CN102477041A - 一种盐酸千金藤素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种盐酸千金藤素的制备方法，公开了盐酸千金藤素的纯化合成工艺。本发明所述的盐酸千金藤素的制备方法简单可控、质量可靠、节约能源、生物利用度高，能够显著提高恶性肿瘤患者化疗放疗所引起的白细胞减少症，具有很好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种盐酸千金藤素的制备方法，属于医药制剂技术领域。
背景技术
恶性肿瘤是人类三大主要死亡原因之一，是世界上所有国家面临的一个重大的健康问题。据统计，当今世界每年癌症的新发病人数已经超过1000万，死亡人数超过700万，中国每年患病人数260万，死亡超过170万，且这个数字还在不断增加。多少年来，医学界、生物学界一直在寻找疗效确切的癌症治疗方法，虽然取得一定进展，但始终没有得到彻底解决。
目前治疗肿瘤一般采用手术、放疗、化疗等方法，放疗、化疗治疗取得了良好的治疗效果，但在治疗过程中往往在杀伤肿瘤细胞的同时，又对人体正常组织细胞，尤其是对造血器官产生严重影响，使许多肿瘤治疗病人伴随有白细胞减少，从而影响治疗的进程，甚至不得不中止治疗，影响肿瘤疾病的根除。因此，在肿瘤疾病治疗过程中，应用促进白细胞增生的药物，是提高放疗和化疗疗效，延长癌症患者生命的关键所在。
千金藤素是一种双苄基异喹啉类生物碱，是日本近藤平三郎博士1934年由防己科植物头花千金藤素中提取分离出来的。千金藤素具有消炎、抑菌、调节免疫功能等作用。近年来不少学者研究发现它还具有刺激网状内皮系统、活化造血组织、促进骨髓组织增生等功能，在临床上用于预防和治疗肿瘤病人因放疗或化疗的白细胞减少症，目前，已卓有成效。
目前，国内的千金藤素原料药，稳定性差，以此制成的制剂存在着溶出度低、吸收较差和生物利用度低等问题，从而影响药效的发挥，最终影响制剂的治疗效果。盐酸千金藤素为千金藤素的盐类，水中溶解度及稳定性大大高于千金藤素，可以有效的改善上述制剂的诸多不利因素，成为近年来千金藤素制剂应用的新领域。
发明内容
本发明的目的，在于提供一种盐酸千金藤素的制备方法。以千金藤素为原料，通过纯化合成的方法制得盐酸千金藤素，为该原料药的生产提供了一种简单可控、稳定高效的制备方法。
本发明的盐酸千金藤素，由千金藤素经过纯化及合成工艺得来。即取千金藤素作为原料，先后以丙酮、甲苯或丙酮-甲苯为溶剂，采用重结晶法进行纯化，得千金藤素纯化品；然后根据酸碱反应原理，取千金藤素纯化品，加丙酮或氯仿溶解；再加入浓盐酸进行酸碱反应，得白色结晶物，即盐酸千金藤素粗品；将上述所得的盐酸千金藤素粗品置于三口反应瓶中，加甲醇溶解，加活性炭脱色，利用甲醇-丙酮作为溶媒进行重结晶纯化，得盐酸千金藤素精制品。
盐酸千金藤素具体制备工艺如下：
取千金藤素适量，加入1.5～8倍量丙酮（V/W，即溶剂体积/溶质重量，以下描述相同），室温搅拌溶解，滤过，滤液置50～60℃水浴中保温20～60分钟，然后搅拌下加入0.2～1.0倍量甲苯（V/W），搅匀，密封，放置至室温，然后放入冰箱冷藏6～10小时；抽滤析出的甲苯加成物晶体，再加入2～8倍量丙酮（甲苯加成物，V/W），水浴上回流溶解，趁热搅拌下加入0.1～1.0倍量的甲苯（V/W），搅匀，密封，放置至室温，然后放入冰箱冷藏6～10小时；抽滤析出的甲苯加成物晶体，以适量丙酮洗涤3～4次，抽干，摊薄，先常压50～60℃干燥2～4小时，在真空80～90℃干燥脱甲苯20～24小时，得浅黄色粉末，即千金藤素纯化品；然后依据酸碱反应原理，取上述所得千金藤素纯化品50g，加丙酮或氯仿400～800ml，搅拌溶解；搅拌下缓缓加浓盐酸10～30ml，加完后继续搅拌20～30分钟，测得pH值为3.0～4.0时，抽滤，得白色结晶物，即盐酸千金藤素粗品；
将上述制得的盐酸千金藤素粗品转到三口反应瓶中，加2～6倍量的甲醇（V/W），于55～60℃水浴上，加热搅拌溶解；稍冷后加入2～10g活性炭，55～60℃水浴上继续搅拌20～30分钟，抽滤，滤液趁热加120～360ml丙酮，混匀；室温后冰箱冷藏放置36～48小时，析出白色结晶，抽滤，滤饼以适量甲醇与丙酮体积比为1:1～1:3混合溶剂洗涤3～5次，抽干得白色结晶；60℃真空干燥30～48小时，得白色结晶性粉末，即盐酸千金藤素精制品。
其中优选的制备工艺如下：
取千金藤素适量，加入3.5倍量的丙酮（V/W），室温搅拌溶解，滤过，滤液置55～57℃水浴中保温30分钟，然后搅拌下加入0.4倍量的甲苯（V/W），搅匀，密封，放置至室温，然后放入冰箱冷藏8小时；抽滤析出的甲苯加成物晶体，再加入3.5倍量的丙酮（甲苯加成物，V/W），水浴上回流溶解，趁热搅拌下加入0.3倍量的甲苯（V/W），搅匀，密封，放置至室温，然后放入冰箱冷藏8小时；抽滤析出的甲苯加成物晶体，以适量丙酮洗涤3～4次，抽干，摊薄，先常压50～60℃干燥2小时，在真空80～90℃干燥脱甲苯24小时，得浅黄色粉末，即千金藤素纯化品；然后依据酸碱反应原理，取千金藤素纯化品50g，加丙酮550ml，搅拌溶解；搅拌下缓缓加浓盐酸15ml，加完后继续搅拌30分钟，测得pH值为3.6时，抽滤，得白色结晶物，以适量丙酮洗涤，抽滤，得盐酸千金藤素粗品。
将上述制得的盐酸千金藤素粗品转到三口反应瓶中，加2.3倍量甲醇（V/W），于55℃水浴上，加热搅拌溶解；稍冷后加入4g活性炭，55℃水浴上继续搅拌30分钟，抽滤，滤液趁热加150ml丙酮，混匀；室温后冰箱冷藏放置48小时，析出白色结晶，抽滤，滤饼以适量甲醇与丙酮体积比为1:1混合溶剂洗涤3～5次，抽干得白色结晶；60℃真空干燥36小时，得白色结晶性粉末，即得，盐酸千金藤素精制品。
为了验证按照本发明制备方法制得的盐酸千金藤素的药理作用，我们将纯化合成制得的盐酸千金藤素精制品进行一系列的体内外药效学试验，试验结果总结如下：
1.增加血液干细胞作用：试验中对于小鼠放射线、致癌剂等诱发的造血功能障碍，盐酸千金藤素能作用于血液干细胞，促进造血功能的恢复。
2.稳定生物膜作用：在体外药效试验中，盐酸千金藤素能够抑制由于胶原、ADP、蛇毒等因素引起的膜磷脂酶A2活化和花生四烯酸游离，抑制血小板凝集、K+透出、稳定生物膜等作用。
3.抗过敏作用：在体外药效试验中，盐酸千金藤素能抑制抗原抗体反应引起的组胺从肥大细胞中的游离作用。
4.抑制脂质过氧化反应的作用：在体内外药效试验中，盐酸千金藤素能抑制四氯化碳引起的膜自由基反应，减轻细胞和肝损伤。
5.增强免疫功能的作用：药效学试验中，对大、小鼠免疫细胞的损伤模型，盐酸千金藤素能够恢复免疫功能，提高抗体产生能力，增强ADCC的活性，促进巨噬细胞的活化作用。
6.增强肾上腺皮质激素产生作用：在大鼠药效学试验中，盐酸千金藤素介导下垂体，通过血中ACTH升高，提高肾上腺及血中产生皮质类固醇，从而产生激素样作用。
7.改善末梢循环作用：在实验兔药效学试验中，盐酸千金藤素促进末梢血管扩张及血液流动，改善末梢循环作用。
8.抑制多核白血球产生活性氧化作用(人、体外)：盐酸千金藤素对于各种刺激（如PMA、酵母聚糖、黄嘌磷氧化酶等）引起多核白血球产生O2有抑制作用。
本发明盐酸千金藤素，其纯化合成工艺简单可行，易于操作，得到的盐酸千金藤素纯度高，有着稳定可靠的药理药效作用，能够显著提高恶性肿瘤患者化疗放疗所引起的白细胞减少症，增强患者的免疫力有着光明的应用前景。
有益的技术效果
1.千金藤素的纯化方法
目前，关于对千金藤素的纯化方法的现有技术主要包括两种：柱层析法和重结晶法。我们在本发明的研究过程当中，对上述方法均进行了较为系统、全面、科学的研究；在柱层析法实验研究中，我们分别研究了氧化铝柱法和硅胶柱法的上样条件、洗脱剂的种类、洗脱速率和洗脱剂用量，最终确定了合理的纯化方法。实验结果发现：研究所确定的柱层析法使得千金藤素的纯度显著提高，然而其纯化方法操作步骤繁琐，耗时长，生产成本较高，不利于产业化生产应用。在重结晶法实验研究中，我们对重结晶的影响因素：如溶剂、结晶温度、结晶方式等进行了全面的研究和考察，最终确定了合理的纯化工艺路线，实验结果发现：研究所确定的重结晶法使得千金藤素的纯度显著提高，其纯化方法步骤易于操作，耗时短，生产成本较低，利于产业化生产应用。千金藤素纯化前后的研究结果如下表所示：
| 纯化方法 | 千金藤素纯化前纯度 | 千金藤素纯化后纯度 |
| 柱层析法 | 89.8% | 96.1% |
| 重结晶法 | 89.8% | 96.5% |
由表可知，实验研究中所确定的两种纯化方法，均可使千金藤素的纯度显著提高，且两者效果相当；再结合发明新技术产业化推广的本质，本着节约成本、节省能源的技术要求，本发明最终以确定重结晶法为千金藤素纯化的工艺。
2.盐酸千金藤素的合成方法
实验研究中取前述发明所得的千金藤素纯化品，根据酸碱反应的原理，优选盐酸千金藤素的合成参数条件，最终确定了合理的合成方法，该发明方法所得的盐酸千金藤素的得率为75%，盐酸千金藤素的含量均高于99%，有效的克服了现有技术中，关于盐酸千金藤素得率和纯度较低的技术问题。
3.有机溶剂的处理方案
盐酸千金藤素精制工艺中使用的甲醇-丙酮混合溶液，其中甲醇沸点64.7℃，丙酮沸点56.3℃，二者可以形成共沸物，共沸温度为55.5℃，在该温度下两溶剂可以按一定的比例混合回收，可以有效地降低分别处理回收的能耗；再对所得混合溶剂采取萃取精馏的方法进行分离，分馏回收的溶剂可以用于其它工序继续套用，最终可以有效减少有机试剂废液的污染，达到多效利用的环保作用。
4.试剂甲苯的选择
目前对制备盐酸千金藤素现有技术中，多选用苯作为重结晶方法的试剂。众所周知，苯是一类致癌物，是一种无色、具有特殊芳香气味的液体。人经常接触苯，皮肤可因脱脂而变干燥，脱屑，有的出现过敏性湿疹，长期吸入苯能导致再生障碍性贫血。甲苯是苯的一种取代物，其物理性质二者相似，然甲苯中的甲基在人体内可以转化成为羧基，从而使甲苯变成苯甲酸排出体外。而苯则无法通过这一过程排出，因此会累积毒性，因此甲苯的毒性要比苯小很多。另外，甲苯相比于苯的价格要便宜的多。所以本发明的制备方法中，选用甲苯替代苯，并且进行了甲苯用量的科学考察，因而从节约成本和保护操作人员身体健康方面来说，甲苯的选取具有有益的技术效果。
综合以上所述，盐酸千金藤素的纯化合成方法具有高效、简便可行，降低生产成本及其环保等优点，这将为盐酸千金藤素的产业化生产提供了有益的技术支持和保障。
具体实施方式
实施例1
取千金藤素适量，加入与千金藤素重量比为3.5倍量体积的丙酮，室温搅拌溶解，滤过，滤液置55～57℃水浴中保温30分钟，然后搅拌下加入与千金藤素重量比为0.4倍量体积的甲苯，搅匀，密封，放置至室温，然后放入冰箱冷藏8小时；抽滤析出的甲苯加成物晶体，再加入与甲苯加成物重量比为3.5倍量体积的丙酮，水浴上回流溶解，趁热搅拌下加入与千金藤素重量比为0.3倍量体积的甲苯，搅匀，密封，放置至室温，然后放入冰箱冷藏8小时；抽滤析出的甲苯加成物晶体，以适量丙酮洗涤3～4次，抽干，摊薄，先常压50～60℃干燥2小时，在真空80～90℃干燥脱甲苯24小时，得浅黄色粉末，即千金藤素纯化品；依据酸碱反应原理，取上述千金藤素纯化品50g，加丙酮550ml，搅拌溶解；搅拌下缓缓加浓盐酸15ml，加完后继续搅拌30分钟，测得pH值为3.6时，抽滤，得白色结晶物，以适量丙酮洗涤，抽滤，得盐酸千金藤素粗品；
将上述制得的盐酸千金藤素粗品转到三口反应瓶中，加与盐酸千金藤素粗品体积比为2.3倍量体积的甲醇，于55℃水浴上，加热搅拌溶解；稍冷后加入4g活性炭，55℃水浴上继续搅拌30分钟，抽滤，滤液趁热加150ml丙酮，混匀；室温后冰箱冷藏放置48小时，析出白色结晶，抽滤，滤饼以适量甲醇与丙酮体积比为1:1混合溶剂洗涤3～5次，抽干得白色结晶；60℃真空干燥36小时，得白色结晶性粉末，即盐酸千金藤素精制品。
实施例2
取千金藤素适量，加入与千金藤素重量比为1.5倍量体积的丙酮，室温搅拌溶解，滤过，滤液置50℃水浴中保温20分钟，然后搅拌下加入与千金藤素重量比为0.2倍量体积的甲苯，搅匀，密封，放置至室温，然后放入冰箱冷藏6小时；抽滤析出的甲苯加成物晶体，再加入与甲苯加成物重量比为4.0倍量体积的丙酮，水浴上回流溶解，趁热搅拌下加入与千金藤素重量比为0.1倍量体积的甲苯，搅匀，密封，放置至室温，然后放入冰箱冷藏8小时；抽滤析出的甲苯加成物晶体，以适量丙酮洗涤3～4次，抽干，摊薄，先常压55℃干燥4小时，在真空80℃干燥脱甲苯20～24小时，得浅黄色粉末，即千金藤素纯化品；依据酸碱反应原理，取上述千金藤素纯化品50g，加丙酮600ml，搅拌溶解；搅拌下缓缓加浓盐酸10ml，加完后继续搅拌25分钟，测得pH值为3.0时，抽滤，得白色结晶物，以适量丙酮洗涤，抽滤，得盐酸千金藤素粗品；
将上述制得的盐酸千金藤素粗品转到三口反应瓶中，加与盐酸千金藤素粗品体积比为2倍量体积的甲醇，于57℃水浴上，加热搅拌溶解；稍冷后加入10g活性炭，60℃水浴上继续搅拌20分钟，抽滤，滤液趁热加120ml丙酮，混匀；室温后冰箱冷藏放置36小时，析出白色结晶，抽滤，滤饼以适量甲醇与丙酮体积比为1:2混合溶剂洗涤3～5次，抽干得白色结晶；60℃真空干燥30小时，得白色结晶性粉末，即盐酸千金藤素精制品。
实施例3
取千金藤素适量，加入与千金藤素重量比为8.0倍量体积的丙酮，室温搅拌溶解，滤过，滤液置55℃水浴中保温60分钟，然后搅拌下加入与千金藤素重量比为0.4倍量体积的甲苯，搅匀，密封，放置至室温，然后放入冰箱冷藏8小时；抽滤析出的甲苯加成物晶体，再加入与甲苯加成物重量比为2.0倍量体积的丙酮，水浴上回流溶解，趁热搅拌下加入与千金藤素重量比为1.0倍量体积的甲苯，搅匀，密封，放置至室温，然后放入冰箱冷藏6小时；抽滤析出的甲苯加成物晶体，以适量丙酮洗涤3～4次，抽干，摊薄，先常压50℃干燥2小时，在真空85℃干燥脱甲苯24小时，得浅黄色粉末，即千金藤素纯化品；依据酸碱反应原理，取上述千金藤素纯化品50g，加丙酮400ml，搅拌溶解；搅拌下缓缓加浓盐酸30ml，加完后继续搅拌30分钟，测得pH值为4.0时，抽滤，得白色结晶物，以适量丙酮洗涤，抽滤，得盐酸千金藤素粗品；
将上述制得的盐酸千金藤素粗品转到三口反应瓶中，加与盐酸千金藤素粗品体积比为4倍量体积的甲醇，于60℃水浴上，加热搅拌溶解；稍冷后加入4g活性炭，57℃水浴上继续搅拌25分钟，抽滤，滤液趁热加200ml丙酮，混匀；室温后冰箱冷藏放置48小时，析出白色结晶，抽滤，滤饼以适量甲醇与丙酮体积比为1:3混合溶剂洗涤3～5次，抽干得白色结晶；60℃真空干燥48小时，得白色结晶性粉末，即盐酸千金藤素精制品。
实施例4
取千金藤素适量，加入与千金藤素重量比为3.5倍量体积的丙酮，室温搅拌溶解，滤过，滤液置60℃水浴中保温40分钟，然后搅拌下加入与千金藤素重量比为1.0倍量体积的甲苯，搅匀，密封，放置至室温，然后放入冰箱冷藏10小时；抽滤析出的甲苯加成物晶体，再加入与甲苯加成物重量比为8.0倍量体积的丙酮，水浴上回流溶解，趁热搅拌下加入与千金藤素重量比为0.3倍量体积的甲苯，搅匀，密封，放置至室温，然后放入冰箱冷藏10小时；抽滤析出的甲苯加成物晶体，以适量丙酮洗涤3～4次，抽干，摊薄，先常压60℃干燥3小时，在真空90℃干燥脱甲苯20小时，得浅黄色粉末，即千金藤素纯化品；依据酸碱反应原理，取上述千金藤素纯化品50g，加丙酮800ml，搅拌溶解；搅拌下缓缓加浓盐酸20ml，加完后继续搅拌20分钟，测得pH值为3.6时，抽滤，得白色结晶物，以适量丙酮洗涤，抽滤，得盐酸千金藤素粗品；
将上述制得的盐酸千金藤素粗品转到三口反应瓶中，加与盐酸千金藤素粗品体积比为6倍量体积的甲醇，于55℃水浴上，加热搅拌溶解；稍冷后加入2g活性炭，55℃水浴上继续搅拌30分钟，抽滤，滤液趁热加360ml丙酮，混匀；室温后冰箱冷藏放置40小时，析出白色结晶，抽滤，滤饼以适量甲醇与丙酮体积比为1:1混合溶剂洗涤3～5次，抽干得白色结晶；60℃真空干燥40小时，得白色结晶性粉末，即盐酸千金藤素精制品。
实施例5
取千金藤素适量，加入与千金藤素重量比为1.5倍量体积的丙酮，室温搅拌溶解，滤过，滤液置57℃水浴中保温20分钟，然后搅拌下加入与千金藤素重量比为0.2倍量体积的甲苯，搅匀，密封，放置至室温，然后放入冰箱冷藏6小时；抽滤析出的甲苯加成物晶体，再加入与甲苯加成物重量比为4.0倍量体积的丙酮，水浴上回流溶解，趁热搅拌下加入与千金藤素重量比为0.1倍量体积的甲苯，搅匀，密封，放置至室温，然后放入冰箱冷藏8小时；抽滤析出的甲苯加成物晶体，以适量丙酮洗涤3～4次，抽干，摊薄，先常压55℃干燥4小时，在真空80℃干燥脱甲苯20～24小时，得浅黄色粉末，即千金藤素纯化品；依据酸碱反应原理，取上述千金藤素纯化品50g，加氯仿600ml，搅拌溶解；搅拌下缓缓加浓盐酸10ml，加完后继续搅拌25分钟，测得pH值为3.0时，抽滤，得白色结晶物，以适量丙酮洗涤，抽滤，得盐酸千金藤素粗品；
将上述制得的盐酸千金藤素粗品转到三口反应瓶中，加与盐酸千金藤素粗品体积比为2倍量体积的甲醇，于57℃水浴上，加热搅拌溶解；稍冷后加入10g活性炭，60℃水浴上继续搅拌20分钟，抽滤，滤液趁热加120ml丙酮，混匀；室温后冰箱冷藏放置36小时，析出白色结晶，抽滤，滤饼以适量甲醇与丙酮体积比为1:2混合溶剂洗涤3～5次，抽干得白色结晶；60℃真空干燥30小时，得白色结晶性粉末，即盐酸千金藤素精制品。
实施例6
取千金藤素适量，加入与千金藤素重量比为8.0倍量体积的丙酮，室温搅拌溶解，滤过，滤液置55℃水浴中保温60分钟，然后搅拌下加入与千金藤素重量比为0.4倍量体积的甲苯，搅匀，密封，放置至室温，然后放入冰箱冷藏8小时；抽滤析出的甲苯加成物晶体，再加入与甲苯加成物重量比为2.0倍量体积的丙酮，水浴上回流溶解，趁热搅拌下加入与千金藤素重量比为1.0倍量体积的甲苯，搅匀，密封，放置至室温，然后放入冰箱冷藏6小时；抽滤析出的甲苯加成物晶体，以适量丙酮洗涤3～4次，抽干，摊薄，先常压50℃干燥2小时，在真空85℃干燥脱甲苯24小时，得浅黄色粉末，即千金藤素纯化品；依据酸碱反应原理，取上述千金藤素纯化品50g，加氯仿400ml，搅拌溶解；搅拌下缓缓加浓盐酸30ml，加完后继续搅拌30分钟，测得pH值为4.0时，抽滤，得白色结晶物，以适量丙酮洗涤，抽滤，得盐酸千金藤素粗品；
将上述制得的盐酸千金藤素粗品转到三口反应瓶中，加与盐酸千金藤素粗品体积比为4倍量体积的甲醇，于60℃水浴上，加热搅拌溶解；稍冷后加入4g活性炭，57℃水浴上继续搅拌25分钟，抽滤，滤液趁热加200ml丙酮，混匀；室温后冰箱冷藏放置48小时，析出白色结晶，抽滤，滤饼以适量甲醇与丙酮体积比为1:3混合溶剂洗涤3～5次，抽干得白色结晶；60℃真空干燥48小时，得白色结晶性粉末，即盐酸千金藤素精制品。
实施例7
取千金藤素适量，加入与千金藤素重量比为3.5倍量体积的丙酮，室温搅拌溶解，滤过，滤液置60℃水浴中保温40分钟，然后搅拌下加入与千金藤素重量比为1.0倍量体积的甲苯，搅匀，密封，放置至室温，然后放入冰箱冷藏10小时；抽滤析出的甲苯加成物晶体，再加入与甲苯加成物重量比为8.0倍量体积的丙酮，水浴上回流溶解，趁热搅拌下加入与千金藤素重量比为0.3倍量体积的甲苯，搅匀，密封，放置至室温，然后放入冰箱冷藏10小时；抽滤析出的甲苯加成物晶体，以适量丙酮洗涤3～4次，抽干，摊薄，先常压60℃干燥3小时，在真空90℃干燥脱甲苯20小时，得浅黄色粉末，即千金藤素纯化品；依据酸碱反应原理，取上述千金藤素纯化品50g，加氯仿800ml，搅拌溶解；搅拌下缓缓加浓盐酸20ml，加完后继续搅拌20分钟，测得pH值为3.6时，抽滤，得白色结晶物，以适量丙酮洗涤，抽滤，得盐酸千金藤素粗品；
将上述制得的盐酸千金藤素粗品转到三口反应瓶中，加与盐酸千金藤素粗品体积比为6倍量体积的甲醇，于55℃水浴上，加热搅拌溶解；稍冷后加入2g活性炭，55℃水浴上继续搅拌30分钟，抽滤，滤液趁热加360ml丙酮，混匀；室温后冰箱冷藏放置40小时，析出白色结晶，抽滤，滤饼以适量甲醇与丙酮体积比为1:1混合溶剂洗涤3～5次，抽干得白色结晶；60℃真空干燥40小时，得白色结晶性粉末，即盐酸千金藤素精制品。
Claims (3)
1. 一种盐酸千金藤素的制备方法，其特征在于它由以下步骤制得：
（1）千金藤素的纯化：取千金藤素作为原料，先后以丙酮、甲苯或丙酮-甲苯为溶剂，采用重结晶法进行纯化，得千金藤素纯化品；
（2）盐酸千金藤素的合成：根据酸碱反应原理，取（1）项所得的千金藤素纯化品，加丙酮或氯仿溶解；再加入浓盐酸进行酸碱反应，得白色结晶物，即盐酸千金藤素粗品；将上述所得的盐酸千金藤素粗品加甲醇溶解，加活性炭脱色，利用甲醇-丙酮作为溶媒进行重结晶纯化，得盐酸千金藤素精制品。
2.如权利要求1所述的一种盐酸千金藤素的制备方法，其特征在于它由以下步骤制得：
（1）千金藤素的纯化：取千金藤素为原料，加入与千金藤素重量比为1.5～8倍量体积的丙酮，室温搅拌溶解，滤过，滤液置50～60℃水浴中保温20～60分钟，然后搅拌下加入与千金藤素重量比为0.2～1.0倍量体积的甲苯，搅匀，密封，放置至室温，然后放入冰箱冷藏6～10小时；抽滤析出的甲苯加成物晶体，再加入与甲苯加成物重量比为2～8倍量体积的丙酮，水浴上回流溶解，趁热搅拌下加入与千金藤素重量比为0.1～1.0倍量体积的甲苯，搅匀，密封，放置至室温，然后放入冰箱冷藏6～10小时；抽滤析出的甲苯加成物晶体，以适量丙酮洗涤3～4次，抽干，摊薄，先常压50～60℃干燥2～4小时，在真空80～90℃干燥脱甲苯20～24小时，得浅黄色粉末，即千金藤素纯化品；
（2）盐酸千金藤素的合成：依据酸碱反应原理，取上述（1）项下所得的千金藤素纯化品50g，加丙酮或氯仿400～800ml，搅拌溶解；搅拌下缓缓加浓盐酸10～30ml，加完后继续搅拌20～30分钟，测得pH值为3.0～4.0时，抽滤，得白色结晶物，即盐酸千金藤素粗品；
在上述制得的盐酸千金藤素粗品中，加入与盐酸千金藤素粗品重量比为2～6倍量体积的甲醇，于55～60℃水浴上，加热搅拌溶解；稍冷后加入2～10g活性炭，55～60℃水浴上继续搅拌20～30分钟，抽滤，滤液趁热加120～360ml丙酮，混匀；室温后冰箱冷藏放置36～48小时，析出白色结晶，抽滤，滤饼以适量甲醇与丙酮体积比为1:1～1:3混合溶剂洗涤3～5次，抽干得白色结晶；60℃真空干燥30～48小时，得白色结晶性粉末，即盐酸千金藤素精制品。
3.如权利要求2所述的一种盐酸千金藤素的制备方法，其特征在于它由以下步骤制得：
（1）千金藤素的纯化：取千金藤素为原料，加入与千金藤素重量比为3.5倍量体积的丙酮，室温搅拌溶解，滤过，滤液置55～57℃水浴中保温30分钟，然后搅拌下加入与千金藤素重量比为0.4倍量体积的甲苯，搅匀，密封，放置至室温，然后放入冰箱冷藏8小时；抽滤析出的甲苯加成物晶体，再加入与甲苯加成物重量比为3.5倍量体积的丙酮，水浴上回流溶解，趁热搅拌下加入与千金藤素重量比为0.3倍量体积的甲苯，搅匀，密封，放置至室温，然后放入冰箱冷藏8小时；抽滤析出的甲苯加成物晶体，以适量丙酮洗涤3～4次，抽干，摊薄，先常压50～60℃干燥2小时，在真空80～90℃干燥脱甲苯24小时，得浅黄色粉末，即千金藤素纯化品；
（2）盐酸千金藤素的合成工艺：依据酸碱反应原理，取上述（1）项下所得千金藤素纯化品50g，加丙酮550ml，搅拌溶解；搅拌下缓缓加浓盐酸15ml，加完后继续搅拌30分钟，测得pH值为3.6时，抽滤，得白色结晶物，以适量丙酮洗涤，抽滤，得盐酸千金藤素粗品；
将上述制得的盐酸千金藤素粗品转到三口反应瓶中，加与盐酸千金藤素粗品体积比为2.3倍量体积的甲醇，于55℃水浴上，加热搅拌溶解；稍冷后加入4g活性炭，55℃水浴上继续搅拌30分钟，抽滤，滤液趁热加150ml丙酮，混匀；室温后冰箱冷藏放置48小时，析出白色结晶，抽滤，滤饼以适量甲醇与丙酮体积比为1:1混合溶剂洗涤3～5次，抽干得白色结晶；60℃真空干燥36小时，得白色结晶性粉末，即盐酸千金藤素精制品。
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|---|---|---|---|
| CN201010556531.0A CN102477041B (zh) | 2010-11-24 | 2010-11-24 | 一种盐酸千金藤素的制备方法 |
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