CN102497854A - 含有作为防腐剂的丙酸衍生物的眼用液体药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供单独使用丙酸防腐组分或与至少一种另外的防腐剂结合使用进行防腐的眼用组合物。具体而言，除真菌生物和/或霉菌特异的活性之外，还可以观察到针对细菌的抗微生物活性也有改善。

Description

含有作为防腐剂的丙酸衍生物的眼用液体药物组合物

交叉引用

本申请要求2009年6月30日提交的美国临时专利申请系列号61/221,578的优先权，其公开的全部内容通过这种具体引用的方式纳入本说明书。

技术领域

本发明一般而言涉及药物组合物。具体而言，本发明涉及包含活性药物和至少一种丙酸防腐组分的眼用组合物。

背景技术

防腐剂被用于多次用眼用组合物以防包装打开后组合物被微生物污染。已开发了许多防腐剂，包括季铵盐，例如苯扎氯铵；汞化合物，例如乙酸苯汞和硫柳汞；醇类，例如氯丁醇和苄醇；等。

丙酸及其盐是已知的抗真菌剂，已作为霉菌抑制剂用于烘焙业。然而，这些化合物迄今还未普遍用于眼用组合物的防腐。

发明内容

本发明提供单独使用丙酸防腐组分或与至少一种另外的防腐剂结合使用进行防腐的眼用组合物。具体而言，除真菌生物和/或霉菌特异的活性之外，还可以观察到针对细菌的抗微生物活性也有改善。

在本发明的一个实施方案中，提供组合物，其包含可有效治疗需要其的受试者的眼病的药用活性组分；至少一种丙酸防腐组分；和任选地，至少一种另外的防腐组分；其中所述组合物为眼用液体。

在本发明的另一个实施方案中，提供眼用溶液的防腐方法。这类方法可，例如，通过向所述溶液加入量足以保护所述眼用溶液的至少一种丙酸防腐组分来实施。

具体实施方式

应理解上述一般说明和以下详细说明都仅是示例性和解释性的，并且不限制本发明要求保护的范围。如本文所用，单数包括复数，除非另外指出。如本文所用，“或”表示“和/或”，除非另外指出。此外，术语“包括”以及其它形式，例如“包含”和“含有”都是非限制性的。本文所用的章节标题仅出于组织目的，不应理解为限制所述主题。

除非提供具体定义，否则本文所用的与本文所述分析化学、合成有机和无机化学的实验过程和技术有关的命名以及所述试验过程和技术是本领域中已知的。标准化学符号可与这类符号代表的全名互换使用。因此，例如，术语“氢”和“H”应理解具有相同含义。标准技术可用于化学合成、化学分析和配制。

如本文所用，在本发明的一些实施方案中，“丙酸防腐组分”表示丙酸及其可药用盐。在其它实施方案中，所述丙酸防腐组分为丙酸碱金属盐或丙酸碱土金属盐。在某些实施方案中，所述丙酸防腐组分为丙酸钠、丙酸钾、丙酸镁、丙酸钙等。

如本文所用，“丙酸防腐组分”还可表示聚丙酸酯(polymericpropionate)，例如乙酸丙酸纤维素(CAP)、乙酸丙酸丙烯酰氨基甲基纤维素等。

在本发明的一个实施方案中，所述丙酸防腐组分与至少一种另外的防腐剂结合使用。不拘泥于理论，认为丙酸防腐组分与，例如，稳定二氧化氯防腐剂的结合物提供超过并高于各组分单独的增强的活性。具体而言，认为丙酸部分的存在会加强氯氧络合化合物(例如Purite)的防腐作用并提高对真菌生物的活性。

在一个实施方案中，在本发明的组合物中使用CAP能提高眼用防腐剂(例如Purite)的防腐效能并使其能处于更优选的生理pH下。结合了丙酸或其可药用盐的CAP进一步加强抗微生物活性。此外，CAP的理化性质提供额外的药物送递和提高的角膜前滞留。

通过使用CAP而实现的另一个好处是丙酸盐在CAP的存在下稳定性增加。换言之，在本发明的眼用组合物中使用CAP不仅提供协同防腐活性，还改善了整个防腐体系的稳定性。

术语“稳定二氧化氯”是在工业中并为本领域技术人员熟知。术语“稳定二氧化氯”如本文所用，表示，例如，一种或多种含二氧化氯的络合物，其公开于美国专利4,696,811和4,689,215，其通过引用而纳入本说明书。亚氯酸盐包括金属亚氯酸盐，特别是碱金属亚氯酸盐。可用作二氧化氯前体的亚氯酸盐的具体实例是亚氯酸钠。优选的稳定二氧化氯络合物为碳酸盐和碳酸氢盐络合物。许多这些稳定二氧化氯前体的确定化学组成不完全清楚。某些二氧化氯前体的制备或生产描述于McNicholas美国专利3,278,447，其通过引用的方式纳入本说明书。

可用于本发明公开的组合物的市售可得的稳定二氧化氯是以商标出售的BioCide International，Inc.of Norman，Okla.专有的稳定二氧化氯。其它合适的稳定二氧化氯产品包括Rio Linda ChemicalCompany，Inc.以商标Dura

销售的产品和International Dioxide，Inc.以商标Antheium

销售的产品。稳定二氧化氯的用量取决于药用活性组分、其它赋形剂和配制方法的其它方面。这种确定可由本领域普通技术人员不用过度的实验而容易地做出。虽然稳定二氧化氯的量可广泛地变化，但30ppm至500ppm的浓度可用于多种组合物。在其它组合物中，使用50ppm至150ppm的稳定二氧化氯。

如本文所用，“可药用盐”是任何这样的盐，即其保留母体化合物的活性，且与母体化合物相比，其不对受药者施加任何额外的有害或不利作用(并且是在给药的情况下)。可药用盐还表示给予酸、另一种盐或者可转化成酸或盐的前药从而可在体内形成的任何盐。

“前药”是给药之后转化成治疗活性化合物的化合物，并且该术语应理解为和本领域的一般理解一样宽泛。转化可通过酯基团或一些其它生物学上不稳定的基团的水解而发生，但这不欲限制本发明的范围。一般而言，但不必要，前药无活性或活性比其转化成的治疗活性化合物小。

配制可眼用的液体使其可对眼睛局部给药。舒适度应该尽可能地最大化，但是有时制剂考虑因素(例如药物稳定性)会使舒适度不能达到最佳。在舒适度不能最大化时，应配制液体，使所述液体在局部眼用时为患者耐受。

对于眼部应用，溶液或药品通常用生理盐水溶液作为主要载体来制备。眼用溶液应优选地用适当的缓冲体系保持在舒适的pH。所述制剂也可包含常规的可药用防腐剂、稳定剂和表面活性剂。

如本领域中已知的，常用缓冲剂将pH调节至眼用所需的范围。通常，需要约6-8的pH，然而，由于一些考虑因素，例如所述药用活性组分或其它赋形剂的稳定性或溶解性，这可能需要调整。包含无机酸的盐(例如磷酸盐、硼酸盐和硫酸盐)的许多缓冲剂是已知的。尽管任何缓冲剂都可用于本文公开的组合物，但在某些情况下，将硼酸盐/硼酸缓冲剂用于本文公开的组合物是特别有用的。术语“硼酸盐/硼酸缓冲剂”表示硼酸与一种或多种共轭碱的任何结合物，以便将pH调节至所需范围。不欲以任何方式限制本发明的范围，或者以任何方式拘泥于理论，认为所述硼酸盐/硼酸缓冲体系可加强稳定二氧化氯的抗微生物性。

另一种常用于眼用组合物的赋形剂为粘性增强剂或增稠剂。使用增稠剂的原因很多，从改进制剂形式以方便给药到改进与眼睛的接触以提高生物利用度。粘性增强剂可包含含有亲水基团的聚合物，所述亲水基团例如单糖、多糖、环氧乙烷基团、羟基、羧酸或其它带电官能团。不欲限制本发明的范围，有用的粘性增强剂的一些实例为羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(povidone)、聚乙烯醇和聚乙二醇。

在眼用溶液中，通常用张度剂(tonicity agent)将制剂的组成调节至所需的等渗压范围。张度剂是本领域中已知的并且一些实例包括甘油、甘露醇、山梨醇、氯化钠和其它电解质。

可将表面活性剂用于帮助溶解赋形剂或活性剂、将固体或液体分散于组合物、提高湿度、改变液滴尺寸、或用于一些其它目的。有用的表面活性剂包括，但不限于，脱水山梨醇、聚乙氧基醚20、聚乙氧基醚40、聚乙氧基醚60、聚乙氧基醚80、硬脂酸酯、甘油硬脂酸酯、异丙醇硬脂酸酯、硬脂酸聚烃氧基酯(polyxyl stearate)、丙二醇硬脂酸酯、蔗糖硬脂酸酯、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、聚环氧乙烷-聚环氧丙烷共聚物、醇乙氧基化物、烷基苯酚乙氧基化物、烷基糖苷、烷基聚糖苷、脂肪醇、磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸等。

可包含于所述眼用制剂的其它赋形剂组分为螯合剂。有用的螯合剂为乙二胺四乙酸二钠，但其他螯合剂也可以用于替代乙二胺四乙酸二钠或与它一起使用。

考虑用于实施本发明的药用活性组分包括，但不限于，前列腺素、prostamides、类视黄醇、α-肾上腺素能剂、酪氨酸激酶抑制剂、环孢霉素类似物、非甾族抗炎药物、甾族化合物等。

在一个实施方案中，所述药用活性组分包括羧酸、羧酸酯、或羧酸酰胺。在另一个实施方案中，所述药用活性组分为前列腺素或prostamide，例如比马前列素(bimatoprost)、拉坦前列素(latanoprost)、travoprost、异丙基乌诺前列酮(unoprostone isopropyl)等，其具有羧酸、酯、或酰胺基团。在另一个实施方案中，所述药用活性组分包含硫原子。可对稳定二氧化氯敏感的其它官能团为胺、酚、醇、芳香族氨基酸、非共轭双键和类似基团。不欲受限或拘泥于理论，应用柠檬酸稳定包含一个或多个上述官能团的非活性赋形剂，使其可与稳定二氧化氯一起使用。

可用本发明的组合物有效治疗的眼病包括，但不限于，干眼病、青光眼、炎症、角膜炎、结膜炎、眼部感染或眼变态反应。

在本发明的另一个实施方案中，提供眼用溶液的防腐方法，包括向所述溶液加入量足以保护所述眼用溶液的至少一种丙酸防腐组分。

实施例

实施防腐效能研究以确定加入乙酸纤维素是否提高Optive中purite防腐剂的效能。为此研究，将两种浓度的乙酸纤维素(0.1％和0.5％)加入至Optive样品并相对于单独的Optive进行分析。

用药典中定义的五种标准微生物实施标准APET试验USP<51>/EP5.1.3，比较三个不同样品。对于这三种细菌(金黄色葡萄球菌(S.aureus)、铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)和大肠埃希氏杆菌(E.coli))，在6小时的时间点，加入0.5％的乙酸纤维素有更大的对数减少量，比仅Optive大0.80与1.3对数减少量。(参考附表)。所有时间点都符合USP和EU药典中陈述的标准。

对于酵母和霉菌微生物，在14天的试验点时，0.5％的乙酸纤维素也显示出对白念球菌(C.albicans)比仅Optive大1.55对数减少量和对A.brasiliensis比仅Optive大0.48对数减少量。所有时间点都符合USP和EU药典对眼用制剂陈述的标准。

防腐效能接受标准

欧洲药典接受标准

NR-无恢复

NI-无增加

Claims (18)

1.一种组合物，包含

可有效治疗需要其的受试者的眼病的药用活性组分；

至少一种丙酸防腐组分；和

任选地，至少一种另外的防腐组分；

其中所述组合物为眼用液体。

2.权利要求1的组合物，其中所述丙酸防腐组分为丙酸或其可药用盐。

3.权利要求2的组合物，其中所述可药用盐为碱金属丙酸盐或碱土金属丙酸盐。

4.权利要求3的组合物，其中所述可药用盐为丙酸钠、丙酸钾、丙酸钙或丙酸镁。

5.权利要求1的组合物，其中所述丙酸防腐组分为聚丙酸酯。

6.权利要求5的组合物，其中所述聚丙酸酯为乙酸丙酸纤维素或乙酸丙酸丙烯酰氨基甲基纤维素。

7.权利要求1的组合物，其中所述另外的防腐组分为二氧化氯前体。

8.权利要求7的组合物，其中所述二氧化氯前体为稳定二氧化氯(SCD)、碱金属亚氯酸盐、碱土金属亚氯酸盐、含二氧化氯的络合物，例如二氧化氯与碳酸盐的络合物、二氧化氯与碳酸氢盐的络合物、及其混合物。

9.权利要求1的组合物，其中所述丙酸防腐组分以0.1重量％至5重量％的量存在于所述组合物中。

10.权利要求1的组合物，其中所述另外的防腐组分以0.001重量％至0.050重量％的量存在。

11.权利要求1的组合物，其中所述药用活性组分为前列腺素、prostamides、类视黄醇、α-肾上腺素能剂、酪氨酸激酶抑制剂、环孢霉素类似物、非甾族抗炎药物或甾族化合物。

12.权利要求1的组合物，其中所述眼病为干眼病、青光眼、炎症、角膜炎、结膜炎、眼部感染或眼变态反应。

13.一种眼用溶液的防腐方法，包括向所述溶液加入量足以保护所述眼用溶液的至少一种丙酸防腐组分。

14.权利要求13的方法，其中所述丙酸防腐组分为丙酸或其可药用盐。

15.权利要求13的方法，其中所述可药用盐为丙酸钠、丙酸钙、丙酸钾或丙酸镁。

16.权利要求13的方法，其中所述丙酸防腐组分为聚丙酸酯。

17.权利要求13的方法，其中所述聚丙酸酯为乙酸丙酸纤维素或乙酸丙酸丙烯酰氨基甲基纤维素。

18.权利要求13的方法，其中所述眼用溶液可有效治疗干眼病、青光眼、炎症、角膜炎、结膜炎、眼部感染或眼变态反应。