CN102532097A - 一种度洛西汀中间体-(s)-n,n-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)-1-丙胺的不对称合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种(S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的不对称合成方法，其主要步骤是以(R)-(+)-α，α-二芳基基脯氨醇或(R)-(+)-α，α-二芳基基脯氨醇硅醚为催化剂，采用金属氢化复合物硼氢化钠、硼氢化钾等为还原剂，还原得(S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺。该方法简易可行，收率及光学纯度高，适合规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种手性醇的不对称合成方法，具体涉及度洛西汀中间体--(S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)-1-丙胺的不对称合成方法。
背景技术
盐酸度洛西汀(Duloxetine hydrochloride，1)，是一种选择性的5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂，商品名为Cymbalta，化学名为(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺盐酸盐，别名有(S)-Duloxetine，Duloxetine，LY-248686，LY-264453，Yentreve等。盐酸度洛西汀CAS号136434-34-9，度洛西汀单体CAS号116539-59-4。度洛西汀由美国Eli Lilly公司研制。2002年9月美国FDA批准用于成人重度抑郁症的治疗，2004年8月在美国上市，2004年8月和9月分别被欧盟和美国FDA批准用于妇女中度至重度应激性尿失禁和成人糖尿病继发的外周神经疼的治疗。
到目前为止合成度洛西汀的几乎所有文献，并按照噻吩基引入的原料不同，即2-乙酰噻吩、噻吩、2-噻吩甲酸、2-噻吩甲酸乙酯和2-噻吩甲醛分为5大类，其中最主要的是以乙酰噻吩为原料的工艺。
而(S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)-1-丙胺是合成度洛西汀的重要中间体制备，
(S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)-1-丙胺的制备主要有扁桃酸拆分法和不对称合成两大类方法。
1 以2-乙酰噻吩为原料：路线一 反应式如下：
该工艺主要的缺点就是拆分收率低，而且拆分后的R-醇没有利用。对此不足，人们做了不少工作：
1)Ahmed等将R异构体去甲基，然后在叔丁氧羰基(BOC)保护下和萘酚、PPh、DIAD下反应生成相应的度洛西汀，该法原始路线步骤多，用到的原料成本也贵。
2)Eli Lilly公司提出盐酸对即对映体过量(ee)为70.8％的R异构体醇进行消旋化后，ee降到1.8％。但是有2个杂质产生，最好的情况也是杂质的质量分数在10％左右。
3)肖荷晴等提出(R)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺，以乙酸作溶剂，温度90℃，(水杨醛)＝0.1作共溶剂，反应8h，最后消旋率达到99％，收率为90％。当然，除了拆分，也可以通过不对称合成方法制备手性中间体。
路线二
1)以(2R，3S)-(+)-N，N-二甲胺基-1，2-二苯基-3-甲基-2-丁醇与氢化锂铝(LAH)的络合物物质的量比2∶1作为还原体系，还原收率80％-90％，光学纯度85％88％，经过诱导结晶处理，ee可达98％以上。反应式如下：
2)以RuCl2[(R)-xylbinap][(R)-daipen]作为不对称还原催化剂。氢化还原3-N，N-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮(2)得到所述中间体(S)-3-N，N-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(I)，ee＝92％，收率100％。
3)不对称转移氢化。以(S，S)-TsDPEN-Ru(II)为催化剂，将中间体酮(2)在甲酸、三乙胺中进行转移氢化.得到S-异构体醇。产率可达88％，ee值95％。N-((1S，2S)-2-氨基-1，2-苯基乙基)-4-甲基苯磺酰胺(TsDPEN)的结构式为： 
4)以[Rh((SC，RP)-4)(nbd)]SbF为催化剂，反应底物与催化剂的质量比为6000，催化加氢，产率可达88％，ee＝95％。反应式如下：
路线一的工艺主要的缺点就是拆分收率低，而且拆分后的R-醇没有利用。路线二的手性催化剂由于合成困难。而且往往对氧很禁忌，从而限制了其工业上的应用。
发明内容
本发明的目的在于克服上述方法的不足，提供一种经济、高效及实用的(S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)-1-丙胺(I)的不对称合成方法。
合成路线如下：
本发明用2-乙酰噻吩经Mannich反应制得3-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐，游离后，(R)-(+)-α，α-二芳基基脯氨醇或(R)-(+)-α，α-二芳基基脯氨醇硅醚催化下，
采用金属氢化复合物硼氢化钠、硼氢化钾等为还原剂，还原得(S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺，节省了手性拆分剂的使用剂量，并且避免了产物在操作过程中的损失，使反应更加适合工业化生产。
具体实施方式
在本发明一个优选的技术方案中，3-N，N-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮(2)在(R)-(+)-α，α-二芳基基脯氨醇或(R)-(+)-α，α-二芳基基脯氨醇硅醚催化下，采用金属氢化复合物还原剂，对映选择性地还原得到(S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)-1-丙胺(I)。
在本发明一个优选的技术方案中，所说的催化剂为(R)-(+)-α，α-二苯基基脯氨醇或(R)-(+)-α，α-二苯基基脯氨醇硅醚等；
在本发明另一个优选的技术方案中，所说的金属氢化复合物还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾等。
在本发明另一个优选的技术方案中，反应溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、水、醇-水等。
在本发明另一个优选的技术方案中，3-N，N-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮(2)与还原剂及催化剂的摩尔比为1∶0.5～10∶0.1～0.5。
所述有机溶剂的建议用量为5mL～20mL/g·(2)，即：每克3-N，N-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮(2)需用5mL～20mL所述的有机溶剂。
在本发明所述的制备方法中，可采用薄层层析(TLC)判断制备反应的终点(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1(v/v))；而所制得的式I所示化合物的粗品，可采用重结晶等现有常规的纯化方法进行纯化。
下面通过实施例对本发明进一步阐述，目的仅在于更好理解本发明的内容。因此，所列 实施例并不限制本发明的保护范围：
实施例1
1.1(S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺(I)的合成
于50ml三口烧瓶中，依次投入0.74g(4.0mmmol)3-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮，0.16g(0.6mmol)α，α-二苯基脯氨醇以及10ml无水乙醇，搅拌。冰浴条件下向反应液中加入0.16g硼氢化钠，撤去冰浴，升至室温继续反应，TLC点板跟踪反应至反应完全。停止搅拌，减压旋蒸，加水溶解，乙酸乙酯萃取(20ml×3)，收集有机层，无水MgSO4干燥。抽滤，减压旋蒸，得到0.465g产品，收率62.8％，[α]D 22＝-7.46(c，1.0，MeOH)(文献值]：[α]D 2.5＝-7.6.(c，1.0，MeOH))，ee＝98％。
1.2(S)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺的制备
于100ml三口烧瓶中，加入1.0g(5.4mmol)(S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)-1-丙胺和10ml二甲基亚砜，搅拌，使溶解。加入0.1728g(7.2mmol)氢化钠，搅拌30分钟后，加入0.192g(0.0012mol)苯甲酸钾、0.75ml(7.2mmol)1-氟萘，于50℃反应5h，TLC跟踪(展开剂：甲醇∶二氯甲烷＝1∶10)，至反应完全。将反应液倒入120ml冷水中，滴加醋酸调pH4.5-5.0，石油醚(20ml×3)萃取，收集水层，滴加5mol/L氢氧化钠溶液调至pH11-12，乙酸乙酯(20ml×3)萃取，有机层用无水硫酸镁干燥。减压旋蒸，干燥，得红棕色油状物1.1453g，收率为68.0％。[α]D25+56。(c 1.0，MeOH)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.18-2.45(m，2H)，2.25(s，6H)，2.50(m，2H)，5.76(m，1H)，6.84-7.48(m，8H)，7.76(m，1H)，8.33(m，1H)。
MS(ESI)m/z：312[M+H]+，334[M+Na]+。
IR(KBr，cm-1)：3051，2945，2816，2766，1578，1507，1461，1398，1264，1094，770。
1.3(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺的制备
于100ml三口烧瓶中，加入1.1453g(3.7mmol)(S)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺，使其溶于15ml甲苯中。滴加3滴三乙胺，加热到55℃时，滴加0.5ml(4.0mmol)氯甲酸苯酯，保温继续搅拌4.5h，TLC点板跟踪(展开剂：甲醇∶二氯甲烷＝1∶10)至反应完全。加入30ml 1％的碳酸氢钠溶液，30ml水洗涤，萃取，收集有机相，无水硫酸镁干燥。减压蒸除甲苯后得红棕色油状物，将其溶于15ml二甲基亚砜中，加入1.6g氢氧化钠，逐滴加入1.3ml水，50℃下反应12h。加入12.5ml水稀释，滴加醋酸调pH5.05.5，石油醚萃取(15ml×2)，保留水层，滴加5mol/L的氢氧化钠溶液调至pH12，乙酸乙酯(20ml×3)萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，减压旋蒸，干燥后得到0.8754g橙红色油状物，收率为78.8％。[α]D25+108。(c 1.0，MeOH)。[文献值：+110。，+117。(c 1.0，MeOH)]。ee值为98％。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.23 and 2.43(m，2H)，2.41(s，3H)，2.81(m，2H)，5.76(m，1H)，6.84-7.48(m，8H)，7.27(m，1H)，8.33(m，1H)。
MS(ESI)m/z：298[M+H]+，320[M+Na]+。
实施例2(S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺(I)的合成
三口瓶中加入7.4克3-二甲胺基-1-噻吩基)-1-丙酮(40mmol)、1.6克α，α-二苯基脯氨醇(6mmol)和50ml无水乙醇，冰浴搅拌下分批缓慢加入1.6克硼氢化钠(40mmol)。之后撤 去冰浴，室温搅拌直至反应完全(约2h)。减压旋去乙醇后加70ml水溶解残渣，用乙酸乙酯萃取(20ml×3)，有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤后旋干得到白色的固体。用25ml石油醚进行重结晶，得3-二甲胺基-1-噻吩基)-1-丙醇7克，收率94.1％。[α]D 25＝-7.1(c，1.0，MeOH)。
实施例3(S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺(I)的合成
除以(R)-(+)-α，α-二芳基基脯氨醇硅醚(0.6mmol)替代(R)-(+)-α，α-二芳基基脯氨醇(0.6mmol)外，其它同实施例1，(S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺(I)收率77.8％，ee＝99％。
Claims (6)
1.一种(S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)-1-丙胺(I)的不对称合成方法，其主要步
骤是：3-N，N-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮(2)在(R)-(+)-α，α-二芳基基脯氨醇或(R)-(+)-α，α-二芳基基脯氨醇硅醚催化下，采用金属氢化复合物还原剂，对映选择性地还原得到(S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)-1-丙胺(I)。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所说的催化剂为(R)-(+)-α，α-二苯基基脯氨醇或(R)-(+)-α，α-二苯基基脯氨醇硅醚等。
3.如权利要求1所述的方法，其中，所说的金属氢化复合物还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾等；
4.如权利要求1所述的方法，其中，反应溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、水、醇-水等，所述有机溶剂的建议用量为5mL～20mL/g·(2)，即：每克3-N，N-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮(2)需用5mL～20mL所述的有机溶剂。
5.如权利要求1所述的方法，其中，3-N，N-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮(2)与还原剂及催化剂的摩尔比为1∶0.5～10∶0.1～0.5。
6.如权利要求1所述的方法，其中，所制得的式I所示化合物的粗品，可采用重结晶等现有常规的纯化方法进行纯化。
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