CN102471239A - 光学活性的1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯的制造方法 - Google Patents
光学活性的1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯的制造方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及包含以下工序的光学活性的式(4)所示的1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯的制造方法：将在碱和光学活性的季铵盐的存在下使式(1)所示的N-(芳亚甲基)甘氨酸酯与式(2)所示的化合物反应所得的光学活性的式(3)所示的1-N-(芳亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯进行亚胺水解；采用所述方法来制造作为药品的合成中间体有用的1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯。
Description
技术领域
本发明涉及光学活性的1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯的制造方法、以及光学活性的1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯的制造中间体及其制造方法。
背景技术
光学活性的1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯作为例如抗病毒剂等药品的合成中间体有用。
已知通过以下方法来制造光学活性的1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯：例如，在甲苯中、叔丁醇锂的存在下使N-苯亚甲基甘氨酸酯与(E)-1，4-二溴-2-丁烯反应从而获得1-N-(苯亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯；接着，通过将其进行酸处理来合成外消旋体的1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯；在用叔丁氧羰基保护合成出来的1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯的氨基后，通过酶反应来进行光学拆分，除去叔丁氧羰基(参照：例如，Journalof Organic Chemistry，第70卷，5869-5879页，2005年)。
但是，上述的方法中，由于1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯具有2个不对称中心，因此，存在着将通过酶反应进行的光学拆分后不需要的异构体外消旋化并再利用较为困难这样的问题。
在所述状况下，需要制造光学活性的1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯的新型方法。
发明内容
本发明提供制造光学活性的1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯的新型方法。
即，本发明如下：
〔1〕式(3)所示的光学活性1-N-(芳亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯的制造方法，其特征在于，包含在碱和光学活性季铵盐的存在下使式(1)所示的N-(芳亚甲基)甘氨酸酯与式(2)所示的化合物反应的工序。
(式中，Ar1表示芳香族基团；R1表示碳原子数为1～12的烷基或者碳原子数为2～12的烯基。)
(式中，Y1和Y2分别独立表示卤素原子、碳原子数为1～6的链烷磺酰氧基、碳原子数为1～6的全氟链烷磺酰氧基或者苯磺酰氧基。此处，该苯磺酰氧基中的1个以上的氢原子可以分别独立地被碳原子数为1～6的烷基、卤素原子或者硝基取代。)
(式中，Ar1和R1与上述意思相同；C＊1和C＊2表示不对称碳原子，C＊1为R构型时C＊2为S构型，C＊1为S构型时C＊2为R构型。)
〔2〕根据上述〔1〕所述的制造方法，其中，Ar1是可以被选自碳原子数为1～12的烷基、碳原子数为1～12的烷氧基、卤素原子、硝基、氰基和三氟甲基中的1种以上取代的苯基。
〔3〕根据上述〔1〕所述的制造方法，其中，Ar1是苯基或者4-氯苯基。
〔4〕根据上述〔1〕～〔3〕中任一项所述的制造方法，其中，R1是碳原子数为1～12的烷基。
〔5〕根据上述〔1〕～〔4〕中任一项所述的制造方法，其中，式(1)所示的N-(芳亚甲基)甘氨酸酯与式(2)所示的化合物的反应是采用水与芳香族溶剂或醚溶剂来进行。
〔6〕根据上述〔1〕～〔5〕中任一项所述的制造方法，其中，光学活性季铵盐是式(5)所示的化合物。
(式中，Ar2和Ar2’分别独立地表示可以具有取代基的苯基。
Ar3表示可以具有取代基的芳香族烃基、具有取代基的碳原子数为1～12的直链状的烃基、或者可以具有取代基的碳原子数为3～12的支链状或环状的脂肪族烃基。
R2表示可以具有取代基的碳原子数为1～12的脂肪族烃基，
R3表示碳原子数为1～12的直链状的烃基，或者
R2与R3可以一起形成碳原子数为2～6的亚烷基。
R4、R4’、R5、R5’、R6和R6’分别独立地表示氢原子、碳原子数为1～12的脂肪族烃基或者碳原子数为1～12的烷氧基。
＊表示不对称碳原子。
X-表示1价的阴离子。)
〔7〕根据上述〔6〕所述的制造方法，其中，Ar2和Ar2’分别独立地为3，4，5-三氟苯基或者3，5-双(三氟甲基)苯基；R2和R3分别独立地为碳原子数为1～12的烷基；Ar3为苯基或者萘基。
〔8〕根据上述〔1〕～〔5〕中任一项所述的制造方法，其中，光学活性季铵盐是式(6)所示的化合物。
(式中，Ar4和Ar4’分别独立地表示可以具有取代基的苯基。
R7和R8分别独立地表示碳原子数为1～12的脂肪族烃基。
R9和R9’分别独立地表示氢原子、碳原子数为1～12的脂肪族烃基或者碳原子数为1～12的烷氧基。
X-表示1价的阴离子。)
〔9〕光学活性的式(3)所示的1-N-(芳亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯。
(式中，Ar1表示芳香族基团。
R1表示碳原子数为1～12的烷基或者碳原子数为2～12的烯基。
C＊1和C＊2表示不对称碳原子，C＊1为R构型时C＊2为S构型，C＊1为S构型时C＊2为R构型。)
〔10〕根据上述〔9〕所述的1-N-(芳亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯，其中，R1是碳原子数为1～12的烷基；Ar1是苯基或者4-氯苯基。
〔11〕光学活性的式(4)所示的1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯的制造方法，其特征在于，包含以下工序：将在碱和光学活性季铵盐的存在下使式(1)所示的N-(芳亚甲基)甘氨酸酯与式(2)所示的化合物反应所得的、光学活性的式(3)所示的1-N-(芳亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯进行亚胺水解的工序。
(式中，Ar1表示芳香族基团；R1表示碳原子数为1～12的烷基或者碳原子数为2～12的烯基。)
(式中，Y1和Y2分别独立表示卤素原子、碳原子数为1～6的链烷磺酰氧基、碳原子数为1～6的全氟链烷磺酰氧基或者苯磺酰氧基。此处，该苯磺酰氧基中的1个以上的氢原子可以分别独立地被碳原子数为1～6的烷基、卤素原子或者硝基取代。)
(式中，Ar1和R1与上述意思相同；C＊1和C＊2表示不对称碳原子，C＊1为R构型时C＊2为S构型，C＊1为S构型时C＊2为R构型。)
(式中，R1、C＊1和C＊2与上述意思相同。)
〔12〕光学活性的式(4)所示的1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯的制造方法，其特征在于，包含以下工序：将在碱和光学活性季铵盐的存在下使式(1)所示的N-(芳亚甲基)甘氨酸酯与式(2)所示的化合物反应所得的、光学活性的式(3)所示的1-N-(芳亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯进行亚胺水解的工序；和形成亚胺水解而得的生成物与非手性的酸的盐并将该盐进行纯化的工序。
(式中，Ar1表示芳香族基团。
R1表示碳原子数为1～12的烷基或者碳原子数为2～12的烯基。)
(式中，Y1和Y2分别独立表示卤素原子、碳原子数为1～6的链烷磺酰氧基、碳原子数为1～6的全氟链烷磺酰氧基或者苯磺酰氧基。此处，该苯磺酰氧基所含的氢原子可以分别独立地被1个以上的选自碳原子数为1～6的烷基、卤素原子和硝基中的取代基取代。)
(式中，Ar1和R1与上述意思相同；C＊1和C＊2表示不对称碳原子，C＊1为R构型时C＊2为S构型，C＊1为S构型时C＊2为R构型。)
(式中，R1、C＊1和C＊2与上述意思相同。)
〔13〕根据上述〔12〕所述的制造方法，其中，非手性酸为硫酸或者卤代苯甲酸。
〔14〕根据上述〔12〕所述的制造方法，其中，将所述盐进行纯化的工序为如下工序：在溶剂中形成亚胺水解而得的生成物与硫酸的盐，在使光学纯度低的盐析出后，回收溶解于溶剂中的盐；接着，使1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯从回收的盐中游离，形成游离出来的1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯与卤代苯甲酸的盐，对该盐进行重结晶。
〔15〕使光学活性的1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯的光学纯度提高的方法，其特征在于，将光学活性的式(4)所示的1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯衍生为与非手性酸的盐，对该盐进行纯化，由此使光学活性的1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯的光学纯度提高。
(式中，R1表示碳原子数为1～12的烷基或者碳原子数为2～12的烯基；C＊1和C＊2表示不对称碳原子，C＊1为R构型时C＊2为S构型，C＊1为S构型时C＊2为R构型。)
〔16〕根据上述〔15〕所述的方法，其中，非手性酸为硫酸或者卤代苯甲酸。
〔17〕根据上述〔15〕所述的方法，其中：在溶剂中形成光学活性的式(4)所示的1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯与硫酸的盐，在使光学纯度低的盐析出后，回收溶解于溶剂中的盐；接着，使1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯从回收的盐中游离，形成游离出来的1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯与卤代苯甲酸的盐，对该盐进行重结晶。
〔18〕光学活性的式(4)所示的1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯与卤代苯甲酸的盐。
(式中，R1表示碳原子数为1～12的烷基或者碳原子数为2～12的烯基。C＊1和C＊2表示不对称碳原子，C＊1为R构型时C＊2为S构型，C＊1为S构型时C＊2为R构型。)
〔19〕根据上述〔18〕所述的盐，其中，R1为碳原子数为1～12的烷基，卤代苯甲酸为4-氯苯甲酸。
具体实施方式
下面，详细地说明本发明。
首先，对上述式(1)所示的N-(芳亚甲基)甘氨酸酯(以下有时写作甘氨酸化合物(1))进行说明。
Ar1所表示的芳香族基团是指可以具有取代基的具有芳香性的单一元素环或者杂环基团。具体地可以举出可以具有取代基的芳香族烃基、及可以具有取代基的芳香族杂环基。
作为芳香族烃基，例如可以举出苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、5-蒽基、1-菲基、2-菲基、9-菲基、3，4-二氢-1-萘基、5，6，7，8-四氢-1-萘基、9，10-二氢-1-蒽基和5，6，7，8-四氢-1-蒽基等碳原子数为6～14的芳香族烃基。芳香族烃基可以在能取代的位置具有取代基。该取代基的数目无限制，优选为1～3个；在具有多个取代基时，可以为同样的取代基，也可以为不同的2种以上的取代基。
作为芳香族烃基可以具有的取代基，例如可以举出选自下述组P1中的取代基。
<组P1>
碳原子数为1～12的烷基、碳原子数为1～12的烷氧基、卤素原子、硝基、氰基和三氟甲基。
在组P1中，作为碳原子数为1～12的烷基，例如可以举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基等碳原子数为1～12的直链或者支链的烷基；以及环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基等碳原子数为3～12的环状烷基。作为碳原子数为1～12的烷氧基，例如可以举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基和辛氧基等碳原子数为1～12的直链状或者支链状烷氧基；以及环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基和环辛氧基等碳原子数为3～12的环状烷氧基。作为卤素原子，例如可以举出氟原子、氯原子、溴原子。
作为Ar1所表示的可以具有取代基的芳香族烃基，例如可以举出苯基、1-萘基、2-萘基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-硝基苯基、2-氰基苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-硝基苯基、3-氰基苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基、4-氰基苯基、4-三氟甲基苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基和3，4，5-三氯苯基。
Ar1所表示的可以具有取代基的芳香族杂环基中，作为芳香族杂环基，例如可以举出2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、1-吡唑基、3-异
唑基、3-异噻唑基、2-苯并呋喃基、2-苯并噻吩基、3-苯并吡唑基、3-苯并异
唑基、3-苯并异噻唑基、2-咪唑基、2-
唑基、2-噻唑基、2-苯并咪唑基、2-苯并
唑基、2-苯并噻唑基、2-吡啶基、2-喹啉基、1-异喹啉基、3-哒嗪基、2-嘧啶基、3-噌啉基、1-酞嗪基、2-喹唑啉基、2-喹喔啉基、1-菲啶基、1-咔唑基和2-嘌呤基等碳原子数为3～13的芳香族杂环基。芳香族杂环基可以在能取代的位置具有取代基。该取代基的数目无限制，优选为1～3个；在具有多个取代基时，可以为同样的取代基，也可以为不同的2种以上的取代基。
作为芳香族杂环基可以具有的取代基，例如可以举出与上述选自组P1中的取代基相同的基团。
作为Ar1所表示的可以具有取代基的芳香族杂环基，例如可以举出呋喃基、噻吩基、3-甲基呋喃-2-基、4-甲基呋喃-2-基、5-甲基呋喃-2-基、3-甲氧基呋喃-2-基、4-甲氧基呋喃-2-基、5-甲氧基呋喃-2-基、3-氯呋喃-2-基、4-氯呋喃-2-基和5-氯呋喃-2-基。
Ar1优选为可以具有取代基的芳香族烃基，更优选为可以具有取代基的苯基，进一步优选为可以具有卤素原子的苯基，进一步更加优选为苯基或者4-氯苯基。
作为R1所表示的碳原子数为1～12的烷基，例如可以举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基等碳原子数为1～12的直链或者支链的烷基；以及环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基等碳原子数为3～12的环状烷基。
作为R1所表示的碳原子数为2～12的烯基，例如可以举出乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基和3-甲基-2-丁烯基等直链状或者支链状的烯基；以及1-环己烯基等环状的烯基。
R1优选为碳原子数为1～12的烷基，更优选为乙基或者叔丁基，进一步优选为乙基。
作为甘氨酸化合物(1)，例如可以举出N-苯亚甲基甘氨酸乙酯、N-萘-1-基亚甲基甘氨酸乙酯、N-萘-2-基亚甲基甘氨酸乙酯、N-呋喃-2-基亚甲基甘氨酸乙酯、N-(4-甲基苯基)亚甲基甘氨酸乙酯、N-(4-甲氧基苯基)亚甲基甘氨酸乙酯、N-(4-氟苯基)亚甲基甘氨酸乙酯、N-(4-氯苯基)亚甲基甘氨酸乙酯、N-[(4-三氟甲基)苯基]亚甲基甘氨酸乙酯、N-(3-氯苯基)亚甲基甘氨酸乙酯、N-(4-氯苯基)亚甲基甘氨酸乙酯、N-苯亚甲基甘氨酸叔丁酯、N-(4-氯苯基)亚甲基甘氨酸叔丁酯、N-苯亚甲基甘氨酸甲酯和N-(4-氯苯基)亚甲基甘氨酸甲酯。
甘氨酸化合物(1)优选为N-苯亚甲基甘氨酸乙酯、N-萘-1-基亚甲基甘氨酸乙酯或者N-(4-氯苯基)亚甲基甘氨酸乙酯。
甘氨酸化合物(1)例如可以以甘氨酸乙酯盐酸盐等作为原料，通过Journal of Organic Chemistry，第70卷，5869-5879页，2005年所记载的方法等来制造。另外，也可以使用N-苯亚甲基甘氨酸乙酯等市售品。
接着，对上述式(2)所示的化合物(以下，有时写作化合物(2))进行说明。
作为Y1所表示的卤素原子和Y2所表示的卤素原子，例如可以举出氯原子、溴原子和碘原子；作为碳原子数为1～6的链烷磺酰氧基，例如可以举出甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、丙磺酰氧基、丁磺酰氧基、戊磺酰氧基、和己磺酰氧基；作为碳原子数为1～6的全氟链烷磺酰氧基，例如可以举出三氟甲磺酰氧基、五氟乙磺酰氧基、全氟丙磺酰氧基和全氟己磺酰氧基。
Y1所表示的苯磺酰氧基和Y2所表示的苯磺酰氧基中1个以上的氢原子可以分别独立地被例如碳原子数为1～6的烷基、卤素原子或者硝基取代。作为碳原子数为1～6的烷基，例如可以举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基；作为卤素原子，例如可以举出氟基、氯基和溴基。作为该具有取代基的苯磺酰氧基，例如可以举出4-甲基苯磺酰氧基、2-硝基苯磺酰氧基、3-硝基苯磺酰氧基、4-硝基苯磺酰氧基、2，4-二硝基苯磺酰氧基、4-氟苯磺酰氧基和五氟苯磺酰氧基。
Y1和Y2分别独立地优选为氯原子、溴原子或者甲磺酰氧基，更优选为溴原子。
作为化合物(2)，例如可以举出(E)-1，4-二溴-2-丁烯、(E)-1，4-二氯-2-丁烯、(E)-1，4-二甲磺酰氧基-2-丁烯和(E)-1-溴-4-氯-2-丁烯。化合物(2)优选为(E)-1，4-二溴-2-丁烯或者(E)-1，4-二氯-2-丁烯，更优选为(E)-1，4-二溴-2-丁烯。
化合物(2)可以采用公知的方法来制造，另外，也可以使用市售品。
接着，对光学活性的式(3)所示的1-N-(芳亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯(以下，有时写作光学活性化合物(3)。)进行说明。光学活性化合物(3)中，Ar1和R1与上述甘氨酸化合物(1)中的Ar1和R1意思相同。
对于光学活性化合物(3)，只要其中一个镜像异构体比另一个镜像异构体过剩地存在，就不限制其光学纯度。光学活性化合物(3)是在相对于环丙烷环平面互相不同的面侧具有-N＝CH-Ar1所示的芳基甲叉氨基和-CH＝CH2所示的乙烯基的化合物。
在光学活性化合物(3)中，作为其光学异构体，存在着在相对于环丙烷环平面相同的面侧具有芳基甲叉氨基和乙烯基的式(3c)和式(3d)所示的异构体。以下将这些异构体统称为非对映异构体(3c-d)。
(式(3c)中，Ar1和R1与上述意思相同。)
(式(3d)中，Ar1和R1与上述意思相同。)
作为光学活性化合物(3)，例如可以举出(1S，2R)-1-(N-苯亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙甲酸乙酯、(1S，2R)-1-[N-(4-氯苯基)亚甲基]氨基-2-乙烯基环丙甲酸乙酯、(1S，2R)-1-(N-苯亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙甲酸叔丁酯、(1S，2R)-1-[N-(4-氯苯基)亚甲基]氨基-2-乙烯基环丙甲酸叔丁酯、(1S，2R)-1-(N-苯亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙甲酸甲酯、(1S，2R)-1-[N-(4-氯苯基)亚甲基]氨基-2-乙烯基环丙甲酸甲酯、(1S，2R)-1-(N-萘-1-基亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙甲酸乙酯、(1R，2S)-1-(N-苯亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙甲酸乙酯、(1R，2S)-1-[N-(4-氯苯基)亚甲基]氨基-2-乙烯基环丙甲酸乙酯、(1R，2S)-1-(N-苯亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙甲酸叔丁酯、(1R，2S)-1-[N-(4-氯苯基)亚甲基]氨基-2-乙烯基环丙甲酸叔丁酯、(1R，2S)-1-(N-苯亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙甲酸叔甲酯、(1R，2S)-1-[N-(4-氯苯基)亚甲基]氨基-2-乙烯基环丙甲酸叔甲酯和(1R，2S)-1-(N-萘-1-基亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙甲酸乙酯。
接着，对光学活性的式(4)所示的1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯(以下，有时写作光学活性氨基化合物(4)。)进行说明。在光学活性氨基化合物(4)中，R1与上述甘氨酸化合物(1)中的意思相同。对于光学活性氨基化合物(4)，只要其中一个镜像异构体比另一个镜像异构体过剩地存在，就不限制其光学纯度。
作为光学活性氨基化合物(4)，例如可以举出(1S，2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸乙酯、(1S，2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸叔丁酯、(1S，2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸叔丁酯、(1S，2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸甲酯、(1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸乙酯、(1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸叔丁酯和(1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸甲酯。
接着，对本发明中所使用的光学活性的季铵盐进行说明。
作为光学活性的季铵盐，例如可以举出金鸡纳生物碱衍生物(参照：例如，Tetrahedron Letters，第40卷，8671～8674页，1999年。)、酒石酸衍生物(参照：例如，Tetrahedron Letters，第60卷，7743～7754页，2004年。)轴不对称螺环型季铵盐(参照：例如，Journal of AmericanChemical Society，第122卷，5228-5229页，2000年)等。作为优选的季铵盐，可以举出上述式(5)所示的化合物(以下，有时写作光学活性季铵盐(5)。)和上述式(6)所示的化合物(以下，有时写作光学活性季铵盐(6)。)。
在式(5)中，Ar2所表示的可以具有取代基的苯基和Ar2’所表示的可以具有取代基的苯基中的苯基可以在能取代的位置具有取代基。该取代基的数目无限制，优选为1～3个；在具有多个取代基时，可以为同样的取代基，也可以为不同的2种以上的取代基。
作为苯基可以具有的取代基，例如可以举出与上述选自组P1中的取代基相同的基团。
作为Ar2所表示的可以具有取代基的苯基和Ar2’所表示的可以具有取代基的苯基，例如可以举出苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3，5-二甲基苯基、3，4，5-三甲基苯基、2-叔丁基苯基、3-叔丁基苯基、4-叔丁基苯基、2-叔丁氧基苯基、3-叔丁氧基苯基、4-叔丁氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3，5-二氟苯基、3，4，5-三氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3，5-二氯苯基、3，4，5-三氯苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、3，5-双(三氟甲基)苯基和3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基。
Ar2和Ar2’分别独立地优选为3-氟苯基、4-氟苯基、3，5-二氟苯基、3，4，5-三氟苯基或者3，5-双(三氟甲基)苯基，更优选3，4，5-三氟苯基或者3，5-双(三氟甲基)苯基，进一步优选3，5-双(三氟甲基)苯基。
在式(5)中，Ar3所表示的可以具有取代基的芳香族烃基中的芳香族烃基的意思是具有苯环的环式烃基。
作为芳香族烃基，例如可以举出与Ar1所表示的可以具有取代基的芳香族烃基中的芳香族烃基相同的基团。芳香族烃基可以在能取代的位置具有取代基。该取代基的数目无限制，优选为1～3个；在具有多个取代基时，可以为同样的取代基，也可以为不同的2种以上的取代基。
作为芳香族烃基可以具有的取代基，例如可以举出与上述选自组P1中的取代基相同的基团。
作为Ar3所表示的可以具有取代基的芳香族烃基，例如可以举出苯基、1-萘基、2-萘基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，4-二氯苯基、2，4-二溴苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4-二溴苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，5-二溴苯基和3，5-二溴-4-甲氧基苯基。
在式(5)中，作为Ar3所表示的具有取代基的碳原子数为1～12的直链状的烃基中的、碳原子数为1～12的直链状的烃基，例如可以举出甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基等碳原子数为1～12的直链状的烷基；乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基和1-十一碳烯基等碳原子数为2～12的直链状烯基；以及乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基、1-庚炔基、1-辛炔基和1-十一碳炔基等碳原子数为2～12的直链状炔基。
碳原子数为1～12的直链状的烃基可以在能取代的位置具有取代基。该取代基的数目无限制，优选为1～3个；在具有多个取代基时，可以为同样的取代基，也可以为不同的2种以上的取代基。
作为碳原子数为1～12的直链状的烃基具有的取代基，优选可以举出选自下述组P2中的取代基。
<组P2>
碳原子数为1～12的烷氧基、碳原子数为3～12的烯氧基、碳原子数为3～12的炔氧基和碳原子数为6～12的芳香族基团。
在组P2中，作为碳原子数为1～12的烷氧基，例如可以举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基、十一烷氧基和十二烷氧基等直链状或者支链状烷氧基；以及环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基和环辛氧基等环状的烷氧基，作为碳原子数为3～12的烯氧基，例如可以举出2-丙烯氧基、2-丁烯氧基、2-甲基-2-丁烯氧基和3-甲基-2-丁烯氧基，作为碳原子数为3～12的炔氧基，例如可以举出2-丙炔氧基和2-丁炔氧基。
作为碳原子数为6～12的芳香族基团，例如可以举出苯基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡唑基、苯并异
唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、苯并
唑基、苯并噻唑基、喹啉基和异喹啉基等。
此处，该芳香族基团所含有的1～3个氢原子可以分别独立地被例如选自下述组P3中的取代基取代。
<组P3>
碳原子数为1～12的饱和烃基、碳原子数为6～10的芳香族基团、卤素原子、硝基、三氟甲基、被保护的氨基和被保护羟基。
在组P3中，作为碳原子数为1～12的饱和烃基，例如可以举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。作为碳原子数为6～10的芳香族基团，例如可以举出苯基、1-萘基、2-萘基、2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、2-苯并噻吩基、2-苯并吡唑基、3-苯并异
唑基、3-苯并异噻唑基、2-苯并咪唑基、2-苯并
唑基、2-苯并噻唑基、2-喹啉基和1-异喹啉基。作为卤素原子，例如可以举出氟原子、氯原子和溴原子。作为被保护的氨基，例如可以举出苄基氨基、2-甲氧基苄基氨基、2，4-二甲氧基苄基氨基、乙酰氨基、苄氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基和烯丙氧羰基氨基，作为被保护羟基，例如可以举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基、十一烷氧基、十二烷氧基等碳原子数为1～12的直链状或者支链状的烷氧基；环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基和环辛氧基等碳原子数为3～12的环状烷氧基；甲氧甲氧基；苄氧基以及乙酰氧基。
作为Ar3所表示的具有取代基的碳原子数为1～12的直链状烃基，例如可以举出苄基、二苯基甲基、1-二苯基乙基、1，1-二苯基-1-甲氧基甲基、1，1-二苯基-1-(2-丙烯氧基)-甲基和1，1-二苯基-1-(2-丙炔氧基)-甲基。
在式(5)中，作为Ar3所表示的可以具有取代基的碳原子数为3～12的支链状或者环状的脂肪族烃基中的、碳原子数为3～12的支链状或者环状的脂肪族烃基，例如可以举出异丙基、异丁基、叔丁基、异戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基、2-甲基-2-丁烯基和3-甲基-2-丁烯基。
碳原子数为3～12的支链状或者环状的脂肪族烃基可以在能取代的位置具有取代基。该取代基的数目无限制，优选为1～3个；在具有多个取代基时，可以为同样的取代基，也可以为不同的2种以上的取代基。作为所述取代基，可以举出与上述选自组P2中的取代基相同的基团。
作为可以具有取代基的碳原子数为3～12的支链状或者环状的脂肪族烃基，例如可以举出异丙基、异丁基、叔丁基、异戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-2-苯基丙基、1-甲基-1-苯基乙基和1-甲基-1-甲氧基乙基。
Ar3优选为可以具有取代基的芳香族烃基或者可以具有取代基的碳原子数为3～12的支链状或者环状的脂肪族烃基，更优选为苯基、1-萘基、2-萘基、3，5-二溴-4-甲氧基苯基、2，4-二氯苯基或者叔丁基，进一步优选为苯基或者1-萘基。
在式(5)中，作为R2所表示的可以具有取代基的碳原子数为1～12的脂肪族烃基中的、碳原子数为1～12的脂肪族烃基，例如可以举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基等碳原子数为1～12的直链状或者支链状的烷基；以及环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基等碳原子数为3～12的环状烷基；2-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基和3-甲基-2-丁烯基等碳原子数为3～12的烯基；2-丙炔基和2-丁炔基等碳原子数为3～12的炔基。
碳原子数为1～12的脂肪族烃基可以在能取代的位置具有取代基。该取代基的数目无限制，优选为1～3个；在具有多个取代基时，可以为同样的取代基，也可以为不同的2种以上的取代基。作为所述取代基，优选可以举出与上述选自组P2中的取代基相同的基团。
R2优选为碳原子数为1～12的直链状或者支链状的烷基，更优选碳原子数为1～8的直链状的烷基，进一步优选为甲基。
在式(5)中，作为R3所表示的碳原子数为1～12的直链状的脂肪族烃基，例如可以举出甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基等碳原子数为1～12的直链状的烷基；乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基和1-十一碳烯基等碳原子数为2～12的直链状的烯基；以及乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基、1-庚炔基、1-辛炔基和1-十一碳炔基等碳原子数为2～12的直链状的炔基。
R3优选为碳原子数为1～12的直链状烷基，更优选碳原子数为1～8的直链状的烷基，进一步优选为甲基。
作为R2与R3可以一起形成的碳原子数为2～6的亚烷基，例如可以举出亚丙基和亚丁基。
在式(5)中，作为R4所表示的碳原子数为1～12的脂肪族烃基、R4’所表示的碳原子数为1～12的脂肪族烃基、R5所表示的碳原子数为1～12的脂肪族烃基、R5’所表示的碳原子数为1～12的脂肪族烃基、R6所表示的碳原子数为1～12的脂肪族烃基和R6’所表示的碳原子数为1～12的脂肪族烃基，例如可以举出与上述R2所表示的可以具有取代基的碳原子数为1～12的脂肪族烃基中的、碳原子数为1～12的脂肪族烃基相同的基团。
在式(5)中，作为R4所表示的碳原子数为1～12的烷氧基、R4’所表示的碳原子数为1～12的烷氧基、R5所表示的碳原子数为1～12的烷氧基、R5’所表示的碳原子数为1～12的烷氧基、R6所表示的碳原子数为1～12的烷氧基和R6’所表示的碳原子数为1～12的烷氧基，例如可以举出与组P2中的碳原子数为1～12的烷氧基相同的基团。
式(5)中的R4和R4’分别独立地优选碳原子数为1～12的烷氧基，更优选为甲氧基。
式(5)中的R5和R5’分别独立地优选碳原子数为1～12的脂肪族烃基，更优选为碳原子数为1～8的直链状或者支链状的烷基，进一步优选为叔丁基。
式(5)中的R6和R6’优选同时为氢原子。
在式(5)中，作为X-所表示的1价的阴离子，例如可以举出氢氧化物离子；氯化物离子、溴化物离子、碘化物离子等卤化物离子；甲磺酸离子、乙磺酸离子、丙磺酸离子、丁磺酸离子、戊磺酸离子、己磺酸离子等碳原子数为1～6的链烷磺酸离子；苯磺酸离子。该苯磺酸中的1～3个氢原子可以分别独立地被甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等碳原子数为1～6的烷基、氟原子、氯原子等卤素原子或者硝基取代。
式(5)中的X-优选为卤化物离子，更优选为溴化物离子。
作为光学活性季铵盐(5)的具体例子，可以举出(R)-2，10-二叔丁基-3，9-二甲氧基-6-甲基-6-(1-萘-1-基乙基)-4，8-双(3，5-双三氟甲基苯基)-6，7-二氢-5H-二苯并[c，e]-氮杂
溴化物、(S)-2，10-二叔丁基-3，9-二甲氧基-6-甲基-6-(1-萘-1-基乙基)-4，8-双(3，5-双三氟甲基苯基)-6，7-二氢-5H-二苯并[c，e]-氮杂
溴化物、(R)-2，10-二叔丁基-3，9-二甲氧基-6-甲基-6-(1-苯基乙基)-4，8-双(3，5-双三氟甲基苯基)-6，7-二氢-5H-二苯并[c，e]-氮杂
溴化物、(S)-2，10-二叔丁基-3，9-二甲氧基-6-甲基-6-(1-苯基乙基)-4，8-双(3，5-双三氟甲基苯基)-6，7-二氢-5H-二苯并[c，e]-氮杂
溴化物、(R)-2，10-二叔丁基-3，9-二甲氧基-6-甲基-6-(1-萘-1-基乙基)-4，8-双(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-5H-二苯并[c，e]-氮杂
溴化物、(S)-2，10-二叔丁基-3，9-二甲氧基-6-甲基-6-(1-萘-1-基乙基)-4，8-双(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-5H-二苯并[c，e]-氮杂
溴化物、(R)-2，10-二叔丁基-3，9-二甲氧基-6-甲基-6-(1-苯基乙基)-4，8-双(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-5H-二苯并[c，e]-氮杂 
溴化物和(S)-2，10-二叔丁基-3，9-二甲氧基-6-甲基-6-(1-苯基乙基)-4，8-双(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-5H-二苯并[c，e]-氮杂
溴化物。
光学活性季铵盐(5)可以以例如光学活性的1-萘基乙胺为原料，采用例如Tetrahedron Letters，第44卷，5629～5632页，2003年所记载的方法等任意公知的方法来制造。
在式(6)中，作为Ar4所表示的可以具有取代基的苯基和Ar4’所表示的可以具有取代基的苯基，例如可以举出与式(5)中的Ar2所表示的可以具有取代基的苯基相同的基团。
Ar4和Ar4’分别独立地优选为3-氟苯基、4-氟苯基、3，5-二氟苯基、3，4，5-三氟苯基或者3，5-双(三氟甲基)苯基，更优选为3，4，5-三氟苯基或者3，5-双(三氟甲基)苯基，进一步优选为3，4，5-三氟苯基。
在式(6)中，作为R7所表示的碳原子数为1～12的脂肪族烃基和R8所表示的碳原子数为1～12的脂肪族烃基，例如可以举出与式(5)中的R2所表示的可以具有取代基的碳原子数为1～12的脂肪族烃基相同的基团。
式(6)中的R7和R8分别独立地优选碳原子数为1～12的直链状或者支链状的烷基，更优选为碳原子数为1～8的直链状的烷基，进一步优选为丁基。
在式(6)中，作为R9所表示的碳原子数为1～12的脂肪族烃基和R9’所表示的碳原子数为1～12的脂肪族烃基，例如可以举出与式(5)中的R2所表示的可以具有取代基的碳原子数为1～12的脂肪族烃基相同的基团。
在式(6)中，作为R9所表示的碳原子数为1～12的烷氧基和R9’所表示的碳原子数为1～12的烷氧基，例如可以举出与组P2中的碳原子数为1～12的烷氧基相同的基团。
式(6)中的R9和R9’优选同时为氢原子。
在式(6)中，作为X-所表示1价的阴离子，可以举出与上述式(5)中的X-所表示1价阴离子相同的阴离子。
式(6)中的X-优选为卤素化物离子，更优选为溴化物离子。作为光学活性季铵盐(6)的具体例子，可以举出(11bS)-4，4-二丁基-4，5-二氢-2，6-双(3，4，5-三氟苯基)-3H-二萘[2，1-c：1’，2’-e]氮杂 
溴化物、(11bR)-4，4-二丁基-4，5-二氢-2，6-双(3，4，5-三氟苯基)-3H-二萘[2，1-c：1’，2’-e]氮杂
溴化物、(11bS)-4，4-二丁基-4，5-二氢-2，6-双(3，5-双三氟甲基苯基)-3H-二萘[2，1-c：1’，2’-e]氮杂
溴化物和(11bR)-4，4-二丁基-4，5-二氢-2，6-双(3，5-双三氟甲基苯基)-3H-二萘[2，1-c：1’，2’-e]氮杂
溴化物。
光学活性季铵盐(6)可以采用Angewandte Chemie InternationalEdition，第44卷，1549～1551页，2005年所记载的方法等任意公知的方法来制造。
从获得良好的光学纯度的光学活性化合物(3)这点和抑制非对映异构体(3c-d)的生成这点考虑，光学活性的季铵盐优选为光学活性季铵盐(5)或者光学活性季铵盐(6)；从获得更良好的光学纯度的光学活性化合物(3)这点和进一步抑制非对映异构体(3c-d)的生成这点考虑，光学活性的季铵盐更优选为光学活性季铵盐(5)。光学活性的季铵盐进一步优选为(R)-2，10-二叔丁基-3，9-二甲氧基-6-甲基-6-(1-萘-1-基乙基)-4，8-双(3，5-双三氟甲基苯基)-6，7-二氢-5H-二苯并[c，e]-氮杂
溴化物、(S)-2，10-二叔丁基-3，9-二甲氧基-6-甲基-6-(1-萘-1-基乙基)-4，8-双(3，5-双三氟甲基苯基)-6，7-二氢-5H-二苯并[c，e]-氮杂
溴化物、(R)-2，10-二叔丁基-3，9-二甲氧基-6-甲基-6-(1-苯基乙基)-4，8-双(3，5-双三氟甲基苯基)-6，7-二氢-5H-二苯并[c，e]-氮杂
溴化物和(S)-2，10-二叔丁基-3，9-二甲氧基-6-甲基-6-(1-苯基乙基)-4，8-双(3，5-双三氟甲基苯基)-6，7-二氢-5H-二苯并[c，e]-氮杂
溴化物。
对光学活性的季铵盐的光学纯度无限制，但从获得良好的光学纯度的光学活性化合物(3)这点考虑，光学纯度优选在90％e.e.(以下，e.e.表示对映体过剩率)以上，更优选在95％e.e.以上，进一步优选在98％e.e.以上，特别优选在99％e.e.以上。
作为用于本发明的碱，例如可以举出氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铯等碱金属氢氧化物；碳酸钾和碳酸钠等碱金属碳酸化合物；以及三乙胺和二异丙基乙胺等叔胺。
碱优选为碱金属氢氧化物，更优选为氢氧化钾。
本发明中的光学活性化合物(3)的制造方法包含在碱和光学活性的季铵盐的存在下使甘氨酸化合物(1)与化合物(2)反应的工序。以下，有时将在碱和光学活性的季铵盐的存在下甘氨酸化合物(1)与化合物(2)的反应写作本反应。
本反应优选在溶剂的存在下进行。作为溶剂，例如可以举出脂肪族烃溶剂、芳香族溶剂、醚溶剂、醇溶剂、腈溶剂、酯溶剂、氯代脂肪族烃溶剂、非质子性极性溶剂和水。这些溶剂可以单独使用，也可以2种以上混合使用。
作为脂肪族烃溶剂，例如可以举出戊烷、己烷、异己烷、庚烷、异庚烷、辛烷、异辛烷、壬烷、异壬烷、癸烷、异癸烷、十一烷、十二烷、环戊烷、环己烷、甲基环己烷、叔丁基环己烷和石油醚；作为芳香族溶剂，例如可以举出苯、甲苯、乙基苯、异丙基苯、叔丁基苯、二甲苯、均三甲苯、单氯苯、单氟苯、α，α，α-三氟甲基苯、1，2-二氯苯、1，3-二氯苯、1，2，3-三氯苯和1，2，4-三氯苯；作为醚溶剂，例如可以举出四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二乙基醚、二丙基醚、二异丙基醚、二丁基醚、二戊基醚、二己基醚、二庚基醚、二辛基醚、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、1，2-二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲基醚、苯甲醚和二苯基醚；作为醇溶剂，例如可以举出甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、异丁醇、叔丁醇、1-戊醇、2-戊醇、异戊醇、1-己醇、2-己醇、异己醇、1-庚醇、2-庚醇、3-庚醇、异庚醇、乙二醇单甲基醚、乙二醇单乙基醚、乙二醇单丙基醚、乙二醇单异丙基醚、乙二醇单丁基醚、乙二醇单异丁基醚、乙二醇单叔丁基醚、二乙二醇单甲醚、二乙二醇单乙基醚、二乙二醇单丙基醚、二乙二醇单异丙基醚、二乙二醇单丁基醚、二乙二醇单异丁基醚和二乙二醇单叔丁基醚；作为腈溶剂，例如可以举出乙腈、丙腈和苯甲腈；作为酯溶剂，例如可以举出乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸戊酯和乙酸异戊酯；作为氯代脂肪族烃溶剂，例如可以举出二氯甲烷、三氯甲烷和1，2-二氯乙烷；作为非质子性极性溶剂，例如可以举出二甲基亚砜、环丁砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基丙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、γ-丁内酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸乙二醇酯、碳酸丙二醇酯、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-吡啶酮。
溶剂优选将水和水以外的溶剂混合使用，更优选将水和芳香族溶剂或者醚溶剂混合使用，进一步优选将水和甲苯或叔丁基甲基醚混合使用。
在本反应中，相对于1摩尔甘氨酸化合物(1)，化合物(2)的用量优选在0.8～20摩尔的范围，更优选在0.9～5摩尔的范围。
在本反应中，光学活性的季铵盐的用量无限制，但相对于1摩尔甘氨酸化合物(1)，优选在0.00001～0.5摩尔的范围，更优选在0.001～0.1摩尔的范围。
在本反应中，相对于1摩尔甘氨酸化合物(1)，碱的用量优选在2～30摩尔的范围，更优选在4～15摩尔的范围。
在溶剂的存在下进行本反应时，溶剂的用量无限制；相对于1g甘氨酸化合物(1)，优选在1～100mL的范围，更优选在3～30mL的范围。
本反应的反应温度优选从-30～70℃的范围、更优选从-10～40℃的范围来选择。
本反应的反应时间可以根据光学活性的季铵盐的用量、反应温度等来调节，优选在1～120小时的范围。
本反应的进行程度可以通过例如气相色谱法、液相色谱法等分析手段来确认。
对反应试剂的混合方法无规定，例如可以举出如下方法：根据需要地将甘氨酸化合物(1)与溶剂混合，向其中添加化合物(2)和光学活性的季铵盐后，调整所得的混合物至反应温度，向调整至反应温度的混合物中添加碱。
本反应结束后，使用了光学活性季铵盐(5)或者光学活性季铵盐(6)作为光学活性的季铵盐时，所得的光学活性化合物(3)的光学纯度例如在40％e.e.左右～95％e.e.左右的范围。
在作为与非对映异构体(3c-d)的混合物而获得光学活性化合物(3)时，从使光学活性化合物(3)的纯化变得容易这点考虑，优选将非对映异构体(3c-d)转化成式(7)
(式中，Ar1和R1与上述意思相同)所示的7元环化合物(以下，有时写作7元环化合物(7)。)。非对映异构体(3c-d)向7元环化合物(7)的转化可以在上述的本反应的条件下进行(参照非专利文献1。)，但在非对映异构体(3c-d)不向7元环化合物(7)转化时或向7元环化合物(7)的转化不充分时，可以通过加热至例如50℃左右～80℃左右来将非对映异构体(3c-d)转化成7元环化合物(7)。加热时间优选为1分钟左右～10小时左右。
从非对映异构体(3c-d)转化为7元环化合物(7)后，光学活性化合物(3)与7元环化合物(7)之比在例如光学活性化合物(3)∶7元环化合物(7)＝2∶1左右～40∶1左右的范围。使用了光学活性季铵盐(5)或者光学活性季铵盐(6)作为光学活性的季胺盐时，上述比在例如4∶1左右～40∶1左右的范围。
所得的光学活性化合物(3)可以进行离析，也可以不进行离析。在进行离析时，对反应结束后的反应混合物赋予例如中和、萃取洗涤、水洗、浓缩等后处理，也可以根据需要地赋予活性炭处理、二氧化硅处理、氧化铝处理等吸附处理、重结晶、蒸馏、硅胶柱色谱分离法等纯化处理。可以通过例如重结晶来纯化进行了离析的光学活性化合物(3)，由此使光学活性化合物(3)的纯度和光学纯度提高。
因此，所得的光学活性化合物(3)为新型化合物。
将由本反应所得的光学活性化合物(3)进行亚胺水解，由此来获得光学活性化合物(4)。本发明中的光学活性氨基化合物(4)的制造方法包含将由本反应所得的光学活性化合物(3)进行亚胺水解的工序。
本发明中的亚胺水解意思是将光学活性化合物(3)所含有的芳基甲叉氨基转化成氨基。
只要亚胺水解是不会使光学活性化合物(3)所含有的酯部位水解的方法就无限制，优选通过将光学活性化合物(3)与酸混合来进行亚胺水解。
作为亚胺水解所使用的酸，例如可以举出盐酸、硫酸、磷酸、硝酸和高氯酸等无机酸；对甲苯磺酸和苯磺酸等芳香族磺酸；甲磺酸和樟脑磺酸等脂肪族磺酸；乙酸、丙酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、琥珀酸、乳酸、马来酸和富马酸等脂肪族羧酸；以及邻苯二甲酸、苯甲酸、4-硝基苯甲酸和4-氯苯甲酸等芳香族羧酸。
酸可以为单一物质，也可以为与后述溶剂的混合物。
酸优选为无机酸，更优选为盐酸。使用盐酸作为酸时，可以通过与水混合等来适当地调节其浓度而使用。
在亚胺水解中，优选以与酸混合后所得的混合物在pH0～pH4的范围的方式来调节酸的用量。为了向所述的范围调节pH，酸为盐酸时，相对于1摩尔光学活性化合物(3)，可以使用例如0.8～1.5摩尔的酸。
亚胺水解优选在溶剂的存在下进行。作为用于亚胺水解的溶剂，例如可以举出与用于上述本反应的溶剂相同的溶剂。
溶剂可以为单一物质，也可以是2种以上的混合物。
溶剂优选为水、芳香族溶剂或者醚溶剂。
相对于1g光学活性化合物(3)，优选溶剂的用量在1～100mL的范围，更优选在3～30mL的范围。
进行亚胺水解的温度从例如0～80℃的范围、优选从5～60℃的范围、更优选从10～40℃的范围来选择。
进行亚胺水解的时间可以根据所使用酸的种类·浓度、进行亚胺水解的温度来调节，但优选在1分钟～20小时的范围，更优选在10分钟～10小时的范围。
亚胺水解中的混合方法无限制，例如可以举出将光学活性化合物(3)与溶剂混合、向所得的混合物中添加酸的方法。
亚胺水解结束后，所得的光学活性氨基化合物(4)的光学纯度与赋予了亚胺水解的光学活性化合物(3)的光学纯度为同等程度。即，使用了光学活性季铵盐(5)或者光学活性季铵盐(6)作为光学活性的季铵盐时，所得的光学活性氨基化合物(4)的光学纯度例如在40％e.e.左右～95％e.e.左右的范围。
所得的光学活性氨基化合物(4)可以进行离析，也可以不进行离析。在进行离析时，对通过亚胺水解而得的反应混合物赋予例如中和、萃取洗涤、水洗、浓缩等后处理，也可以根据需要地赋予活性炭处理、二氧化硅处理、氧化铝处理等吸附处理、蒸馏、硅胶柱色谱分离法等纯化处理。
光学活性氨基化合物(4)可以是例如与能和光学活性氨基化合物(4)形成盐的酸的盐。作为能和光学活性氨基化合物(4)形成盐的酸，例如可以举出在上述的水解中使用的酸。酸优选为无机酸，更优选为盐酸或者硫酸。
本发明中的光学活性氨基化合物(4)的制造方法优选包含形成对光学活性化合物(3)进行亚胺水解而得的生成物与非手性的酸的盐并纯化该盐的工序。可以通过生成该盐来使光学活性化合物(4)的光学纯度提高。以下，有时将纯化该盐的工序写作纯化工序。
赋予纯化工序前的光学活性氨基化合物(4)的光学纯度在40％e.e.左右～95％e.e.左右的范围时，纯化工序后所得的光学活性氨基化合物(4)的光学纯度在例如80％e.e.左右～100％e.e.的范围。
作为被用于纯化工序的非手性酸，例如可以举出硫酸和卤代苯甲酸。
作为卤代苯甲酸，例如可以举出苯甲酸、2-碘苯甲酸、3-碘苯甲酸、4-碘苯甲酸、2-氯苯甲酸、3-氯苯甲酸、4-氯苯甲酸、2-溴苯甲酸、3-溴苯甲酸、4-溴苯甲酸、2，4-二氯苯甲酸、3，5-二氯苯甲酸和4-氯-3-碘苯甲酸。
被用于纯化工序的非手性酸优选为硫酸或者4-氯苯甲酸。
相对于1摩尔光学活性化合物(3)，非手性酸的用量优选在0.3～2.0摩尔的范围，更优选在0.4～1.5摩尔的范围。非手性酸为硫酸时，相对于1摩尔光学活性化合物(3)，非手性酸的用量特别优选在0.4～0.6摩尔的范围。非手性酸为卤代苯甲酸时，相对于1摩尔光学活性化合物(3)，非手性酸的用量特别优选在0.8～1.2摩尔的范围。
纯化工序可以采用例如下述方法1～5中任一个记载的方法来进行。
方法1：在溶剂中形成对光学活性化合物(3)进行亚胺水解而得的生成物与硫酸的盐，在使光学纯度低的盐析出后，回收溶解于溶剂中的盐。
方法2：形成对光学活性化合物(3)进行亚胺水解而得的生成物与卤代苯甲酸的盐，并将该盐重结晶。
方法3：在溶剂中形成对光学活性化合物(3)进行亚胺水解而得的生成物与硫酸的盐，在使光学纯度低的盐析出后，回收溶解于溶剂中的盐；接着，使1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯从回收的盐中游离，形成游离出来的1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯与卤代苯甲酸的盐，将该盐进行重结晶。
方法4：形成对光学活性化合物(3)进行亚胺水解而得的生成物与卤代苯甲酸的盐，将该盐进行了重结晶后，使1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯从经重结晶而取得的盐中游离。在溶剂中形成游离出来的1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯与硫酸的盐，使光学纯度低的盐析出，然后回收溶解于溶剂中的盐。
方法5：在溶剂中形成对光学活性化合物(3)进行亚胺水解而得的生成物与硫酸的盐，使光学纯度低的盐析出，然后回收溶解于溶剂中的盐；接着，使1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯从回收的盐中游离，形成游离出来的1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯与卤代苯甲酸的盐，将该盐进行了重结晶后，使1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯从经重结晶而取得的盐中游离。进一步形成游离出来的1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯与硫酸的盐，使光学纯度低的盐析出，然后回收溶解于溶剂中的盐。
纯化工序优选采用上述方法3～5中任一个记载的方法来进行，更优选采用上述方法3记载的方法来进行。
作为在上述方法1等中所使用的溶剂，例如可以举出与上述在本反应中所使用的芳香族溶剂、醚溶剂和醇溶剂相同的溶剂。溶剂可以为1种，也可以为2种以上的混合溶剂。
溶剂优选为选自芳香族溶剂和醇溶剂中的至少1种溶剂，更优选为芳香族溶剂和醇溶剂的混合溶剂，进一步优选为甲苯和乙醇的混合溶剂。
相对于1g光学活性化合物(3)，溶剂的用量优选为1～100mL，更优选为3～30mL。
芳香族溶剂和醇溶剂的混合溶剂中它们的混合比(重量比)例如为芳香族溶剂∶醇溶剂＝2∶1～20∶1，优选为芳香族溶剂∶醇溶剂＝4∶1～12∶1。
在上述方法1等中，使光学纯度低的盐析出的温度优选从-10～60℃的范围、更优选从10～40℃的范围进行选择。
作为在上述方法2等中用于重结晶的溶剂，例如可以举出与上述在本反应中所使用的芳香族溶剂、醚溶剂和醇溶剂相同的溶剂。所述溶剂可以为1种，也可以为2种以上的混合溶剂。
用于重结晶的溶剂优选为选自芳香族溶剂和醚溶剂中的至少1种溶剂，更优选为芳香族溶剂，进一步优选为甲苯。
相对于1g光学活性化合物(3)，用于重结晶的溶剂的用量优选为1～100mL，更优选为3～30mL。
上述方法2等中的重结晶优选通过冷却结晶析出或者浓缩结晶析出来进行。
在上述方法2等中，重结晶可以优选在选自-20～60℃范围、更优选在选自-10～30℃范围的条件下来进行。
经过将上述方法2等中的、对光学活性化合物(3)进行亚胺水解而得的生成物与卤代苯甲酸的盐、即光学活性氨基化合物(4)与卤代苯甲酸的盐进行重结晶的工序，由此能够获得光学纯度高的光学活性氨基化合物(4)。
实施例
下面，通过实施例来进一步详细地说明本发明。
合成例1：(E)-N-苯亚甲基甘氨酸乙酯的制造
将69.1g(495mmol)甘氨酸乙酯盐酸盐与215g甲苯混合，在室温下向其中注入32.5g的N-甲基吡咯烷酮。向所得的混合物中滴加50.0g(471mmol)苯甲醛，接着，滴加52.5g(495mmol)原甲酸三甲酯。滴加完成后，将所得的混合物调整至7℃，用3小时滴加52.4g(518mmol)三乙胺和26.5g甲苯的混合溶液。滴加完成后，在从7℃到室温的范围搅拌6小时。反应完成后，将反应混合物冷却至5℃，向其中滴加140mL水。之后，停止搅拌进行分液，采用20％食盐水95g来洗涤所得的有机层。用硫酸镁干燥好所得的有机层后，减压蒸馏除去溶剂，从而得到了104.5g的(E)-N-苯亚甲基甘氨酸乙酯的甲苯溶液((E)-N-苯亚甲基甘氨酸乙酯纯品86.9g)。收率为96％。
合成例2：(E)-N-(4-氯苯基)亚甲基甘氨酸乙酯的制造
用对氯苯甲醛来代替苯甲醛，除此之外，按照合成例1中进行的方法，从而得到了(E)-N-(4-氯苯基)亚甲基甘氨酸乙酯的甲苯溶液。收率为99％。
合成例3：(E)-N-苯亚甲基甘氨酸叔丁酯的制造
用甘氨酸叔丁酯盐酸盐来代替甘氨酸乙酯盐酸盐，将三乙胺的用量从相对于苯甲醛为1.1摩尔倍量变更为1.3摩尔倍量，除此之外，按照合成例1中进行的方法，从而得到了(E)-N-苯亚甲基甘氨酸叔丁酯的甲苯溶液。收率为96％。
合成例4：(E)-N-(4-氯苯基)亚甲基甘氨酸叔丁酯的制造
用对氯苯甲醛来代替苯甲醛，除此之外，按照合成例3中进行的方法，从而得到了(E)-N-(4-氯苯基)亚甲基甘氨酸叔丁酯的甲苯溶液。收率为96％。
实施例1：(1S，2R)-1-(N-苯亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙甲酸乙酯的制造
将0.59g由合成例1所得的(E)-N-苯亚甲基甘氨酸乙酯的甲苯溶液((E)-N-苯亚甲基甘氨酸乙酯纯品0.49g，2，57mmol)与5mL甲苯混合，在室温下向其中加入0.50g(2.34mmol)(E)-1，4-二溴-2-丁烯和0.024g(0.023mmol)(R)-2，10-二叔丁基-3，9-二甲氧基-6-甲基-6-(1-萘-1-基乙基)-4，8-双(3，5-双三氟甲基苯基)-6，7-二氢-5H-二苯并[c，e]-氮杂
溴化物。将所得的混合物冷却至0℃，向其中滴加50％氢氧化钾水溶液1.31g(氢氧化钠11.7mmol)，通过在0℃下搅拌来使(E)-N-苯亚甲基甘氨酸乙酯与(E)-1，4-二溴-2-丁烯反应。反应时间为21小时。反应完成后，向所得的混合物中加入2mL水，停止搅拌进行分液。用10％氯化铵水溶液2mL洗涤所得的有机层。分液后，得到了含有标题的(1S，2R)-1-(N-苯亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙甲酸乙酯的有机层。
通过下述的高效液相色谱分析条件来对所得的有机层所含有的(1S，2R)-1-(N-苯亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙甲酸乙酯进行定量分析，计算出收率。收率为55％。
另外，由上述的分析结果，计算出(1S，2R)-1-(N-苯亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙甲酸乙酯与作为7元环化合物(7)的7-苯基-6，7-二氢-1H-氮杂
-2-羧酸乙酯之比。(1S，2R)-1-(N-苯亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙甲酸乙酯∶7-苯基-6，7-二氢-1H-氮杂
-2-羧酸乙酯＝9∶1。
未检测出(1S，2R)-1-(N-苯亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙甲酸乙酯的非对映异构体。
<高效液相色谱分析条件>
色谱柱：YMC Pack ODS-A-302(4.6×150mm，5μm)
流动相：A＝40mM KH2PO4水(pH3.5-H3PO4)，B＝甲醇A/B＝10％(0min)→10％(5min)→70％(25min)→70％(45min)
流量：1.0mL/分钟
检测器：波长220nm
保留时间：11.7分钟((1S，2R)-1-(N-苯亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙甲酸乙酯)、31.2分钟(7-苯基-6，7-二氢-1H-氮杂
-2-羧酸乙酯)
<光学纯度的测定>
接着，向所得的有机层加入1M盐酸水2mL，在室温下搅拌2小时进行水解反应，反应完成后，向分液所得的有机层中加入2mL水进行萃取。将所得的水层合并，从而以水溶液的形式得到了(1S，2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸乙酯盐酸盐。通过下述的光学纯度分析条件分析所得的水溶液，求得了光学纯度。光学纯度为73％e.e.。
<光学纯度分析条件>
色谱柱：CHIRALCEL(DAICEL化学工业注册商标)AD-RH(4.6×150mm，5μm)
流动相：A＝0.1％二乙胺-水，B＝0.1％二乙胺-甲醇，A/B＝60/40
流量：0.7mL/分钟
检测器：波长215nm
保留时间：(1R，2S)型＝6.7分钟，(1S，2R)型＝10.8分钟
实施例2～7
按照表1所示的条件，对于表1未示出的条件依据实施例1所记载的方法，得到了光学活性化合物(3)。将结果示于表2。表1中的用量表示碱相对于1摩尔甘氨酸化合物(1)的用量。
从含有光学活性化合物(3)的有机层中，未检测出光学活性化合物(3)的非对映异构体(3c-d)。
[表1]
[表2]
(1S，2R)-1-(N-苯亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙甲酸乙酯
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δppm：8.36(1H，S)，7.77-7.73(2H，m)，7.44-7.39(3H，m)，5.81-5.72(1H，m)，5.27(1H，dd，J＝1.5，17.1Hz)，5.12(1H，dd，J＝1.5，10.3Hz)，4.24(2H，q，J＝6.8Hz)，2.30-2.23(1H，m)，2.00(1H，dd，J＝5.4，7.8Hz)，1.70(1H，dd，J＝5.6，9.3Hz)，1.30(3H，t，J＝6.8Hz)
(1S，2R)-1-[N-(4-氯苯基)亚甲基]氨基-2-乙烯基环丙甲酸乙酯
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δppm：8.33(1H，S)，7.68(1H，d，J＝8.3Hz)，7.38(1H，d，J＝8.3HZ)，5.81-5.72(1H，m)，5.37(1H，dd，J＝1.5，17.1Hz)，5.12(1H，dd，J＝1.5，10.3Hz)，4.24(2H，q，J＝6.8Hz)，2.30-2.23(1H，m)，2.01(1H，dd，J＝5.4，7.8Hz)，1.70(1H，dd，J＝5.4，9.3Hz)，1.30(3H，t，J＝6.8Hz)
(1S，2R)-1-(N-苯亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙甲酸叔丁酯
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δppm：8.39(1H，S)，7.79-7.71(2H，m)，7.43-7.36(3H，m)，5.83-5.73(1H，m)，5.27(1H，dd，J＝1.5，17.1Hz)，5.11(1H，dd，J＝1.5，10.3Hz)，2.28-2.20(1H，m)，1.92(1H，dd，J＝5.4，8.8Hz)，1.61(1H，dd，J＝5.4，9.3Hz)，1.50(9H，s)
(1S，2R)-1-[N-(4-氯苯基)亚甲基]氨基-2-乙烯基环丙甲酸叔丁酯
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δppm：1H-NMR(CD3OD-d4，400MHz)δppm：8.36(1H，S)，7.68(1H，d，J＝8.3Hz)，7.38(1H，d，J＝8.3HZ)，5.81-5.71(1H，m)，5.26(2H，dd，J＝1.5，17.1Hz)，5.12(2H，dd，J＝1.5，10.3Hz)，2.28-2.20(1H，m)，1.94(1H，dd，J＝5.4，7.8Hz)，1.62(1H，dd，J＝5.4，9.4Hz)，1.50(9H，s)
实施例8～20
按照表3和表4所示的条件，对于表3和表4未示出的条件依据实施例1所记载的方法，得到了光学活性化合物(3)。将结果示于表6和表7。表3和表4中的用量表示光学活性的季铵盐或者碱相对于1摩尔甘氨酸化合物(1)的用量。
从含有光学活性化合物(3)的有机层中，未检测出光学活性化合物(3)的非对映异构体(3c-d)。
参考例1～3
按照表5所示的条件，对于表5未示出的条件依据实施例1所记载的方法进行。将结果示于表8。表5中的用量表示季铵盐或者碱相对于1摩尔甘氨酸化合物(1)的用量。
从含有光学活性化合物(3)的有机层中，未检测出光学活性化合物(3)的非对映异构体(3c-d)。
[表3]
[表4]
[表5]
[表6]
[表7]
[表8]
实施例21
将0.95g以与合成例1同样方式所得的(E)-N-苯亚甲基甘氨酸乙酯的甲苯溶液((E)-N-苯亚甲基甘氨酸乙酯纯品0.49g，2.57mmol)与20mL甲苯混合，在室温下向其中加入0.50g(2.34mmol)(E)-1，4-二溴-2-丁烯和0.099g(0.23mmol，10摩尔％)(8S，9R)-(-)N-苄基氯化辛可尼定((-)N-benzylcinchonidinium chloride)。将所得的混合物冷却至0℃，向其中滴加50％氢氧化钾水溶液4mL，在0℃下搅拌23小时进行反应。反应完成后，向所得的混合物中加入2mL水，停止搅拌进行分液。用10％氯化铵水溶液2mL洗涤所得的有机层。分液后，得到了含有(1S，2R)-1-(N-苯亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙甲酸乙酯的溶液。
在与实施例1相同条件下分析该溶液，由此来对(1S，2R)-1-(N-苯亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙甲酸乙酯的含量进行定量，计算出收率。收率为66％。(1S，2R)-1-(N-苯亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙甲酸乙酯∶7-苯基-6，7-二氢-1H-氮杂
-2-羧酸乙酯＝7.5∶1。从含有(1S，2R)-1-(N-苯亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙甲酸乙酯的溶液中未检测出(1S，2R)-1-(N-苯亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙甲酸乙酯的非对映异构体。
向所得的有机层加入1M盐酸水2mL，在室温下将得到的混合物搅拌1.5小时进行亚胺水解反应，亚胺水解反应完成后，从所得的混合物提取水层，向有机层中加入2mL水进行萃取。萃取后将所得的水层与先前提取的水层合并，从而得到了含有(1S，2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸乙酯盐酸盐的水溶液。
在与实施例1同样条件下进行分析，由此求得了(1S，2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸乙酯盐酸盐的光学纯度。光学纯度为3％e.e.。
实施例22
在实施例1中，用(E)-1，4-二氯-2-丁烯代替(E)-1，4-二溴-2-丁烯，使其反应15小时，除此之外，按照实施例1进行，从而得到了含有(1S，2R)-1-(N-苯亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙甲酸乙酯的水溶液。
收率为50％。光学纯度为74％e.e.。(1S，2R)-1-(N-苯亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙甲酸乙酯∶7-苯基-6，7-二氢-1H-氮杂
-2-羧酸乙酯＝5.2∶1。
从含有(1S，2R)-1-(N-苯亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙甲酸乙酯的溶液中未检测出(1S，2R)-1-(N-苯亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙甲酸乙酯的非对映异构体。
实施例23：(1S，2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸乙酯的制造
将131.5g以与合成例1同样方式所得的(E)-N-苯亚甲基甘氨酸乙酯的甲苯溶液(N-苯亚甲基甘氨酸乙酯纯品65.7g，343.6mmol)与490mL甲苯混合，在室温下向其中加入70.0g(327.3mmol)(E)-1，4-二溴-2-丁烯和1.02g(0.98mmol)(R)-2，10-二叔丁基-3，9-二甲氧基-6-甲基-6-(1-萘-1-基乙基)-4，8-双(3，5-双三氟甲基苯基)-6，7-二氢-5H-二苯并[c，e]-氮杂
溴化物。将所得的混合物冷却至0℃，用3.5小时向其中滴加50％氢氧化钾水溶液367g(氢氧化钾，3273mmol)，在0℃下进行反应38.5小时。反应完成后，向所得的混合物中加入210mL水后，进行分液。用10％氯化铵水溶液140g洗涤所得的有机层。由此得到了含有(1S，2R)-1-(N-苯亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙甲酸乙酯的溶液。
在与实施例1相同条件下分析该溶液，由此来对(1S，2R)-1-(N-苯亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙甲酸乙酯的含量进行定量，计算出收率。收率为63％。(1S，2R)-1-(N-苯亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙甲酸乙酯∶7-苯基-6，7-二氢-1H-氮杂-2-羧酸乙酯＝9.5∶1。从含有(1S，2R)-1-(N-苯亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙甲酸乙酯的溶液中未检测出(1S，2R)-1-(N-苯亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙甲酸乙酯的非对映异构体。
向所得的溶液中加入95mL水后，加入35％盐酸水溶液34.1g，在室温下搅拌2小时进行亚胺水解反应。亚胺水解完成后，提取水层，向有机层中加入70mL水进行萃取。将通过萃取所得的水层与先前提取的水层合并，从而以水溶液的形式得到了(1S，2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸乙酯盐酸盐。在与实施例1同样条件下分析所得的水溶液，由此求得了光学纯度。光学纯度为73％e.e.。
实施例24：(1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸乙酯半硫酸盐的制造
将68.3g以与合成例1同样方式所得的(E)-N-苯亚甲基甘氨酸乙酯的甲苯溶液(N-苯亚甲基甘氨酸乙酯纯品32.5g，170mmol)与484mL甲苯混合，在室温下向其中加入69.1g(323mmol)(E)-1，4-二溴-2-丁烯和1.01g(0.97mmol)(S)-2，10-二叔丁基-3，9-二甲氧基-6-甲基-6-(1-萘-1-基乙基)-4，8-双(3，5-双三氟甲基苯基)-6，7-二氢-5H-二苯并[c，e]-氮杂
溴化物。将所得的混合物冷却至0℃，用1小时向其中滴加50％氢氧化钾水溶液362g(氢氧化钾，3230mmol)，在0℃下进行反应2小时。在0℃下用1.5小时向该混合物中滴加68.3g(E)-N-苯亚甲基甘氨酸乙酯的甲苯溶液(N-苯亚甲基甘氨酸乙酯纯品32.5g，170mmol)后，在0℃下继续反应13.5小时。反应完成后，向所得的混合物中加入205mL水后，对水层进行分液，向所得的有机层中加入20％氯化钠水溶液138g进行洗涤，从而得到了含有(1R，2S)-1-(N-苯亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙甲酸乙酯的溶液。
在与实施例1相同条件下分析得到的溶液，由此来对(1R，2S)-1-(N-苯亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙甲酸乙酯的含量进行定量，求得收率。收率为61％。(1R，2S)-1-(N-苯亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙甲酸乙酯∶7-苯基-6，7-二氢-1H-氮杂-2-羧酸乙酯＝7.9∶1。从含有(1R，2S)-1-(N-苯亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙甲酸乙酯的溶液中未检测出(1S，2R)-1-(N-苯亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙甲酸乙酯的非对映异构体。
接着，在室温下向所得的溶液中加入93mL水后，在室温下用1小时滴加35％盐酸水溶液32.0g，在室温下进行2小时亚胺水解，亚胺水解完成后，提取水层，然后在室温下向有机层中加入0.5％盐酸水溶液58.8g，进行萃取。将通过萃取所得的水层与先前提取的水层合并，从而以水溶液的形式得到了235g(1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸乙酯盐酸盐。收率为60％(由1，4-二溴-2-丁烯而得的总收率)。在与实施例1同样条件下分析所得的水溶液，由此求得了光学纯度。光学纯度为71％e.e.。
从所得的235g(1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸乙酯盐酸盐的水溶液提取出46.6g((1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸乙酯盐酸盐6.0g，38.7mmol)，向经提取的水溶液中加入40mL甲苯。将该混合物在冰浴中冷却，向混合物中滴加48％氢氧化钠水溶液4.68g进行中和。中和完成后，提取有机层，向所得的水层中加入20mL甲苯进行萃取。将由萃取所得的有机层和先前提取的有机层合并，用硫酸镁进行脱水处理后，在室温下用1小时向该有机层中滴加1.9g(19.3mmol)硫酸、10mL乙醇和10mL甲苯的混合物。将所得的混合物106.7g减压浓缩至38.7g后，向浓缩残渣中加入4.6g乙醇，调整混合物的溶剂组成至甲苯∶乙醇＝8∶1(重量比)。使该混合物中光学纯度低的(1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸乙酯半硫酸盐结晶化，滤出所得的结晶，由此得到了含有光学纯度高的(1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸乙酯半硫酸盐的溶液。由1，4-二溴-2-丁烯而得的总收率为40％。光学纯度为94.5％e.e.。
滤出结晶的总收率为18％。光学纯度为14％e.e.。
(1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸乙酯半硫酸盐
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δppm：5.88-5.75(1H，m)，5.38(1H，dd，J＝1.5，17.1Hz)，5.17(1H，dd，J＝1.5，10.3Hz)，4.26(2H，q，J＝6.8Hz)，2.56-2.47(1H，m)，1.86(1H，dd，J＝6.4，10.2Hz)，1.70(1H，dd，J＝6.4，8.3Hz)，1.30(3H，t，J＝6.8Hz)
13C-NMR(CD3OD，400MHz)δppm：169.0，133.3，119.6，63.5，41.2，31.6，20.0，14.5
实施例25：(1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸乙酯4-氯苯甲酸盐的制造
将以与实施例24同样方式所得的、含有94％e.e.的(1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸乙酯半硫酸盐的溶液246g((1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸乙酯半硫酸盐纯品：16.1g，78.9mmol)与82g水混合，在5℃下向其中加入48％氢氧化钠水溶液3.42g后，将得到的混合物升温至室温进行分液。将得到的有机层用硫酸镁进行脱水处理后，在室温下向其中添加11.8g(75.6mmol)4-氯苯甲酸。对所得的混合物搅拌30分钟后，将混合物减压浓缩，蒸馏除去152g的溶剂。在室温下对这样所得的浆状物搅拌1小时后，在3℃下冷藏保存2天，在5℃下过滤从而得到结晶。用12g甲苯洗涤该结晶，减压干燥，由此得到了17.7g(56.7mmol)的(1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸乙酯4-氯苯甲酸盐。收率为72％。在与实施例1相同条件下分析所得的(1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸乙酯4-氯苯甲酸盐，由此求得了光学纯度。光学纯度＞99％e.e.。
实施例26：(1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸乙酯半硫酸盐的制造
向由实施例25所得的8.0g(25.7mmol)的(1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸乙酯4-氯苯甲酸盐中加入80g四氢呋喃并搅拌后，用2.5小时滴加96％硫酸1.31g(12.8mmol)和四氢呋喃80g的混合液。在室温下对所得的混合物搅拌1小时后，用2.5小时冷却至1℃，在该温度下过滤从而得到固体。用8g四氢呋喃和4g甲苯的混合液洗涤所得的固体后，减压干燥，由此得到了光学纯度＞99％e.e.的(1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸乙酯半硫酸盐3.98g(19.5mmol)。收率为76％。
产业上的可利用性
光学活性的1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯作为例如抗病毒剂等药品的合成中间体较为有用。
本发明提供式(3)所示的光学活性1-N-(芳亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯的制造方法、及由该化合物来制造光学活性的1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯的方法，因此，在药品的制造领域有用。
Claims (19)
1.光学活性的式(3)所示的1-N-(芳亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯的制造方法，其特征在于，包含在碱和光学活性季铵盐的存在下使式(1)所示的N-(芳亚甲基)甘氨酸酯与式(2)所示的化合物反应的工序；
式(1)中，Ar1表示芳香族基团；R1表示碳原子数为1～12的烷基或者碳原子数为2～12的烯基；
式(2)中，Y1和Y2分别独立表示卤素原子、碳原子数为1～6的链烷磺酰氧基、碳原子数为1～6的全氟链烷磺酰氧基或者苯磺酰氧基；此处，该苯磺酰氧基中的1个以上的氢原子可以分别独立地被碳原子数为1～6的烷基、卤素原子或者硝基取代；
式(3)中，Ar1和R1与上述意思相同；C＊和C＊＊表示不对称碳原子，C＊为R构型时C＊＊为S构型，C＊为S构型时C＊＊为R构型。
2.根据权利要求1所述的制造方法，其中，Ar1是可以被选自碳原子数为1～12的烷基、碳原子数为1～12的烷氧基、卤素原子、硝基、氰基和三氟甲基中的1种以上取代的苯基。
3.根据权利要求1或2所述的制造方法，其中，Ar1是苯基或者4-氯苯基。
4.根据权利要求1或2所述的制造方法，其中，R1是碳原子数为1～12的烷基。
5.根据权利要求1或2所述的制造方法，其中，式(1)所示的N-(芳亚甲基)甘氨酸酯与式(2)所示的化合物的反应采用水与芳香族溶剂或醚溶剂来进行。
6.根据权利要求1或2所述的制造方法，其中，光学活性季铵盐是式(5)所示的化合物；
式(5)中，Ar2和Ar2’分别独立地表示可以具有取代基的苯基；
Ar3表示可以具有取代基的芳香族烃基、具有取代基的碳原子数为1～12的直链状的烃基、或者可以具有取代基的碳原子数为3～12的支链状或环状的脂肪族烃基；
R2表示可以具有取代基的碳原子数为1～12的脂肪族烃基；
R3表示碳原子数为1～12的直链状的烃基、或者
R2与R4也可以一起形成碳原子数为2～6的亚烷基；
R4、R4’、R5、R5’、R6和R6’分别独立地表示氢原子、碳原子数为1～12的脂肪族烃基或者碳原子数为1～12的烷氧基；
＊表示不对称碳原子；
X-表示1价的阴离子。
7.根据权利要求6所述的制造方法，其中，Ar2和Ar2’分别独立地为3，4，5-三氟苯基或者3，5-双(三氟甲基)苯基；R2和R3分别独立地为碳原子数为1～12的烷基；Ar3为苯基或者萘基。
8.根据权利要求1或2所述的制造方法，其中，光学活性季铵盐是式(6)所示的化合物；
式(6)中，Ar4和Ar4’分别独立地表示可以具有取代基的苯基；
R7和R8分别独立地表示碳原子数为1～12的脂肪族烃基；
R9和R9’分别独立地表示氢原子、碳原子数为1～12的脂肪族烃基或者碳原子数为1～12的烷氧基；
X-表示1价的阴离子。
9.光学活性的式(3)所示的1-N-(芳亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯，
式中，Ar1表示芳香族基团；
R1表示碳原子数为1～12的烷基或者碳原子数为2～12的烯基；
C＊和C＊＊表示不对称碳原子，C＊为R构型时C＊＊为S构型，C＊为S构型时C＊＊为R构型。
10.根据权利要求9所述的1-N-(芳亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯，其中，R1是碳原子数为1～12的烷基；Ar1是苯基或者4-氯苯基。
11.光学活性的式(4)所示的1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯的制造方法，其特征在于，包含将光学活性的式(3)所示的1-N-(芳亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯进行亚胺水解的工序，所述光学活性的式(3)所示的1-N-(芳亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯是在碱和光学活性季铵盐的存在下使式(1)所示的N-(芳亚甲基)甘氨酸酯与式(2)所示的化合物反应所得的；
式(1)中，Ar1表示芳香族基团；R1表示碳原子数为1～12的烷基或者碳原子数为2～12的烯基；
式(2)中，Y1和Y2分别独立表示卤素原子、碳原子数为1～6的链烷磺酰氧基、碳原子数为1～6的全氟链烷磺酰氧基或者苯磺酰氧基；此处，该苯磺酰氧基中的1个以上的氢原子可以分别独立地被碳原子数为1～6的烷基、卤素原子或者硝基取代；
式(3)中，Ar1和R1与上述意思相同；C＊和C＊＊表示不对称碳原子，C＊为R构型时C＊＊为S构型，C＊为S构型时C＊＊为R构型；
式(4)中，R1、C＊和C＊＊与上述意思相同。
12.光学活性的式(4)所示的1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯的制造方法，其特征在于，包含以下工序：
将光学活性的式(3)所示的1-N-(芳亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯进行亚胺水解的工序，其中，所述光学活性的式(3)所示的1-N-(芳亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯是在碱和光学活性季铵盐的存在下使式(1)所示的N-(芳亚甲基)甘氨酸酯与式(2)所示的化合物反应所得的；以及
形成进行亚胺水解而得的生成物与非手性的酸的盐，将该盐进行纯化的工序；
式(1)中，Ar1表示芳香族基团；R1表示碳原子数为1～12的烷基或者碳原子数为2～12的烯基；
式(2)中，Y1和Y2分别独立表示卤素原子、碳原子数为1～6的链烷磺酰氧基、碳原子数为1～6的全氟链烷磺酰氧基或者苯磺酰氧基；此处，该苯磺酰氧基中的1个以上的氢原子可以分别独立地被碳原子数为1～6的烷基、卤素原子或者硝基取代；
式(3)中，Ar1和R1与上述意思相同；C＊和C＊＊表示不对称碳原子，C＊为R构型时C＊＊为S构型，C＊为S构型时C＊＊为R构型；
式(4)中，R1、C＊和C＊＊与上述意思相同。
13.根据权利要求12所述的制造方法，其中，非手性酸为硫酸或者卤代苯甲酸。
14.根据权利要求12所述的制造方法，其中，将所述盐进行纯化的工序为如下工序：在溶剂中形成进行亚胺水解而得的生成物与硫酸的盐，使光学纯度低的盐析出后，回收溶解于溶剂中的盐；接着，使1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯从回收的盐中游离，形成游离出来的1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯与卤代苯甲酸的盐，对该盐进行重结晶。
15.使光学活性的1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯的光学纯度提高的方法，其特征在于，将光学活性的式(4)所示的1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯衍生为与非手性酸的盐，对该盐进行纯化，由此使所述光学活性的1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯的光学纯度提高；
式中，R1表示碳原子数为1～12的烷基或者碳原子数为2～12的烯基；C＊和C＊＊表示不对称碳原子，C＊为R构型时C＊＊为S构型，C＊为S构型时C＊＊为R构型。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，非手性酸为硫酸或者卤代苯甲酸。
17.根据权利要求15所述的方法，其中，在溶剂中形成光学活性的式(4)所示的1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯与硫酸的盐，使光学纯度低的盐析出后，回收溶解于溶剂中的盐；接着，使1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯从回收的盐中游离，形成游离出来的1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯与卤代苯甲酸的盐，将该盐进行重结晶。
18.光学活性的式(4)所示的1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯与卤代苯甲酸的盐；
式中，R1表示碳原子数为1～12的烷基或者碳原子数为2～12的烯基；C＊和C＊＊表示不对称碳原子，C＊为R构型时C＊＊为S构型，C＊为S构型时C＊＊为R构型。
19.根据权利要求18所述的盐，其中，R1为碳原子数为1～12的烷基，卤代苯甲酸为4-氯苯甲酸。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| AD01 | Patent right deemed abandoned |
Effective date of abandoning: 20160217 |
|
| C20 | Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned |