CN102526322A - 一种胶艾汤整合型新剂型制备技术及其生产方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种胶艾汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其有效成分的原料组成按重量配比为：阿胶2份、川芎2份、炙甘草2份、当归3份、艾叶3份、白芍4份、熟地黄4份。其生产过程包括：超音速气流粉碎、醇水提取、超声波粉碎提取、水煎浓缩、超音速喷雾干燥、纳米研磨、高压乳匀、纳米粒制备等。本发明注重运用纳米载体联用技术所体现出的多协同、多靶向等优点。规模化生产后，可大幅减少生产成本，大幅提高产品质量，可使药物的靶向性、缓控释性更强。可内外给药并举，可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可以制备成膜剂、透皮剂按子午流注、人体气血流动规律分别贴在人体不同部位，可通过皮肤直接吸收。

Description

一种胶艾汤整合型新剂型制备技术及其生产方法

技术领域

本发明涉及一种胶艾汤整合型新剂型制备技术，本发明还涉及一种胶艾汤整合型新剂型制备技术及其生产方法。

背景技术

中药水煎液复方药效化学反应因化学成分太多，暂时还未被揭示其神秘面纱，但中药方剂中一些神秘黑箱药效作用就藏在中药水煎液中，不能一味最求中药西化、中药现代化而只用单体和有效部位。中药水煎浓缩液不能弃之不用！中药方剂用水煎煮时，由于方剂合煎时的高温以及溶液中复杂的化学环境，可能在溶液中发生固有物质间的络合、水解、氧化、还原等反应，从而生成溶液中原来没有的某些新物质，这些新物质对全方产生增效、减毒或改性等药效作用。加强中药方剂水煎液中新成分形成机制、稳定性及其药效的研究，对提高中药复方和新药水平，逐步缩小中药复方和中药新药与国际间的差距，有着十分重要的意义，同时也为研究开发中药新药增加了新途径和新来源。

我国药品管理相关法规规定，改变剂型作为新药研究来管理。制剂水平的落后不仅影响药物疗效的发挥，而且导致药品附加值低，直接影响市场竞争和产业经济效益，是造成我国医药工业产品数量位居世界前列而产值仅相当于一两个跨国制药公司的主要原因之一。

新药、新剂型开发水平能体现一个国家的医药工业的经济与技术实力。我国口服制剂约占各种全身给药制剂的2/3，加快研制和推广口服缓控释制剂是当前急需要做的工作。

胶艾汤源于《宋·太平惠民和剂局方》。方由阿胶(碎、炒燥)、川芎、甘草(炙)，各二两；当归、艾叶(微炒)，各三两；白芍药、熟乾地黄，各四两组成。功能主治：治劳伤血气，冲任虚损，月水过多，淋沥漏下，连日不断，脐腹疼痛，及妊娠将摄失宜，胎动不安，腹痛下坠。或劳伤胞络，胞阻漏血，腰痛闷乱，或因损动，胎上抢心，奔冲短气，及因产乳，冲任气虚，不能约制，经血淋沥不断，延引日月，渐成赢瘦。

阿胶的药理作用：

阿胶的精制溶液可作血浆扩容剂，使创伤性休克的猫血压上升，并对红细胞、血红素的生成有促进作用。40％阿胶溶液15ml/kg灌胃，对油酸造成的兔肺损伤有保护作用，肺微循环改善，肺系数小于对照组，无水肿，肺病理变化较对照组轻；能改善兔耳烫后血管通透性增高，扩张兔球结膜微血管，使血流微缓，同时使血细胞比积和全血比粘度皆下降，红细胞电泳时间缩短。阿胶水溶液2.5g/kg或5.0g/kg灌胃7天，小鼠可明显提高玫瑰花结形成百分率，对抗氢化可的松所致的脾脏萎缩，表明对细胞免疫功能有促进作用；同时能提高碳粒廓清速率，增强自然杀伤细胞(NK)活性，表明有促进非特异性免疫功能。阿胶18g/日加于饲料中喂服，对实验性肾炎家兔有改善，获正氮平衡，而对照组仍为负氮平衡。

川芎的药理作用：

川芎煎剂对离体蟾蜍和蛙心脏，在浓度为10-5～10-4时使收缩振幅增大、心率稍慢。川芎嗪对离体豚鼠心脏和在缺氧前或缺氧时灌注的离体豚鼠心脏有抑制心肌收缩功能作用。川芎嗪对心肌缺血再灌注损伤具有明显的保护作用，并能增加血SOD活性，抑制LDH及MDA含量上升。川芎及其提取物均有扩张冠脉、增加冠脉流量、降低心肌氧耗等作用。川芎能显著增加兔脑血流量，其作用优于罂粟碱和低分子右旋糖酐。川芎嗪可使麻醉犬脑血流量显著增加，血管阻力下降。川芎防治脑缺血的作用机理，与提高血浆和脑脊髓中强啡肽A1-13样免疫活性物质，抑制脑缺血时体内血小板的激活，纠正循环中TXA2-PGI2平衡失调有关。川芎能改善软脑膜微循环和流态，增加脑血管搏动性血容量。川芎、川芎总生物碱和川芎嗪使麻醉犬血管阻力下降，使脑、股动脉及下肢血流增加。川芎生物碱、酚性部分和川芎嗪能抑制氯化钾与肾上腺素对家兔离体胸主动脉条的收缩作用。川芎浸膏、水浸液、乙醇水浸液、乙醇浸出液和生物碱对犬、猫、兔等麻醉动作，不论肌内注射或静脉注射均有显著而持久的降压作用。川芎嗪在体外对ADP、胶原、凝血酶、花生四烯酸所诱导的家兔血小板聚集有强烈抑制作用。对已聚集的血小板有解聚作用，并能降低对ADP诱导血小板电泳减缓率和聚集率，其作用与阿斯匹林和潘生丁相同。川芎嗪通过增加血小板或血浆内cAMP含量(浓度)抑制血小板聚集。又可通过置换其血小板膜上的ca2+，使膜负荷增加，从而使血小板聚集受抑制。川芎嗪有提高红细胞和血小板表面电荷、降低血液粘度、改善血液流变性作用。家兔离体妊娠子宫试验表明，川芎浸膏使子宫收缩增强，终成挛缩；大剂量反使子宫麻醉，收缩停止。川芎有效成分丁烯基口内酯和丁基烯内酯有很强的抑制子宫收缩作用，对动物气管平滑肌具有显著的松弛作用。阿魏酸与中性成分亦有解痉作用。川芎嗪可使兔实验性肾小球肾炎的每日蛋白下降，对减轻肾小球病变、抑制新月体形成及肾小球纤维化具有一定作用。川芎、川芎嗪、阿魏酸及挥发油预先应用能减轻甘油所致的家兔肾功能衰竭。

川芎嗪对白三烯C4、D4、组织胺、前列腺素F22、消炎痛等致喘介质所致的豚鼠离体气管条、肺动脉条和过敏肺组织等平滑肌痉挛均有一定抑制作用。川芎有明显镇静作用。川芎挥发油少量时对动物大脑的活动具有抑制作用，对延脑呼吸中枢、血管运动中枢及脊髓反射中枢具有兴奋作用。川芎煎剂对动物放射病实验治疗有一定的疗效。其水溶性粗制剂对大鼠、小鼠及犬的放射性照射与氮芥损伤均有保护作用。川芎嗪对于减少放射引起的纤维组织增生，减轻放射性肺纤维化，放射性皮肤纤维化，放射性肠粘连均有作用。川芎口服可促进骨折大鼠和家兔的骨折愈合和血肿的吸收。川芎有抗维生素E缺乏症的作用。川芎嗪能增加麻醉兔的肾血流量，并能利尿。川芎嗪能抑制DNA合成。体外试验川芎对大肠、痢疾、变形、绿脓、伤寒、副伤寒杆菌及霍乱弧菌等有明显抑制作用。对某些致病性皮肤真菌也有抑制作用。阿魏酸钠有抗脂质过氧化和降低补体溶血，抑制补体3b(c)与红细胞膜结合的作用。

甘草的药理作用：

除去甘草甜素的浸膏及甘草中黄酮甙类对大鼠实验性溃疡有明显保护作用。

甘草浸膏、甘草甜素及甘草次酸对健康人及动物都有促进钠，水潴留的作用；小剂量甘草甜素(每只100ug)能使大鼠胸腺萎缩及肾上腺重量增加，产生糖皮质激素可的松样作用。大剂量时则糖皮质激素样作用不明显，只呈现盐皮质激素样作用。甘草浸膏及甘草甜素对某些药物中毒、食物中毒、体内代谢产物中毒都有一定的解毒能力。解毒作用的有效成分为甘草甜素，解毒机制为甘草甜素对毒物有吸附作用，甘草甜素水解产物葡萄糖醛酸能与毒物结合，以及甘草甜素有肾上腺皮质激素样作用，增强肝脏的解毒能力等方面因素综合作用的结果。甘草次酸有明显的中枢性镇咳作用，大剂量的甘草次酸可使小鼠呼吸抑制。此外甘草甜素、甘草次酸盐尚有抗炎症及抗过敏、抗肝损伤、抗促癌、抗菌、抗艾滋病毒(甘草甜素)作用。

当归的药理作用：

当归性味甘、辛，温。归肝、心、脾经。功能与主治：补血活血，调经止痛，润肠通便。用于血虚萎黄，眩晕心悸，月经不调，经闭痛经，虚寒腹痛，肠燥便秘，风湿痹痛，跌扑损伤，痈疽疮疡。酒当归活血通经。用于经闭痛经，风湿痹痛，跌扑损伤。当归的药理作用：当归及其阿魏酸钠有明显的抗血栓作用。大鼠实验表明，当归可使血栓干重量显著减少，血栓增长速度较对照组下降，血栓长度缩短，血浆凝血酶原时间及白陶土部分凝血活酶时间显著延长。当归是中医“补血、活血”要药，临床和实验研究显示较好疗效.当归水浸液给小鼠口服能显著促进血红蛋白及红细胞的生成.其抗贫血作用可能与所含的维生素B12、烟酸、亚叶酸及生物素、叶酸等成分有关。阿魏酸具有抑制肝合成胆固醇的作用.当归及其成分阿魏酸的抗氧化和自由基清除作用对血管壁来说，具有保护内膜不受损伤的作用，使脂质在动脉壁的进入和移出保持正常的动态平衡，也不利于血小板粘附和聚集于血管壁上；其降胆固醇作用可抑制脂质沉积于血管壁；其抗血小板功能作用又可阻止附壁血栓形成，当归及其成分阿魏酸的这三种药理作用互相协调，可望产生抗动脉粥样硬化的效应。

当归在体外对人血超氧化物歧化酶(SOD)有十分显著的激活作用。各种方法证明阿魏酸是一种抗氧剂。当归对高脂血症有降血脂作用，其作用同安妥明等药物相似。对动物和人离体细胞内2、3-二磷酸生成有促进作用，降低血红蛋白与氧的亲和力，促进带氧血红蛋白在组织中释放氧，从而增加了红细胞运输氧的功能。当归对脑缺氧、缺血后再灌注脑组织脂质过氧化物增高有明显的抑制作用。所含的阿魏酸有直接减少H2O2含量，并与膜磷脂酰乙醇胺结合，通过直接消除自由基，抑制氧化反应和自由基反应等拮抗自由基对组织的损害。

当归对中枢神经系统的抑制作用早有报道。日本学者报道日本太和当归挥发油有镇静、催眠、镇痛、麻醉等作用。藁本内酯对中枢神经系统有广泛的抑制作用，并有与安定剂相似作用，而本身无明显催眠作用，仅起到加强催眠药的作用。因此，初步认为当归对中枢神经的抑制作用，可能藁本内酯是出现药理活性的主要成分，其作用很可能涉及大脑边缘系统，但其作用机制究竟为何，有待进一步研究。

当归对体外痢疾、伤寒、副伤寒、大肠杆菌、白喉杆菌、霍乱弧菌及a、B溶血性链球菌等均有抗菌作用。Po本品可减少小鼠毛细血管通透性。外用能加速兔耳创面愈合，使局部充血、白细胞和纤维浸润，新生上皮再生，对局部组织有止血和加强末梢循环作用。说明当归有抗菌、消炎作用。临床可用于化脓性上颌窦炎、急性肾炎、骼静脉炎、硬皮病及牛皮癣等病症。当归热水提取物对慢性风湿性病实验动物模型在其佐剂关节炎急性发作时有明显的抑制作用。

艾叶的药理作用：

艾叶油及艾叶水煎液有较好的抑菌作用。用艾叶对病室进行烟熏消毒，可以使空气中的细菌总数下降率达73％。有报道，艾叶及艾叶合并苍术用于病房消毒，效果明显优于电子灭菌器，艾条烟熏尚能减少烧伤创面的细菌繁殖。烧伤患者创面经艾条烟熏后，创面菌落减少率74.64％，豚鼠结核杆菌感染后以艾炷灸治疗，腹腔渗出液涂片镜检结果表明，大单核白血球已吞入细菌的细胞百分数，艾灸组明显较高，平均17.75％。结核病豚鼠腹腔注射死结核杆菌液，腹腔渗出液涂片，施灸组涂片中成熟巨噬细胞较多，吞噬作用较强。艾叶热水提取物具有强抗补体活性成分。用野艾油以0.5ml/kg给小鼠灌胃3d，能使腹腔炎性渗出白细胞吞噬率明显增加。用艾叶油给豚鼠灌服或肌注或气雾给药，对由组织胺或乙酰胆碱引起的哮喘均有平喘作用。艾叶油对致敏豚鼠肺组织及气管平滑肌慢反应物质(SRS-A)的释放有阻抑作用。艾叶油喷雾吸入、灌胃或肌内注射对豚鼠吸入乙酰胆碱和组胺引起的喘息性抽搐有明显平喘作用。从艾叶中提出的4-松油烯醇灌胃亦有显著平喘作用。α-松油醇灌服对豚鼠吸入乙酰胆碱和组胺诱发的哮喘即有保护作用，反式香苇醇亦为平喘有效成分。艾叶油对豚鼠离体气管有轻度松弛作用；艾叶油乳剂能明显对抗组胺引起的支气管收缩。

艾叶的热水提取物(多糖)加入人的血清中，能使血清补体值下降，并证明这是补体激活结果。山田氏发现生艾叶热水提取物中具有强烈的抗补体活性，活性的主要成分为酸性多糖。艾叶油灌胃对丙烯醛柠檬酸引发的豚鼠咳嗽有明显镇咳作用，挥发油成分4-松油烯醇灌胃亦有明显的镇咳作用。艾叶油对离体蟾蜍心脏、离体兔心的收缩力有抑制作用，艾叶油能对抗肾上腺素和组胺引起的收缩。艾叶制碳后可加强止血作用，艾叶经热加工处理后凝血作用可显著增强。艾叶油混悬液(每1ml含艾叶油75u1)8ml/kg经十二指肠注射给药，使正常大鼠胆汁流量增加91.5％；3ml/kg增加89％，对四氯化碳中毒大鼠也有利胆作用，但较弱；对小鼠也有利胆作用。艾叶煎剂对未孕家兔离体子宫呈兴奋作用，使收缩加强，可引起强直性收缩，维持1h以上。实验证明艾叶有抗消化道肿瘤、乳腺癌等作用。此外，药理实验证明艾灸具有增强免疫、抗肿瘤、抗休克、护肝、防治脑血管疾病等作用，还可抗溃疡、促消化、镇痛、解热等；药理实验还揭示了艾灸治疗流行性出血热、糖尿病、精神分裂症、肾上腺皮质萎缩等病的机理。

白芍的药理作用：

白芍味苦、酸，性微寒。入肝、脾经。功能：养血柔肝、缓中止痛、敛阴止汗。主治：胸腹胁肋疼痛、四肢挛痛、泻痢腹痛、头痛、眩晕、自汗盗汗、阴虚发热、月经不调、崩漏、带下。白芍药理作用：

芍药甙对醋酸引起的扭体反应有明显的镇痛作用，与甘草的甲醇复合物合用，二者对醋酸扭体反应有协同镇痛作用。白芍总甙(TGP)对吗啡、可乐定抑制小鼠扭体反应有协同作用。白芍总甙的镇痛作用不能被纳络酮阻断，亦不影响低频电场刺激的豚鼠回肠纵肌收缩。提示白芍的镇痛作用不是兴奋阿片受体所致。白芍总甙作用部位在高级中枢。白芍总甙可明显抑制小鼠活动；对电刺激引起的小鼠激怒反应亦有明显抑制作用。白芍水溶物可明显延长异丙肾上腺素所致心肌缺氧的存活时间；对抗由垂体后叶素引起的心电图变化；增加小鼠心肌的营养性血流量。在体实验表明：白芍有收缩血管和增加外周阻力的作用，白芍总甙可使兔舒张压升高，dp/dtmax增加，心率减慢，酚妥拉明对其升压无阻断作用，还有增强NA升压作用，增强心音强度的作用。

芍药甙有较好的解痉作用，其解痉作用是它直接作用于肠管平滑肌的结果。芍药甙及芍药的浸出液对豚鼠离体小肠均有抑制自发收缩，降低紧张性的作用，对乙酰胆碱引起的肠管收缩无明显作用，但可抑制氯化钡引起的肠管收缩。白芍的作用被认为与腺苷样物质有关，但茶碱不能完全抑制芍药的作用，因此芍药的作用除了与腺苷样物质有关外，尚有其他物质参与。芍药的配糖体对小鼠离体子宫运动，低浓度时呈兴奋作用，高浓度时则呈抑制作用。芍药甙对催产素引起的子宫收缩有明显的抑制作用。

白芍提取物对D-半乳糖胺所致肝损伤和SGPT升高有明显的对抗作用，能使SGPT降低，并使肝细胞的病变和坏死恢复正常。白芍的乙醇提取物能使黄曲霉素B1引起的大鼠急性肝损伤所表现出来的乳酸脱氢酶及同功酶的总活性升高得以降低。白芍总甙可能对肝细胞损伤具有保护作用，因此可使转氨酶降低。白芍总甙对佐剂性关节炎大鼠有抗炎和机能依赖性地免疫调节作用。白芍提取物能显著抑制大鼠蛋清性急性炎症水肿，对棉球肉芽肿亦有抑制其增生的作用。

研究表明：白芍对巨噬细胞的吞噬功能有增强作用。白芍总甙对腹腔巨噬细胞的吞噬功能具有调节作用；白芍总甙对脂多糖诱导的大鼠腹腔巨噬细胞产生白细胞介素-1具有低浓度促进和高浓度抑制的作用，由于白细胞介素-1在免疫调节及慢性炎症性疾病的形成中均起重要作用，因此可以认为，白芍总甙调节白细胞介素-1的产生可能是其发挥免疫调节及防治关节炎的机制之一。白芍对细胞免疫亦有一定影响。白芍总甙在体内和体外，不仅可促进特异性T调节细胞的诱导，亦可增加非特异性T调节细胞的诱导。白芍总甙诱导不同的T调节细胞有明显的机能和浓度依赖性特征，这可能是其发挥免疫调节作用的基础。研究表明：白芍尚能影响体液免疫。白芍能促进脾细胞抗体的生成，特异性地增强小鼠对免疫红细胞的体液反应性。有报告认为，白芍水溶物腹腔注射可明显延长小鼠的常压缺氧存活时间。白芍总甙可能通过降温作用和直接改善细胞呼吸功能而提高小鼠的耐缺氧能力，其主要作用部位在中枢神经系统，可能与H1-受体有关。

动物实验证明：白芍对大鼠应激性溃疡有预防作用，在结扎幽门之大鼠，芍药甙及甘草甲醇提取物二者在抑制胃液分泌方面有协同作用，但芍药根的提取液则能使胃液酸度分泌轻度上升，改善食欲。

有报告指出，白芍有抗菌作用强、抗菌谱广的特点。白芍煎剂在试管内对志贺菌有较强的抑制作用，对葡萄球菌也有抑制作用。白芍酊剂能抑制绿脓杆菌。白芍煎剂对某些致病性真菌亦表现抑制作用。体外实验发现，白芍提取物能减轻血小板血栓的湿重，抑制血栓形成。对ADP和花生四烯酸诱导的血小板聚集，均有对抗作用，而d-儿茶精和没食子酸乙酯则为抗血栓和血小板聚集的有效成分。白芍提取物高浓度对大鼠胰腺淀粉酶活力有明显抑制作用；浓度不大于16mg/ml时不影响酶活力，但可使八肽胆囊收缩素诱导胰腺腺泡分泌淀粉酶的效价降低10倍，却不影响促胰液素刺激的分泌。这一选择性作用说明白芍水溶性成分中可能有某种活性物质，可拮抗胰腺腺泡细胞膜上的八肽胆囊收缩素受体。

地黄的药理作用：

1.降血糖：怀庆地黄的有效部分(R-BP-F)腹腔注射，对四氧嘧啶所致小鼠实验性糖尿病有降低血糖作用。

2.止血：生地、熟地煎剂、生地炭、熟地炭灌胃，对小鼠均可缩短血液凝固时间(毛细管法)。

3.抗弥漫性血管内凝血：地黄70％甲醇提取物抑制ADP引起的大鼠血小板聚集，并有抗凝血酶作用，对内毒素引起的大鼠弥漫性血管内凝血有对抗作用。另外尚有抗炎免疫、抗肝损害等作用。

本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出胶艾汤现代中药新剂型中西医理论相结合的关键点，本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结合理论研发“胶艾汤整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相同或类似的文献报道。研发达到了世界领先水平。通过国际一级查新报告和专利检索显示本发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索，综合国内外文献阅读、分析对比得到以下结论：“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创新点：1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混匀分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据以上方法制备成其他类型的整合型新剂型；2)运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点；在国内文献中未见公开报道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。科技查新编号：200921c0704948。

进一步来看：本整合型新剂型制备技术是整合了中医、西医的各自优点，以中医理论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想，结合现代西方药理学、药物代谢动力学、毒理学、药剂学等理论，注重已证实的中药单一物质单体治疗的有效性和治疗效果，注重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所起到的整体作用。注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所用中药的药物有效成分明确，药物药效已得到现代医学的承认。注重运用纳米载体联用技术研制现代中药。这些必将推动我国中药产业的发展。

发明内容：

本发明的目的就是为了解决现有技术中存在的上述问题，提供一种胶艾汤整合型新剂型制备技术及其生产方法。

本发明的目的通过以下技术方案来实现：

一种胶艾汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中：该整合型新剂型有效成分的原料及重量配比——阿胶2份、川芎2份、炙甘草2份、当归3份、艾叶3份、白芍4份、熟地黄4份。

其中，所述的各中药富含有机锌、硒等一种或多种微量元素。上述的一种胶艾汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中：将药物与载体制备成药物载体原料药，原料药可以是纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等中的一种或多种组合，并可根据需要将一种或多种进行混合。所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物载体原料药，也包括在其基础上制备或添加其他不影响其所治疾病的疗效，而只是使其疗效更好的药物载体原料药。

进一步地，上述的一种胶艾汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中：本新剂型选用的药物载体材料、活性剂、助乳剂、分散剂等药物辅料是明胶、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸盐、β-环糊精、蛋白质、壳聚糖及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固态聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如单硬脂酸甘油酯，含有单、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、胆固醇、聚乙二醇、微晶石蜡、鲸酯蜡、红细胞、蒙脱石、茶粉等中的一种或多种。所述的药物辅料不仅是所述范围内的上述药物辅料，也包括在其基础上添加其他不影响其所治疾病，而只是使其疗效更好的药物辅料。

更进一步地，上述的一种胶艾汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中：所说的整合型新剂型根据中医整体理论、配伍理论和药物的药理、药效、药代、毒理等指标，采用药物纳米粉体、微米粉体、药物单体、有效成分、有效部位、有效物质群、中药浸膏、水煎浓缩液和不同的药物辅料、药物载体联合使用。并可根据制备需要将其一种或多种进行混合。

再进一步地，上述的一种胶艾汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中：最终可形成的整合型新剂型终端产品是：片剂、散剂、栓剂、棒剂、颗粒剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、泡腾剂、滴丸剂、气雾剂、膏剂、口服溶液剂、缓释片剂、控释片剂。

一种胶艾汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其包括以下步骤：

步骤一：取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。

步骤二：取60％的阿胶、川芎、炙甘草、当归微米粉用6-12倍量的30％--90％醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物以备用。

步骤三：取60％的艾叶、白芍、熟地黄微米粉，采用自主研发的超声波分散萃取设备分别进行分散提取，超声功率为：800W-3000W、超声频率：28KHz--120KHz、粉碎提取时间为10-100分钟，得提取物以备用。

步骤四：将步骤二、步骤三所得中药提取物，采用自主研发的纳米球磨机研磨4-16个小时，得粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。

步骤五：取40％的各中药微米粉，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。

步骤六：将步骤二、步骤三、步骤四所得中药提取物、纳米粉根据需要以及其不同的药性、药理作用，可分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得到不同的药物单体、有效部位、有效物质群等药物原料。

步骤七：将上述所得药物原料采用不同的药物辅料按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范和《2005年版中国药典》附录XIXE“微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳匀法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。原料药粒径为10纳米-10微米之间。

步骤八：按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取步骤五所得中药浸膏或水煎浓缩液和步骤七所得纳米粒、脂质体、纳米乳、微囊等原料药中的一种或多种按配方比例进行混合。

步骤九：在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按2010年版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。

步骤十：将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。

上述的一种胶艾汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中：所述步骤一、步骤二、步骤三中用到的中药粉碎和提取方法，所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的粉碎方法、提取方法和技术。

进一步地，上述的一种胶艾汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中：所述步骤六中的药物单体、有效物质、有效部位制备技术以及所述步骤七中采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒、纳米乳等原料药。该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的制备方法和技术。

更进一步地，上述的一种胶艾汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中：其关键点1是根据原料药的粒径不同和药性的不同运用纳米载体联用技术，可产生不同的靶向性和缓控释性。

再进一步地，上述的一种胶艾汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中：其关键点2是可内外给药并举，可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可制备成膜剂、透皮剂按人体气血流动规律分别贴在人体不同部位，通过皮肤直接吸收。

本发明技术方案的突出的实质性特点和显著的进步主要体现在：

本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出胶艾汤中西医理论相结合的关键点，本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结合理论研发“胶艾汤整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相同或类似的文献报道。通过国际一级查新报告和专利数据库检索显示本发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索，综合国内外文献进行阅读、分析对比得到以下结论：“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创新点：1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混匀分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据以上方法制备成其他类型的整合型新剂型；2)运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点；在国内文献中未见公开报道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。科技查新编号是：200921c0704948。

进一步来看，本整合型新剂型制备技术及其生产方法是整合了中医、西医的各自优点，以中医理论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想，结合现代西方药理学、药物代谢动力学、毒理学、药剂学等理论，注重已证实的中药单一物质单体治疗的有效性和治疗效果，注重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所起到的辅助作用。注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所用中药的药物有效成分明确，药物药效已得到现代医学的承认。注重中药的不同纳米载体剂型制备技术联合使用。配伍上是采用中药生药纳米粉体、单体、有效部位、有效部位群、中药浓缩浸膏、水煎浓缩液、纳米药物载体等联合使用。本配方各种中药粉体粒径大部分为50～1000纳米的颗粒。采用不同的纳米药物载体制备成纳米粒、纳米球、纳米囊、固体酯质纳米粒、纳米乳剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒径分布在10纳米----10微米之间。然后根据药理、靶向的不同、缓控释时间的不同和中医君臣佐使理论，合理配伍进行混合，分别装入硬胶囊和软胶囊之中。根据胶囊材质的溶解、崩解、分散时间的不同，可分别制备成网状内皮靶向系统、胃部粘膜吸收系统、小肠吸收系统、结肠吸收系统等靶向系统。相比传统中药和药物单体，本中药复方新剂型的整体协同治疗作用的药物靶向性、缓控释性更强，疗效更为突出，毒副作用更少。多载体和多药物单体等联合使用，突破了中医传统的君臣佐使配伍理论，为现代中药研制提供了一个切实可行有效的新剂型配伍方案。是具有实质性的技术创新突破。

本发明的目的、优点和特点，将通过下面优选实施例的非限制性说明进行解释。这些实施例仅是应用本发明技术方案的典型范例，凡采取等同替换或者等效变换而形成的技术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。

具体实施方式

一种胶艾汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特别之处在于：制成有效成分的原料组成按重量配比为——阿胶2份、川芎2份、炙甘草2份、当归3份、艾叶3份、白芍4份、熟地黄4份。

进一步来看，本发明的胶艾汤整合型新剂型药物配伍上起到三足鼎立联合作用：1、用中药饮片制备出纳米、微米粉体，以此增强胶艾汤疗效和大幅提高中药饮片细胞破壁后的生物利用度；2、用中药提取物并选择适当的药物载体，制备出不同中药化学单体、有效成分、有效部位等，以此来证实和加强胶艾汤的化学物质的药理、药效性；3、用中药饮片制备出中药浸膏、水煎浓缩液，以此来加强胶艾汤中药复方独特的络合、水解、氧化、还原等反应带来的暂时不可预知的药效并保留和加强了中医整体观念、君臣佐使概念。以上三方面联合配伍使用，根据纳米药物粒径和性质的不同，可达到多靶向、多协同、缓控释等效果，并对加强药物药理活性起到有益的作用，有效成分药理作用效果显著高于传统制剂。

本发明的生产方法，包括以下步骤：

首先，取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。取60％的阿胶、川芎、炙甘草、当归微米粉用6-12倍量的30％--90％醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物以备用。取60％的艾叶、白芍、熟地黄微米粉，采用自主研发的超声波分散萃取设备分别进行分散提取，超声功率为：800W-3000W、超声频率：28KHz--120KHz、提取时间为10-100分钟，得提取物以备用。将上述所得中药提取物，采用自主研发的纳米球磨机研磨4-16个小时，得粒径分布为50纳米-1000纳米的纳米粉，备用。取40％的各中药微米粉混合，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。将上述所得中药提取物、纳米粉根据需要以及其不同的药性、药理作用，可分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得到不同的药物单体、有效部位、有效物质群等药物原料。将上述所得药物原料采用不同的药物辅料及载体按2010年版《中国药典》中相关制剂部分标准规范和《2005年版中国药典》附录XIXE“微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳匀法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。制备出的原料药粒径分布在10纳米-10微米之间。按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取上述所得中药浸膏或水煎浓缩液和上述所得纳米粒、脂质体、纳米乳、微囊等原料药中的一种或多种按配方比例进行混合。在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。

〖实施例一〗

按前述方法制备以下原料药：浸膏、纳米粒、微胶囊、毫微粒。

其制成有效成分的原料组成按重量配比为——阿胶2份、川芎2份、炙甘草2份、当归3份、艾叶3份、白芍4份、熟地黄4份。

其制造过程如下：在GMP10000级洁净室里将浸膏、纳米粒、微胶囊、毫微粒按4∶2∶2∶2比例进行混合后，采用2010年版《中国药典》一部制剂部分硬胶囊剂标准，不添加辅料、防腐剂，采用全自动胶囊灌装机灌装硬胶囊，制成硬胶囊剂。再进行数粒、装瓶、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。

〖实施例二〗

按前述方法制备以下原料药：水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳。

其制成有效成分的原料组成按重量配比为——阿胶2份、川芎2份、炙甘草2份、当归3份、艾叶3份、白芍4份、熟地黄4份。

其制造过程如下：在GMP10000级洁净室里将水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳按4∶2∶2∶2比例进行混合后，采用2010年版《中国药典》一部制剂部分软胶囊剂标准，不添加辅料、防腐剂，采用全自动软胶囊灌装机分装软胶囊，制成软胶囊剂。再进行数粒、装瓶、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。

〖实施例三〗

按前述方法制备以下原料药：浸膏、纳米粒、纳米乳。

其制成有效成分的原料组成按重量配比为——阿胶2份、川芎2份、炙甘草2份、当归3份、艾叶3份、白芍4份、熟地黄4份。

其制造过程如下：在GMP10000级洁净室里将浸膏、纳米粒、纳米乳按4∶3∶3比例进行混合后，采用2010年版《中国药典》一部制剂部分膜剂标准，成膜材料采用聚乙烯醇，制成膜剂。再进行装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。每片膜面积大小为2-40平方厘米，每片药膜贴12-72小时，贴药部位：脖颈、胸部、后背部、腹部、腿部、脚底部、阿是穴等部位。

通过上述文字描述可以看出：本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出胶艾汤中药复方中西医理论相结合的关键点，现代中药的复方配伍和制备技术能改变药物单体、有效成分或有效部位群的药代动力学参数。这从药代动力学层次证明了中药复方配伍的科学内涵。“奇正相合，阴阳互通、水火既济、精微圆融，有容乃大”是中国周易、道教、黄帝内经等经典著作中的精华，是朴素哲学主义思想，也是本药物整合型新剂型的研发思路和基础指导思想。中医历来就有医易同源、医道同源之说。这正是本发明的精微圆融整合理论基础。本发明中：单体、有效部位、纳米粒及载体等可谓是奇、是细小、是阴。中医整体观念、中药浸膏、水煎浓缩液等可谓是正、是宏大、是阳。奇正相合则阴阳互通、阴阳互通则水火既济，为最佳平衡态。西医研究可谓精微，中医理论可谓圆融，两者奇正相合，才真正体现出了中西医结合之整体观念，“合“为“整合”为容。有容乃大、水火既济才是本发明所最求的最高境界。本整合型新剂型通过中药单体、有效部位、有效物质、中药有效物质群、浸膏、水煎浓缩液、中药饮片纳米颗粒等的合理配伍，可生产出软、硬胶囊剂或纳米膜剂、透皮剂等剂型。可内外给药并举、可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可以把纳米中药做成膜剂、透皮剂贴在人体不同部位，可通过皮肤直接吸收。

进一步看，本发明制备出的各种中药粒径大部分为50～1000纳米的颗粒。采用不同的纳米药物载体和技术可制备成纳米粒、纳米球、固体酯质体、纳米乳、药质体、微粒、毫微球、微襄等。其粒径分布在10纳米----10微米之间。然后根据药物药理、靶向的不同、缓控释时间的不同和中医君臣佐使理论，合理配伍进行混合，可分别装入硬胶囊和软胶囊之中。根据胶囊材质的溶解、崩解、分散时间的不同，可分别制备成网状内皮靶向系统、胃部粘膜吸收系统、小肠吸收系统、结肠吸收系统等靶向系统。相比传统中药和药物单体或西药，本整合型新剂型的整体协同治疗作用及药物靶向性、缓控释性更强，疗效更为突出，毒副作用更少。突破了中医传统的君臣佐使配伍理论，是中药传统配伍理论和中医药剂学的革新和典范，为胶艾汤现代中药制备和生产提出了一个切实可行有效的新剂型配伍方案。是具有实质性的创新和技术突破。

Claims (10)

1.一种胶艾汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：该新剂型有效成分的原料及重量配比——阿胶2份、川芎2份、炙甘草2份、当归3份、艾叶3份、白芍4份、熟地黄4份。

其中，所述各中药富含有机锌、硒等一种或多种微量元素。

2.根据权利要求1所述的一种胶艾汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：将药物与载体制备成药物载体原料药，原料药可以是纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等中的一种或多种组合，并可根据需要将一种或多种进行混合。该权利要求所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物载体原料药，也包括在其基础上制备或添加其他不影响其所治疾病的疗效，而只是使其疗效更好的药物载体原料药。

3.根据权利要求1、2所述的一种胶艾汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：本新剂型选用的药物载体材料、活性剂、助乳剂、分散剂等药物辅料是明胶、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸盐、β-环糊精、蛋白质、壳聚糖及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固态聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如单硬脂酸甘油酯，含有单、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、胆固醇、聚乙二醇、微晶石蜡、鲸酯蜡、红细胞、蒙脱石、茶粉等中的一种或多种。该权利要求所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物辅料，也包括在其基础上添加其他不影响其所治疾病，而只是使其疗效更好的药物辅料。

4.根据权利要求1或2或3任意一项所述的一种胶艾汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：所说的整合型新剂型根据中医整体理论、配伍理论和药物的药理、药效、药代、毒理等指标，采用药物纳米粉体、微米粉体、药物单体、有效成分、有效部位、有效物质群、中药浸膏、水煎浓缩液和不同的药物辅料、药物载体联合使用。并可根据制备需要将其一种或多种进行混合。

5.根据权利要求1或2或3或4任意一项所述的一种胶艾汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：最终可形成的整合型新剂型终端产品是：片剂、散剂、栓剂、棒剂、颗粒剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、泡腾剂、滴丸剂、气雾剂、膏剂、口服溶液剂、缓释片剂、控释片剂。

6.一种胶艾汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于包括以下步骤：

步骤一：取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。

步骤二：取60％的阿胶、川芎、炙甘草、当归微米粉用6-12倍量的30％--90％醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物以备用。

步骤三：取60％的艾叶、白芍、熟地黄微米粉，采用自主研发的超声波分散萃取设备分别进行分散提取，超声功率为：800W-3000W、超声频率：28KHz--120KHz、提取时间为10-100分钟，得提取物以备用。

步骤四：将步骤二、步骤三所得中药提取物，采用自主研发的纳米球磨机研磨4-16个小时，得粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。

步骤五：取40％的各中药微米粉，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得浸膏或水煎浓缩液以备用。

步骤六：将步骤二、步骤三、步骤四所得中药提取物、纳米粉根据需要以及其不同的药性、药理作用，可分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得到不同的药物单体、有效部位、有效物质群等药物原料。

步骤七：将上述所得药物原料采用不同的药物辅料及载体按2010年版《中国药典》中相关制剂部分标准规范和《2005年版中国药典》附录XIXE“微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳匀法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。原料药粒径为10纳米-10微米之间。

步骤八：按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取步骤五所得中药浸膏或水煎浓缩液和步骤七所得纳米粒、脂质体、纳米乳、微囊等原料药中的一种或多种按配方比例进行混合。

步骤九：在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按2010年版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。

步骤十：将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。

7.根据权利要求6所述的一种胶艾汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：所述步骤一、步骤二、步骤三中用到的粉碎和提取方法，该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的粉碎方法、提取方法和技术。

8.根据权利要求7所述的一种胶艾汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：所述步骤六中的药物单体、有效物质、有效部位制备技术以及所述步骤七中采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒、纳米乳等原料药，该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的制备方法和技术。

9.根据权利要求8所述的一种胶艾汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：其关键点1是根据原料药的粒径不同和药性的不同运用纳米载体联用技术，可产生不同的靶向性和缓控释性。

10.根据权利要求9所述的一种胶艾汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：其关键点2是可内外给药并举，可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可制备成膜剂、透皮剂按人体气血流动规律分别贴在人体不同部位，通过皮肤直接吸收。