱苄基。
发明内容
针对实验室条件的不足，以Boc哌啶酮代替苄基哌啶酮，并在合成4-丁基哌啶后直接在成盐的情况下直接投投入下步反应以简化实验操作，和对实验仪器的要求。从而到达降低成本，节约时间的目的。
本发明所述的4-N-丁基-1-[4-(2-甲基苯基)-4-酮-1-丁基]哌啶的合成方法是：采用较苄基容易离去的叔丁氧羰基从而简化了操作要求和仪器要求。在三口瓶中加入丁基三苯基溴化磷，四氢呋喃，氢化钠，搅拌30分钟，再加入Boc哌啶酮。搅拌过夜。后处理后得4-丁烯基-Boc哌啶酮。在单口瓶中加入4-丁烯基-Boc哌啶酮，乙醇，催化量钯碳，氢气还原，过滤旋干，加入事先做好的HCl/乙醇(100毫升)，搅拌过夜。次日旋干所得物直接投下步反应。在100毫升单口瓶中加入上步所有的4-丁基哌啶，碳酸钾，4-溴丁腈，加热至回流5小时。冷却，加水50毫升，乙酸乙酯萃取。干燥旋干。过柱得4-(4-丁基哌啶)-1-丁腈。在三口瓶中加入邻碘甲苯，乙醚，处理好的镁屑，氮气保护下室温搅拌2小时。滴加4-(4-丁基哌啶)-1-丁腈的乙醚溶液。毕加热回流过夜。次日加入四氢呋喃，2M硫酸，搅拌4小时。再加入2M氢氧化钠。乙酸乙酯萃取。干燥过滤旋干过柱得目标产物。
上述4-N-丁基-1-[4-(2-甲基苯基)-4-酮-1-丁基]哌啶的合成方法的特征在于：以Boc哌啶酮代替苄基哌啶酮后，还原脱保护都只需在常温常压下即可进行，并将化合物3在成盐的条件下可直接投入下步反应，无需做纯化。
上述以Boc哌啶酮，丁基三苯基溴化磷，4-溴丁腈，邻碘甲苯等为原料合成4-N-丁基-1-[4-(2-甲基苯基)-4-酮-1-丁基]哌啶的化学反应及反应式如下：
(1)Boc哌啶酮与丁基三苯基溴化磷在四氢呋喃中得反应反应式如下：
(2)氢化及脱保护反应式如下：
(3)丁基哌啶与4-溴丁腈的反应式如下
(4)4-(4-丁基哌啶)-丁腈与邻碘甲苯的反应式如下：
反应结束后加入四氢呋喃(15毫升)，2M硫酸6毫升，搅拌4小时。再加入2M氢氧化钠(6毫升)。乙酸乙酯萃取。干燥过滤旋干过柱得目标产物900毫克。
具体实施方式
实施例：
在250毫升三口瓶中加入三苯基丁基溴化磷(29.77克)，四氢呋喃(100毫升)，氢化钠(3克)，搅拌30分钟，再加入Boc哌啶酮(9.96克)。搅拌过夜。次日加水100毫升，然后用石油醚萃取。干燥旋干过柱得4-丁烯基-Boc哌啶酮(9克)，在500毫升单口瓶中加入4-丁烯基-Boc哌啶酮，乙醇(100毫升)，催化量钯碳，氢气还原，4小时。过滤旋干，加入事先做好的氯化氢/乙醇(100毫升)，搅拌过夜。次日旋干所得物直接投下步反应。在100毫升单口瓶中加入上步所有的产物，碳酸钾(8克)，4-溴丁腈(4克)乙腈(40毫升)，加热至回流5小时。冷却，加水50毫升，乙酸乙酯萃取。干燥旋干。过柱得4-(4-丁基哌啶)-丁腈(6.22克)在100毫升的三口瓶中加入邻碘甲苯(1克)，乙醚(30毫升)，处理好的镁屑(0.175克)，氮气保护下室温搅拌2小时。滴加4-(4-丁基哌啶)-1-丁腈(1.6克)的乙醚(30毫升)溶液。毕加热回流过夜。次日加入四氢呋喃(15毫升)，2M硫酸6毫升，搅拌4小时。再加入2M氢氧化钠(6毫升)。乙酸乙酯萃取。干燥过滤旋干过柱得目标产物900毫克。
Claims (4)
1.4-N-丁基-1-[4-(2-甲基苯基)-4-酮-1-丁基]哌啶的合成方法。采用以BOC哌啶酮为原料的的方法进行合成4-N-丁基-1-[4-(2-甲基苯基)-4-酮-1-丁基]哌啶的工艺：在三口瓶中加入丁基三苯基溴化磷，四氢呋喃，氢化钠，搅拌30分钟，再加入Boc哌啶酮。搅拌过夜。后处理后得4-丁烯基-Boc哌啶酮。在单口瓶中加入4-丁烯基-Boc哌啶酮，乙醇，催化量钯碳，氢气还原，过滤旋干，加入事先做好的HCl/乙醇(100毫升)，搅拌过夜。次日旋干所得物直接投下步反应。在100毫升单口瓶中加入上步所有的4-丁基哌啶，碳酸钾，4-溴丁腈，加热至回流5小时。冷却，加水50毫升，乙酸乙酯萃取。干燥旋干。过柱得4-(4-丁基哌啶)-1-丁腈。在三口瓶中加入邻碘甲苯，乙醚，处理好的镁屑，氮气保护下室温搅拌2小时。滴加4-(4-丁基哌啶)-1-丁腈的乙醚溶液。毕加热回流过夜。次日加入四氢呋喃，2M硫酸，搅拌4小时。再加入2M氢氧化钠。乙酸乙酯萃取。干燥过滤旋干过柱得目标产物。
2.如权利要求所述4-N-丁基-1-[4-(2-甲基苯基)-4-酮-1-丁基]哌啶的合成方法，其特征在于：所述新的初始原料，是指以BOC哌啶酮为原料。
3.如权利要求所述4-N-丁基-1-[4-(2-甲基苯基)-4-酮-1-丁基]哌啶的合成方法，其特征在于：所述采用经优化并降低反应条件苛刻的线路，其中优化是指以廉价的BOC哌啶酮为原料，则在脱保护时无需氢气还原，即不需要在使用高压釜的苛刻条件。
4.如权利要求所述4-N-丁基-1-[4-(2-甲基苯基)-4-酮-1-丁基]哌啶的合成方法，其特征在于：所述4-N-丁基-1-[4-(2-甲基苯基)-4-酮-1-丁基]哌啶的合成方法制得：在250毫升三口瓶中加入三苯基丁基溴化磷(29.77克)，四氢呋喃(100毫升)，氢化钠(3克)，搅拌30分钟，再加入Boc哌啶酮(9.96克)。搅拌过夜。次日加水100毫升，然后用石油醚萃取。干燥旋干过柱得4-丁烯基-Boc哌啶酮(9克)，在500毫升单口瓶中加入4-丁烯基-Boc哌啶酮，乙醇(100毫升)，催化量钯碳，氢气还原，4小时。过滤旋干，加入事先做好的氯化氢/乙醇(100毫升)，搅拌过夜。次日旋干所得物直接投下步反应。在100毫升单口瓶中加入上步所有的产物，碳酸钾(8克)，4-溴丁腈(4克)乙腈(40毫升)，加热至回流5小时。冷却，加水50毫升，乙酸乙酯萃取。干燥旋干。过柱得4-(4-丁基哌啶)-丁腈(6.22克)在100毫升的三口瓶中加入邻碘甲苯(1克)，乙醚(30毫升)，处理好的镁屑(0.175克)，氮气保护下室温搅拌2小时。滴加4-(4-丁基哌啶)-1-丁腈(1.6克)的乙醚(30毫升)溶液。毕加热回流过夜。次日加入四氢呋喃(15毫升)，2M硫酸6毫升，搅拌4小时。再加入2M氢氧化钠(6毫升)。乙酸乙酯萃取。干燥过滤旋干过柱得目标产物900毫克。
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