CN102453036A - 一种喜树碱类化合物及其制备方法和在农药中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类新的喜树碱类化合物，以及这种化合物的制备方法和在农药中的用途。该化合物的制备方法是将N-（1'-氧基-2',2',5',5'-四甲基吡咯-酰胺）-3'-L-氨基酸和5-羟乙基氧喜树碱在适量催化剂及脱水剂作用下反应，经纯化分离即得。通过对该类化合物的杀虫、抑菌和除草活性测试，证明该类化合物相对于喜树碱和DRF-1042对农业害虫（如椰心叶甲、斜纹夜蛾）具有较好的毒杀活性，对植物病菌（如芒果炭疽病和芒果蒂腐病）和农田杂草（如马唐、芥菜和苋菜）具有较好的抑制作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种新的喜树碱类化合物，以及这种化合物的制备方法及其在制备农药中的用途。属于农药领域。
背景技术
喜树碱 (Camptothecin)是Wall等于1966年首先从中国特有的珙桐科植物喜树 (camptotheca acuminata) 中分离得到的一种喹啉类生物碱, 其具有抗癌、抗病毒、杀虫及抑菌等多种生物活性（J. Nat. Prod. 2004, 67,129-135）。对喜树碱的研究国内外主要侧重于抗肿瘤方面，在其化学合成及结构修饰、抗癌构效关系、作用机理等方面进行了深入研究，其中多个活性化合物如伊立替康、拓扑替康、9-氨基喜树碱、9-硝基喜树碱、DX-8951f、GG-211、和CKD-602等已被FDA 批准上市或处于临床研究阶段（①Bioorg. Med.Chem.2004,12, 1585–1604;②Phytochem. 2004,65, 2735–2749）。
近年来，喜树碱粗提物和简单衍生物被用于制备杀虫剂或抑菌剂（J. Agric. Food Chem. 2005, 53, 32-37、US20020018762（2002）、CN100384329（2005）、CN101518250（2009）、CN1843128（2006）、CN100579372（2006））。但是喜树碱粗提物和简单衍生物用来制备杀虫剂或抑菌剂时存在易于分解，失效持效期短，水溶性差和不易制成制剂等缺点。
本发明利用拼合原理将氮氧自由基通过L-氨基酸将其连接于喜树碱的5位形成喜树碱酯，设计合成了一系列结构不易分解，失效持效期延长，水溶性提高的新的喜树碱类化合物，同时也提高了药物农用（包括杀虫、抑菌和除草）活性，并方便了这类化合物在农药制剂上的制备。
发明内容
本发明提供一类新的喜树碱类化合物。同时本发明的另一目的提供这类新化合物的制备方法及其在农药领域的用途。
本发明的技术方案是根据喜树碱具有较好的农用（包括杀虫、抑菌和除草）活性，但其具有中等毒性，而氮氧自由基及L-氨基酸具有广泛的生物活性等优点，可以在明显提高生物活性的同时，大大降低其毒性。因此，本发明将氮氧自由基通过L-氨基酸将其连接于喜树碱的5位形成喜树碱酯，合成一系列不易分解，失效持效期延长，水溶性提高的喜树碱类化合物，同时提高这类化合物的农用（包括杀虫、抑菌和除草）活性，同时方便这类化合物在农药制剂上的制备。
[0007]本发明的目的是通过下列措施来实现的：
本发明所述的喜树碱类化合物是指具有如下通式（I）所示的化合物：
（I）
（I）式中R是氢、甲基、甲硫亚甲基、异丙基、丁基、异丁基、β-吲哚甲基或苄基。
本发明所述化合物的制备方法是将5-羟乙基氧喜树碱与N-（1'-氧基-2',2',5',5'-四甲基吡咯-酰胺）-3'-L-氨基酸溶于干燥的二氯甲烷中，在氮气保护下搅拌均匀，然后加入二环己基碳二亚胺(DCC) , 在氮气保护下搅拌反应,待反应完成后再过滤除去白色沉淀，减压蒸除溶剂后, 粗产物经柱层析纯化, 用体积比为40 :1的氯仿-甲醇洗脱,得产物。
本发明所述化合物的最佳制备方法是将5-羟乙基氧喜树碱1mmol溶解在50mL二氯甲烷中，加入1mmol的N-（1'-氧基-2',2',5',5'-四甲基吡咯-酰胺）-3'-L-氨基酸化合物，在氮气保护下以N,N-二甲基吡啶作为催化剂,并加入等量的二环己基碳二亚胺(DCC)为脱水剂，反应在室温条件进行。
杀虫、抑菌和除草活性检测表明，式（I）的化合物具有杀虫、抑菌和除草活性，因此本发明提供了喜树碱类化合物在制备防治植物病虫草害药物方面的用途。
本发明的有益效果：
本发明所述喜树碱类化合物结构新颖、易于合成，具有不易分解，失效持效期延长，水溶性提高的特点，相对于喜树碱和DRF-1042，对植物病菌、农业害虫和农田杂草均表现出较好的抑制作用，易于制成各类农药制剂，可利用其开发稳定、高效、无毒的绿色农药。具有广阔的应用前景。
以下通过具体实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明。但不应将此理解为对本发明的限制。
具体实施方式
实施例1
喜树碱类化合物制备过程
本发明的制备方法是将5-羟乙基氧喜树碱（化合物2）与N-（1'-氧基-2',2',5',5'-四甲基吡咯-酰胺）-3'-L-氨基酸（3a-3h）溶于干燥的二氯甲烷中, 加入催化量的N,N-二甲基吡啶，在氮气保护下搅拌5 分钟, 然后加入二环己基碳二亚胺(DCC), 在氮气保护下搅拌反应2小时，过滤除去白色沉淀, 减压蒸除溶剂后, 粗产物经柱层析纯化, 用体积比为40 :1的氯仿-甲醇洗脱，得式I化合物（4a-4h）。
相关的反应参见反应式1。
反应式1
式1中的R是氢、甲基、甲硫亚甲基、异丙基、丁基、异丁基、β-吲哚甲基或苄基。
本发明所用中间体原料5-羟乙基氧喜树碱（化合物2）是由喜树碱（化合物1）为原料在FeCl3/H2SO4/OHCH2CH2OH反应体系获得，其所用方法参见 (Subrahmanyam, D. et al, US6177439(2001)), 相关反应见式1。
实施例2
本发明所用的N-（1'-氧基-2',2',5',5'-四甲基吡咯-酰胺）-3'-L-氨基酸（3a-3h）通过下述方法得到：
将3-羧基-2,2,5,5-四甲基吡咯-氮氧自由基（化合物5，9.2g，0.05mol）和三乙胺（5.05g，0.05mol）溶于100mL无水乙醚中，在搅拌下将混合物冷却到0℃。缓慢滴加氯甲酸乙酯（5.42g, 0.05mol），滴加完毕后将混合物在室温下搅拌3h，过滤，将滤液蒸干，用石油醚重结晶，得亮黄色针状晶体6，产率90%。将所得化合物6（10.25g, 0.04mol）立即加入到搅拌的溶有叠氮化钠（3.88g，0.06mol）的75mL丙酮和水的混合溶液中，在冰浴下搅拌30min，然后用正己烷萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，将残留液冷却到－20℃，得黄色晶体7，产率93%。 将上述制备得叠氮化合物7（2.09g, 0.01mol）溶于20mL二噁烷中，将其加入到溶有0.01mol 氨基酸和0.8g 氧化镁的10mL水溶液中，温度控制在40℃下，搅拌24h，然后用氯仿萃取并用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂纯化得到N-（1-氧基-2,2,5,5-四甲基吡咯-酰胺）-L-氨基酸（3a-3h），产率：50~60%。所用方法参见文献方法 (Hideg, K. et al,Synthesis,1978, 914-916)。
其反应参见下式（反应式2）
反应式2
其反应式中的R是氢、甲基、甲硫亚甲基、异丙基、丁基、异丁基、β-吲哚甲基或苄基。
本发明的最佳制备方法是将5-羟乙基氧喜树碱1mmol溶解在20mL二氯甲烷中，加入1mmol的N-（1'-氧基-2',2',5',5'-四甲基吡咯-酰胺）-3'-L-氨基酸化合物，在氮气保护下以N,N-二甲基吡啶作为催化剂，并加入等量的二环己基碳二亚胺(DCC)为脱水剂,反应在室温条件进行。
以下提供本发明实施例
实施例3
5-O-乙羟基- [N-（1'-氧基-2',2',5',5'-四甲基吡咯-酰胺）-3'-L-甘氨酸]喜树碱酯（4a）的合成
将3-羧基-2，2，5，5-四甲基吡咯-氮氧自由基（化合物5）（9.2g，0.05mol）和三乙胺（5.05g，0.05mol）溶于100mL无水乙醚中，在搅拌下将混合物冷却到0℃。缓慢滴加氯甲酸乙酯（5.42g, 0.05mol），滴加完毕后将混合物在室温下搅拌3h，过滤，将滤液蒸干，用石油醚重结晶，得化合物6，为亮黄色针状晶体，11.6g，产率90%，熔点：63-65℃。
将化合物6（10.25g，0.04mol）立即加入到搅拌的溶有叠氮化钠（3.88g，0.06mol）的75mL丙酮和水的混合溶液中，在冰浴下搅拌30min，然后用正己烷萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，将残留液冷却到－20℃，得化合物7，为黄色晶体，7.8g，产率93%，熔点：62-63℃。
将上述制备得的化合物7（2.09g，0.01mol）溶于20mL二噁烷中，将其加入到溶有0.01mol氨基酸和0.8g氧化镁的10mL水溶液中，温度控制在40℃下，搅拌24h，然后用氯仿萃取并用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂纯化得到N-（1-氧基-2,2,5,5-四甲基吡咯-酰胺）-L-氨基酸（化合物3a-3h），产率：50~60%。本反应步骤是参照Hideg, K. et al,Synthesis,1978, 914-916所报道的方法。
本发明所用中间体原料5-羟乙基氧喜树碱是由喜树碱为原料在FeCl3/H2SO4/OHCH2CH2OH反应体系获得，其所用方法参见(Subrahmanyam, D. et al, US6177439(2001)。
将1mmol 5-羟乙基氧喜树碱与1mmol的N-（1-氧基-2,2,5,5-四甲基吡咯-酰胺）-L-甘氨酸溶于20mL干燥的二氯甲烷中，加入催化量的0.1克N,N-二甲基吡啶,在氮气保护下搅拌5 分钟， 然后加入0.21克二环己基碳二亚胺(DCC), 在氮气保护下搅拌反应2小时，过滤除去白色沉淀，减压蒸除溶剂后，粗产物经柱层析纯化，用体积比为40 :1的氯仿-甲醇洗脱，得5-O-乙羟基- [N-（1'-氧基-2',2',5',5'-四甲基吡咯-酰胺）-3'-L-甘氨酸]喜树碱酯（化合物4a）。
产物（化合物4a）的检测数据如下：
产率: 90%； m.p. 115-117； IR ( KBr )υcm-1：3346 (NH)，1715 (NHCO)，3062，1626，1490 (ArH)， 1662 (C=O)，1242，1155，1090 (C-O)，1364(NO . )；MS( EI ) m/z ：632 ( M+1)；HRMS C33H35N4O9：理论值 (M+H)：632.2477，实测值：632.2481；ESR: g0= 2.0055，AN=14.62Gs (triplet peak in 1× 10-4M, DMF)。
实施例4
5-O-乙羟基- [N-（1'-氧基-2',2',5',5'-四甲基吡咯-酰胺）-3'-L-丙氨酸]喜树碱酯（化合物4b）的合成：
实验步骤与实施例1同，仅以丙氨酸代替甘氨酸。反应所得产物为化合物4b，检测数据如下：
产率：86%； m.p. 120-122℃；IR (KBr)υcm-1：3429 (NH)，1743(NHCO)，3056，1624，1552 (ArH)，1662 (C=O)，1087，1156，1231 (C-O)，1362 (NO . )；MS ( EI ) m/z ：646 ( M+1)；HRMS C34H37N4O9：理论值 (M+H)：646.2633，实测值：646.2625；ESR: g0= 2.0058，AN=14.62Gs (triplet peak in 1× 10-4M, DMF)。
实施例5
5-O-乙羟基- [N-（1'-氧基-2',2',5',5'-四甲基吡咯-酰胺）-3'-L-蛋氨酸]喜树碱酯（化合物4c）的合成
实验步骤与实施例1同，仅以蛋氨酸代替实施例1的甘氨酸。反应所得产物（化合物4c）检测数据如下：
产率：82%；m.p. 155-157；IR (KBr)υcm-1：3423 (NH)，1711 (NHCO)，3060，1625，1563 (ArH)， 1663 (C=O)，1088，1153，1236 (C-O)，1362 (NO . )；MS(EI ) m/z ：706 ( M+1)；HRMS C36H41N4O9S：理论值 (M+H)：706.2267，实测值：706.2656；ESR：g0= 2.0055，AN=14.62Gs (triplet peak in 1× 10-4M, DMF)。
实施例6
5-O-乙羟基- [N-（1'-氧基-2',2',5',5'-四甲基吡咯-酰胺）-3'-L-异亮氨酸]喜树碱酯（化合物4d）的合成
实验步骤与实施例1同，仅以异亮氨酸代替实施例1的甘氨酸。反应所得产物（化合物4d）检测数据如下：
产率：75%；m.p. 160-162；IR (KBr)υcm-1：3423 (NH)，1746 (NHCO)，3091，1621，1562 (ArH)，1664 (C=O)，1114，1155，1228 (C-O)，1359 (NO . )； MS(EI ) m/z ： 688 (M+1)； HRMS C37H43N4O9：理论值 (M+H)：688.3103， 实测值：688.3098；ESR：g0= 2.0055，AN=14.62Gs (triplet peak in 1× 10-4M, DMF)。
实施例7
5-O-乙羟基- [N-（1'-氧基-2',2',5',5'-四甲基吡咯-酰胺）-3'-L-苯丙氨酸]喜树碱酯（化合物4e）的合成
实验步骤与实施例1同，仅以苯丙氨酸代替实施例1的甘氨酸。反应所得产物（化合物4e）检测数据如下：
产率：87%； 142-144℃；IR (KBr)υcm-1：3425 (NH)，1744 (NHCO)，3093，1623，1564 (ArH)，1664 (C=O)，1113，1153，1234 (C-O)，1361 (NO . )；MS ( EI ) m/z ：722 ( M+1)；HRMS C40H41N4O9：理论值 (M+H)：722.2946，实测值：722.2944；ESR：g0= 2.0055，AN=14.62Gs (triplet peak in 1× 10-4M, DMF)。
实施例8
5-O-乙羟基- [N-（1'-氧基-2',2',5',5'-四甲基吡咯-酰胺）-3'-L-亮氨酸]喜树碱酯（化合物4f）的合成
实验步骤与实施例1同，仅以亮氨酸代替实施例1的甘氨酸。反应所得产物（化合物4f）检测数据如下：
产率：68%；m.p.117-119；IR (KBr)υcm-1：3418 (NH)，1747 (NHCO)，3065，1621，1562 (ArH)，1664 (C=O)，1114，1157，1227 (C-O)，1359 (NO . )；MS(EI ) m/z ：688 (M+1)；HRMS C37H43N4O9：理论值 (M+H)：688.3103， 实测值：688.3110；ESR：g0= 2.0055，AN=14.62Gs (triplet peak in 1× 10-4M, DMF)。
实施例9
5-O-乙羟基- [N-（1'-氧基-2',2',5',5'-四甲基吡咯-酰胺）-3'-L-缬氨酸]喜树碱酯（化合物4g）的合成
实验步骤与实施例1同，仅以缬氨酸代替实施例1的甘氨酸。反应所得产物（化合物4g）检测数据如下：
产率：76%；m.p.120-122；IR (KBr)υcm-1：3416 (NH)，1750 (NHCO)，3092，1620，1538 (ArH)，1665 (C=O)，1106，1157，1231 (C-O)，1359 (NO . )；MS (EI ) m/z ： 674 (M+1)；HRMS C36H41N4O9 :理论值 (M+H)：674.2946，实测值：674.2956；ESR：g0= 2.0055，AN=14.62Gs (triplet peak in 1× 10-4M, DMF)。
实施例10
5-O-乙羟基- [N-（1'-氧基-2',2',5',5'-四甲基吡咯-酰胺）-3'-L-色氨酸]喜树碱酯（化合物4h）的合成
实验步骤与实施例1同，仅以色氨酸代替实施例1的甘氨酸。反应所得产物（化合物4h）检测数据如下：
产率：54%；m.p.127-129； IR (KBr) υcm-1：3413 (NH)，1745 (NHCO)，3061，1619，1522 (ArH)，1663 (C=O)，1086，1158，1229 (C-O)，1356 (NO . )；MS (EI ) m/z ： 761 (M+1)； HRMS C42H42N5O9 :理论值 (M+H)：761.3055， 实测值：761.3040；ESR：g0= 2.0055，AN=14.62Gs (triplet peak in 1× 10-4M, DMF)。
实施例11
喜树碱类化合物4a-4h对植物病原菌的抑制活性
供试菌种：芒果蒂腐病菌Botryodiplodia theobromaePat.、芒果炭疽病菌Colletotrichum gloeosporioidesPenz、香蕉炭疽病菌Colletotrichum musae(Berk. et Curt.) Arx均由中国热带农业科学院环境与植物保护研究所提供。
供试药剂：药品为化合物4a-4h（按照实施例1制备），喜树碱和5-羟乙基氧喜树碱作为对照品。
试验方法： 试验采用生长速率法（慕立义. 植物化学保护研究方法. 中国农业出版社. 1987：79-81）。具体操作如下：
①菌种准备：在培养皿中倒入10mL PDA培养基（或辣椒疫用胡萝卜培养基），无菌条件下，从供试病菌斜面上取一菌丝块，放在培养皿中间，连续培养几代，试验前3天再接种一次，适温下暗室培养备用，保证菌种的活力。
②供试药液：供试化合物溶于的丙酮，配制成1 mg/mL的丙酮溶液供试。
③打制菌饼：无菌条件下，将供试菌种用0.4cm打孔器打出适量菌饼备用。
④带药培养基的制备：将供试药液稀释成一系列梯度浓度后，准备吸取一定量（1mL）药液注入对应标记具塞刻度试管，再趁热倒入溶化的PDA或其他培养基（9mL），（此时药液浓度被稀释10倍且不影响培养基的凝固），迅速用力摇匀，立即倒入对应标记培养皿中，制成薄厚均匀平板，每一处理做三个重复，对照设二类，一类以纯培养基10mL各倒入三个培养皿中接菌，三天后观察，仅作参考；另一类以1mL丙酮加9ml培养基各倒入三个培养皿中，接菌后三天检查统计结果。
⑤用接种针小心地将供试菌饼置于平板培养基上，菌丝面朝下，每皿三块或一块，等距呈三角形放于中央，再加盖标记，置适温下暗室培养。
⑥结果检查：黑暗中培养72小时后（或视具体情况而定），取出，用卡尺测量菌落直径，十字交叉取两次数据平均值。注意，上述一系列操作必须在严格无菌条件下进行。
菌落生长直径（mm）=两次直径平均值—4.0（菌饼直径）
表1 实施例喜树碱类化合物在50mg/L对3种病菌的抑菌活性
注：丙-化合物4b，异亮-化合物4d，亮-化合物4f，蛋-化合物4c，缬-化合物4g，色-化合物4h，甘-化合物4a，苯丙-化合物4e，DRF-1042化合物2，喜树碱-化合物1。
结论：由表1可知，喜树碱类化合物对芒果蒂腐病菌、芒果炭疽病菌、香蕉炭疽病菌有较好的抑制作用，尤其对芒果蒂腐病菌抑制作用较为明显。
实施例12
喜树碱类化合物4a-4h的杀虫活性
供试昆虫：斜纹夜蛾4龄幼虫，系从中国热带农业科学院环境与植物保护研究所试验基地中未施药的蓖麻叶上采回，在室内饲养繁殖多代，试验时挑取个体大小、颜色一致的4龄中期幼虫供试。椰心叶甲5龄幼虫，系从海南儋州椰子树上采回，在室内饲养繁殖多代，试验时挑取个体大小、颜色一致的5龄中期幼虫供试。
供试药剂：药品为化合物4a-4h（按照实施例1制备），喜树碱和5-羟乙基喜树碱作为对照品。
斜纹夜蛾生测方法：试验采用浸叶法（慕立义. 植物化学保护研究方法. 中国农业出版社. 1987：56）。先将以上样品用丙酮定容至2 mg/mL，试验以1 mg/mL作为筛选浓度。将蓖麻叶分别放入各供试药液中浸渍3 s后取出，放吸水纸上晾干，然后将个体大小一致的斜纹夜蛾4龄幼虫放入装有处理叶片的培养皿中，培养皿底铺有滤纸保湿。将培养皿置于培养箱（T：25±1℃，RH=70～80%）培养。以丙酮作对照，每浓度重复3次，每重复10头虫。试虫饲喂带毒叶片2 d后转喂正常叶片，定时检查试虫取食及死亡情况，以毛笔轻触虫体，以完全不动者视为死亡。分别于3 d、6 d和9 d统计死虫数，计算死亡率和校正死亡率，其测试结果见表2
表2 实施例喜树碱类化合物在1 mg/mL对对斜纹夜蛾幼虫的毒杀活性
注：丙-化合物4b，异亮-化合物4d，亮-化合物4f，蛋-化合物4c，缬-化合物4g，色-化合物4h，甘-化合物4a，苯丙-化合物4e，DRF-1042化合物2，喜树碱-化合物1。
椰心叶甲生测方法：试验采用浸叶法（慕立义. 植物化学保护研究方法. 中国农业出版社. 1987：56）。先将以上样品用丙酮定容至1 mg/mL，试验以0.1 mg/mL作为筛选浓度。将椰子叶分别放入各供试药液中浸渍3 s后取出，放吸水纸上晾干，然后将个体大小一致的椰心叶甲幼虫放入装有处理叶片的培养皿中，培养皿底铺有滤纸保湿。将培养皿置于培养箱（T：25±1℃，RH=70～80%）培养。以丙酮作对照，每浓度重复3次，每重复10头虫。试虫饲喂带毒叶片2 d后转喂正常叶片，定时检查试虫死亡情况，以毛笔轻触虫体，以完全不动者视为死亡。分别于3 d、6 d和9 d统计死虫数，计算死亡率和校正死亡率，其测试结果见表3。
表3 实施例喜树碱类化合物在0.1 mg/mL对椰心叶甲5龄幼虫的毒杀活性
注：丙-化合物4b，异亮-化合物4d，亮-化合物4f，蛋-化合物4c，缬-化合物4g，色-化合物4h，甘-化合物4a，苯丙-化合物4e，DRF-1042化合物2，喜树碱-化合物1。
结论：由表2和表3可知，喜树碱类化合物对椰心叶甲、斜纹夜蛾均有不同程度的毒杀活性，其中部分化合物对这两类试虫具有显著的毒杀活性。
实施例13
喜树碱类化合物4a-4h的除草活性
供试杂草：芥菜Brassica juncea（购于儋州市种子公司）、苋菜Amaranthus mangostanusL. （购于儋州市种子公司）、马唐Digitaria sanguinalis(L.)Scop．（采自环植所试验基地）。所有种子经测定，种子自然萌发率均在95%以上。
供试药剂：药品为化合物4a-4h（按照实施例1制备），喜树碱和5-羟乙基喜树碱作为对照品。
试验方法：参照农药室内生物测定试验准则（中华人民共和国农业行业标准.农药室内生物测定试验准则. 除草剂），将化合物配制成质量浓度为1000 mg/L的丙酮溶液，吸取1mL药液加入铺有滤纸的90mm培养皿中，待丙酮挥发干后，加入2 mL0.1%吐温-80水溶液，稀释得到500 mg/L(0.5mg/mL)的水溶液，然后将刚刚萌发的种子10粒整齐地排列在培养皿中，盖好保鲜膜，每处理3次重复，然后放在人工气候箱中培养（白天28℃±2℃、晚上24℃±2℃、相对湿度75%±5%），以0.1%吐温-80水溶液为空白对照。3-6 d后分别测量马唐的根长和芽长，芥菜和苋菜的根长和胚轴长度，按下面公式计算除草活性，其结果见表4。
抑制率(%)=
表4 实施例喜树碱类化合物在0.5 mg/mL的除草活性
注：丙-化合物4b，异亮-化合物4d，亮-化合物4f，蛋-化合物4c，缬-化合物4g，色-化合物4h，甘-化合物4a，苯丙-化合物4e，DRF-1042化合物2，喜树碱-化合物1。
结论：由表4可知，喜树碱类化合物对3种农田杂草均有不同程度的除草活性。。
Claims (9)
1.一种喜树碱类化合物及其制备方法和在农药中的用途，其特征在于其化学通式为（I）式所示的一类化合物：
（I）
其中（I）式中R是氢、甲基、甲硫亚甲基、异丙基、丁基、异丁基、β-吲哚甲基或苄基。
2.一种喜树碱类化合物及其制备方法和在农药中的用途，其特征在于将5-羟乙基氧喜树碱与N-(1-氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-氧-羰基)-L-氨基酸溶于干燥的二氯甲烷中，在氮气保护下搅拌均匀，然后加入二环己基碳二亚胺(DCC) , 在氮气保护下搅拌反应,待反应完成后再过滤除去白色沉淀，减压蒸除溶剂后, 粗产物经柱层析纯化, 用体积比为40：1的氯仿-甲醇洗脱，得系列产物4a-4h。
3.根据权利要求1和2所述的一种喜树碱类化合物及其制备方法和在农药中的用途，其特征是将5-羟乙基氧喜树碱1mmol溶解在50mL二氯甲烷中，加入1mmol的 N-(1-氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-氧-羰基)-L-氨基酸化合物，在氮气保护下以N,N-二甲基吡啶作为催化剂，并加入等量的二环己基碳二亚胺(DCC)为脱水剂，反应在室温条件进行。
4.根据权利要求1所述的一种喜树碱类化合物及其制备方法和在农药中的用途，其特征是它可在制备防治植物真菌病害的农药中应用。
5.根据权利要求4所述的一种喜树碱类化合物及其制备方法和在农药中的用途，其特征是所述植物真菌病害为芒果炭疽病菌、芒果蒂腐病菌和香蕉炭疽病菌。
6.根据权利要求1所述的一种喜树碱类化合物及其制备方法和在农药中的用途，其特征是它可在制备防治农业害虫的农药中应用。
7.根据权利要求6所述的一种喜树碱类化合物及其制备方法和在农药中的用途，其特征是所述农业害虫为椰心叶甲、斜纹夜蛾。
8.根据权利要求1所述的一种喜树碱类化合物及其制备方法和在农药中的用途，其特征是它可在制备防治农田杂草的农药中应用。
9.根据权利要求8所述的一种喜树碱类化合物及其制备方法和在农药中的用途，其特征是所述农田杂草为马唐、芥菜和苋菜。
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Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102670820A (zh) * | 2012-05-29 | 2012-09-19 | 浙江农林大学 | 一种含喜树碱的外用抑菌药剂及其制备方法和用途 |
| CN103275094A (zh) * | 2013-05-08 | 2013-09-04 | 中国农业科学院植物保护研究所 | (20s)-喜树碱的衍生物及其应用 |
| CN103275095A (zh) * | 2013-05-08 | 2013-09-04 | 中国农业科学院植物保护研究所 | 10-羟基喜树碱的衍生物及其应用 |
| CN104387401A (zh) * | 2014-11-28 | 2015-03-04 | 中国农业科学院植物保护研究所 | 喜树碱衍生物及其制备方法 |
| CN104725390A (zh) * | 2013-12-20 | 2015-06-24 | 兰州大学 | 一种喜树碱类化合物及其制备方法和用途 |
| CN105295016A (zh) * | 2014-07-16 | 2016-02-03 | 兰州大学 | 一种用于杀灭农业害虫的药物及其制备方法和用途 |
| CN105767018A (zh) * | 2016-04-29 | 2016-07-20 | 山东胜伟园林科技有限公司 | 一种防治橙子病虫害的微生物源农药及其制备方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1198164A (zh) * | 1996-06-05 | 1998-11-04 | 雷迪博士研究基金会 | 20(s)－喜树碱的新的水溶性C－环类似物 |
| US6177439B1 (en) * | 1995-06-06 | 2001-01-23 | Reddy's Research Foundation | Water soluble analogues of 20(S)-camptothecin |
| EP1238678A1 (en) * | 2001-03-08 | 2002-09-11 | Bayer Aktiengesellschaft | Enzyme-activated cytostatic conjugates with integrin ligands |
| WO2007140239A1 (en) * | 2006-05-24 | 2007-12-06 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline form of 5(s)-(2'-hydroxyethoxy)-20(s)-camptothecin |
| WO2008148080A2 (en) * | 2007-05-24 | 2008-12-04 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Pharmaceutical compositions of [5(s)-(2'-hydroxyethoxy)-20(s)-camptothecin] |
-
2010
- 2010-10-27 CN CN201010520770.0A patent/CN102453036B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6177439B1 (en) * | 1995-06-06 | 2001-01-23 | Reddy's Research Foundation | Water soluble analogues of 20(S)-camptothecin |
| CN1198164A (zh) * | 1996-06-05 | 1998-11-04 | 雷迪博士研究基金会 | 20(s)－喜树碱的新的水溶性C－环类似物 |
| EP1238678A1 (en) * | 2001-03-08 | 2002-09-11 | Bayer Aktiengesellschaft | Enzyme-activated cytostatic conjugates with integrin ligands |
| WO2007140239A1 (en) * | 2006-05-24 | 2007-12-06 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline form of 5(s)-(2'-hydroxyethoxy)-20(s)-camptothecin |
| CN101505599A (zh) * | 2006-05-24 | 2009-08-12 | 雷迪博士实验室有限公司 | 5(s)-(2′-羟基乙氧基)-20(s)-喜树碱及其制备和治疗癌症的应用 |
| WO2008148080A2 (en) * | 2007-05-24 | 2008-12-04 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Pharmaceutical compositions of [5(s)-(2'-hydroxyethoxy)-20(s)-camptothecin] |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| YING-QIAN LIU等: ""First synthesis of novel spin-labeled derivatives of camptothecin as potential antineoplastic agents"", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102670820A (zh) * | 2012-05-29 | 2012-09-19 | 浙江农林大学 | 一种含喜树碱的外用抑菌药剂及其制备方法和用途 |
| CN102670820B (zh) * | 2012-05-29 | 2017-09-26 | 浙江农林大学 | 一种含喜树碱的外用抑菌药剂及其制备方法和用途 |
| CN103275094A (zh) * | 2013-05-08 | 2013-09-04 | 中国农业科学院植物保护研究所 | (20s)-喜树碱的衍生物及其应用 |
| CN103275095A (zh) * | 2013-05-08 | 2013-09-04 | 中国农业科学院植物保护研究所 | 10-羟基喜树碱的衍生物及其应用 |
| CN103275095B (zh) * | 2013-05-08 | 2015-07-22 | 中国农业科学院植物保护研究所 | 10-羟基喜树碱的衍生物及其应用 |
| CN104725390A (zh) * | 2013-12-20 | 2015-06-24 | 兰州大学 | 一种喜树碱类化合物及其制备方法和用途 |
| CN104725390B (zh) * | 2013-12-20 | 2017-04-05 | 兰州大学 | 一种喜树碱类化合物及其制备方法和在农药中的用途 |
| CN105295016A (zh) * | 2014-07-16 | 2016-02-03 | 兰州大学 | 一种用于杀灭农业害虫的药物及其制备方法和用途 |
| CN104387401A (zh) * | 2014-11-28 | 2015-03-04 | 中国农业科学院植物保护研究所 | 喜树碱衍生物及其制备方法 |
| CN105767018A (zh) * | 2016-04-29 | 2016-07-20 | 山东胜伟园林科技有限公司 | 一种防治橙子病虫害的微生物源农药及其制备方法 |
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| Publication number | Publication date |
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| CN102453036B (zh) | 2015-12-02 |
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