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CN102470138A - 钠-质子交换蛋白抑制剂和二氢-1,3,5-三嗪胺衍生物的组合产品 - Google Patents

钠-质子交换蛋白抑制剂和二氢-1,3,5-三嗪胺衍生物的组合产品 Download PDF

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CN102470138A
CN102470138A CN2010800320828A CN201080032082A CN102470138A CN 102470138 A CN102470138 A CN 102470138A CN 2010800320828 A CN2010800320828 A CN 2010800320828A CN 201080032082 A CN201080032082 A CN 201080032082A CN 102470138 A CN102470138 A CN 102470138A
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CN
China
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alkoxy
alkyl
aryl
amino
halogen
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CN2010800320828A
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D·梅桑若
D·克拉沃
X·勒韦尔夫
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Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
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Abstract

本发明涉及钠-质子交换蛋白抑制剂和二氢-1,3,5-三嗪胺衍生物的组合产品，其可用于治疗和/或预防由缺血和/或再灌注诱导的病变、尤其是心脏和肾脏的并发症。

Description

钠-质子交换蛋白抑制剂和二氢-1,3,5-三嗪胺衍生物的组合产品
发明领域
本发明涉及钠-质子交换蛋白抑制剂和二氢-1，3，5-三嗪胺衍生物的组合产品，其可用于治疗和/或预防由缺血和/或再灌注诱导的病变、尤其是心脏和肾脏的并发症。
技术背景
心肌缺血被定义为需氧和供氧之间的不平衡。这种不平衡导致心脏功能紊乱。在绝大多数情况下，心肌缺血是由于循环至心肌组织的冠脉血液不足而引起，因而使心肌细胞的丧失了氧供应或大幅度减少其氧供应。这种缺血可能是由于血管的梗阻(血栓形成)、动脉的内径减小(狭窄)或冠脉血流量的降低(灌注不足)，诸如在与带有内毒素休克的重症脓毒症相关的循环功能不全的情况中。在这方面，应当注意重症脓毒症还导致直接抑制心肌的血液动力功能障碍(haemodynamic dysfunction)。然而，目前尚不清楚在由循环细胞因子造成的心肌功能降低、灌注不足或心肌抑制中的占主导的机制。
梗死是缺血主要的后果之一。术语“梗死”描述的是由组织坏死局限的病灶。因而，由于心肌细胞死亡，心肌梗死导致心脏的部分破坏。心肌梗死是非常常见的事件。例如，据估计每年在法国有约180 000至200 000人受该病侵袭，主要发生于男性。它主要发生在有心脏血管风险因素诸如烟草消耗、肥胖、糖尿病、高脂血或高血压的个体中。对于心肌收缩功能的恢复和对于患者的长期预后而言心肌梗死的程度是一个决定因素。
急性心肌梗死(AMI)是一个绝对的心脏病学急症，其涉及包括急性期治疗的专门的医药和医院服务的安排，所述急性期治疗的目的为对局部缺血心肌进行再灌注，并预防和/或限制经常在第一个小时或第一天导致患者死亡的与梗死相关的可能的并发症。
再灌注被定义为在缺血组织中重新建立足够的血液循环，使得氧需求和供应之间再次建立起平衡。冠脉血流完全中断期间的再灌注通常通过将闭塞的动脉解除闭塞而完成。
尽管再灌注毫无疑问地保护心肌细胞免于由持续缺血导致的细胞死亡，但还是在收缩功能(心肌闪电状发病(myocardial sideration))、心律(发生心率失常)和组织灌注(“无复流(reflow)”)方面伴有有害作用。最近的数据甚至表明再灌注反而还可以杀死一些被再灌注的细胞(再灌注坏死)。
在心肌梗死的再灌注期间，属于不同的治疗学分类的药物例如血小板聚集抑制剂，诸如乙酰水杨酸、β-阻滞剂、转换酶抑制剂(CEI)或他汀类药物，对患者的预后具有有益的作用。然而，这些药物或目前可用的其他药物中没有一种在再灌注期间施用能够限制心肌梗死的面积。
局部缺血状态还可导致其他器官正常功能的损害，诸如肾脏(Zhao，Jing；Dong，等人.Guoji Bingli Kexue Yu Linchuang Zazhi(2007)，27(6)，539-544)或脑(Zhu，Xia-Ling，Neuroscience Letters，2009)。
近年来，多个临床前研究已证实钠-质子交换蛋白(NHE)抑制剂在心脏灌注不足状况中保护处于被急性缺血事件的发作破坏的风险中的心脏组织的能力。NHE抑制剂对心脏组织的保护涉及由灌注不足引起的任何种类的损害或病变、由心律失常至心肌的过收缩(hypercontraction)以及功能的暂时丧失至心脏组织坏死，其伴有不可逆的损害。
钠-质子交换蛋白(NHE)在急性缺血病症中具有重要的作用。这些NHE抑制剂的作用机制在于它们减少了由于胞内酸化而激活的NHE所导致的向灌注不足的组织中流入的钠离子增加。这延缓了这些组织中钠的过度累积。由于在心脏组织中钠和钙离子转运相偶联，这潜在的防止了致命的心脏细胞钙超载。
此外，欧洲专利EP 1 250 328公开了以下通式(I)的二氢-1，3，5-三嗪胺衍生物：
Figure BDA0000131502980000031
已证实这些化合物在非胰岛素依赖性糖尿病的试验模型(在大鼠中使用链脲霉素诱导得到)具有抗糖尿病活性。
本发明来源于本发明人出乎意料地证实了钠-质子交换蛋白抑制剂和式(I)的二氢-1，3，5-三嗪胺衍生物的组合产品使得改善与缺血和/或再灌注相关的疾病、尤其是心脏和肾脏的并发症的治疗和/或预防成为可能。更具体而言。已证实化合物E 008通过抑制反向电子流使得减少内皮细胞呼吸链的复合物I产生的ROS成为可能。此外，该化合物使得防止线粒体膜电位损失和减少线粒体瞬时通透性孔(TPP)的打开成为可能，尤其是在缺血和/或再灌注事件期间。这些作用与NHE抑制剂诸如卡立泊来德的那些作用的结合使得改善与缺血-再灌注相关的损害、障碍或疾病的治疗或预防成为可能。
本发明因此涉及组合产品，其包含NHE抑制剂和通式(I)化合物：
Figure BDA0000131502980000032
其中：
●R1、R2、R3和R4独立地选自：
-H，
-任选被卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)或环烷基(C3-C8)所取代的烷基(C1-C20)，任选被卤素、烷基(C1-C5)或烷氧基(C1-C5)所取代的链烯基(C2-C20)或任选被卤素、烷基(C1-C5)或烷氧基(C1-C5)所取代的炔基(C2-C20)，
-任选被烷基(C1-C5)或烷氧基(C1-C5)所取代的环烷基(C3-C8)，
-杂环烷基(C3-C8)，其带有一个或多个选自N、O和S的杂原子且任选被烷基(C1-C5)或烷氧基(C1-C5)所取代，
-芳基(C6-C14)烷基(C1-C20)，其任选被氨基、羟基、硫基(thio)、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基氧基(C6-C14)、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C6)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基所取代，
-芳基(C6-C14)，其任选被氨基、羟基、硫基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基氧基(C6-C14)、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C6)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基所取代，
-杂芳基(C1-C13)，其带有一个或多个选自N、O和S的杂原子且任选被氨基、羟基、硫基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基氧基(C6-C14)、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C6)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基所取代，
R1和R2以及R3和R4分别可与氮原子一起形成n-元环(n为3至8)，其任选地包含一个或多个选自N、O和S的杂原子且可被一个或多个以下基团所取代：氨基、羟基、硫基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基氧基(C6-C14)、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C6)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基，
●R5和R6独立地选自：
-H，
-烷基(C1-C20)，其任选被氨基、羟基、硫基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基氧基(C6-C14)、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C6)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基所取代，
-链烯基(C2-C20)，其任选被氨基、羟基、硫基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基氧基(C6-C14)、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C6)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基所取代，
-炔基(C2-C20)，其任选被氨基、羟基、硫基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基氧基(C6-C14)、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C6)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基所取代，
-环烷基(C3-C8)，其任选被氨基、羟基、硫基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基(C6-C14)氧基、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C6)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基所取代，
-杂环烷基(C3-C8)，其带有一个或多个选自N、O和S的杂原子且任选被氨基、羟基、硫基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基氧基(C6-C14)、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C6)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基所取代，
-芳基(C6-C14)，其任选被氨基、羟基、硫基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基(C6-C14)氧基、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C6)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基所取代，
-杂芳基(C1-C13)，其带有一个或多个选自N、O和S的杂原子且任选被氨基、羟基、硫基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基氧基(C6-C14)、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C6)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基所取代，
-芳基(C6-C14)烷基(C1-C5)，其任选被氨基、羟基、硫基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基氧基(C6-C14)、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C6)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基所取代，
R5和R6可与它们所连接的碳原子一起形成m-元环(m为3至8)，其任选地包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，且可被氨基、羟基、硫基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基氧基(C6-C14)、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C6)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基所取代，
或者可与碳原子一起形成C10-C30多环基团，其任选被氨基、羟基、硫基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基氧基(C6-C14)、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C6)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基所取代，
R5和R6一起还可表示基团＝O或＝S，
杂环烷基或杂芳基的氮原子可被选自以下的基团所取代：烷基(C1-C5)、环烷基(C3-C8)、芳基(C6-C14)、芳基(C6-C14)烷基(C1-C5)或酰基(C1-C6)，
以及互变异构形式、对映异构体、非对映异构体和差向异构体及可药用盐。
本发明还涉及包含如上文所定义的组合产品和可药用介质的药物组合物。
本发明还涉及如上文所定义的组合产品，其用于治疗和/或预防与缺血和/或再灌注相关的病变。
本发明还涉及如上文所定义的组合产品在制备用于预防和/或治疗与缺血和/或再灌注相关的病变的药物中的用途。
本发明还涉及在患者中预防和/或治疗与缺血和/或再灌注相关的病变的方法，其中向患者施用预防或治疗有效量的如上文所定义的组合产品。
发明详述
术语“由R5和R6形成的m-元环”特别是指饱和的环，诸如环己基、哌啶基或四氢吡喃基。
术语“由R5和R6形成的多环基团”是指任选被取代的基于碳的多环基团，特别是甾体基团。
式(I)化合物的一个特定的组中R5是氢。
式(I)化合物的另一个特定的组中R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成m-元环(m为3至8)，其任选地包含一个或多个选自N、O和S的杂原子且可被一个或多个以下基团所取代：烷基(C1-C5)、氨基、羟基、烷基氨基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、芳基(C6-C14)、芳基(C6-C14)-烷氧基(C1-C5)，或者R5和R6与所述碳原子一起形成C10-C30多环基团，其任选被氨基、羟基、硫基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基氧基(C6-C14)、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C6)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基所取代。
式(I)化合物的另一个特定的组中R5和R6独立地选自：
烷基(C1-C20)，其任选被氨基、羟基、硫基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基氧基(C6-C14)、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C6)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基所取代。
本发明还涉及通式(I)化合物的互变异构形式、对映异构体、非对映异构体和差向异构体以及有机盐或矿物盐。
含有具有足够酸性官能团或足够碱性的官能团或两者的上文所定义的本发明的式(I)化合物可以包括相应的有机酸或矿物酸的可药用盐或者有机碱或矿物碱的可药用盐。
特别是，通式(I)化合物包含碱性氮原子，其可被有机酸或矿物酸单盐化(monosalified)或二盐化(disalified)。
优选地，R6是烷基(C1-C20)基团、尤其是甲基。
优选地，R1和/或R2表示烷基(C1-C20)基团，尤其是甲基。
优选地，R3和/或R4表示氢原子。
优选地，R1和R2是甲基且R3和R4表示氢。
在优选的式(I)化合物中，特别提及地是式(Ia)的化合物E 008以及其互变异构形式、对映异构体、非对映异构体和差向异构体和/或其可药用盐。
Figure BDA0000131502980000071
NHE抑制剂优选是NHE-1抑制剂。例如，特别提及地是阿米洛利或卡立泊来德：
Figure BDA0000131502980000072
可提及的NHE抑制剂的其他的实例包括在专利申请EP 758 644中描述为NHE抑制剂的式(I)的磺酰基-或亚磺酰基苯甲酰基胍衍生物、尤其是式A化合物：
NHE抑制剂更优选是卡立泊来德或其可药用盐。
依据第二个方面，本发明涉及包含如上文所述的组合产品的药物组合物。
依据另一个方面，本发明涉及如上文所定义的用于治疗和/或预防与缺血-再灌注相关的疾病、尤其是心脏或肾脏的并发症的组合产品。尤其可提及的心脏病变的实例包括心律失常、心肌梗死和心脏肥大，后者通常诱导心功能不全。
依据本发明，“烷基”表示1至20个碳原子、优选1至5个碳原子的直链或支链的饱和的基于烃的基团。如果它们是直链的，则可特别提及的是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十六烷基和十八烷基。如果它们是支链的或被一个或多个烷基所取代，则可特别提及的是异丙基、叔丁基、2-乙基己基、2-甲基丁基、2-甲基戊基、1-甲基戊基和3-甲基庚基。
依据本发明的“烷氧基”基团是式-O-烷基，所述烷基如上文所述。
术语“烷硫基”是指烷基-S-基团，所述烷基如上文所述。
术语“烷基氨基”是指烷基-NH-基团，所述烷基如上文所述。
在卤素原子中，可更特别提及的是氟、氯、溴和碘原子。
“链烯基”基团表示直链或支链的基于烃的基团，且包含一个或多个双键形式的不饱和度。在链烯基中，可特别提及的是烯丙基或乙烯基。
“炔基”表示直链或支链的基于烃的基团，且包含一个或多个三键形式的不饱和度。在炔基中，可特别提及的是乙炔。
“环烷基”是饱和的或部分不饱和的、非芳族的单-、二-或三环的3至10个碳原子的基于烃的基团，尤其诸如环丙基、环戊基、环己基或金刚烷基、以及相应的包含一个或多个不饱和度的环。
“杂环烷基”是指3至8个碳原子的饱和的或部分不饱和的、非芳族的单-或二环系统，其包含一个或多个选自N、O和S的杂原子。
术语“芳基”是指6至10个碳原子的单-或二环的基于烃基的芳族系统。在芳基中，可特别提及的是苯基或萘基，更特别地，其被至少一个卤素原子所取代。
“芳基烷基”或“芳烷基”是芳基-烷基-基团，所述芳基和烷基如上文所定义。在芳基烷基中，可特别提及的是苄基或苯乙基。
术语“芳基氧基”是指芳基-O-基团，所述芳基如上文所定义。
术语“芳基烷氧基”是指芳基-烷氧基-基团，所述芳基和烷氧基如上文所定义。
“杂芳基”基团是指5至10个碳原子的单-或二环芳族系统，其包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子。在杂芳基中可提及的是吡嗪基、噻吩基、噁唑基、呋咱基、吡咯基、1，2，4-噻二唑基、萘啶基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶、咪唑并[2，1-b]噻唑基、噌啉基、三嗪基、苯并呋咱基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、苯并氮杂吲哚、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、三唑基、四唑基、中氮茚基、异噁唑基、异喹啉基、异噻唑基、噁二唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、1，3，4-噻二唑基、噻唑基、三嗪基、异噻唑基和咔唑基，以及它们之间进行稠合或它们与苯基环稠合而得到的相应的基团。
术语“羧基烷基”是指HOOC-烷基-基团，所述烷基如上文所定义。可特别提及的羧基烷基的实例包括羧甲基和羧乙基。
术语“可药用盐”涉及本发明化合物的相对无毒性的矿物和有机酸加成盐和碱加成盐。这些盐可以在最终的化合物分离和纯化期间在原位制备。具体而言，酸加成盐可以通过将纯化形式的纯化的化合物单独反应而制备，酸加成盐的实例包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘甲酸盐(naphthylate)、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐、氨基磺酸盐、丙二酸盐、水杨酸盐、丙酸盐、亚甲基双(β-羟基)萘甲酸盐、2，5-二羟基苯甲酸盐、羟乙基磺酸盐、二-对甲苯基酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐，环己基氨基磺酸盐和奎尼酸盐十二烷基磺酸盐(quinateslaurylsulfonate)和类似物(参见，例如，S.M.Berge等人.“Pharmaceutical Salts(药用盐)”J.Pharm.Sci，66：pp.1-19(1977))。酸加成盐还可以通过将酸形式的纯化的化合物与有机碱或矿物碱单独反应并分离由此形成的盐而制备。所述酸加成盐包括金属盐和胺盐。适合的金属盐包括钠、钾、钙、钡、锌、镁和铝盐。优选钠和钾盐。适合的碱矿物加成盐由金属碱制备，所述金属碱包括氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁和氢氧化锌。适合的碱胺加成盐由具备足够的碱性以形成稳定的盐的胺制备，其优选地包括由于其低毒性和医学应用的可接受性而经常用于药物化学中的胺：氨、乙二胺、N-甲基葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羟基甲基)氨基甲烷、氢氧化四甲铵、三乙胺、二苄胺、二苯羟甲胺、脱氢枞胺、N-乙基哌啶、苄胺、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、碱性氨基酸类，例如赖氨酸和精氨酸，和二环己基胺及类似物。
通式(I)化合物可以制备通过应用或修改本身已知的方法和/或本领域技术人员的范围内已知的方法而制备，尤其是那些由Larock在Comprehensive Organic Transformations，VCH Pub.，1989中描述的方法，或通过应用或修改EP 1 250 328中描述的方法而制备。
本发明的药物化合物可以是用于胃肠外、经口、直肠、透粘液(permucous)或经皮施用的形式。
因此包括这些式(I)化合物的药物组合物可以是注射溶液或混悬液或多剂量瓶装形式、素片或包衣片剂、糖锭剂、糯米纸囊剂(wafer capsule)、软胶囊剂(gel capsule)、丸剂、扁囊剂、粉末剂、栓剂或直肠用胶囊剂、溶液或混悬液的形式，其在极性溶剂中用于经皮应用或者其用于透粘液应用。
适合所述施用的赋形剂是纤维素或微晶纤维素衍生物、碱土金属碳酸盐类、磷酸镁、淀粉、改性淀粉和乳糖，所述赋形剂用于固体形式。
对于直肠应用而言优选的赋形剂是可可脂或聚乙二醇硬脂酸酯。
水、水性溶液、生理盐水和等渗溶液是最方便地用于胃肠外应用的介质。
剂量可以在宽的范围内变化(0.5mg至1000mg)，其为所治疗的适应症的函数和施用途径的函数以及个体年龄和体重的函数。
表述“与缺血-再灌注相关的损害、障碍或疾病”是指所有如下的损害、障碍或疾病，其发作或保持至少部分源于缺血和/或再灌注。它还指作为缺血和/或再灌注事件的后果的损害、障碍或疾病。
本发明的组合产品优选用于治疗和/或预防心脏并发症、尤其是心律失常、心肌梗死或心功能不全。
依据另一个优选的方面，所述组合产品可用于治疗治疗或预防肾脏并发症。
依据另一个优选的实施方案，所述组合产品可用于治疗和/或预防脑并发症、尤其是中风。
实施例：
E 008和Na+/H+交换蛋白抑制剂对由缺血/再灌注诱导的血管损害的组合的保护作用的评价
该研究的目的是评价Na+/H+交换蛋白抑制剂和化合物E 008(为活性氧(ROS)产生的抑制剂)的组合产品针对由缺血/再灌注诱导的血管损害的增加电位的作用，所述评价通过测定该组合产品对由缺血/再灌注诱导的线粒体膜电位损失的作用而完成。
材料和方法
细胞培养
使用永生化人皮肤微血管内皮细胞系HMEC-1。
处理
依据以下方案处理细胞：
-对照组：不处理，随后使其缺血60分钟并再灌注120分钟；
-E 008组：用化合物E 008以10μM至10mM的浓度孵育30分钟，随后使其缺血60分钟并再灌注120分钟；
-二甲双胍组：用化合物二甲双胍以10μM至10mM的浓度孵育30分钟，随后使其缺血60分钟并再灌注120分钟；
-卡立泊来德组：用卡立泊来德以1至100μM的浓度孵育30分钟，随后使其缺血60分钟并再灌注120分钟；
-E 008+卡立泊来德组：用10μM至10mM的浓度的化合物E 008和1至100μM的浓度的卡立泊来德孵育30分钟，随后使其缺血60分钟并再灌注120分钟；
-二甲双胍+卡立泊来德组：用10μM至10mM的浓度的化合物二甲双胍和1至100μM的浓度的卡立泊来德孵育30分钟，随后使其缺血60分钟并再灌注120分钟。
线粒体膜电位的测定
为测定线粒体电位，在以上处理的全程中用浓度30nM的荧光探针四甲基罗丹明甲酯(TMRM)孵育细胞。
在处理之前、在缺血的60分钟后、再灌注的90分钟后和再灌注的120分钟后，将它们通过共聚焦显微镜分析。
结果
在对照组中和处理组中，缺血期(60分钟)没有改变线粒体膜电位。
在另一方面，在对照组中再灌注90分钟导致线粒体膜电位的显著损失。再灌注120分钟后膜电位甚至消失，这表示细胞死亡。
相反，用E 008处理的细胞的线粒体膜电位得到保护而对抗再灌注诱发的损伤。
NHE和E 008的组合产品显示对抗缺血和再灌注的协同的保护效应，所使用的E 008的剂量的显著减少使得该协同效应发生转变。

Claims (16)

1.组合产品，其包含钠-质子交换蛋白(NHE)抑制剂和式(I)化合物：
Figure FDA0000131502970000011
其中：
R1、R2、R3和R4独立地选自：
-H，
-任选被卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)或环烷基(C3-C8)所取代的烷基(C1-C20)，任选被卤素、烷基(C1-C5)或烷氧基(C1-C5)所取代的链烯基(C2-C20)或任选被卤素、烷基(C1-C5)或烷氧基(C1-C5)所取代的炔基(C2-C20)，
-任选被烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)所取代的环烷基(C3-C8)，
-杂环烷基(C3-C8)，其带有一个或多个选自N、O和S的杂原子且任选被烷基(C1-C5)或烷氧基(C1-C5)所取代，
-芳基(C6-C14)烷基(C1-C20)，其任选被氨基、羟基、硫基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基氧基(C6-C14)、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C6)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基所取代，
-芳基(C6-C14)，其任选被氨基、羟基、硫基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基氧基(C6-C14)、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C6)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基所取代，
-杂芳基(C1-C13)，其带有一个或多个选自N、O和S的杂原子且任选被氨基、羟基、硫基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基氧基(C6-C14)、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C6)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基所取代，
R1和R2以及R3和R4分别可与氮原子一起形成n-元环(n为3至8)，其任选地包含一个或多个选自N、O和S的杂原子且可被一个或多个以下基团所取代：氨基、羟基、硫基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基氧基(C6-C14)、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C6)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基，
R5和R6独立地选自：
-H，
-烷基(C1-C20)，其任选被氨基、羟基、硫基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基氧基(C6-C14)、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C6)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基所取代，
-链烯基(C2-C20)，其任选被氨基、羟基、硫基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基氧基(C6-C14)、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C6)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基所取代，
-炔基(C2-C20)，其任选被氨基、羟基、硫基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基氧基(C6-C14)、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C6)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基所取代，
-环烷基(C3-C8)，其任选被氨基、羟基、硫基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基(C6-C14)氧基、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C6)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基所取代，
-杂环烷基(C3-C8)，其带有一个或多个选自N、O和S的杂原子且任选被氨基、羟基、硫基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基氧基(C6-C14)、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C6)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基所取代，
-芳基(C6-C14)，其任选被氨基、羟基、硫基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基(C6-C14)氧基、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C6)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基所取代，
-杂芳基(C1-C13)，其带有一个或多个选自N、O和S的杂原子且任选被氨基、羟基、硫基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基氧基(C6-C14)、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C6)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基所取代，
-芳基(C6-C14)烷基(C1-C5)，其任选被氨基、羟基、硫基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基氧基(C6-C14)、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C6)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基所取代，
R5和R6可与它们所连接的碳原子一起形成m-元环(m为3至8)，其任选地包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，且可被氨基、羟基、硫基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基氧基(C6-C14)、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C6)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基所取代，
或者可与碳原子一起形成C10-C30多环基团，其任选被氨基、羟基、硫基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基氧基(C6-C14)、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C6)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基所取代，
R5和R6一起还可表示基团＝O或＝S，
杂环烷基或杂芳基的氮原子可被选自以下的基团所取代：烷基(C1-C5)、环烷基(C3-C8)、芳基(C6-C14)、芳基(C6-C14)烷基(C1-C5)或酰基(C1-C6)，
以及互变异构形式、对映异构体、非对映异构体和差向异构体及可药用盐。
2.依据权利要求1的组合产品，其中R5是氢。
3.依据权利要求1的组合产品，其中R5和R6：
-与它们所连接的碳原子一起形成m-元环(m为3至8)，其任选地包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，且可被氨基、羟基、硫基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基氧基(C6-C14)、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C6)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基所取代，
-或者与碳原子一起形成C10-C30多环基团，其任选被氨基、羟基、硫基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基氧基(C6-C14)、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C6)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基所取代。
4.依据权利要求1的组合产品，其中R5是被氨基、羟基、硫基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基氧基(C6-C14)、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C6)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基所取代的烷基(C2-C20)基团。
5.依据权利要求1的组合产品，其中R5和R6选自烷基(C1-C20)基团，其任选被氨基、羟基、硫基、卤素、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷硫基(C1-C5)、烷基氨基(C1-C5)、芳基氧基(C6-C14)、芳基(C6-C14)烷氧基(C1-C6)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基所取代。
6.依据权利要求1或2的组合产品，其中R6是烷基(C1-C20)基团。
7.依据权利要求6的组合产品，其中R6是甲基。
9.依据权利要求1至5中任一项的组合产品，其中R1和/或表示烷基(C1-C20)基团。
10.依据权利要求1至9中任一项的组合产品，其中R1和R2表示甲基。
11.依据权利要求1至5中任一项的组合产品，其中R3和/或R4表示氢原子。
12.依据权利要求1的组合产品，其特征为式(I)化合物是式(Ia)化合物或其互变异构形式、对映异构体、非对映异构体和差向异构体和/或其可药用盐
Figure FDA0000131502970000041
13.依据前述权利要求中任一项的组合产品，其中NHE抑制剂是卡立泊来德或其可药用盐。
14.药物组合物，其包含依据权利要求1至13中任一项的组合产品。
15.用于治疗和/或预防与缺血和/或再灌注相关的损害、障碍或疾病的依据权利要求1至13中任一项的组合产品。
16.用于治疗和/或预防心脏、肾脏或脑并发症的依据权利要求15的组合产品。
17.用于治疗和/或预防心律失常、心肌梗死或心功能不全的依据权利要求16的组合产品。
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C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20120523