CN102459297A

CN102459297A - 2′-氟阿拉伯糖核苷和其用途

Info

Publication number: CN102459297A
Application number: CN2010800265801A
Authority: CN
Inventors: 约翰·A·西克里斯特三世; 安尼塔·T·福勒; 卡迈勒·N·蒂瓦里
Original assignee: Southern Research Institute
Current assignee: Southern Research Institute
Priority date: 2009-05-12
Filing date: 2010-05-12
Publication date: 2012-05-16
Also published as: MX2011012068A; WO2010132513A1; AU2010249119A1; EA201190269A1; EP2430034A1; KR20120007077A; JP2012526831A; US20120149657A1; BRPI1010809A2; CA2761880A1; EP2430034A4

Abstract

本发明提供一种使用某些2′-氟阿拉伯糖核苷治疗癌症的方法。也提供由式(I和A)表示的化合物，其中R为烷基；和其医药学上可接受的盐；以及含有这些化合物的医药组合物。

其中A为：

Description

2′-氟阿拉伯糖核苷和其用途

联邦政府资助的研究和开发

本发明部分得到美国国立卫生研究院(National Institute of Health)NIH许可号CA34200的支持，且美国政府对本发明享有某些权利。

技术领域

本发明涉及某些2′-氟阿拉伯糖核苷(arabino nucleoside)。本发明还涉及包含所述化合物的医药组合物。本发明也涉及通过投予患者某些2′-氟阿拉伯糖核苷化合物来治疗癌症患者。本发明使用的化合物呈现优良的抗癌活性。本发明还涉及一种用于制备所述化合物的方法。

背景技术

多年以来，已经关于开发癌症治疗方案以抑制和杀死肿瘤细胞进行了大量研究。此项研究中有一些已经在发现获得临床批准的治疗方面取得了一些成就。然而，鉴于很难揭露颇具前景的抗癌治疗，仍需要不断的努力。举例来说，甚至当发现某种化合物具有细胞毒性活性时，也无法预测其对癌细胞的选择性。

即使在癌症治疗方面已经取得了显著进展，仍存在重大健康问题。据报导，在美国癌症是导致死亡的主导原因，且每4个美国人中就有一个可能被诊断患有此种疾病。

尽管在癌症和其它疾病的治疗方面取得了进展，但开发对所需治疗有效同时呈现较少不良副作用的改良药物仍存在一定空间。

发明内容

本发明涉及由下式表示的化合物：

其中A是

其中R是烷基；和其医药学上可接受的盐。

本发明另一方面涉及含有上述化合物的医药组合物。

还揭示一种治疗哺乳动物的癌症的方法，其包含投予哺乳动物有效治疗量的由下式表示的化合物：

其中R是烷基，

其中A选自由以下组成的群组：

其中X选自由以下组成的群组：氢、卤基、烷氧基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氰基和硝基；且X¹选自由以下组成的群组：氢、卤基、烷基、烯基、炔基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基；和其医药学上可接受的盐。

所属领域技术人员从以下实施方式将显而易知本发明的其它目的和优势，在以下实施方式中，仅简单地借助于最佳模式的说明来显示和描述优选实施例。应了解，本发明能够具有其它和不同实施例，并且在不偏离本发明的情况下，可在各个明显方面对其数处细节进行修改。因此，所述描述实际上应视为说明性而非限制性的。

附图说明

图1说明本发明化合物对CAKI-1肿瘤生长的影响。

具体实施方式

本发明涉及由下式表示的化合物：

其中A是

其中R是烷基；和其医药学上可接受的盐。

本发明还涉及一种治疗哺乳动物的癌症的方法，其包含投予哺乳动物有效治疗量的由下式表示的化合物：

其中R是烷基，

其中A选自由以下组成的群组：

烷基R通常含有1到4个碳原子，并且包括甲基、乙基、异丙基、正丙基、异丁基和正丁基。所述烷基可以是直链或分支链。优选烷基R是甲基。卤基R的实例是氯、溴，并且优选为氟。

适合的单烷基氨基X含有1到6个碳原子，并且包括单甲基氨基、单乙基氨基、单异丙基氨基、单正丙基氨基、单异丁基氨基、单正丁基氨基和单正己基氨基。烷基部分可以是直链或分支链。

适合的二烷基氨基Y和X在每一烷基中含有1到6个碳原子。这些烷基可以相同或不同，并且可以是直链或分支链。一些适合的基团的实例为二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、二戊基氨基、二己基氨基、甲基戊基氨基、乙基丙基氨基和乙基己基氨基。

适合的卤素基团X包括Cl、Br和F。

适合的烷基X通常含有1到6个碳原子，并且可以是直链或分支链。一些实例为甲基、乙基、异丙基、正丙基、异丁基、正丁基、戊基和己基。

适合的卤烷基通常含有1到6个碳原子并且可以是直链或分支链，且包括Cl、Br或F取代的烷基(包括上文特别揭示的烷基)。

适合的烷氧基通常含有1到6个碳原子，并且包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。

适合的烯基通常含有2到6个碳原子，并且包括乙烯基和丙烯基。

适合的卤烯基通常含有1到6个碳原子，并且包括Cl、Br或F取代的烯基(包括上文特别揭示的烯基)。

适合的炔基通常含有1到6个碳原子，并且包括乙炔基和丙炔基。

本发明化合物的医药学上可接受的盐包括由医药学上可接受的无机酸或有机酸得到的盐。适当酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲烷磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、三氟乙酸和苯磺酸。由适当碱得到的盐包括例如钠和氨等碱。

优选本发明化合物为1-(2-脱氧-2-氟-4-C-甲基-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶和1-(2-脱氧-2-氟-4-C-氰基-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶，且最优选为1-(2-脱氧-2-氟-4-C-甲基-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶。

本发明化合物可如下文所论述以及方案1中所示来制备。文献中已经报导过4′-C-羟基甲基-2′-氟-阿拉伯呋喃糖苷1和相应核苷的合成^[1]。在吡啶中，使用单甲氧基三苯甲基(MMT)氯化物，以MMT基团选择性保护1，产率30％。^[3]非所需异构体2b和未反应的1再循环使用以增加产率。使选择性阻断的中间物2a苯甲酰化，得到3，产率92％，随后脱除三苯甲基，得到糖中间物4，产率89％。使用硫代氯甲酸苯酯将此4′-C-羟基甲基类似物4转变成4′-C-苯氧基硫代羰基氧基甲基衍生物5，产率90％。使用1，1′-偶氮双(环己烷-甲腈)(ACCN)和三(三甲基)硅烷使化合物5脱氧，得到4′-C-甲基类似物6，产率84％。^[4]使用传统方法使化合物6发生乙酰解无法得到1-O-乙酰基糖8，导致无法反应或逐渐分解。而使用9∶1的三氟乙酸/水使甲基糖苷6水解，得到羟基糖7，产率83％，使其乙酰化得到化合物8，产率91％。使用含33％HBr的乙酸将此糖中间物完全转变成糖基溴化物9。尝试将7直接转变成9，产生复杂混合物且9的产率极低。溴糖9具有高反应性，且不经纯化即直接用于偶合反应。

方案1

方案1

条件：(a)MMTr-Cl，吡啶，室温，过夜；(b)BzCl，吡啶，室温，过夜；(c)80％AcOH，室温，过夜；(d)PhOC(＝S)Cl，DMAP，MeCN，室温，3小时；(e)(TMS)₃SiH，ACCN，甲苯，100℃，5小时；(f)TFA/H₂O，65℃，24小时；(g)Ac₂O/吡啶，室温，过夜；(h)HBr/AcOH，5℃，过夜；(i)碱，BSA，MeCN，室温，1到2小时；(j)全硅烷化碱，化合物9，ClCH₂CH₂Cl，100℃，4小时；(k)0.5N NaOCH₃，MeOH，室温，2到7小时；(l)NaH，MeCN，室温，6小时；(m)EtOH，NH₃，80℃，16小时；(n)NaN₃，EtOH，回流，1/2小时；(o)10％Pd/C，H₂，1atm，EtOH/DMAC，18小时；(p)NaOCH₃/MeOH，室温，3小时；(q)腺苷脱氨酶。

使溴糖9与硅烷化N⁴-苯甲酰基胞嘧啶在BSA存在下原位偶合，得到胞嘧啶核苷10/10α，产率54％。^[5，6]分离α、β异头物，得到作为主要产物的纯β异头物10(48％)和作为次要产物的α异头物10α(6％)。类似地，尿嘧啶和胸腺嘧啶与溴糖9偶合，得到相应核苷11/11α和12/12α，产率分别为71％和68％，其中β异头物是主要产物。使用甲醇钠使胞嘧啶核苷10的两种异头物解阻断，得到目标化合物13和13α。纯化后，分离出盐酸盐形式的β异头物13，产率89％，且分离出游离碱形式的α异头物13α，产率77％。在核苷11和12的情况下，仅使用相同程序使β异头物解阻断，分别得到化合物14(77％)和15(92％)。化合物11和12的α异头物不再利用，且仅分离出来用于表征目的，以与β异头物相比较。

通过溴糖9与6-氯嘌呤偶合且与2，6-二氯嘌呤偶合来制备一系列嘌呤核苷类似物。9与6-氯嘌呤发生钠盐偶合，得到所需的β核苷16(36％)和α异头物16α(14％)。^[7]用氨水乙醇溶液(ethanolic ammonia)进行分离处理，分别得到目标化合物17(74％)和α异头物17α(49％)。类似地，2，6-二氯嘌呤与溴糖9偶合，得到异头混合物形式的相应核苷(2∶1，β∶α比率)，产率64％。通过制备型TLC分离两种异头物，得到白色泡沫状18和18α。回流下，在乙醇水溶液中用叠氮化钠对18和18α进行分离处理，得到相应2，6-二叠氮基中间物19和19α，用Pd/C进行还原，分别得到阻断的二氨基嘌呤核苷20和20α。用NaOMe使20和20α解阻断，得到目标2-氨基腺嘌呤核苷21和21α。通过用腺苷脱氨酶处理将21转变成鸟嘌呤核苷22。^[21]尽管脱氨过程较慢，但其在室温下在68小时内完成。通过首先在甲醇钠存在下，将二氯嘌呤核苷18和18α转变成其6-甲氧基中间物23，随后用氨水乙醇溶液处理，来制备2-氯腺嘌呤核苷24(84％)和24α(75％)。^[8]

生物结果

体外细胞毒性

对于每一未保护的类似物，利用8种人肿瘤细胞系(SNB-7 CNS、DLD-1结肠、CCRF-CEM白血病、NCI-H23 NSCL、ZR-75-1乳房、LOX黑色素瘤、PC-3前列腺和CAKI-1肾)测定在72小时培育后抑制50％细胞生长所需的化合物浓度(IC₅₀)。这一系列中最具活性的化合物为甲基-F-araC(13，表1)，发现其对所述组中的4种细胞系具有显著细胞毒性。嘌呤类似物对实体肿瘤细胞系呈现中等细胞毒性(IC₅₀介于5μM与80μM之间)，而尿嘧啶和胸腺嘧啶类似物对任何细胞系都无活性(IC₅₀高于200μM)。同时，筛选这些化合物的α-异头物，但未发现细胞毒性(数据未显示)。

CCRF-CEM细胞是已知对核苷类似物极为敏感的T细胞白血病细胞系。甲基-F-araC是这一细胞系的很有效的抑制剂，且IC₅₀为0.012±0.003μM。CCRF-CEM细胞生长也受到2-Cl-腺嘌呤(24)、2，6-二氨基嘌呤(21)和鸟嘌呤(22)类似物抑制，且IC₅₀约为0.5μM。通过将dCyd添加到培养基中将防止甲基-F-araC或2-Cl-腺嘌呤类似物(4′-C-甲基-氯法拉滨(clofarabine)，24)所引起的CCRF-CEM细胞生长抑制作用，且在缺乏dCyd激酶的细胞中化合物都无活性。这些结果表明，dCyd激酶是负责这两种试剂在CCRF-CEM细胞中的初始活化步骤的主要酶。通过添加脱氧助间型霉素(deoxycoformycin；腺苷脱氨酶的有效抑制剂)将防止二氨基嘌呤类似物21的细胞毒性，这表明21在转变成细胞毒性核苷酸之前脱除氨基形成dGuo类似物。

在CCRF-CEM细胞中进行的体外代谢研究

将CCRF-CEM细胞与甲基-F-araC、araC和吉西它滨(gemcitabine)一起培育，并测定每一化合物的细胞内三磷酸酯(TP)的量。这些化合物中每一者都存在显著代谢，并且其三磷酸酯未与天然核苷酸(ATP、GTP、CTP或UTP)中任一者共洗脱。CCRF-CEM细胞与100nM每一化合物一起培育2小时产生类似于araC-TP细胞内浓度(12±1皮摩尔/10⁶个细胞)和吉西它滨-TP细胞内浓度(17±3皮摩尔/10⁶个细胞)的甲基-F-araC-TP细胞内浓度(16±2皮摩尔/10⁶个细胞)(平均值±SD，N＝3)。这些结果表明，甲基-F-araC是脱氧胞苷激酶的良好底物。每一种三磷酸酯的细胞内半衰期是类似的：甲基-F-araC-TP(7.1小时，N＝2)；araC-TP(5.6小时，N＝2)；吉西它滨-TP(5.0小时，N＝2)。

体内活性

由于甲基-F-araC(13)具有有效的体外活性，故评估其对三种实体肿瘤异种移植物(CAKI-1肾、NCI-H23 NSCL和LOX黑色素瘤)的体内活性。在进行这些研究前，测定甲基-F-araC的最大耐受剂量为3mg/kg，每天给予一次，连续9天。甲基-F-araC对CAKI-1肿瘤呈现优良的活性(图1)。对雌性NCr-nu无胸腺小鼠皮下植入CAKI-1肿瘤片段。当肿瘤为约100mg到250mg时，用每剂1mg/kg、2mg/kg或3mg/kg甲基-F-araC腹膜内治疗小鼠(从第14天开始，每天治疗1次，连续9天)。每一治疗组含有6只小鼠。每周用测径器测量肿瘤2次，并计算重量(mg)。在本实验中，在实验结束时(植入后62天)，每一治疗组的6只小鼠中有3只为无肿瘤存活者。对于NCI-H23和LOX人肿瘤异种移植物也观察到良好结果(表2)。因此，甲基-F-araC在目前所测试的三种实体肿瘤异种移植物中呈现良好到优良的体内抗肿瘤活性。

表1

表2

皮下植入的人肿瘤异种移植物对甲基-F-araC(13)的反应

异种移植物经皮下植入雌性裸小鼠的肋腹上。当肿瘤为约100mg到250mg时，用每剂3mg/kg或4mg/kg甲基-F-araC(q1d×9)腹膜内处理肿瘤，之后每周2次测量肿瘤尺寸。无肿瘤存活者是在实验结束时无肿瘤小鼠的数量/治疗组中小鼠总数。

^a分期后治疗组(T)与对照组(C)肿瘤质量加倍3次的中值时间差异。

^b分期后治疗组(T)与对照组(C)肿瘤质量加倍2次的中值时间差异。

^c分期后治疗组(T)与对照组(C)肿瘤质量加倍4次的中值时间差异。

实验发现，1-(4-C-甲基-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶(13)具有高细胞毒性且在植入人肿瘤异种移植物的小鼠中具有显著抗肿瘤活性。这一化合物是脱氧胞苷激酶的底物，并且在CCRF-CEM细胞中积累大量其5′-三磷酸酯。

实验

TLC分析是在安莱尔科技公司(Analtech)的预涂(250μm)硅胶的GF板上进行。熔点是在Mel-Temp型数字式熔点仪(Mel-Temp apparatus)上测定并且未经校正。快速色谱法纯化是在墨克(Merck)硅胶(230-400目)上进行。利用旋转蒸发器进行蒸发，在真空(＜1mm，浴温为35℃)中去除沸点较高的溶剂(DMF、吡啶)。在真空(＜1mm)中，在22℃到25℃下用P₂O₅干燥产物。利用瓦里安-MAT 311A质谱仪(Varian-MAT 311Amass spectrometer)以快原子轰击(FAB)模式，或使用利用电喷雾电离(ESI)的布鲁克BIOTOF II(Bruker BIOTOF II)，获得质谱数据。¹HNMR质谱记录于以300.635MHz操作的尼克莱NT-300NB质谱仪(Nicolet NT-300NB spectrometer)上。CDCl₃和Me₂SO-d₆中的化学位移是从四甲基硅烷(TMS)往低磁场移动以百万分率表示，并且在D₂O中的化学位移是从3-(三甲基硅烷基)丙酸钠-2，2，3.3-d₄(TMSP)往低磁场移动以百万分率表示。所列多重峰的化学位移(δ)是由近似中心测量，并且峰面积的相对积分与所预期的指定结构的积分值一致。UV吸收光谱是通过将各化合物溶解于MeOH或EtOH中，并用0.1N HCl、pH 7缓冲液或0.1N NaOH稀释10倍，在珀金埃尔默λ9光谱仪(Perkin-Elmer Lambda 9 spectrometer)上测定。括号中的数字为消光系数(ε×10^-3)。微量分析是由亚特兰大麦博公司(Atlantic Microlab，Inc.)(佐治亚州亚特兰大(Atlanta，GA))或南方调查研究所(Southern Research Institute)的光谱和分析部门(Spectroscopicand Analytical Department)进行。利用元素符号表示的分析结果都在理论值的±0.4％内，并且其中溶剂是以化学式表示，其存在是通过¹HNMR确定。

细胞培养物的细胞毒性

使所有细胞系在含有10％胎牛血清、碳酸氢钠和2mM L-谷氨酰胺的RPMI 1640培养基中生长。为了在体外评估这些细胞系对化合物的敏感性，将细胞接种于96孔微量滴定板中，随后在37℃下连续暴露于各种浓度的化合物，保持72小时。使用MTS分析[3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑鎓盐，内盐；MTS和电子耦合试剂(吩嗪乙基硫酸盐；PES)]测量细胞活力。在490nm下读取吸光度。从所得数据中减去背景吸光度平均值，随后转变成占对照组的百分比。在线性回归分析中，使用引起刚好高于以及低于50％存活水平的药物浓度来计算IC₅₀。

测量细胞内三磷酸酯

通过离心收集CCRF-CEM细胞提取物，并且再悬浮于冰冷的0.5M高氯酸中。以12,000x g离心样品，并通过添加4M KOH和1M磷酸钾(pH 7.4)中和并缓冲上清液。通过离心去除KClO₄，并将一部分上清液注射到强阴离子交换HPLC(拜耳贝斯克阴离子交换柱(Bio Basic anion exchange column)，热电公司(Thermo Electron Corp.)，位于宾夕法尼亚州贝尔丰特(Bellefonte，PA))上。用6mM磷酸铵(pH 2.8)到900mM磷酸铵(pH 6)的30分钟线性盐和pH梯度洗脱核苷酸。当从柱洗脱这些核苷酸时，根据其在254nm下的吸光度检测峰。

实验性化疗

将从各种商业供应商处获得的小鼠圈养在微隔离饲养笼(microisolator cage)中，并使其任意取用市售小鼠饲料和水。三种人类肿瘤是从治疗发展部肿瘤库(Developmental Therapeutics Program Tumor Repository；位于马里兰州弗雷德里克(Frederick，MD))获得，并且保持体内传代。只使用对所选病毒测试呈阴性的肿瘤系。为了在体内评估人类肿瘤对化合物的敏感性，对雌性NCr-nu无胸腺小鼠皮下(sc)植入30mg到40mg肿瘤片段。在每一实验中，测试三种剂量水平的甲基-F-araC(13)。程序获得南方研究所动物护理与使用委员会(Southern Research Institutional Animal Careand Use Committee)的批准，遵守当前公共卫生署有关人道的护理与使用实验室动物的政策(Policy on Humane Care and Use of Laboratory Animals)和实验室动物护理与使用指南(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)。

根据肿瘤生长的延迟(T-C)评估抗肿瘤活性。肿瘤生长延迟是分期后治疗组与对照组肿瘤质量加倍2次、3次或4次的中值时间差异。排除药物致死以及肿瘤尺寸无法进行评估的任何其它动物。每周两次测量肿瘤的两个尺寸(长度和宽度)，并且使用式(长度×宽度²)/2并假定单位密度，来计算肿瘤重量。另外，每周两次对小鼠称重。

提供的以下非限制性实例将进一步说明本发明。

实例1

4-C-(对甲氧苯基二苯基甲氧基甲基)-2-脱氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖苷甲酯(2a)和5-(对甲氧苯基二苯基甲氧基甲基)-4-C-羟基甲基-2-脱氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖苷甲酯(2b)。向1(342mg，1.75mmol)于无水吡啶(15mL)中的溶液中一次性添加固体状97％对甲氧苯基氯二苯基甲烷(816mg，2.56mmol)。室温下搅拌反应混合物20小时，随后蒸发。将所得残余物与两份甲苯共蒸发，之后通过使用CHCl₃到97∶3 CHCl₃/MeOH梯度的硅胶(45g)快速色谱法进行纯化。第一洗脱部分得到白色泡沫状2a((246mg，30％)：TLC 97∶3 CHCl₃/MeOH，R_f 0.45；MS m/z 491(m+Na)⁺；¹H NMR(CDCl₃)7.20-7.45(m，12H，芳香族H)，6.86-6.88(m，2H，4-甲氧基苯基的对位H)，5.10-5.33(m，2H，H-1和H-2)，4.44-4.52(m，1H，H-3)，3.81(s，3H，对甲氧基苯基的OCH₃)，3.56(s，3H，1-OCH₃)，3.46-3.58(m，3H，两个4-C-羟基甲基和一个5-CH₂氢)，3.04(d，1H，5-CH₂，J＝12Hz)，2.95(d，1H，3-OH，J＝12Hz)，2.18(t，1H，5-OH，J＝8Hz)。第二洗脱部分提供2b((137mg，17％)：TLC 97∶3CHCl₃/MeOH，R_f 0.39；MS m/z 491(m+Na)⁺；¹H NMR(CDCl₃)7.20-7.48(m，12H，芳香族H)，6.82-6.86(m，2H，4-甲氧基苯基的对位H)，4.83-5.06(m，1H，H-2)，4.92(dd，1H，H-1，J＝2和6Hz)，4.3-4.40(m，1H，H-3)，3.94-4.02(m.1H-5-CH₂)，3.82-4.02(m，1H，5-CH₂)，3.80(s，3H，对甲氧基苯基的OCH₃)，3.25(s，3H，1-OCH₃)，3.26-3.28(m，1H，4-C-羟基甲基)，3.18-3.20(m，1H，4-C-羟基甲基)，2.80(d，1H，3-OH，J＝12Hz)，2.12(t，1H，5-OH，J＝8Hz)。

实例2

4-C-(对甲氧苯基二苯基甲氧基甲基)-3，5-二-O-苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖苷甲酯(3)。在0℃下，向2a(52mg，0.11mmol)于无水吡啶(5mL)中的溶液中逐滴添加苯甲酰氯(91μl，0.77mmol)。5分钟后，移开冷却浴，并持续搅拌18小时。蒸发溶液，得到固体，将其与甲苯共蒸发一次。通过硅胶制备型TLC(安莱尔科技公司(Analtech)GF，10×20cm，1000μ)，用3∶1己烷/EtOAc作为溶剂纯化固体，得到白色泡沫状3(69mg，92％)：TLC 3∶1己烷/EtOAc，R_f0.44；MS m/z 699(m+Na)⁺；¹H NMR(CDCl₃)7.82-7.92(m，4H，苯甲酰基的邻位H)，7.50-7.62(m，2H，苯甲酰基的对位H)，7.12-7.92(m，16H，芳香族H)，6.63-6.68(m，2H，4-甲氧基苯基的对位H)，6.02(dd，1H，H-3，J＝8和10Hz)，5.46-5.70(m，1H，H-2)，5.18(bd，1H，H-1，J＝6Hz)，4.50-4.60(m，2H，5CH₂)，3.70(s，对甲氧基苯基的OCH₃)，3.48(s，3H，1-OCH₃)，3.36-3.42(m，1H，4-CH₂)，3.14-3.18(m，1H，4-CH₂)。

实例3

3，5-二-O-苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-4-C-羟基甲基-β-D-阿拉伯呋喃糖苷甲酯(4)。在室温下搅拌3(576mg，0.85mmol)于4∶1乙酸/水(20mL)中的溶液19小时，随后蒸发。使所得残余物在EtOAc与冰冷的饱和NaHCO₃之间分配。用EtOAc萃取水层2次，并用饱和NaCl洗涤合并的有机层，干燥(MgSO₄)并蒸发。通过使用己烷到2∶1己烷/EtOAc梯度的硅胶(20g)快速色谱法纯化残余物，得到澄清糊浆状4(306mg，89％)：TLC 2∶1己烷/EtOAc，R_f 0.29；MS m/z 405(m+H)⁺；¹H NMR(CDCl₃)8.0-8.1(m，4H，苯甲酰基的邻位H)，7.34-7.64(m，6H，苯甲酰基的对位和间位H)，6.08(dd，IH，H-3，J＝8和18Hz)，5.27-5.50(m，1H，H-2)，5.12(dd，1H，H-1，J＝2和8Hz)，4.52-4.65(m，2H，5-CH₂)，3.76(s，2H，4-CH₂)，3.50(s，3H，OCH₃)，2.12(bh，1H.5-OH)。

实例4

3，5-二-O-苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-4-C-苯氧基硫代羰基氧基甲基-β-D-阿拉伯呋喃糖苷甲酯(5)。在室温下，向4(75mg，0.19mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(93mg，0.75mmol)于无水MeCN(7mL)中的溶液中逐滴添加硫代氯甲酸苯酯(39μl，0.28mmol)。室温下搅拌所得黄色溶液3小时，随后蒸发。使所得残余物在冰冷的5％柠檬酸与EtOAc之间分配。用EtOAc萃取水层2次，并用水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO₄)并蒸发得到胶状物。通过硅胶制备型TLC(安莱尔科技公司GF，10×20cm，1000μ)，用3∶1己烷/EtOAc作为溶剂纯化此粗品5，得到白色泡沫状纯5(92mg，90％)：TLC 3∶1己烷/EtOAc，R_f 0.55；MS m/z 563(m+Na)⁺；¹H NMR(CDCl₃)8.0-8.10(m，4H，苯甲酰基的邻位H)，7.26-7.68(m，9H，芳香族H)，6.90-6.94(m，2H，苯基的邻位H)，6.10(dd，1H，H-1，J＝8和18Hz)，5.16-5.42(m，1H，H-2)，5.10(dd，1H，H-3，J＝2和8Hz)，4.62-4.74(m，4H，4和5-CH₂)，3.52(s，3H，OCH₃)。

实例5

3，5-二-O-苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-4-C-甲基-β-D-阿拉伯呋喃糖苷甲酯(6)。用氩气冲洗5(4.0g，7.4mmol)于无水甲苯(125mL)中的溶液，随后一次性添加固体状98％1，1′-偶氮双(环己烷甲腈)(657mg，2.6mmol)。重复氩气冲洗，随后用注射器经5分钟添加97％三(三甲基硅烷基)硅烷(10mL，31mmol)。使反应溶液经0.5小时升温到100℃，在100℃下保持5小时，冷却到室温，并在真空下减少得到油状物。通过硅胶柱色谱法，用5∶1环己烷/EtOAc作为溶剂纯化粗产物，得到澄清油状的6(2.4g，84％)：TLC 85∶15环己烷/EtOAc，R_f 0.38；MS m/z 389(m+H)⁺；¹H NMR(CDCl₃)8.08-8.12(m，4H，苯甲酰基的邻位H)，7.38-7.66(m，6H，苯甲酰基的对位和间位H)，6.28(dd，1H，H-3，J＝8和18Hz)，5.15-5.37(m，1H，H-2)，5.04(dd，1H，H-1，J＝2和8Hz)，4.46-4.62(m，2H，5-CH₂)，3.44(s，3H，OCH₃)，1.34(s，3H，CH₃)。

实例6

3，5-二-O-苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-4-C-甲基-α，β-D-阿拉伯呋喃糖苷(7)。在60℃到65℃下，保持6(1.3g，3.35mmol)于9∶1三氟乙酸/水(23mL)中的溶液24小时，冷却到室温，并用CH₂Cl₂(100mL)稀释。将溶液逐滴添加到搅拌的冰(300g)与饱和NaHCO₃(300mL)的混合物中。添加固体NaHCO₃，添加期间保持pH 7。用CH₂Cl₂(3×100mL)萃取混合物，并用水(2×50mL)洗涤有机萃取物，干燥(MgSO₄)并浓缩成糊浆(1.3g)。在硅胶(100g)上，利用3∶1己烷/EtOAc作为溶剂，对此物质进行快速色谱分离，得到白色固体状的纯7(1.05g，83％)：TLC 3∶1己烷/EtOAc，R_f 0.40；MS m/z 375(m+H)⁺；¹H NMR(CDCl₃)8.04-8.12(m，4H，苯甲酰基的邻位H)，7.40-7.64(m，6H，苯甲酰基的对位和间位H)，5.70-5.88(m，1H，H-3α，β)，5.65(dd，0.65H，H-1α，J＝12和4Hz)，5.52-5.57(m，0.35H，H-1β)，5.07-5.28(m，IH，H-2α，β)，4.34-4.78(m，2H，5-CH₂)，3.52(d，0.35H，1-OH β)，2.79(dd，0.65H，1-OH α，J＝1和4Hz)，1.51(s，2H，CH₃α)，1.36(s，1H，CH₃β)。

实例7

1-O-乙酰基-3，5-二-O-苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-4-C-甲基-α，β-D-阿拉伯呋喃糖(8)。在5℃下，经5分钟向7(1.04g，2.78mmol)于无水吡啶(25mL)中的溶液中逐滴添加乙酸酐(0.79mL，8.37mmol)。15分钟后，使溶液升温到室温，在此温度下保持18小时。真空浓缩反应溶液，并与甲苯(3×2mL)共蒸发。通过硅胶(70g)快速色谱法，使用3∶1己烷/EtOAc作为溶剂纯化粗产物，得到白色固体状的纯8(1.06g，91％)：TLC3∶1己烷/EtOAc，R_f 0.50；MS m/z 439(m+Na)⁺；¹H NMR(CDCl₃)8.06-8.12(m，4H，苯甲酰基的邻位H)，7.40-7.68(m，6H，苯甲酰基的对位和间位H)，6.41-6.46(m，1H，H-1α，β)，5.16(m，1H，H-3α，β)，5.16-5.48(m，1H，H-2α，β)，4.40-4.64(m，2H，5-CH₂)，2.16(s，2.25H，1-O-乙酰基的CH₃，α)，2.0(s，0.75H，1-O-乙酰基的CH₃，β)，1.50(s，2.25H，CH₃α)，1.40(s，0.75H，CH₃β)。

实例8

3，5-二-O-苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-4-C-甲基-α，β-D-阿拉伯呋喃糖基溴(9)。将8(507mg，1.22mmol)于CH₂Cl₂(35mL)中的溶液与MgSO₄一起搅拌1.5小时，过滤并蒸发得到较硬的糊浆。真空干燥2小时后，将残余物溶解于无水CH₂Cl₂(20mL)中，冷却到5℃并用含33％HBr的乙酸(5.5mL)逐滴处理。将含有澄清黄色溶液的紧密密封的烧瓶放入填充氮气的袋子中，冷冻20小时，并真空蒸发。将深橙色的高反应性残余物与甲苯(2×3mL)共蒸发，随后直接用于各种嘧啶和嘌呤偶合反应中：TLC 3∶1己烷/EtOAc，R_f 0.85。

实例9

N⁴-苯甲酰基-1-(3，5-二-O-苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-4-C-甲基-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶(10)。室温下，用95％N，O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺(BSA)(3.6mL)逐滴处理98％N⁴-苯甲酰基胞嘧啶(863mg，3.93mmol)于无水MeCN(20mL)中的悬浮液，并搅拌2小时。真空蒸发所得澄清溶液，得到液态油，再真空干燥2小时，随后溶解于ClCH₂CH₂Cl(20mL)中。向此溶液中一次性添加9[由8(507mg，1.22mmol)制备]于ClCH₂CH₂Cl(10mL)中的溶液。在100℃下加热反应溶液4小时，冷却，并在5℃下用MeOH(15mL)淬灭。室温下搅拌反应1/2小时，随后通过硅藻土(Celite)垫过滤，以去除过量嘧啶。用CHCl₃和MeCN洗涤固体，直到不含10，并蒸发合并的滤液与洗涤液，得到黄色固体。通过硅胶(45g)快速色谱法，使用1∶1己烷/EtOAc作为溶剂纯化此粗产物，得到白色固体状的纯10(336mg，48％)：TLC 1∶1己烷/EtOAc，R_f0.28；MS m/z 572(m+H)⁺；¹H NMR(CDCl₃)8.70(bh，1H，NH)，7.86-8.14(m，7H，H-6和苯甲酰基的邻位H)，7.46-7.70(m，10H，H-5以及苯甲酰基的对位和间位H)，6.47(dd，1H，H-1′，J＝4和20Hz)，5.88(dd，1H，H-3′，J＝0.5和18Hz)，5.52(dd，1H，H-2′，J＝4和50Hz)，4.58-4.68(m，2H，5′-CH₂)，1.50(s，3H，4′-CH₃)。

通过硅胶制备型TLC(安莱尔科技公司GF，10×20cm，500μ)，用99∶1CHCl₃/MeOH作为溶剂从不纯部分中回收得到白色固体状α-异头物10α(41mg，6％)：TLC 1∶1己烷/EtOAc，R_f 0.45；MS m/z 572(m+H)⁺；¹H NMR(CDCl₃)8.80(bh，1H，NH)，7.40-8.16(m，17H，H-5，H-6和芳香族H)，6.28(dd，1H，H-1′，J＝1和18Hz)，5.90(dd，1H，H-3′，J＝1和14Hz)，5.46(dd，1H，H-2′，J＝1和48Hz)，4.44-4.50(m，2H，5′-CH₂)，1.64(s，3H，4′-CH₃)。

实例10

1-(3，5-二-O-苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-4-C-甲基-β-D-阿拉伯呋喃糖基)尿嘧啶(11)。室温下，用95％N，O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺(BSA)(0.44mL)逐滴处理尿嘧啶(55mg，0.49mmol)于无水MeCN(3mL)中的悬浮液，并搅拌1小时。真空蒸发所得澄清溶液，得到糊浆，再干燥1小时，随后溶解于ClCH₂CH₂Cl(3mL)中。向此溶液中一次性添加9[由8(57mg，0.14mmol)制备]于ClCH₂CH₂Cl(2mL)中的溶液，并在100℃下加热混合物4小时，冷却并在5℃下用MeOH(1mL)淬灭。室温下搅拌1.5小时后，通过硅藻土垫过滤混合物，以去除过量的尿嘧啶，并浓缩滤液，得到黄色固体。利用制备型TLC(安莱尔科技公司GF，10×20cm，1000μ)，通过在97∶3CHCl₃/MeOH中多次展开，来拆分此异头混合物，得到白色固体状11(42mg，65％)和11α(4mg，6％)。11：TLC 97∶3CHCl₃/MeOH，R_f 0.50；MS m/z 469(m+H)⁺；¹HNMR(CDCl₃).8.32(bs，1H，H-3)，8.06-8.14(m，4H，苯甲酰基的邻位H)，7.44-7.70(m，7H，H-6以及苯甲酰基的对位和间位H)，6.37(dd，1H，H-1′，J＝4和20Hz)，5.86(dd，1H，H-5，J＝2和18Hz)，5.66(bd，1H，H-3′，J＝8Hz)，5.32(ddd，1H，H-2′，J＝2，4和50Hz)，4.56-4.64(m，2H，5′-CH₂)，1.46(s，3H，4′-CH₃)。11α：TLC 97∶3CHCl₃/MeOH，R_f 0.46；MS m/z 469(m+H)⁺；¹H NMR(CDCl₃).8.32(bs，1H，H-3)，7.98-8.14(m，4H，苯甲酰基的邻位H)，7.44-7.68(m，7H，H-6以及苯甲酰基的对位和间位H)，6.24(dd，1H，H-1′，J＝3和16Hz)，5.80-5.92(m，2H，H-3′和H-5)，5.41(dt，1H，H-2′，J＝2和50Hz)，4.64-4.68(m，1H，5′-CH₂)，4.40-4.46(m，1H，5′-CH₂)，1.52(s，3H，4′-CH₃)。

实例11

1-(3，5-二-O-苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-4-C-甲基-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶(12)。

如关于11所述，用99％胸腺嘧啶(62mg，0.48mmol)处理化合物9[由8(60mg，0.14mmol)制备]，得到白色固体状12(43mg，62％)和12α(4mg，6％)。12：TLC 98∶2CHCl₃/MeOH，R_f 0.43；MS m/z 483(m+H)⁺；¹HNMR(CDCl₃)8.24(bs，1H，H-3)，7.44-7.70(m，10H，芳香族H)，7.34(s，1H，H-6)，6.38(dd，1H，H-1′，J＝4和20Hz)，5.88(dd，1H，H-3′，J＝2和18Hz)，5.31(ddd，1H，H-2′，J＝2，4和50Hz)，4.62(s，2H，5′-CH₂)，1.74(s，3H，5-CH3)，1.46(s，3H，4′-CH₃)。12α：TLC 98∶2CHCl₃/MeOH，R_f 0.39；MS m/z 483(m+H)⁺；¹H NMR(CDCl₃)8.36(bs，1H，H-3)，7.46-7.68(m，10H，芳香族H)，7.30(s，1H，H-6)，6.28(dd，1H，H-1′，J＝3和16Hz)，5.87(dd，1H，H-3′，J＝3和16Hz)，5.40(dt，1H，H-2′，J＝2和50Hz)，4.40-4.66(m，2H，5′-CH₂)，1.98(s，3H，5-CH₃)，1.52(s，3H，4′-CH₃)。

实例12

1-(2-脱氧-2-氟-4-C-甲基-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶(13)。^[2]室温下，用0.5M甲醇钠的MeOH溶液(0.58mL)逐滴处理10(334mg，0.58mmol)于MeOH(30mL)中的悬浮液。15分钟后固体溶解，并搅拌溶液2小时，用冰乙酸中和到pH 7，并蒸发得到油状物。利用3∶1∶0.10 CHCl₃/MeOH/浓NH₄OH作为洗脱剂进行的硅胶制备型TLC(安莱尔科技公司GF，20×20cm，2000μ)得到吸湿性白色泡沫状13。将此残余物溶解于2-PrOH(10mL)中，添加1.0M HCL的乙醚溶液(1.17mL)并蒸发混合物。从此物质于丙酮中的悬浮液中回收得到白色固体状盐酸盐13(157mg，89％)：m.p.230-231℃；TLC 3∶1∶0.1 CHCl₃/MeOH/NH₄OH，R_f 0.40；HPLC 99％，t_R＝8.6分钟，9∶1NH₄H₂PO₄(0.01M，pH 5.1)/MeOH；MS m/z 260(M+H)⁺；UVλmax pH 1，279(13.8)，pH 7，269(9.4)，pH 13，271(9.6)；¹H NMR(DMSO-d₆)9.70(s，1H，4-NH2)，8.62(s，1H，4-NH2)，8.24(d，1H，H-6，J＝8Hz)，6.10-6.17(m，2H，H-1′与H-5重叠)，5.95(bh，1H，OH)，5.23(dt，1H，H-2′，J＝4和52Hz)，4.26(dd，1H，H-3′，J＝4和20Hz)，3.40-3.50(m，3H，5′-CH₂和OH)，1.25(s，3H，4′-CH₃)。C₁₀H₁₄FN₃O₄.HCL 0.10C₃H₈O，0.20H₂O的分析计算值：C，40.52；H，5.35；N13.76。实验值：C，40.82；H，5.18；N，13.58。

如关于13所述，由10α制备α-异头物，但省略盐酸盐的形成。由丙酮获得白色固体状的纯13α(77％)：m.p.222-223℃；TLC 3∶1∶0.1CHCl₃/MeOH/NH₄OH，R_f 0.40；HPLC100％，t_R＝7.7分钟，9∶1NH₄H₂PO₄(0.01M，pH 5.1)/MeOH；MS m/z 260(M+H)⁺；UVλmax pH 1，278(13.3)，pH 7，270(9.3)，pH 13，271(9.3)；¹H NMR(DMSO-d₆)7.59(d，1H，H-6)，7.28(bs，1H，4-NH2)，7.20(bs，1H，4-NH2)，6.0(dd，1H，H-1′J＝4和18Hz)，5.74-5.78(m，2H，H-5与3′-OH重叠)，4.9-5.1(m，2H，H-2′与5′-OH重叠)，4.24(dt，1H，H-3′，J＝3和18Hz)，3.30-3.40(m，2H，5′-CH₂)，1.24(s，3H，4′-CH₃)。C₁₀H₁₄FN₃O₄的分析计算值：C，46.33；H，5.44；N，16.21。实验值：C，46.19；H，5.23；N，16.09。

实例13

1-(2-脱氧-2-氟-4-C-甲基-β-D-阿拉伯呋喃糖基)尿嘧啶(14)。^[2]使用关于13α所述的方法，由11制备化合物14。由丙酮获得澄清玻璃状的纯14(77％)，随后研磨成白色粉末：m.p.70-75℃；TLC 3∶1∶0.1CHCl₃/MeOH/NH₄OH，R_f 0.62；HPLC 99％，t_R＝6.4分钟，85∶15NH₄H₂PO₄(0.01M，pH 5.1)/MeOH；MS m/z 261(M+H)⁺；UVλmax pH 1，261(10.5)，pH 7，261(10.3)，pH 13，261(8.0)；¹H NMR(DMSO-d₆)11.42(bh，1H，H-3)，7.86(d，1H，H-6，J＝8Hz)，6.20(dd，1H，H-1′，J＝4和12Hz)，5.92(bs，1H，3′-OH)，5.72(d，1H，H-5，J＝8Hz)，5.23(dt，2H，H-2′，J＝4和52Hz且5′-OH与D2O重叠并交换)，4.28(dd，1H，H-3′，J＝4和22Hz)，3.40-3.44(m，2H，5′-CH₂)，1.10(s，3H，4′-CH₃)。C₁₀H₁₃F N₂O₅∶0.25H₂O的分析计算值：C，45.37；H，5.14；N，10.58。实验值：C，45.32；H，4.89；N，10.42。

实例14

1-(2-脱氧-2-氟-4-C-甲基-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶(15)。使用关于13α所述的条件，由12合成化合物15，但利用7小时反应时间，且利用5∶1CHCl₃/MeOH+1％浓NH₄OH作为制备型TLC的洗脱剂。由丙酮(如关于14所述)回收得到白色粉末状的纯15(92％)：m.p.80℃；TLC 5∶1CHCl₃/MeOH+1％NH₄OH，R_f 0.52；HPLC 100％，t_R＝5.2分钟，3∶1NH₄H₂PO₄(0.01M，pH 5.1)/MeOH；MS m/z 275(M+H)⁺；UV λmax pH 1，267(9.9)，pH 7，267(9.8)，pH 13，266(7.8)；¹H NMR(DMSO-d₆)11.40(s，1H，H-3)，7.74(s，1H，H-6)，6.14(dd，1H，H-1′，J＝6和12Hz)，5.88(bd，1H，3′OH，J＝6Hz)，5.3-5.4(m，1H，5′-OH)，5.18(dt，1H，H-2′，J＝4和52Hz)，4.31(dt，1H，H-3′，J＝4和22Hz)，3.40-3.48(m，2H，5′-CH₂)，1.80(s，3H，5-CH₃)，1.08(s，3H，4′-CH₃)。C₁₁H₁₅F N₂O5·0.50H₂O的分析计算值：C，46.64；H，5.69；N，9.89。实验值：C，46.54；H，5.33；N，9.68。

实例15

6-氯-9-(3，5-二-O-苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-4-C-甲基-β-D-阿拉伯呋喃糖基)嘌呤(16)。室温下，用60％NaH(35mg，0.88mmol)一次性处理98％6-氯嘌呤(102mg，0.65mmol)于无水MeCN(5mL)中的悬浮液。搅拌混合物40分钟，随后立即添加溶解于MeCN(2mL)中的9[由8(177mg，0.43mmol)制备]。6小时后，用冰乙酸将搅拌的混合物调节到约pH 6，并持续搅拌15分钟，随后收集存在的固体，用MeCN洗涤并丢弃。蒸发合并的滤液和洗涤液，得到黄色残余物，通过硅胶制备型TLC(安莱尔科技公司GF，20×20cm，2000μ)，用99∶1CHCl₃/MeOH作为洗脱剂进行纯化。通过在2∶1己烷/EtOAc中展开2次的制备型TLC拆分回收的异头产物，得到白色固体状16(79mg，36％)和16α(31mg，14％)：16，TLC 2∶1己烷/EtOAc，R_f 0.40；MS m/z 511(M+H)⁺；¹H NMR(CDCl₃)8.78(s，1H，H-2)，8.42(d，1H，H-8，J＝4Hz)，8.10-8.16(m，4H，苯甲酰基的邻位H)，7.46-7.72(m，6H，苯甲酰基的对位和间位H)，6.76(dd，1H，H-1′，J＝4和22Hz)，6.04(dd，1H，H-3′，J＝2和16Hz)，5.39(ddd，1H，H-2′，J＝2，4和50Hz)，4.61-4.76(m，2H，5′-CH₂)，1.58(s，3H，4′-CH₃)。16α，TLC 2∶1己烷/EtOAc，R_f 0.52；MS m/z 511(M+H)⁺；¹H NMR(CDCl₃)8.74(s，1H，H-2)，8.38(s，1H，H-8)，7.86-8.66(m，4H，苯甲酰基的邻位H)，7.42-7.66(m，6H，苯甲酰基的对位和间位H)，6.51(dd，1H，H-1′，J＝3.5和14Hz)，6.24(dt，1H，H-2′，J＝3和50Hz)，6.0(dd，1H，H-3′，J＝3和18Hz)，4.46-4.72(m，2H，5′-CH₂)，1.60(s，3H，4′-CH₃)。

实例16

9-(2-脱氧-2-氟-4-C-甲基-β-D-阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤(17)。^[2]在内衬玻璃的不锈钢弹形容器中，用氨水乙醇溶液(100mL，5℃下饱和)稀释化合物16(101mg，0.20mmol)。在80℃下加热密封的弹形容器26小时，随后蒸发内含物。通过多次展开的硅胶制备型TLC(安莱尔科技公司GF，10×20cm，1000μ)，用5∶1CHCl₃/MeOH+1％NH₄OH作为溶剂来纯化残余物。由丙酮获得白色粉末状的纯17(45mg，74％)：m.p.160-162℃；TLC 5∶1CHCl₃/MeOH+1％NH₄OH，R_f 0.45；MS m/z 284(M+H)⁺；UVλmax pH 1，256(15.0)，pH 7，259(15.7)，pH 13，259(16.3)；¹H NMR(DMSO-d₆)8.30(d，1H，H-8，J＝1Hz)，8.14(s，1H，H-2)，7.32(s，2H，6-NH2)，6.43(dd，1H，H-1′，J＝5和10Hz)，5.94(bs，1H，3′-OH)，5.35(dt，1H，H-2′，J＝4和52Hz)，5.22-5.30(m，1H，5′-OH)，4.56(dd，1H，H-3′，J＝4和20Hz)，3.46-3.52(m，2H，5′-CH₂)，1.16(s，3H，4′-CH₃)。C₁₁H₁₄F N₅O₃·0.40H₂O·0.30C₃H₆O的分析计算值：C，46.42；H，5.43；N，22.75。实验值：C，46.44；H，5.17；N，22.83。如关于17所述，由16α制备17α。将由丙酮制备的玻璃状的纯17α(49％)研磨成灰白色粉末：m.p.185-187℃；TLC 5∶1CHCl₃/MeOH+1％NH₄OH，R_f 0.51；MS m/z 284(M+H)⁺；UVλmax pH 1，257(15.0)，pH 7，259(15.5)，pH 13，259(16.0)；¹H NMR(DMSO-d₆)8.34(s，1H，H-8)，8.18(s，1H，H-2)，7.38(s，2H，6-NH2)，6.16(dd，1H，H-1′，J＝5和10Hz)，6.10(bs，1H，3′-OH)，5.84(dt，1H，H-2′，J＝4和52Hz)，5.14(t，1H，5′-OH，J＝4Hz)，4.49(dd，1H，H-3′，J＝4和20Hz)，3.32-3.40(m，2H，5′-CH₂)，1.22(s，3H，4′-CH₃)。C₁₁H₁₄FN₅O₃·0.50H₂O·0.10C₃H₆O的分析计算值：C，45.53；H，5.28；N，23.49。实验值：C，45.40；H，5.02；N，23.48。

实例17

2，6-二氯-9-(3，5-二-O-苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-4-C-甲基-β-D-阿拉伯呋喃糖基)嘌呤(18)。如关于16所述，但使用2，6-二氯嘌呤合成化合物18。通过硅胶制备型TLC(在3∶1己烷/EtOAc中展开2次)分离出白色固体状异头产物混合物(64％，通过¹H NMR确定为2∶1的β∶α比率)。利用制备型TLC，通过在CHCl₃中多次展开分别获得白色泡沫状的纯异头物：18，TLC 100∶1CHCl₃/MeOH，R_f 0.48；MS m/z 545(M+H)⁺；¹H NMR(CDCl₃)8.40(d，1H，H-8，J＝4Hz)，8.10-8.16(m，4H，苯甲酰基的邻位H)，7.46-7.72(m，6H，苯甲酰基的对位和间位H)，6.68(dd，1H，H-1′，J＝3和20Hz)，6.01(dd，1H，H-3′，J＝1.5和16Hz)，5.38(ddd，1H，H-2′，J＝1.5，4和50Hz)，4.60-4.74(m，2H，5′-CH₂)，1.56(s，3H，4′-CH₃)。18α，TLC 100∶1CHCl₃/MeOH，R_f 0.42；MS m/z 545(M+H)⁺；¹H NMR(CDCl₃)8.34(s，1H，H-8)，7.92-8.16(m，4H，苯甲酰基的邻位H)，7.45-7.68(m，6H，苯甲酰基的对位和间位H)，6.48(dd，1H，H-1′，J＝4和16Hz)，6.12(dt，1H，H-2′，J＝1.5和50Hz)，6.01(dd，1H，H-3′，J＝1.5和16Hz)，4.48-4.72(m，2H，5′-CH₂)，1.60(s，3H，4′-CH₃)。

实例18

2，6-二叠氮基-9-(3，5-二-O-苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-4-C-甲基-β-D-阿拉伯呋喃糖基)嘌呤(19)。向18(108mg，0.20mmol)于EtOH(5mL)中的溶液中添加固体状NaN₃(30mg，0.46mmol)和H₂O(0.5mL)。将混合物放入100℃浸浴中，回流30分钟，冷却并蒸发。使残余物在CHCl₃与H₂O之间分配。用CHCl₃萃取水层2次，并用H₂O洗涤合并的有机层，干燥(MgSO₄)并蒸发得到糊浆。通过硅胶制备型TLC(安莱尔科技公司GF，10×20cm，1000μ)，利用2∶1己烷/EtOAc进行纯化，得到白色固体状19(105mg，95％)，直接用于下一步骤中：TLC 99∶1CHCl₃/MeOH，R_f0.65；MS m/z 559(M+H)⁺；¹H NMR(CDCl₃)8.18(d，1H，H-8，J＝4Hz)，8.10-8.16(m，4H，苯甲酰基的邻位H)，7.46-7.72(m，6H，苯甲酰基的对位和间位H)，6.62(dd，1H，H-1′，J＝4和22Hz)，6.0(dd，1H，H-3′，J＝1.5和16Hz)，5.34(ddd，1H，H-2′，J＝1.5，4和50Hz)，4.90-4.70(m，2H，5′-CH₂)，1.54(s，3H，4′-CH₃)。如关于19所述，由18α制备19α：TLC 99∶1CHCl₃/MeOH，R_f 0.58；MS m/z 559(M+H)⁺；¹H NMR(CDCl₃)8.14(s，1H，H-8)，7.92-8.14(m，4H，苯甲酰基的邻位H)，7.44-7.66(m，6H，苯甲酰基的对位和间位H)，6.41(dd，1H，H-1′，J＝4和12Hz)，6.16(dt，1H，H-2′，J＝1.5和50Hz)，6.01(dd，1H，H-3′，J＝1.5和14Hz)，4.48-4.68(m，2H，5′-CH₂)，1.58(s，3H，4′-CH₃)。

实例19

2，6-二氨基-9-(3，5-二-O-苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-4-C-甲基-β-D-阿拉伯呋喃糖基)嘌呤(20)。用10％钯/碳(17mg)处理19(105mg，0.19mmol)于2∶1EtOH/DMAC(15mL)中的溶液，并在室温和大气压力下氢化18小时。通过过滤去除催化剂，并用CHCl₃彻底洗涤。真空蒸发合并的滤液和洗涤液，得到糊浆。利用硅胶制备型TLC(安莱尔科技公司GF，10×20cm，1000μ)，通过在95∶5CHCl₃/MeOH+1％NH₄OH中多次展开来进行纯化，得到白色残余物20(84mg，87％)，直接用于下一步骤中：TLC 95∶5CHCl₃/MeOH+1％NH₄OH，R_f 0.43；MS m/z 507(M+H)⁺；¹H NMR(CDCl₃)8.08-8.14(m，4H，苯甲酰基的邻位H)，7.80(d，1H，H-8，J＝3Hz)，7.42-7.70(m，6H，苯甲酰基的对位和间位H)，6.48(dd，1H，H-1′，J＝4和22Hz)，6.01(dd，1H，H-3′，J＝1.5和16Hz)，5.30(ddd，1H，H-2′，J＝1.5，4和50Hz)，5.38(bs，2H，2-NH2)，4.74(bs，2H，6-NH2)，4.60-4.68(m，2H，5′-CH₂)，1.52(s，3H，4′-CH₃)。如关于20所述，由19α制备20α：TLC 95∶5CHCl₃/MeOH+1％NH₄OH，R_f 0.48；MS m/z 507(M+H)⁺；¹H NMR(CDCl₃)8.12-8.16(m，4H，苯甲酰基的邻位H)，7.78(s，1H，H-8)，7.44-7.96(m，6H，苯甲酰基的对位和间位H)，6.30(dd，1H，H-1′，J＝3和16Hz)，6.20(dt，1H，H-2′，J＝1.5和16Hz)，5.95(dd，1H，H-3′，J＝2和14Hz)，5.32(bs，2H，2-NH2)，4.66(bs，2H，6-NH2)，4.46-4.62(m，2H，5′-CH₂)，1.56(s，3H，4′-CH₃)。

实例20

2，6-二氨基-9-(2-脱氧-2-氟-4-C-甲基-β-D-阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤(21)。^[2]室温下，向20(84mg，0.17mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加0.5N NaOCH₃的MeOH溶液(0.17mL)。搅拌溶液3小时，用冰乙酸中和到pH 6，并蒸发。通过在硅胶制备型TLC(安莱尔科技公司GF，10×20cm，500μ)上使用5∶1CHCl₃/MeOH+1％NH₄OH作为溶剂展开来进行纯化，由丙酮得到白色固体状21(43mg，85％)：m.p.210-215℃；TLC 5∶1CHCl₃/MeOH+1％NH₄OH，R_f 0.39；HPLC 99％，t_R＝9.6分钟，20分钟含10-90％MeOH的0.01M NH₄H₂PO₄(pH 5.1)的线性梯度；MS m/z 299(M+H)⁺；HRMS m/z299.12634(M+H)⁺，计算值299.12624(M+H)⁺；UVλanax pH 1，252(11.5)，290(9.9)，pH 7，255(9.6)，280(10.2)，pH 13，255(9.8)，280(10.5)；¹H NMR(DMSO-d₆)7.84(d，1H，H-8，J＝1Hz)，6.74(s，2H，2-NH2)，6.20(dd，1H，H-1′，J＝5和13Hz)，5.82-5.92(m，3H，6-NH2和3′-OH)，5.24(t，1H，5′-OH，J＝4Hz)，5.22(dt，1H，H-2′，J＝4和52Hz)，4.51(dd，1H，H-3′，J＝4和20Hz)，3.40-3.48(m，2H，5′-CH₂)，1.14(s，3H，4′-CH₃)。C₁₁H₁₅FN₆O₃.0.40H₂O的分析计算值：C，43.25；H，5.21；N，27.51。实验值：C，43.59；H，5.09；N，27.21。如关于21所述，由20α制备21α，但由MeOH获得白色固体：m.p.130-135℃；TLC 5∶1CHCl₃/MeOH+1％NH₄OH，R_f 0.45；HPLC 99％，t_R＝9.9分钟，20分钟含10-90％MeOH的0.01MNH₄H₂PO₄(pH 5.1)的线性梯度；MS m/z 299(M+H)⁺；HRMS m/z 299.12583(M+H)⁺，计算值299.12624(M+H)⁺；UVλmax pH 1，252(12.4)，292(10.5)，pH 7，255(10.0)，280(10.5)，pH 13，256(9.8)，280(10.5)；¹H NMR(DMSO-d₆)7.92(s，1H，H-8)，6.76(s，2H，2-NH2)，6.78(s，1H，3′-OH)，6.0(dd，1H，H-1′，J＝4和16Hz)，5.88(s，2H，6-NH2)，5.68(dt，1H，H-2′，J＝4和52Hz)，5.11(t，1H，5′-OH，J＝4Hz)，4.44(dd，1H，H-3′，J＝4和18Hz)，3.32-3.38(m，2H，5′-CH₂)，1.22(s，3H，4′-CH₃)。C₁₁H₁₅F N₆O3·1.5H₂O的分析计算值：C，40.62；H，5.58；N，25.83。实验值：C，40.49；H，5.26；N，25.79。

实例21

9-(2-脱氧-2-氟-4-C-甲基-β-D-阿拉伯呋喃糖基)鸟嘌呤(22)。^[2]使21(143mg，0.8mmol)于H₂O(10mL)中的悬浮液升温到70℃以溶解固体，随后冷却到30℃。添加固体状腺苷脱氨酶(22mg，33个单位，II型：粗粉，西格玛公司(Sigma))，并在室温下搅拌溶液。2.5小时后，溶液变浑浊，并持续搅拌68小时。过滤所得乳状混合物，以取出白色固体状粗品22(77mg)。将含有产物的滤液直接施加到在H₂O中平衡的H⁺形式强阳离子交换树脂(30mL，AG 50W-X，100-200目)中。用0.25N NH₄OH洗脱，得到含有少量UV活性杂质的22。通过硅胶制备型TLC(安莱尔科技公司GF，10×20cm，1000μ)，使用9∶2MeCN/1N NH₄OH作为洗脱剂来去除这些杂质，又得到白色固体状粗品22(66mg)。将两份固体在热水中合并，并将溶液稀释到50mL。在室温下，将此溶液施加到在H₂O中平衡的XAD-4树脂柱(100-200目，1×8.5cm)中。继续用H₂O洗脱，随后当22在洗脱液中出现时，用9∶1H₂O/MeOH洗脱。蒸发汇集的含有产物的部分，并用EtOH(25mL)湿磨残余物，得到白色固体状的纯22(96mg，67％)：m.p.270℃(分解)；TLC 9∶2MeOH/1N NH₄OH，R_f 0.55；HPLC 100％，t_R＝8.3分钟，85∶15 NH₄H₂PO₄(0.01M，pH 5.1)/MeOH；MS m/z 300(M+H)⁺；HRMS m/z 322.09177(M+Na)⁺，计算值322.09220(M+Na)⁺；UV λmax pH 1，256(13.1)，280(肩峰)，pH 7，251(14.5)，276(肩峰)，pH13，263(12.1)；¹H NMR(DMSO-d₆)10.66(s，1H，3-NH)，7.88(d，1H，H-8，J＝1Hz)，6.50(s，2H，2-NH2)，6.14(dd，1H，H-1′，J＝5和13Hz)，5.90(d，1H，3′OH，J＝5Hz)，5.23(dt，1H，H-2′，J＝4和52Hz)，5.17(t，1H，5′-OH，J＝4Hz)，4.45(dt，1H，H-3′，J＝4和18Hz)，3.32-3.48(m，2H，5′-CH₂)，1.16(s，3H，4′-CH₃)。C₁₁H₁₄F N₅O₄的分析计算值：C，44.15；H，4.72；N，23.40。实验值：C，43.93；H，4.69；N，23.19。

实例22

2-氯-6-甲氧基-9-(2-脱氧-2-氟-4-C-甲基-β-D-阿拉伯呋喃糖基)嘌呤(23)。室温下，向18(76mg，0.14mmol)于无水MeOH(5mL)中的溶液中逐滴添加0.5N NaOCH₃的MeOH溶液(280μl)。搅拌溶液3小时，用冰乙酸中和到pH 6，并蒸发。通过硅胶制备型TLC，使用9∶1CHCl₃/MeOH作为溶剂来纯化残余物。获得澄清玻璃状的纯23(43mg，93％)并且直接用于下一步骤中：TLC 9∶1CHCl₃/MeOH，R_f 0.48；MS m/z 333(M+H)⁺；¹H NMR(DMSO-d₆)8.64(d，1H，H-8，J＝1Hz)，6.47(dd，1H，H-1′，J＝5和10Hz)，5.98(bs，1H，3′-OH)，5.43(dt，1H，H-2′，J＝4和52Hz)，5.30(t，1H，5′OH，J＝4Hz)，4.54(dd，1H，H-3′，J＝5和20Hz)，4.12(s，3H，6-OCH3)，3.48-3.52(m，2H，5′-CH₂)，1.14(s，3H，4′-CH₃)。如关于23所述，由18α制备23α。获得玻璃状的纯23α(96％)：TLC 9∶1CHCl₃/MeOH，R_f 0.48；MS m/z 333(M+H)⁺；¹H NMR(DMSO-d₆)8.62(d，1H，H-8，J＝1Hz)，6.20(dd，1H，H-1′，J＝5和14Hz)，6.16(bs，1H，3′-OH)，5.76(dt，1H，H-2′，J＝4和52Hz)，5.24(bt，1H，5′-OH)，4.54(dd，1H，H-3′，J＝5和20Hz)，4.12(s，3H，6-OCH₃)，3.34-3.38(m，2H，5′-CH₂)，1.24(s，3H，4′-CH₃)。

实例23

2-氯-9-(2-脱氧-2-氟-4-C-甲基-β-D-阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤(24)。在内衬玻璃的不锈钢弹形容器中，在80℃下加热23(88mg，0.27mmol))于60mL氨水乙醇溶液(在5℃下饱和)中的溶液21小时，并蒸发。利用硅胶制备型TLC(安莱尔科技公司GF，10×20cm，1000μ)，通过在5∶1CHCl₃/MeOH+1％NH₄OH中展开两次来纯化残余物。将由丙酮得到的白色泡沫状的纯24(71mg，84％)研磨成白色粉末：m.p.220-222℃；TLC 9∶1CHCl₃/MeOH+1％NH₄OH，R_f 0.29；HPLC 97％，t_R＝14分钟，4∶1NH₄H₂PO₄(0.01M，pH 2.7)/MeOH；MS m/z 318(M+H)⁺；UVλmax pH 1，264(14.7)，pH 7，264(15.4)，pH13，264(15.8)；¹H NMR(DMSO-d₆)8.44(d，1H，H-8，J＝1Hz)，7.86(s，2H，6-NH2)，6.35(dd，1H，H-1′，J＝5和10Hz)，5.94(d，1H，3′OH，J＝6Hz)，5.37(dt，1H，H-2′，J＝4和52Hz)，5.25(t，1H，5′OH，J＝4Hz)，4.53(dd，1H，H-3′，J＝4和20Hz)，3.48-3.50(m，2H，5′-CH₂)，1.14(s，3H，4′-CH₃)。C₁₁H₁₃ClFN₅O₃的分析计算值：C，41.59；H，4.12；N，22.04。实验值：C，41.55；H，4.12；N，22.06。如关于24所述，由23α制备24α。由丙酮回收得到白色固体状的纯24α(75％)：m.p.，双熔点105℃和205℃；TLC 9∶1CHCl₃/MeOH+1％NH₄OH，R_f 0.35；HPLC 98％，t_R＝13分钟，4∶1NH₄H₂PO₄(0.01M，pH 2.7)/MeOH；MS m/z318(M+H)⁺；UVλmax pH 1，264(15.1)，pH 7，264(16.1)，pH 13，264(15.9)；¹H NMR(DMSO-d₆)8.38(d，1H，H-8，J＝1Hz)，7.90(s，2H，6-NH2)，6.09(dd，1H，H-1′，J＝5和14Hz)，6.02(bs，1H，3′-OH)，5.74(dt，1H，H-2′，J＝4和52Hz)，5.16(t，1H，5′OH，J＝4Hz)，4.50(dd，1H，H-3′，J＝4和20Hz)，3.32-3.38(m，2H，5′-CH₂)，1.24(s，3H，4′-CH₃)。C₁₁H₁₃ClFN₅O₃.0.65H₂O.0.10C₃H₆O的分析计算值：C，40.49；H，4.48；N，20.89。实验值：C，40.43；H，4.35；N，20.72。

与本发明一致，本发明化合物可单独或以适合的组合使用，并且也可与医药学上可接受的载剂和其它医药活性化合物(例如各种癌症治疗药物)和/或连同放射组合使用。活性剂可以任何适合的量存在于医药组合物中。

所属领域技术人员众所周知本文所述的医药学上可接受的载剂，例如媒剂、佐剂、赋形剂或稀释剂。通常，医药学上可接受的载剂在化学性质上对活性化合物呈惰性，而且在使用条件下无有害副作用或毒性。医药学上可接受的载剂可包括聚合物和聚合物基质。

载剂的选择将部分由投予组合物所用特定方法决定。因此，存在多种适当的本发明医药组合物的调配物。以下经口、气雾剂、不经肠、皮下、静脉内、动脉内、肌肉内、腹膜内、鞘内、直肠和阴道投予的调配物仅为示范性的，而决非限制。

适于经口投予的调配物可由以下组成：(a)液体溶液，例如，有效量的化合物溶解于例如水、生理盐水或橙汁等稀释剂中；(b)胶囊、药包、片剂、锭剂和药片，其各自含有预定量的固体或颗粒形式的活性成分；(c)散剂；(d)于适当液体中的悬浮液；和(e)适当乳液。液体调配物可包括稀释剂，例如水、环糊精、二甲亚砜和醇类(例如乙醇、苯甲醇、丙二醇、甘油，和聚乙二醇类，包括聚乙二醇)，其中添加或未添加有医药学上可接受的表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。胶囊形式可为含有例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂(例如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉)的常见硬壳或软壳明胶型胶囊。片剂形式可包括以下一种或一种以上物质：乳糖、蔗糖、甘露醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、褐藻酸、微晶纤维素、阿拉伯胶、明胶、瓜尔胶、胶状二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸和其它赋形剂、着色剂、稀释剂、缓冲剂、崩解剂、润湿剂、防腐剂、调味剂和药理学上相容的载剂。锭剂形式可包含于调味剂、通常蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶中的活性成分，并且口含锭(pastille)包含于例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶等惰性基质中的活性成分，乳液和凝胶含有添加于例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶等惰性基质中的活性成分，乳液和凝胶除含有活性成分外还含有例如此项技术中已知的载剂。

可将单独或与其它适当组分组合的本发明化合物制成气雾剂调配物以经由吸入投予。这些气雾剂调配物可放入例如二氯二氟甲烷、丙烷和氮气等加压可接受的推进剂中。对于非加压制剂，其也可调配成例如喷雾器或雾化器中的医药剂。

适于不经肠投予的调配物包括水性和非水性、等渗无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使调配物与预定接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，其可包括悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂。化合物可以用添加或未添加医药学上可接受的表面活性剂(例如皂或清洁剂)、悬浮剂(例如果胶、卡波姆(carbomer)、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素)或乳化剂和其它医药佐剂的医药载剂中的生理学上可接受的稀释剂投予，所述载剂例如为无菌液体或液体混合物，包括水、生理盐水、右旋糖水溶液和相关糖溶液、醇(例如乙醇、异丙醇或十六烷醇)、二醇类(例如丙二醇，或聚乙二醇，例如聚(乙二醇)400)、甘油缩酮(例如2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇)、醚类、油、脂肪酸、脂肪酸酯或甘油酯，或者乙酰化脂肪酸甘油酯。

可用于不经肠调配物中的油包括石油、动物油、植物油或合成油。油的具体实例包括花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、石蜡油和矿物油。适用于不经肠调配物中的脂肪酸包括油酸、硬脂酸和异硬脂酸。油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯为适当脂肪酸酯的实例。适用于不经肠调配物中的皂包括脂肪碱金属、铵和三乙醇胺盐，并且适当清洁剂包括(a)阳离子清洁剂，例如二甲基二烷基卤化铵和卤化烷基吡啶盐；(b)阴离子清洁剂，例如烷基、芳基和烯烃磺酸酯，烷基、烯烃、醚以及单酸甘油酯硫酸酯，和磺基琥珀酸酯；(c)非离子清洁剂，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺和聚氧乙烯聚丙烯共聚物；(d)两性清洁剂，例如β-氨基丙酸烷酯和2-烷基咪唑啉季铵盐；和(e)其混合物。

不经肠调配物通常在溶液中含有约0.5重量％到约25重量％活性成分。这些调配物中可使用适当防腐剂和缓冲剂。为使注射部位的刺激最小或消除注射部位的刺激，这些组合物可含有一种或一种以上亲水-亲脂平衡值(HLB)为约12到约17的非离子表面活性剂。这些调配物中表面活性剂的量在约5重量％到约15重量％的范围内。适当的表面活性剂包括聚乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯；以及环氧乙烷与由环氧丙烷与丙二醇缩合形成的疏水性碱的高分子量加合物。

所属领域技术人员还熟知医药学上可接受的赋形剂。赋形剂的选择将部分由特定化合物以及用于投予组合物的特定方法决定。因此，存在多种适当的本发明医药组合物的调配物。以下方法和赋形剂仅为示范性的，而决非限制。医药学上可接受的赋形剂优选不会妨碍活性成分的作用并且不会引起不利副作用。适当载剂和赋形剂包括例如水、醇和丙二醇等溶剂、固体吸收剂和稀释剂、表面活性剂、悬浮剂、压片粘合剂、润滑剂、调味剂和着色剂。

调配物可提供于单位剂量或多剂量密封容器(例如安瓿和小瓶)中，并且可在冷冻-干燥(冻干)条件下存储，只需要在使用前立即添加例如注射用水等无菌液体赋形剂即可。临用才配制的注射溶液和悬浮液可由无菌粉末、颗粒和片剂制备。所属领域技术人员众所周知关于用于可注射组合物的有效医药载剂的要求。参看制药学和药剂实践(Pharmaceutics and Pharmacy Practice)，利平科特公司(J.B.Lippincott Co.)，宾夕法尼亚州费城(Philadelphia，PA)，班克(Banker)和查尔姆斯(Chalmers)编，238-250(1982)；和美国卫生系统药师协会—可注射药物手册(ASHP Handbook on Injectable Drugs)，托伊西尔(Toissel)，第4版，622-630(1986)。

适于局部投予的调配物包括锭剂，其包含于调味剂，通常蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶中的活性成分；口含锭，其包含于例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶等惰性基质中的活性成分；和漱口液，其包含于适当液体载剂中的活性成分；以及乳膏、乳液和凝胶，其除含有活性成分外，还含有例如此项技术中已知的载剂。

另外，适于直肠投予的调配物可通过与例如乳化基质或水溶性基质等多种基质混合而呈栓剂形式。适于阴道投予的调配物可呈子宫托、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾配方的形式，其除含有活性成分外，还含有例如此项技术中已知适当的载剂。

所属领域技术人员将理解，将本发明化合物外部投予动物的适合方法是可用的，并且尽管可以一种以上途径来投予特定化物，但一种特定途径可提供比另一途径更迅速且更有效的反应。

本发明进一步提供一种哺乳动物，尤其人类癌症的方法。所述方法包含投予哺乳动物有效治疗量的上文揭示的化合物。

就这些应用来说，本发明方法包括对动物，尤其是哺乳动物且更尤其是人类投予治疗有效量的有效抑制瘤形成和肿瘤生长且治疗包括转移在内的恶性疾病的化合物。

投予所揭示的化合物和组合物可治疗多种癌症，包括白血病和淋巴瘤，例如急性淋巴细胞性白血病、急性非淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、霍奇金氏病(Hodgkin′s Disease)、非霍奇金氏淋巴瘤和多发性骨髓瘤；儿童实体肿瘤，例如脑肿瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、威尔姆氏肿瘤(Wilms Tumor)、骨骼肿瘤和软组织肉瘤；常见成人实体肿瘤，例如肺癌、乳癌、前列腺癌、尿道癌、子宫癌、口腔癌、胰腺癌、黑色素瘤和其它皮肤癌症、胃癌、卵巢癌、脑肿瘤、肝癌、喉癌、甲状腺癌、食道癌和睾丸癌。

在本发明的情况下，投予动物、尤其人类的剂量应足以在合理时间段内影响动物的治疗反应。所属领域技术人员将认识到，剂量将取决于多种因素，包括动物的病况、动物的体重以及癌症的严重程度和阶段。

适当剂量是会在肿瘤组织中产生已知影响所需反应的活性剂浓度的剂量。优选剂量为引起对癌症的最大抑制作用并且无难以处理的副作用的量。

对于小鼠，在典型治疗中投予的本发明化合物的总量优选在每千克体重约10mg与约1000mg之间，且对于人类每日剂量，在每千克体重约100mg与约500mg之间，且更优选在每千克体重200mg与约400mg之间。此总量通常(但非必需)以一系列较小剂量每天约一次到每天约三次投予约24个月，且优选每天两次投予约12个月。

剂量大小也将由投药途径、时程和频率以及可能伴随化合物的投予和所需生理学作用的任何不利副作用的存在、性质和程度决定。所属领域技术人员应理解，各种病况或疾病状态，尤其慢性病况或疾病状态，可能需要涉及多次投药的长期治疗。

所揭示的方法包含进一步投予除本发明衍生物外的化疗剂。为此，可以使用任何适合的化疗剂。化疗剂通常选自由以下组成的群组：烷基化剂、抗代谢物、天然产品、消炎剂、激素剂、分子靶向药物、抗血管生成药物和其它药剂。

烷基化化疗剂的实例包括卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、顺铂(cisplatin)、洛莫司汀(lomustine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、美法仑(melphalan)、氮芥(mechlorethamine)、丙卡巴嗪(procarbazine)、塞替派(thiotepa)、尿嘧啶氮芥(uracilmustard)、三亚乙基蜜胺(triethylenemelamine)、白消安(busulfan)、哌泊溴烷(pipobroman)、链佐星(streptozocin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、达卡巴嗪(dacarbazine)、卡铂(carboplatin)和六甲蜜胺(hexamethylmelamine)。

作为抗代谢物的化疗剂的实例包括胞嘧啶阿拉伯糖苷(cytosine arabinoside)氟尿嘧啶(fluorouracil)、吉西他宾(gemcitabine)、巯基嘌呤(mercaptopurine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、氟尿苷(floxuridine)、氟达拉滨(fludarabine)和克拉屈滨(cladribine)。

作为天然产品的化疗剂的实例包括放线菌素D(actinomycin D)、博来霉素(bleomycin)、喜树碱(camptothecin)、道诺霉素(daunomycin)、多柔比星(doxorubicin)、依托泊苷(etoposide)、丝裂霉素C(mitomycin C)、紫杉醇(paclitaxel)、泰索帝(taxotere)多烯紫杉醇(docetaxel)、替尼泊苷(tenisposide)、长春新碱(vincristine)、长春花碱(vinblastine)、长春瑞宾(vinorelbine)、依达比星(idarubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、米拉霉素(mithramycin)和脱氧助间型霉素。

激素剂的实例包括抗雌激素受体拮抗剂，例如他莫昔芬(tamoxifen)和氟维司群(fluvestrant)；芳香酶抑制剂，例如阿那曲唑(anastrozole)；雄激素受体拮抗剂，例如环丙孕酮(cyproterone)和氟他胺(flutamine)；以及促性腺激素释放激素激动剂，例如亮丙立德(leuprolide)。消炎药的实例包括肾上腺类皮质激素，例如泼尼松(prednisone)；和非类固醇消炎药，例如舒林酸(sulindac)或塞来昔布(celecoxib)。分子靶向药物的实例包括单克隆抗体，例如利妥昔单抗(rituximab)、西妥昔单抗(cetuximab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)，和小分子，例如伊马替尼(imatinib)、尔洛替尼(erlotinib)、奥珠尼布(ortizumib)。抗血管生成药物的实例包括沙立度胺(thalidomide)和贝伐单抗(bevacizimab)。上述其它化疗剂的实例包括米托坦(mitotane)、三氧化砷、维甲酸(tretinoin)、沙立度胺、左旋咪唑(levamisole)、L-天冬酰胺酶和羟基脲。

本文中使用的术语“包含”是按包涵性含义的“具有”或“包括”使用且并非按排他性含义的“仅由……组成”使用。本文中使用的术语“一”和“所述”应理解为涵盖复数形式以及单数形式。

前述描述说明和描述了本发明。此外，本发明仅显示和描述了优选实施例，但如上文所提到的，应了解本发明能用于各种其它组合、修改和环境中，并且能在如本文所表述、与上文的教示和/或相关技术的技能或知识相符的本发明概念范围内进行改变或修改。上述实施例拟进一步说明申请人员已知的实践本发明的最佳模式，并且使所属领域其它技术人员能够利用这些实施例或其它实施例中的揭示内容和其特定应用或用途所需的各种修改。因此，预期所述描述将不会使本发明局限于本文所述的形式。另外，预期所附权利要求书应解释为包括替代性实施例。

本说明书中所引用的所有公开案和专利申请案都是以引用的方式并入本文中，并用于任何和所有目的，其引用程度就如同将各个别公开案或专利申请案具体而个别地以引用的方式并入一般。

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Claims

1.一种由下式表示的化合物，

其中A是

其中R是烷基；和其医药学上可接受的盐。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中R是含有1到4个碳原子的烷基。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中R为甲基。

4.一种医药组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物和医药学上可接受的载剂。

5.一种治疗哺乳动物的癌症的方法，其包含投予所述哺乳动物有效治疗量的由下式表示的化合物：

其中R是烷基，

其中A选自由以下组成的群组：

且其中X选自由以下组成的群组：氢、卤基、烷氧基、烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氰基和硝基；且X¹选自由以下组成的群组：氢、卤基、烷基、烯基、炔基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基；和其医药学上可接受的盐。

6.根据权利要求5所述的方法，其中R是含有1到4个碳的烷基。

7.根据权利要求5所述的方法，其中R为甲基。

8.根据权利要求5所述的方法，其中所述化合物是9-(2-脱氧-2-氟-4-C-甲基-β-D-阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤。

9.根据权利要求5所述的方法，其中所述化合物是2，6-二氨基-9-(2-脱氧-2-氟-4-C-甲基-β-D-阿拉伯呋喃糖基)嘌呤。

10.根据权利要求5所述的方法，其中所述化合物是2-氯-9-(2-脱氧-2-氟-4-C-甲基-β-D-阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤。

11.一种治疗哺乳动物的癌症的方法，其包含投予所述哺乳动物有效治疗量的根据权利要求1所述的化合物。

12.根据权利要求11所述的方法，其中R是含有1到4个碳的烷基。

13.根据权利要求11所述的方法，其中R为甲基。