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CN102459176B - 3-卤代-6-(芳基)-4-亚氨基四氢吡啶-2-羧酸类物质和它们作为除草剂的用途 - Google Patents

3-卤代-6-(芳基)-4-亚氨基四氢吡啶-2-羧酸类物质和它们作为除草剂的用途 Download PDF

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CN102459176B
CN102459176B CN201080025367.9A CN201080025367A CN102459176B CN 102459176 B CN102459176 B CN 102459176B CN 201080025367 A CN201080025367 A CN 201080025367A CN 102459176 B CN102459176 B CN 102459176B
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oxime
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J.伦加
P.施米泽
G.怀特克
K.阿恩特
N.尼亚兹
C.洛
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Kedihua Agricultural Technology Co ltd
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Dow AgroSciences LLC
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Abstract

本发明涉及3-卤代-6-(芳基)-4-亚氨基四氢吡啶-2-羧酸和它们的酸衍生物，所述化合物在6位具有单、二、三和四取代的芳基取代基且所述化合物为表现出宽杂草防治谱的除草剂。

Description

3-卤代-6-(芳基)-4-亚氨基四氢吡啶-2-羧酸类物质和它们作为除草剂的用途
本申请要求2009年6月8日提交的美国临时申请61/184,871的优先权。本发明涉及一些3-卤代-6-(芳基)-4-亚氨基四氢吡啶-2-羧酸类物质(3-halo-6-(aryl)-4-iminotetrahydropicolinates)和它们的衍生物及这些化合物作为除草剂的用途。 
现有技术已披露了多种吡啶-2-羧酸和它们的杀虫性质。美国专利6,784,137B2和7,314,849B2披露了一类6-芳基-4-氨基吡啶-2-羧酸和它们的衍生物及它们作为除草剂的用途。现已发现，3-卤代-6-(芳基)-4-亚氨基四氢吡啶-2-羧酸类物质表现出类似的除草活性和选择性。 
一些3-卤代-6-(芳基)-4-亚氨基四氢吡啶-2-羧酸和它们的衍生物为具有宽杂草防治谱的除草剂，其抗多种杂草，包括禾本科杂草(grasses)和阔叶杂草(broadleaves)。 
本发明包括式I化合物： 
Figure DEST_PATH_GDA0000117477140000011
其中 
R表示-OS(O)2R1、-OC(O)R1或-OC(O)OR1； 
R1表示C1-C4烷基或未取代或取代的苯基； 
Q表示Cl或Br； 
W表示H、F或Cl； 
X表示H、F、Cl或C1-C4烷氧基； 
Y表示卤素； 
Z表示H或F；和 
羧酸基团的农用衍生物。 
独立优选的是以下式I化合物，其中W表示H或F，X表示H、F或C1-C4烷氧基，Y表示Cl，及Z表示H。 
本发明包括除草组合物，其包含除草有效量的式I化合物和羧酸基团的农用衍生物及农用辅料或载体。本发明还包括如下使用本发明化合物和组合物杀死或防治不期望的植被的方法：向所述植被或向所述植被的部位及在所述植被萌发前向土壤施用除草量的所述化合物。 
本发明另一个方面为制备下式3-卤代-6-(芳基)-4-亚氨基四氢吡啶-2-羧酸酯的方法： 
Figure BDA0000117477110000021
其中 
R表示-OS(O)2R1、-OC(O)R1或-OC(O)OR1； 
R1表示C1-C4烷基或未取代或取代的苯基； 
R2表示C1-C4烷基； 
Q表示Cl或Br；和 
W表示H、F或Cl； 
X表示H、F、Cl或C1-C4烷氧基； 
Y表示卤素；和 
Z表示H或F； 
所述方法包括以下步骤： 
a)在碱存在下，使下式4-氧代-四氢吡啶-2-羧酸类物质与羟胺或羟胺盐酸盐反应： 
Figure BDA0000117477110000031
其中W、X、Y、Z和R2如先前所定义， 
得到下式肟： 
Figure BDA0000117477110000032
其中W、X、Y、Z和R2如先前所定义； 
b)在碱存在下，使所述肟与磺酰氯、酰氯、氯甲酸烷基酯或氯甲酸芳基酯反应，得到相应的具有下式的经磺酰化的肟、经酰化的肟或含有碳酸酯的肟： 
Figure BDA0000117477110000033
其中W、X、Y、Z、R、R1和R2如先前所定义；和 
c)用氯化剂对所述经磺酰化的肟、经酰化的肟或含有碳酸酯的肟进行氯化或用溴化剂对所述经磺酰化的肟、经酰化的肟或含有碳酸酯的肟进行溴化。 
本发明除草化合物为式I 4-亚氨基四氢吡啶-2-羧酸衍生物： 
Figure BDA0000117477110000041
其中 
R表示-OS(O)2R1、-OC(O)R1或-OC(O)OR1； 
R1表示C1-C4烷基或未取代或取代的苯基； 
Q表示Cl或Br； 
W表示H、F或Cl； 
X表示H、F或C1-C4烷氧基； 
Y表示卤素； 
Z表示H或F。 
这些化合物的特征在于，在四氢吡啶环的2位具有羧酸基团或其衍生基团；在四氢吡啶环的3位具有Cl或Br；在四氢吡啶环的4位具有取代的亚氨基；和在四氢吡啶环的6位具有单、二、三或四取代的苯基。通常优选的是其中Cl在3位的化合物。优选的取代的苯基包括2，3，4-三取代的、3，4-二取代的和4-单取代的苯基。特别优选的取代的苯基包括以下那些苯基，其中Y表示Cl；W表示H或F；X表示H、F或C1-C4烷氧基；和Z表示H。 
式I羧酸被认为是真正杀死或防治不期望的植被的化合物且通常是优选的。这些化合物的类似物(其中对四氢吡啶-2-羧酸中的酸基团进行衍生以形成可在植物或环境中转化为酸基团的相关取代基)具有基本相同的除草作用并在本发明范围内。因此，当“农用衍生物”用于描述在2位的羧酸官能团时，将“农用衍生物”定义为任意盐、酯、酰肼、亚氨酸酯(imidate)、硫代亚氨酸酯(thioimidate)、脒、酰胺、原酸酯、酰腈、酰卤、硫代酸S-酯(thioester)、硫代酸O-酯(thionoester)、二硫代酸酯(dithiolester)、腈或本领域公知的任意其它酸衍生物，它们(a)基本不会影响活性成分即3-卤代-6-(芳基)-4-亚氨基四氢吡啶-2-羧酸的除草活性，和(b)在植物或土壤中被水解、氧化或代谢成式I四氢吡啶-2-羧酸或可被水解、氧化或代谢成式I四氢吡啶-2-羧酸，所述式I四氢吡啶-2-羧酸呈解离或未解离形式，这取决于pH。羧酸的优选农用衍生物为农 用盐、酯和酰胺。 
合适的盐包括由碱金属或碱土金属衍生的那些盐和由氨和胺衍生的那些盐。优选的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子和下式铵根阳离子： 
R4R5R6NH+
其中R4、R5和R6各自独立表示氢或C1-C12烷基、C3-C12烯基或C3-C12炔基，所述基团各自任选被羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基硫基或苯基中的一个或多个取代，条件是R4、R5和R6是立体相容的。另外，R4、R5和R6中的任意两个可一起表示含有1-12个碳原子和至多两个氧原子或硫原子的脂族二官能部分。式I化合物的盐可通过用金属氢氧化物(如氢氧化钠)或胺(如氨、三甲胺、二乙醇胺、2-甲基硫基丙胺、二烯丙基胺、2-丁氧基乙胺、吗啉、环十二烷基胺或苄胺)对式I化合物进行处理来制备。胺盐通常为式I化合物的优选形式，这是因为它们是水溶性的且使它们本身适于制备所期望的水基除草组合物。 
合适的酯包括由C1-C12烷基醇、C3-C12烯基醇或C3-C12炔基醇例如甲醇、异丙醇、1-丁醇、2-乙基己醇、丁氧基乙醇、甲氧基丙醇、烯丙醇、炔丙醇或环己醇衍生的那些酯。酯可如下制备：使用任意数量的合适活化剂如用于肽偶联的那些活化剂如二环己基碳二亚胺(DCC)或羰基二咪唑(CDI)使四氢吡啶-2-羧酸与醇偶联；使式I四氢吡啶-2-羧酸的相应酰氯与合适的醇反应；或在酸催化剂存在下使相应的式I吡啶-2-羧酸与合适的醇反应。合适的酰胺包括由氨衍生或由经C1-C12烷基、C3-C12烯基或C3-C12炔基单取代或二取代的胺衍生的那些酰胺，所述经C1-C12烷基、C3-C12烯基或C3-C12炔基单取代或二取代的胺为例如但不限于二甲胺、二乙醇胺、2-甲基硫基丙胺、二烯丙基胺、2-丁氧基乙胺、环十二烷基胺、苄胺或具有或不具有额外杂原子的环状胺或芳族胺，所述具有或不具有额外杂原子的环状胺或芳族胺为例如但不限于氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、吡咯、咪唑、四唑或吗啉。酰胺可如下制备：使式I吡啶-2-羧酸的相应酰氯、混合酸酐或酯与氨或合适的胺反应。 
本申请使用的术语“烷基”及衍生的术语如“烷氧基”在其范围内包括直链、支链和环状基团。 
术语“未取代或取代的苯基”是指未取代的苯基或可被卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或硝基中的一个或多个取代的苯基。 
除非另有具体限制，术语“卤素”(包括衍生的术语如“卤代”)是指氟、氯、 溴和碘。式I化合物可使用公知的化学方法来制备。所需原料是商购的或使用标准方法来容易地合成。 
式I 3-卤代-6-(芳基)-4-亚氨基四氢吡啶-2-羧酸类物质可通过多种方法来制备。在方案I的步骤a中，在碱例如氢氧化钠存在下，可使式II芳族醛(其中W、X、Y和Z如先前所定义)与酮例如丙酮缩合，得到式IIIα，β-不饱和酮。然后，如步骤b所示，在草酸二烷基酯存在下，使这些化合物与碱例如乙醇钠反应，得到式IVβ-二酮基酯(其中R2表示C1-C4烷基)，例如参见美国专利4,304,728。在方案I的步骤c中，使胺源例如乙酸铵与式IV化合物反应，得到式V烯胺。在所述反应中需要比例为约1∶2的式IVβ-二酮基酯∶胺源。所述反应在25℃至80℃进行。通常优选的是60℃至80℃。所述反应优选在极性质子性溶剂中进行。优选的溶剂包括醇。甲醇或乙醇是最优选的溶剂。最后，在方案I的步骤d中，式VI 4-氧代-四氢吡啶-2-羧酸酯通过在压力容器中在高温对式V化合物进行加热来形成。所述反应在125℃至200℃进行。通常优选的是150℃至200℃。所述反应优选在极性非质子性溶剂中进行。优选的溶剂包括醚例如1，4-二噁烷。 
方案I 
Figure BDA0000117477110000061
得到式VI 4-氧代-四氢吡啶-2-羧酸酯的另一种方法可参见方案II。在方案II的步骤a中，吡啶-2-羧酸用亚硫酰氯和醇例如甲醇处理，得到式VII 4-烷氧基-吡啶-2-羧酸酯，其中R2如先前所定义。如步骤b所示，式VII化合物用氯甲酸酯处理，然后向所得混合物中原位加入芳基卤化锌(其中W、X、Y和Z如先前所定义)，得到式VIII二氢吡啶-2-羧酸酯(其中R3表示苯基)。在该两步一锅法方案的第一部分中，需要与式VII化合物相比稍过量的氯甲 酸酯。所述反应在-5℃至20℃进行。通常优选的是-5℃至10℃。所述反应优选在极性非质子性溶剂中进行。优选的溶剂包括醚。四氢呋喃(THF)或乙醚是最优选的溶剂。在该步骤的第二部分中，需要与式VII化合物相比稍过量的芳基卤化锌且所述反应在-5℃至30℃进行。通常优选的是20℃至30℃。在方案II的步骤c中，在极性非质子性溶剂例如THF中对式VIII化合物进行酸性水解，得到式IX 4-氧代-四氢吡啶-2-羧酸酯，其被保护成氨基甲酸酯形式。在所述反应中需要与式VIII化合物相比过量的酸。所述反应在-5℃至30℃进行。通常优选的是20℃至30℃。所述反应优选在极性溶剂混合物中进行。优选的溶剂包括醚-水混合物例如THF-水。最后，在方案II的步骤d中，式IX化合物用碱例如甲醇钠处理，然后进行水性后处理，得到式VI 4-氧代-四氢吡啶-2-羧酸酯。在所述反应中需要与式IX化合物相比稍过量的碱。所述反应在-5℃至20℃进行。通常优选的是-5℃至10℃。所述反应优选在极性质子性溶剂中进行。优选的溶剂包括醇例如甲醇。 
方案II 
Figure BDA0000117477110000071
式VI化合物(其中W、X、Y、Z和R2如先前所定义)可如下转化成相应的式X肟：如方案III的步骤a所示，在碱例如吡啶存在下在溶剂例如甲苯 或甲醇中使式VI化合物(其中W、X、Y、Z和R2如先前所定义)与羟胺或羟胺盐酸盐反应。在所述反应中需要与式VI化合物相比过量的羟胺。所述反应在25℃至80℃进行。通常优选的是60℃至80℃。所述反应优选在极性质子性溶剂中进行。优选的溶剂包括醇。甲醇或乙醇是最优选的溶剂。在方案III的步骤b中，式X肟可在碱存在下用磺酰氯、酰氯、氯甲酸烷基酯或氯甲酸芳基酯处理，得到相应的式XI经磺酰化的肟、经酰化的肟或含有碳酸酯的肟(其中R表示-OS(O)2R1、-OC(O)R1和-OC(O)OR1且R1如先前所定义)。在所述反应中需要比例为几乎2∶1的磺酰化剂、酰化剂或羰基化试剂与式X化合物。需要至少一当量叔胺碱，优选为1-2当量。所述反应在-5℃至30℃进行。通常优选的是-5℃至20℃。优选的溶剂包括惰性溶剂例如氯代烃。如方案III的步骤c所示，使式XI取代的肟与氯化剂例如硫酰氯(sulfuryl chloride)或溴化剂例如溴或N-溴琥珀酰亚胺反应，得到式Ia 3-卤代-6-(芳基)-4-亚氨基四氢吡啶-2-羧酸酯(其中Q如先前所定义)。在所述反应中需要约等摩尔量的氯化剂或溴化剂和式XI化合物。所述反应在-5℃至30℃进行。通常优选的是-5℃至20℃。优选的溶剂包括惰性溶剂例如二氯甲烷。可选择地，式Ia化合物可如下得到：以不同顺序即先后为步骤c、a和b对式VI化合物进行处理。 
方案III 
通过这些方法中的任意一种而得到的式I化合物可通过常规手段来回收。通常，反应混合物用酸水溶液例如盐酸酸化并用有机溶剂例如乙酸乙酯或二氯甲烷萃取。有机溶剂和其它挥发物可通过蒸馏或蒸发来除去，得到所 需式I化合物，所述式I化合物可通过标准方法例如重结晶或色谱来纯化。 
已发现式I化合物可用作苗前(pre-emergence)除草剂和苗后(post-emergence)除草剂。它们可按非选择性(较高)施用率来使用以防治区域中的广谱植被或按较低施用率来使用以选择性防治不期望的植被。施用区域包括牧场(pasture)和放牧地(rangeland)、路边和路旁(roadsides and rights-of-way)、电线和需要防治不期望的植被的任意工业区域。另一个用途是在作物如玉米、水稻和谷类中防治不期望的植被。它们也可用于在树木作物如柑桔树、苹果树、橡胶树、油棕榈树、林木(forestry)等中防治不期望的植被。通常优选在苗后使用所述化合物。通常还优选使用所述化合物以防治广谱的阔叶杂草和禾本科杂草。所述化合物尤其适用于在已长成的作物中防治不期望的植被。虽然式I涵盖的每种3-卤代-6-(芳基)-4-亚氨基四氢吡啶-2-羧酸类化合物都在本发明范围内，但所得到的除草活性、作物选择性和杂草防治谱的程度随所存在的取代基而变化。适于某种具体除草用途的化合物可通过使用本申请提供的信息和常规测试来鉴定。 
本申请使用的术语“除草剂”是指杀死植物、防治植物或不利地改变植物生长的活性成分。“除草有效量(herbicidally effective amount)”或“植被防治量(vegetation controlling amount)”是指活性成分的以下量，所述量引起不利的改变作用并包括背离自然发育、杀死、调节、脱水(desiccation)、延迟等作用。术语“植物(plant)”和“植被(vegetation)”包括发芽的种子(germinant seed)、萌发的幼苗(emerging seedling)、植物的地上和地下部分例如枝条、根、块茎、根茎等及已长成的植被。 
当在任意生长阶段或在种植或萌发前将本发明化合物直接施用于植物或植物所在地时，本发明化合物显示出除草活性。所观察到的作用取决于待防治的植物物种、植物的生长阶段、施用的稀释参数和喷雾液滴的大小、固体成分的粒度、使用时的环境条件、所使用的具体化合物、所使用的具体辅料和载体、土壤的类型等及化学品的施用量。本领域已知的是，可对这些和其它因素进行调整以促进非选择性或选择性除草作用。通常优选的是在苗后将式I化合物施用于相对未成熟的不期望的植被，从而实现对杂草的最大防治。 
对于苗后操作，通常使用1至4,000克/公顷(g/ha)的施用率；对于苗前施用，通常使用1至4,000g/ha的施用率。较高的施用率通常导致对很多种不期 望的植被的非选择性防治。较低的施用率通常导致选择性防治且可在作物所在地使用。 
本发明除草化合物常与一种或多种其它除草剂一起施用以防治更多种不期望的植被。当与其它除草剂一起使用时，可将本发明要求保护的化合物与其它一种或多种除草剂一起配制、与其它一种或多种除草剂在容器中混合(tank mix)或与其它一种或多种除草剂先后施用。可与本发明化合物一起使用的一些除草剂包括：酰胺类除草剂，如草毒死(allidochlor)、氟丁酰草胺(beflubutamid)、胺酸杀(benzadox)、苄草胺(benzipram)、溴丁酰草胺(bromobutide)、唑草胺(cafenstrole)、CDEA、草克乐(chlorthiamid)、三环塞草胺(cyprazole)、二甲吩草胺(dimethenamid)、精二甲吩草胺(dimethenamid-P)、草乃敌(diphenamid)、磺唑草(epronaz)、乙胺草醚(etnipromid)、四唑草胺(fentrazamide)、氟胺草唑(flupoxam)、氟磺胺草醚(fomesafen)、氟硝磺酰胺(halosafen)、丁咪胺(isocarbamid)、异噁酰草胺(isoxaben)、敌草胺(napropamide)、萘草胺(naptalam)、烯草胺(pethoxamid)、炔苯酰草胺(propyzamide)、氯藻胺(quinonamid)和牧草胺(tebutam)；酰替苯胺类除草剂，如丁酰草胺(chloranocryl)、咯草隆(cisanilide)、稗草胺(clomeprop)、环酰草胺(cypromid)、吡氟酰草胺(diflufenican)、乙氧苯酰草(etobenzanid)、酰苯磺威(fenasulam)、氟噻草胺(flufenacet)、氟苯吡草(flufenican)、苯噻酰草胺(mefenacet)、氟磺酰草胺(mefluidide)、噁唑酰草胺(metamifop)、庚酰草胺(monalide)、萘丙胺(naproanilide)、甲氯酰草胺(pentanochlor)、氟吡草胺(picolinafen)和敌稗(propanil)；芳基丙氨酸类除草剂，如新燕灵(benzoylprop)、氟燕灵(flamprop)和强氟燕灵(flamprop-M)；氯乙酰苯胺类除草剂，如刈草胺(acetochlor)、草不绿(alachlor)、丁草胺(butachlor)、丁烯草胺(butenachlor)、敌草乐(delachlor)、安塔(diethatyl)、克草胺(dimethachlor)、吡草胺(metazachlor)、异丙甲草胺(metolachlor)、S-异丙甲草胺(S-metolachlor)、丙草胺(pretilachlor)、毒草安(propachlor)、异丙草胺(propisochlor)、广草胺(prynachlor)、猛杀草(terbuchlor)、噻醚草胺(thenylchlor)和二甲苯草胺(xylachlor)；磺酰苯胺类除草剂，如氟磺胺草(benzofluor)、氟草磺胺(perfluidone)、pyrimisulfan和氟唑草胺(profluazol)；磺酰胺类除草剂，如磺草灵(asulam)、卡巴草灵(carbasulam)、酰苯磺威(fenasulam)和黄草消(oryzalin)；抗生素类除草剂，如双丙氨酰膦(bilanafos)；苯甲酸类除草剂，如草灭平(chloramben)、麦草畏(dicamba)、草芽平(2，3，6-TBA) 和杀草畏(tricamba)；嘧啶基氧基苯甲酸类除草剂，如双嘧苯甲酸(bispyribac)和肟啶草(pyriminobac)；嘧啶基硫基苯甲酸类除草剂，如嘧硫草醚(pyrithiobac)；邻苯二甲酸类除草剂，如氯酞酸(chlorthal)；吡啶甲酸类除草剂，如氯氨基吡啶酸(aminopyralid)、二氯吡啶酸(clopyralid)和氨氯吡啶酸(picloram)；喹啉羧酸类除草剂，如二氯喹啉酸(quinclorac)和氯甲喹啉酸(quinmerac)；含有砷的除草剂，如二甲胂酸(cacodylic acid)、甲基胂酸钙(CMA)、甲胂钠(DSMA)、六氟胂酸盐(hexaflurate)、甲基胂酸(MAA)、甲胂一铵(MAMA)、甲胂一钠(MSMA)、亚砷酸钾(potassium arsenite)和亚砷酸钠(sodium arsenite)；苯甲酰基环己烷二酮类除草剂，如甲基磺草酮(mesotrione)和磺草酮(sulcotrione)；苯并呋喃基烷基磺酸酯(benzofuranyl alkylsulfonate)类除草剂，如呋草磺(benfuresate)和乙呋草磺(ethofumesate)；氨基甲酸酯类除草剂，如磺草灵(asulam)、特噁唑威(carboxazole)、草败死(chlorprocarb)、苄胺灵(dichlormate)、酰苯磺威(fenasulam)、特胺灵(karbutilate)和特草灵(terbucarb)；苯氨基甲酸酯(carbanilate)类除草剂，如燕麦灵(barban)、BCPC、卡巴草灵(carbasulam)、长杀草(carbetamide)、双氯灵(CEPC)、氯炔灵(chlorbufam)、氯苯胺灵(chlorpropham)、氯丙灵(CPPC)、甜菜安(desmedipham)、棉胺宁(phenisopham)、甜菜宁(phenmedipham)、乙基甜菜宁(phenmedipham-ethyl)、苯胺灵(propham)和灭草灵(swep)；环己烯肟类除草剂，如禾草灭(alloxydim)、丁苯草酮(butroxydim)、烯草酮(clethodim)、环丁烯草酮(cloproxydim)、噻草酮(cycloxydim)、环苯草酮(profoxydim)、稀禾定(sethoxydim)、吡喃草酮(tepraloxydim)和苯草酮(tralkoxydim)；环丙基异噁唑类除草剂，如异噁氯草酮(isoxachlortole)和异噁氟草酮(isoxaflutole)；二甲酰亚胺(Dicarboximide)类除草剂，如双苯嘧草酮(benzfendizone)、吲哚酮草酯(cinidon-ethyl)、三氟噁嗪(flumezin)、氟烯草酸(flumiclorac)、丙炔氟草胺(flumioxazin)和炔草胺(flumipropyn)；二硝基苯胺类除草剂，如氟草胺(benfluralin)、地乐胺(butralin)、敌乐胺(dinitramine)、丁氟消草(ethalfluralin)、氟消草(fluchloralin)、异丙乐灵(isopropalin)、氟烯硝草(methalpropalin)、甲磺乐灵(nitralin)、胺磺乐灵(oryzalin)、胺硝草(pendimethalin)、氨氟乐灵(prodiamine)、环丙氟灵(profluralin)和氟乐灵(trifluralin)；二硝基苯酚类除草剂，如地乐特(dinofenate)、丙硝酚(dinoprop)、戊硝酚(dinosam)、地乐酚(dinoseb)、特乐酚(dinoterb)、二硝甲酚(DNOC)、硝草酚(etinofen)和丁硝酚(medinoterb)；二苯基醚类除草剂，如氯氟草醚 (ethoxyfen)；硝基苯基醚类除草剂，如三氟羧草醚(acfiluorfen)、苯草醚(aclonifen)、治草醚(bifenox)、氯硝醚(chlomethoxyfen)、草枯醚(chlornitrofen)、乙胺草醚(etnipromid)、消草醚(fluorodifen)、乙羧氟草醚(fluoroglycofen)、氟除草醚(fluoronitrofen)、氟磺胺草醚(fomesafen)、氟呋草醚(furyloxyfen)、氟硝磺酰胺(halosafen)、乳氟禾草灵(lactofen)、除草醚(nitrofen)、三氟甲草醚(nitrofluorfen)和乙氧氟草醚(oxyfluorfen)；二硫代氨基甲酸酯类除草剂，如棉隆(dazomet)和威百亩(metam)；卤代脂族除草剂，如五氯戊酮酸(alorac)、三氯丙酸(chloropon)、茅草枯(dalapon)、四氟丙酸(flupropanate)、六氯丙酮(hexachloroacetone)、碘甲烷(iodomethane)、溴甲烷(methyl bromide)、一氯乙酸(monochloro acetic acid)、氯乙酸(SMA)和三氯醋酸(TCA)；咪唑啉酮类除草剂，如咪草酯(imazamethabenz)、咪草啶酸(imazamox)、甲咪唑烟酸(imazapic)、灭草烟(imazapyr)、灭草喹(imazaquin)和咪草烟(imazethapyr)；无机除草剂，如氨基磺酸铵、硼砂、氯酸钙、硫酸铜、硫酸亚铁、叠氮化钾、氰酸钾、叠氮化钠、氯酸钠和硫酸；腈类除草剂，如糠草腈(bromobonil)、溴苯腈(bromoxynil)、羟敌草腈(chloroxynil)、敌草腈(dichlobenil)、碘草腈(iodobonil)、碘苯腈(ioxynil)和双唑草腈(pyraclonil)；有机磷类除草剂，如甲基胺草磷(amiprofos-methyl)、莎稗磷(anilofos)、地散磷(bensulide)、双丙氨酰膦(bilanafos)、抑草膦(butamfos)、2，4-滴磷酯(2，4-DEP)、草特磷(DMPA)、EBEP、膦铵素(fosamine)、草铵膦(glufosinate)、草甘膦(glyphosate)和哌草磷(piperophos)；苯氧基类除草剂，如杀草全(bromofenoxim)、稗草胺(clomeprop)、赛信(2，4-DEB)、2，4-滴磷酯(2，4-DEP)、氟苯戊烯酸(difenopenten)、2，4-滴硫钠(disul)、抑草蓬(erbon)、乙胺草醚(etnipromid)、氯苯氧乙醇(fenteracol)和三氟禾草肟(trifopsime)；苯氧基乙酸类除草剂，如促生灵(4-CPA)、2，4-滴(2，4-D)、2，4-滴胺(3，4-DA)、2甲4氯(MCPA)、酚硫杀(MCPA-thioethyl)和2，4，5-涕(2，4，5-T)；苯氧基丁酸类除草剂，如氯苯氧丁酸(4-CPB)、2，4-滴丁酸(2，4-DB)、3，4-滴丁酸(3，4-DB)、2甲4氯丁酸(MCPB)和2，4，5-涕丁酸(2，4，5-TB)；苯氧基丙酸类除草剂，如调果酸(cloprop)、氯苯氧丙酸(4-CPP)、2，4-滴丙酸(dichlorprop)、高2，4-滴丙酸(dichlorprop-P)、3，4-滴丙酸(3，4-DP)、2，4，5-涕丙酸(fenoprop)、2甲4氯丙酸(mecoprop)和精2甲4氯丙酸(mecoprop-P)；芳基氧基苯氧基丙酸类除草剂，如炔禾灵(chlorazifop)、炔草酯(clodinafop)、氯丁草(clofop)、氰氟草酯(cyhalofop)、氯甲草(diclofop)、噁唑禾草灵(fenoxaprop)、 高噁唑禾草灵(fenoxaprop-P)、噻唑禾草灵(fenthiaprop)、吡氟禾草灵(fluazifop)、精吡氟禾草灵(fluazifop-P)、氟吡禾灵(haloxyfop)、精氟吡禾灵(haloxyfop-P)、噁草醚(isoxapyrifop)、噁唑酰草胺(metamifop)、喔草酯(propaquizafop)、喹禾灵(quizalofop)、精喹禾灵(quizalofop-P)和三氟苯氧丙酸(trifop)；苯二胺类除草剂，如敌乐胺(dinitramine)和氨氟乐灵(prodiamine)；苯基吡唑基酮类除草剂，如吡草酮(benzofenap)、吡唑特(pyrazolynate)、pyrasulfotole、苄草唑(pyrazoxyfen)和topramezone；吡唑基苯基类除草剂，如异丙吡草酯(fluazolate)和氟唑草酯(pyraflufen)；哒嗪类除草剂，如醚草敏(credazine)、pyridafol和哒草特(pyridate)；哒嗪酮类除草剂，如杀莠敏(brompyrazon)、氯草敏(chloridazon)、敌米达松(dimidazon)、氟哒嗪草酯(flufenpyr)、氟哒草(metflurazon)、达草灭(norflurazon)、噁杀草敏(oxapyrazon)和比达农(pydanon)；吡啶类除草剂，如氨草啶(aminopyralid)、碘氯啶酯(cliodinate)、二氯皮考啉酸(clopyralid)、氟硫草定(dithiopyr)、氟草烟(fluroxypyr)、卤草定(haloxydine)、毒莠定(picloram)、氟吡酰草胺(picolinafen)、氯草定(pyriclor)、噻草啶(thiazopyr)和绿草定(triclopyr)；嘧啶二胺类除草剂，如丙草定(iprymidam)和嘧草胺(tioclorim)；季铵类除草剂，如牧草快(cyperquat)、二乙除草双(diethamquat)、苯敌快(difenzoquat)、敌草快(diquat)、伐草快(morfamquat)和百草枯(paraquat)；硫代氨基甲酸酯类除草剂，如苏达灭(butylate)、草灭特(cycloate)、燕麦敌(di-allate)、扑草灭(EPTC)、禾草畏(esprocarb)、抑草威(ethiolate)、氮 
Figure BDA0000117477110000131
草(isopolinate)、甲硫苯威(methiobencarb)、草达灭(molinate)、坪草丹(orbencarb)、克草猛(pebulate)、苄草丹(prosulfocarb)、稗草畏(pyributicarb)、草克死(sulfallate)、禾草丹(thiobencarb)、丁草威(tiocarbazil)、野麦畏(tri-allate)和灭草猛(vernolate)；硫代碳酸酯类除草剂，如敌灭生(dimexano)、草必散(EXD)和扑灭生(proxan)；硫脲类除草剂，如灭草恒(methiuron)；三嗪类除草剂，如杀草净(dipropetryn)、三嗪氟草胺(triaziflam)和三羟基三嗪(trihydroxytriazine)；氯三嗪类除草剂，如莠去津(atrazine)、可乐津(chlorazine)、氰草津(cyanazine)、环丙津(cyprazine)、甘草津(eglinazine)、抑草津(ipazine)、灭莠津(mesoprazine)、环氰津(procyazine)、丙草止津(proglinazine)、扑灭津(propazine)、另丁津(sebuthylazine)、西玛津(simazine)、特丁津(terbuthylazine)和草达津(trietazine)；氟烷基三嗪类除草剂，如indazfilam；甲氧基三嗪类除草剂，如阿特拉通(atraton)、醚草通(methometon)、扑灭通(prometon)、密草通(secbumeton)、西玛通(simeton)和甲 氧去草净(terbumeton)；甲基硫基三嗪类除草剂，如莠灭净(ametryn)、叠氮净(aziprotryne)、氰草净(cyanatryn)、敌草净(desmetryn)、戊草津(dimethametryn)、盖草津(methoprotryne)、扑草净(prometryn)、西草净(simetryn)和去草净(terbutryn)；三嗪酮类除草剂，如特津酮(ametridione)、特草嗪酮(amibuzin)、六嗪酮(hexazinone)、丁嗪草酮(isomethiozin)、苯嗪草酮(metamitron)和嗪草酮(metribuzin)；三唑类除草剂，如杀草强(amitrole)、唑草胺(cafenstrole)、磺唑草(epronaz)和氟胺草唑(flupoxam)；三唑酮类除草剂，如氨唑草酮(amicarbazone)、bencarbazone、氟酮唑草(carfentrazone)、氟酮磺隆(flucarbazone)、丙苯磺隆(propoxycarbazone)和磺胺草唑(sulfentrazone)；三唑并嘧啶类除草剂，如唑嘧磺胺盐(cloransulam)、唑嘧磺胺(diclosulam)、双氟磺草胺(florasulam)、氟唑啶草(flumetsulam)、唑草磺胺(metosulam)、五氟磺草胺(penoxsulam)和pyroxsulam；尿嘧啶类除草剂，如氟丙嘧草酯(butafenacil)、除草定(bromacil)、flupropacil、异草定(isocil)、环草定(lenacil)和特草定(terbacil)；3-苯基尿嘧啶类除草剂；脲类除草剂，如噻草隆(benzthiazuron)、苄草隆(cumyluron)、环莠隆(cycluron)、氯全隆(dichloralurea)、二氟吡隆(diflufenzopyr)、异草完隆(isonoruron)、异恶隆(isouron)、噻唑隆(methabenzthiazuron)、特噁唑隆(monisouron)和草完隆(noruron)；苯基脲类除草剂，如疏草隆(anisuron)、炔草隆(buturon)、氯溴隆(chlorbromuron)、chloreturon、氯麦隆(chlorotoluron)、枯草隆(chloroxuron)、香草隆(daimuron)、枯莠隆(difenoxuron)、噁唑隆(dimefuron)、敌草隆(diuron)、非草隆(fenuron)、伏草隆(fluometuron)、氟苯隆(fluothiuron)、异丙隆(isoproturon)、利谷隆(linuron)、灭草恒(methiuron)、苯丙隆(methyldymron)、色满隆(metobenzuron)、秀谷隆(metobromuron)、甲氧隆(metoxuron)、绿谷隆(monolinuron)、灭草隆(monuron)、草不隆(neburon)、对伏隆(parafluron)、稀草隆(phenobenzuron)、环草隆(siduron)、氟氧隆(tetrafluron)和赛二唑素(thidiazuron)；嘧啶基磺酰基脲类除草剂，如磺氨磺隆(amidosulfuron)、四唑磺隆(azimsulfuron)、苄嘧磺隆(bensulfuron)、氯嘧磺隆(chlorimuron)、环丙磺隆(cyclosulfamuron)、乙氧嘧磺隆(ethoxysulfuron)、啶嘧磺隆(flazasulfuron)、氟吡磺隆(flucetosulfuron)、氟啶磺隆(flupyrsulfuron)、甲酰胺磺隆(foramsulfuron)、吡氯磺隆(halosulfuron)、啶咪磺隆(imazosulfuron)、甲基二磺隆(mesosulfuron)、烟嘧磺隆(nicosulfuron)、orthosulfamuron、环丙氧磺隆(oxasulfuron)、氟嘧磺隆(primisulfuron)、吡嘧磺隆(pyrazosulfuron)、玉嘧 磺隆(rimsulfuron)、嘧磺隆(sulfometuron)、乙黄磺隆(sulfosulfuron)和三氟啶磺隆(trifloxysulfuron)；三嗪基磺酰基脲类除草剂，如绿磺隆(chlorsulfuron)、醚磺隆(cinosulfuron)、胺苯磺隆(ethametsulfuron)、碘磺隆(iodosulfuron)、甲磺隆(metsulfuron)、氟丙磺隆(prosulfuron)、噻磺隆(thifensulfuron)、醚苯磺隆(triasulfuron)、苯磺隆(tribenuron)、氟胺磺隆(triflusulfuron)和三氟甲磺隆(tritosulfuron)；噻二唑基脲类除草剂，如丁噻隆(buthiuron)、噻二唑隆(ethidimuron)、丁唑隆(tebuthiuron)、赛唑隆(thiazafluron)和赛二唑素(thidiazuron)；及未分类的除草剂，如丙烯醛(acrolein)、烯丙醇、aminocyclopyrachlor、唑啶炔草(azafenidin)、草除灵(benazolin)、噻草平(bentazone)、苯并双环酮(benzobicyclon)、特咪唑草(buthidazole)、氰氨化钙(calcium cyanamide)、克草胺酯(cambendichlor)、伐草克(chlorfenac)、燕麦酯(chlorfenprop)、氟嘧杀(chlorflurazole)、氯甲丹(chlorflurenol)、环庚草醚(cinmethylin)、异噁草酮(clomazone)、氯胺叉草(CPMF)、甲酚(cresol)、邻二氯苯(ortho-dichlorobenzene)、哌草丹(dimepiperate)、草藻灭(endothal)、唑啶草(fluromidine)、氟草同(fluridone)、氟咯草酮(flurochloridone)、呋草酮(flurtamone)、达草氟(fluthiacet)、茚草酮(indanofan)、灭草定(methazole)、异硫氰酸甲酯(methyl isothiocyanate)、吡氯草胺(nipyraclofen)、八氯酮(OCH)、炔丙噁唑草(oxadiargyl)、噁草灵(oxadiazon)、氯噁嗪草(oxaziclomefene)、五氯酚(pentachlorophenol)、戊噁唑草(pentoxazone)、赛力散(phenylmercury acetate)、pinoxaden、磺亚胺草(prosulfalin)、嘧苯草肟(pyribenzoxim)、环酯草醚(pyriftalid)、灭藻醌(quinoclamine)、硫氰苯乙胺(rhodethanil)、吖庚磺酯(sulglycapin)、噻二唑胺(thidiazimin)、灭草环(tridiphane)、三甲隆(trimeturon)、茚草酮(tripropindan)和草达克(tritac)。 
本发明化合物还可用于在以下多种作物中防治不期望的植被，所述作物已通过遗传操作或通过突变和选择而对本发明化合物或其它除草剂具有耐受性或抵抗性。本发明除草化合物还可与草甘膦、草铵膦、麦草畏、咪唑啉酮类化合物或2，4-滴一起用于耐草甘膦(glyphosate-tolerant)、耐草铵膦(glufosinate-tolerant)、耐麦草畏(dicamba-tolerant)、耐咪唑啉酮类化合物(imidazolinone-tolerant)或耐2，4-滴(2，4-D-tolerant)的作物。通常优选的是本发明化合物与以下除草剂联用，所述除草剂在所使用的施用率时对所处理的作物具有选择性且对这些化合物的杂草防治谱进行了补充。通常还优选的是以 组合制剂或容器混合物的形式同时施用本发明化合物和其它补充性除草剂。类似地，本发明除草化合物可与乙酰乳酸合酶抑制剂一起用于耐乙酰乳酸合酶抑制剂的作物。 
通常，本发明化合物可与已知的除草剂安全剂(herbicide safener)联用以增强它们的选择性，所述除草剂安全剂为例如解草嗪(benoxacor)、杀草丹(benthiocarb)、芸薹素内酯(brassinolide)、解草酯(cloquintocet(mexyl))、解草胺腈(cyometrinil)、杀草隆(daimuron)、烯丙酰草胺(dichlormid)、dicyclonon、哌草丹(dimepiperate)、乙拌磷(disulfoton)、解草唑(fenchlorazole-ethyl)、解草啶(fenclorim)、解草胺(flurazole)、氟草肟(fluxofenim)、解草呋(furilazole)、双苯噁唑酸乙酯(isoxadifen-ethyl)、吡唑解草酯(mefenpyr-diethyl)、解草烷(MG 191)、MON 4660、萘二甲酐(naphthalic anhydride(NA))、解草腈(oxabetrinil)、R29148和N-苯基磺酰基苯甲酰胺。 
尽管式I 3-卤代-6-(芳基)-4-亚氨基四氢吡啶-2-羧酸类化合物可直接用作除草剂，但优选的是在混合物中使用它们，所述混合物含有除草有效量的所述化合物及至少一种农用辅料或载体。合适的辅料或载体不应该对有价值的作物具有植物毒性，特别是在施用组合物以在作物存在下进行选择性杂草防治时所使用的浓度，且不应该与式I化合物或其它组合物成分发生化学反应。这些混合物可被设计成直接施用于杂草或它们的所在地，或可以是浓缩物或制剂，所述浓缩物或制剂通常在施用前用额外的载体或辅料稀释。它们可以是固体(例如粉尘、颗粒、水可分散的颗粒或可润湿的粉末)或液体(例如乳油(emulsifiable concentrate)、溶液、乳液或混悬液)。它们也可按预混合或容器混合的形式来提供。 
用于制备本发明除草混合物的合适农用辅料和载体是本领域技术人员公知的。这些辅料中的一些包括但不限于作物油浓缩物(矿物油(85％)+乳化剂(15％))；壬基苯酚乙氧基化物；苄基椰油烷基二甲基季铵盐；石油烃、烷基酯、有机酸和阴离子表面活性剂的共混物；C9-C11烷基聚糖苷；磷酸化醇乙氧基化物；天然伯醇(C12-C16)乙氧基化物；二仲丁基苯酚EO-PO嵌段共聚物；聚硅氧烷-甲基封端(polysiloxane-methyl cap)；壬基苯酚乙氧基化物+尿素硝铵；乳化的甲基化种子油；三癸基醇(合成的)乙氧基化物(8EO)；牛油胺乙氧基化物(15EO)；PEG(400)二油酸酯-99。 
可使用的液体载体包括水和有机溶剂。常用有机溶剂包括但不限于石油 馏分或烃类，例如矿物油、芳族溶剂、石蜡油等；植物油，例如大豆油、菜籽油、橄榄油、蓖麻油、葵花籽油、椰油、玉米油、棉籽油、亚麻籽油、棕榈油、花生油、红花油、芝麻油、桐油等；上述植物油的酯；一元醇、二元醇、三元醇或其它低级多元醇(含有4-6个羟基)的酯，例如硬脂酸(2-乙基己基)酯、油酸正丁酯、肉豆蔻酸异丙酯、丙二醇二油酸酯、琥珀酸二辛酯、己二酸二丁酯、邻苯二甲酸二辛酯等；一元羧酸、二元羧酸和多元羧酸的酯等。具体的有机溶剂包括甲苯、二甲苯、石油精(petroleum naphtha)、作物油、丙酮、甲基乙基酮、环己酮、三氯乙烯、四氯乙烯、乙酸乙酯、乙酸戊酯、乙酸丁酯、丙二醇单甲醚、二甘醇单甲醚、甲醇、乙醇、异丙醇、戊醇、乙二醇、丙二醇、甘油、N-甲基吡咯烷-2-酮、N，N-二甲基烷基酰胺、二甲基亚砜、液体肥料等。水通常是为了稀释浓缩物而选择的载体。 
合适的固体载体包括滑石、叶蜡石、硅石、活性白土、高岭土、硅藻土、白垩、硅藻土、石灰、碳酸钙、膨润土、漂白土、棉籽壳、小麦粉、大豆粉、浮石、木粉、胡桃壳粉、木质素等。 
通常需要的是将一种或多种表面活性剂加到本发明组合物中。这些表面活性剂有利地用于固体和液体组合物，尤其是那些被设计成在施用前用载体稀释的组合物。表面活性剂就性质而言可以是阴离子性、阳离子性或非离子性的并可用作乳化剂、润湿剂或助悬剂或用于其它目的。制剂领域常用的且也可用于本发明制剂的表面活性剂尤其参见McCutcheon’s Detergents and Emulsifiers Annual，MC Publishing Corp.，Ridgewood，New Jersey，1998和Encyclopedia of Surfactants，Vol.I-III，Chemical Publishing Co.，New York，1980-81。典型的表面活性剂包括烷基硫酸盐，如月桂基硫酸二乙醇铵；烷基芳基磺酸盐，如十二烷基苯磺酸钙；烷基苯酚-烯氧化物加成产物，如壬基苯酚-C18乙氧基化物；醇-烯氧化物加成产物，如十三烷基醇-C16乙氧基化物；皂类，如硬脂酸钠；烷基萘磺酸盐，如二丁基萘磺酸钠；磺化琥珀酸盐的二烷基酯，如二(2-乙基己基)磺化琥珀酸钠；山梨醇酯，如山梨醇油酸酯；季铵，如月桂基三甲基氯化铵；脂肪酸的聚乙二醇酯，如聚乙二醇硬脂酸酯；环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物；磷酸单烷基酯的盐和磷酸二烷基酯的盐；植物油，如大豆油、菜籽油、橄榄油、蓖麻油、葵花籽油、椰油、玉米油、棉籽油、亚麻籽油、棕榈油、花生油、红花油、芝麻油、桐油等；和上述植物油的酯。 
常用于农用组合物的其它辅料包括相容剂、消泡剂、掩蔽剂、中和剂、缓冲剂、缓蚀剂、染料、芳香剂、铺展剂、渗透助剂、粘着剂、分散剂、增稠剂、防冻剂、抗微生物剂等。所述组合物也可含有其它相容的成分，例如其它除草剂、植物生长调节剂、杀真菌剂、杀虫剂等且可与液体肥料或固体颗粒肥料载体如硝酸铵、尿素等配制在一起。 
活性成分在本发明除草组合物中的浓度通常为0.001至98wt％。常用浓度为0.01至90wt％。在被设计成用作浓缩物的组合物中，活性成分通常以5至98wt％优选为10至90wt％的浓度存在。所述组合物通常在施用前用惰性载体(如水)稀释。通常施用于杂草或杂草所在地的经稀释的组合物一般含有0.0001至1wt％的活性成分且优选含有0.001至0.05wt％的活性成分。 
可通过使用常规地面或空中撒粉器、喷雾器或颗粒施用器，通过加到灌溉用水中，及通过本领域技术人员已知的其它常规方法，将本发明组合物施用于杂草或其所在地。 
提供以下实施例来说明本发明各个方面且这些实施例不应该被解释为对权利要求书进行限制。 
实施例
实施例1.(E)-4-(4-氯-2-氟苯基)-丁-3-烯-2-酮(1)的制备
Figure BDA0000117477110000181
在室温历时20分钟向机械搅拌的4-氯-2-氟苯甲醛(23.8克(g)，0.15摩尔(mol))于丙酮(100毫升(mL))中的溶液中加入氢氧化钠(NaOH，6.6g，0.165mol)的水(H2O，400mL)溶液。将反应混合物搅拌过夜后，加入二氯甲烷(CH2Cl2，100mL)。分离水层，用CH2Cl2(100mL)萃取，合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸镁(MgSO4)干燥。然后溶剂通过Kugelrohr蒸馏来除去，得到4-(4-氯-2-氟苯基)-丁-3-烯-2-酮(1；22.5g，76％)，其为无色液体，所述液体一经静置即固化。bp 70-80℃，0.1mmHg(13.33帕斯卡(Pa))。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(d，J＝16.5Hz，1H)，7.50(t，J＝8.1Hz，1H)，7.22-7.12(m，2H)，6.76(d，J＝16.5Hz，1H)，2.39(s，3H)。HRMS-ESI(m/z)：C10H8ClFO计算值：198.024；实测值：198.025。 
(E)-4-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-丁-3-烯-2-酮(2)
Figure BDA0000117477110000191
使用实施例1的操作，使4-氯-2-氟-3-甲氧基-苯甲醛(200g，1.6mol)、NaOH(46.6g，1.16mol)和丙酮(1L)反应，得到(E)-4-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-丁-3-烯-2-酮(2；180g，74％，通过HPLC确定为93％纯)，其为浅棕色液体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(d，J＝16.5Hz，1H)，7.50(t，J＝8.1Hz，1H)，7.26-7.07(m，2H)，6.76(d，J＝16.5Hz，1H)，2.39(s，3H)。HRMS-ESI(m/z)：C11H10ClFO2计算值：228.035；实测值：228.036。 
实施例2.(E)-6-(4-氯-2-氟苯基)-2，4-二氧代-己-5-烯酸乙酯(3)的制备
Figure BDA0000117477110000192
将钠粒(2.88g，0.125mol)缓慢加到无水乙醇(EtOH，125mL)中。钠已反应后，减压除去溶剂，加入无水乙醚(200mL)。将反应混合物冷却至至-5℃，历时30分钟加入(E)-4-(4-氯-2-氟苯基)-丁-3-烯-2-酮(1；24.75g，0.125mol)和草酸二乙酯(21.9g，0.15mol)于无水乙醚(25mL)中的溶液。在室温搅拌2天后，过滤黄色固体，用乙醚洗涤。在室温干燥1小时后，将固体在CH2Cl2(200mL)和1N硫酸(H2SO4，150mL)之间分配。干燥有机层(MgSO4)，除去溶剂，得到(E)-6-(4-氯-2-氟苯基)-2，4-二氧代-己-5-烯酸乙酯(3；32.3g，86％)，其为黄色固体。少量样品用EtOH重结晶，得到黄色晶体。mp 84-85℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ14.72(s，1H)，7.76(d，J＝16.1Hz，1H)，7.49(d，J＝8.3Hz，1H)，7.24-7.12(m，2H)，6.73(d，J＝16.1Hz，1H)，6.53(s，1H)，4.38(q，J＝7.1Hz，2H)，1.40(t，J＝7.1Hz，3H)。HRMS-ESI(m/z)：C14H12ClFO4计算值：298.041；实测值：298.041。 
(E)-6-(4-氯苯基)-2，4-二氧代-己-5-烯酸乙酯(4)
使用实施例2的操作，使钠粒(6.33g，0.275mol)、(E)-4-(4-氯苯基)-丁-3-烯-2-酮(45.16g，0.25mol)和草酸二乙酯(43.8g，0.30mol)反应，得到(E)-6-(4-氯苯基)-2，4-二氧代-己-5-烯酸乙酯(4；61.1g，87％)，其为黄色晶体。mp117-118℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ14.80(s，1H)，7.68(d，J＝15.9Hz，1H)， 7.53-7.35(m，4H)，6.62(d，J＝15.9Hz，1H)，6.53(s，1H)，4.38(q，J＝7.2Hz，2H)，1.40(t，J＝7.1Hz，3H)。HRMS-ESI(m/z)：C14H13ClO4计算值：280.050；实测值：280.050。 
(E)-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-2，4-二氧代-己-5-烯酸乙酯(5)
Figure BDA0000117477110000201
使用实施例2的操作，使钠粒(5.52g，0.24mol)、(E)-4-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-丁-3-烯-2-酮(2；45.73g，0.20mol)和草酸二乙酯(36.54g，0.25mol)反应，得到(E)-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-2，4-二氧代-己-5-烯酸乙酯(5；61.1g，93％)，其为黄色晶体。mp 67.5-69℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ14.71(s，1H)，7.78(d，J＝16.1Hz，1H)，7.27-7.18(m，2H)，6.73(d，J＝16.1Hz，1H)，6.54(s，1H)，4.38(q，J＝7.1Hz，2H)，3.99(d，J＝1.2Hz，3H)，1.41(t，J＝7.1Hz，3H)。HRMS-ESI(m/z)：C15H14ClFNO5计算值：328.051；实测值：328.051。 
实施例3.(E)-6-(4-氯苯基)-2，4-二氧代-己-5-烯酸甲酯(6)的制备
Figure BDA0000117477110000202
将(E)-6-(4-氯苯基)-2，4-二氧代-己-5-烯酸乙酯(4；33.39g，0.12mol)和浓H2SO4(0.5mL)于甲醇(MeOH，400mL)中的溶液回流搅拌6小时。冷却并浓缩溶剂后，收集(E)-6-(4-氯苯基)-2，4-二氧代-己-5-烯酸甲酯(6；22.7g，71％)，其为黄色晶体。mp 135-136℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ14.74(s，1H)，7.67(d，J＝15.9Hz，1H)，7.49(d，J＝8.5Hz，2H)，7.38(d，J＝8.5Hz，2H)，6.61(d，J＝15.9Hz，1H)，6.53(s，1H)，3.92(s，3H)。HRMS-ESI(m/z)：C13H11ClO4计算值：266.034；实测值：266.034。 
实施例4.(2Z，5E)-2-氨基-6-(4-氯-2-氟苯基)-4-氧代-己-2，5-二烯酸乙酯(7)的制备
Figure BDA0000117477110000203
将(E)-6-(4-氯-2-氟苯基)-2，4-二氧代-己-5-烯酸乙酯(3；15.0g，0.05mol)和乙酸铵(7.7g，0.1mol)于EtOH(100mL)中的混合物搅拌并加热回流1小时。减 压除去溶剂，将残余物溶解在CH2Cl2(200mL)中，用饱和碳酸钠水溶液(Na2CO3，100mL)洗涤。用MgSO4干燥后，加入硅胶(50g)，除去溶剂。残余物用20％乙酸乙酯(EtOAc)/己烷(300mL)洗涤，除去溶剂后，得到(2Z，5E)-2-氨基-6-(4-氯-2-氟苯基)-4-氧代-己-2，5-二烯酸乙酯(7；6.1g，41％)，其为浅橙色固体。mp 102-103℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.4(br s，1H)，7.62(d，J＝15.9Hz，1H)，7.52(t，J＝8.5Hz，1H)，7.49(d，J＝8.3Hz，1H)，7.19-7.08(m，2H)，6.87(d，J＝15.9Hz，1H)，6.14(s，1H)，6.05(br s，1H)，4.37(q，J＝7.1Hz，2H)，1.39(t，J＝7.1Hz，3H)。HRMS-ESI(m/z)：C14H13ClFNO3计算值：297.056；实测值：297.056。硅胶用40％EtOAc/己烷(400mL)进一步洗涤，又得到(2Z，5E)-2-氨基-6-(4-氯-2-氟苯基)-4-氧代-己-2，5-二烯酸乙酯(7；8.8g，通过1H NMR光谱确定为70％纯)。共计12.2g(82％)。 
(2Z，5E)-2-氨基-6-(4-氯苯基)-4-氧代-己-2，5-二烯酸乙酯(8)
Figure BDA0000117477110000211
使用实施例4的操作，使(E)-6-(4-氯苯基)-2，4-二氧代-己-5-烯酸乙酯(4；79.5g，0.284mol)和乙酸铵(43.78g，0.568mol)在EtOH(795mL)中反应，得到(2Z，5E)-2-氨基-6-(4-氯苯基)-4-氧代-己-2，5-二烯酸乙酯(8；47g，86％)，其为黄色固体。mp 105-107℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.40(br s，1H)，7.52(d，J＝15.9Hz，1H)，7.50-7.47(m，2H)，7.38-7.32(m，2H)，6.78(d，J＝15.9Hz，1H)，6.14(s，1H)，6.01(s，1H)，4.37(q，J＝7.1Hz，2H)，1.39(t，J＝7.1Hz，3H)。HRMS-ESI(m/z)：C14H14ClNO3计算值：279.067；实测值：279.066。 
(2Z，5E)-2-氨基-6-(4-氯苯基)-4-氧代-己-2，5-二烯酸甲酯(9)
Figure BDA0000117477110000212
使用实施例4的操作，使(E)-6-(4-氯苯基)-2，4-二氧代-己-5-烯酸甲酯(6；21.3g，0.008mol)和乙酸铵(12.33g，0.16mol)在MeOH(150mL)中反应，得到(2Z，5E)-2-氨基-6-(4-氯苯基)-4-氧代-己-2，5-二烯酸甲酯(9；15.7g，74％)，其为黄色固体。mp 112-113℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.37(br s，1H)，7.64-7.42(m，3H)，7.38-7.32(m，2H)，6.75(d，J＝15.9Hz，1H)，6.14(s，1H)，5.99(brs，1H)，3.91(s，3H)。HRMS-ESI(m/z)：C13H12ClNO3计算值：265.050；实测值： 265.050。 
(2Z，5E)-2-氨基-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-己-2，5-二烯酸乙酯(10)
使用实施例4的操作，使(E)-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-2，4-二氧代-己-5-烯酸乙酯(5；37.8g，0.115mol)和乙酸铵(15.4g，0.2mol)在EtOH(200mL)中反应，得到(2Z，5E)-2-氨基-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-己-2，5-二烯酸乙酯(10；38.5g，92％，通过1H NMR光谱确定为90％纯)，其为深橙色固体。用硅胶(50g)处理，然后用40％EtOAc/己烷(400mL)洗脱，得到黄色固体(25.3g，67％)。mp103-104℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.44(br s，1H)，7.63(d，J＝16.1Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.6，7.0Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.6，1.6Hz，1H)，6.87(d，J＝16.1Hz，1H)，6.15(s，1H)，6.04(br s，1H)，4.37(q，J＝7.1Hz，2H)，3.98(d，J＝1.2Hz，3H)，1.40(t，J＝7.1Hz，3H)。HRMS-ESI(m/z)：C15H15ClFNO4，327.067计算值；实测值：327.068。 
实施例5.6-(4-氯-2-氟苯基)-4-氧代-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸乙酯(11)的制备
Figure BDA0000117477110000222
将(2Z，5E)-2-氨基-6-(4-氯-2-氟苯基)-4-氧代-己-2，5-二烯酸乙酯(7；5.26g，0.0177mol)于无水1，4-二噁烷(100mL)中的溶液在200mL帕尔反应器中在正氮气(N2)压力下加热至185℃。9小时后，将反应器冷却，减压除去溶剂，得到深橙色油状物(5.85g)。通过1H NMR光谱确定，所述物质含有75％所需要的6-(4-氯-2-氟苯基)-4-氧代-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸乙酯(11)及25％未环化的7。在碱性氧化铝上进行纯化(用40％EtOAc/己烷洗脱)，得到灰白色固体(1.4g，26％)。mp 107-109℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(t，J＝8.1Hz，1H)，7.22-7.06(m，2H)，5.84(s，1H)，5.73(s，1H)，5.09(t，J＝8.9Hz，1H)，4.35(q，J＝7.1Hz，2H)，2.69(d，J＝8.9Hz，2H)，1.36(t，J＝7.1Hz，3H)。HRMS-ESI(m/z)：C14H13ClFNO3计算值：297.057；实测值：297.057。 
使用实施例5的操作，向2升帕尔反应器中加入(2Z，5E)-2-氨基-6-(4-氯-2-氟苯基)-4-氧代-己-2，5-二烯酸乙酯(7；88g，0.296mol)/1，4-二噁烷(880mL)，通过硅胶色谱(用40％EtOAc/己烷洗脱)来纯化后，得到6-(4-氯-2-氟苯基)-4-氧代-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸乙酯(11；43g，49％，通过HPLC确定为96％纯)，其为褐色固体。 
6-(4-氯苯基)-4-氧代-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸乙酯(12)
Figure BDA0000117477110000231
使用实施例5的操作，向2升帕尔反应器中加入(2Z，5E)-2-氨基-6-(4-氯苯基)-4-氧代-己-2，5-二烯酸乙酯(8；47g，0.168mol)/1，4-二噁烷(470mL)，通过硅胶色谱(用40％EtOAc/己烷洗脱)来纯化后，得到6-(4-氯苯基)-4-氧代-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸乙酯(12；25g，49％，通过HPLC确定为99％纯)，其为灰白色固体。mp 93-94℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(q，J＝8.6Hz，4H)，5.82(s，1H)，5.72(br s，1H)，4.74(dd，J＝14.2，5.0Hz，1H)，4.35(q，J＝7.1Hz，2H)，2.68(dd，J＝16.3，14.2Hz，1H)，2.58(dd，J＝16.4，5.0Hz，1H)，1.36(t，J＝7.1Hz，3H)。HRMS-ESI(m/z)：C14H14ClNO3计算值279.067；实测值：279.066。 
6-(4-氯苯基)-4-氧代-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸甲酯(13)
Figure BDA0000117477110000232
使用实施例5的操作，向200mL帕尔反应器中加入(2Z，5E)-2-氨基-6-(4-氯苯基)-4-氧代-己-2，5-二烯酸甲酯(9；6.64g，0.025mol)/1，4-二噁烷(100mL)，用乙醚/戊烷研磨后，得到6-(4-氯苯基)-4-氧代-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸甲酯(13；6.12g，91％，通过GC确定为98％纯)，其为灰白色固体。mp 113-114℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(q，J＝8.6Hz，4H)，5.82(s，1H)，5.72(br s，1H)，4.74(dd，J＝14.2，5.0Hz，1H)，4.74(dd，J＝14.2，5.0Hz，1H)，3.90(s，3H)，2.68(dd，J＝16.3，14.2Hz，1H)，2.58(dd，J＝16.4，5.0Hz，1H)。HRMS-ESI(m/z)：C13H12ClNO3计算值：265.050；实测值：265.051。 
6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸乙酯(14)
Figure BDA0000117477110000241
使用实施例5的操作，向200mL帕尔反应器中加入(2Z，5E)-2-氨基-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-己-2，5-二烯酸乙酯(10；6.55g，0.02mol)/1，4-二噁烷(100mL)，用乙醚/戊烷研磨后，得到6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸乙酯(14；5.9g，90％，通过GC确定为98％纯)，其为灰白色固体。mp 116-118℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.4，7.1Hz，1H)，5.93(s，1H)，5.90(s，1H)，5.21-5.08(m，1H)，4.37(q，J＝7.1Hz，2H)，3.99(d，J＝1.3Hz，3H)，2.87-2.73(m，2H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)。HRMS-ESI(m/z)：C15H15ClFNO4计算值：327.067；实测值：327.067。 
实施例6.6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-5，6-二氢-4H-吡啶-1，2-二羧酸2-甲基酯·1-苯基酯(15)的制备
Figure BDA0000117477110000242
在氮气下将2-氯-6-氟苯甲醚(24.5g，0.153mol)溶解在无水THF(150mL)中。将溶液冷却至-60℃，历时30分钟滴加n-BuLi(正丁基锂)(67mL浓度为2.5M的己烷溶液，0.168mol)。在加入过程中，反应混合物温热至-48℃。将反应混合物在-50℃搅拌30分钟，然后冷却至-60℃。向反应混合物中加入无水ZnCl2(25g，0.183mol)(首先加入呈固体形式的ZnCl2，然后加入呈无水THF溶液形式的ZnCl2)。将反应混合物在-45℃搅拌2.5小时直到几乎所有固体ZnCl2已溶解。将反应溶液温热至室温，溶剂通过用氮气吹洗来蒸发。将残余物重新溶解在THF中，得到原液。 
在氮气下将4-甲氧基吡啶-2-羧酸甲酯(11.92g，0.0713mol)溶解在无水THF(300mL)中。将溶液在冰浴中冷却。加入纯净的氯甲酸苯酯(10.5mL，0.0837mol)。45分钟后，历时1小时滴加(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)氯化锌(II)原液(浓度为1.19M的THF溶液，76.0mL，0.0904mol)。将溶液在室温搅拌3 天，然后通过加入饱和氯化铵(NH4Cl)水溶液(200mL)来淬灭。分离有机层，水层用乙醚(2×100mL)萃取。合并的有机萃取物先后用H2O和盐水洗涤。干燥(MgSO4)溶液，蒸发，得到亮黄色液体，将所述液体溶解在THF(250mL)和1M HCl(250mL)中。将反应混合物在室温搅拌2天，然后用饱和NaHCO3溶液中和。反应混合物用乙醚萃取。乙醚萃取物先后用H2O和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，蒸发，得到黄色油状物。粗产物通过硅胶色谱(己烷-EtOAc梯度)来纯化，得到黄色油状物。所述油状物用MeOH结晶，得到6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-5，6-二氢-4H-吡啶-1，2-二羧酸2-甲基酯·1-苯基酯(15；17.67g，57％)，其为白色固体。mp 112-114℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40(m，2H)，7.27(m，1H)，7.14(m，4H)，6.22(d，J＝6.6Hz，1H，H6)，5.90(d，J＝1.2Hz，1H，H3)，3.97(d，JF-H＝0.9Hz，3H，OMe)，3.87(s，3H，CO2Me)，3.30(dd，J＝6.6，17.4Hz，1H，H5a)，3.05(d，J＝18Hz，1H，H5b)。13C{1H}NMR(75.4MHz，CDCl3)δ191.7(C4)，163.8(CO2Me)，153.9(d，JF-C＝250Hz，C2’)，151.0，150.3，145.0，144.8，129.6(苯基上的间位C)，128.8(d，JF-C＝3Hz，C4’)，126.5(苯基上的对位C)，125.2(d，JF-C＝3Hz，C5’)，124.5(d，JF-C＝12Hz，C1’)，121.0(d，JF-C＝4Hz，C6’)，120.9(苯基上的邻位C)，114.5(C3)，61.6(d，JF-C＝5Hz，OMe)，53.8，53.4，41.6。C21H17ClFNO6计算值：C，58.14；H，3.95；N，3.23；实测值：C，57.82；H，3.90；N，3.18。 
实施例7.6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸甲酯(16)的制备
Figure BDA0000117477110000251
将6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-5，6-二氢-4H-吡啶-1，2-二羧酸2-甲基酯·1-苯基酯(15；7.213g，0.0166mol)在MeOH(80mL)中浆化。将混悬液在冰浴中冷却，加入固体甲醇钠(NaOMe；1.08g，0.02mol)。1小时后，反应用饱和NH4Cl水溶液(80mL)和H2O(50mL)淬灭，然后在冰中冷却。过滤沉淀物，先后用H2O和冷MeOH洗涤，风干，得到6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸甲酯(16；4.93g，94％)，其为白色粉末。mp164.9-166.2℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.20(dd，JF-H＝1.8Hz，JH-H＝8.7Hz，1H，芳族)，7.10(dd，JF-H＝6.9Hz，JH-H＝8.7Hz，1H，芳族)，5.84(d，J＝0.9Hz，1H，H3)， 5.68(br s，1H，NH)，5.10(t，J＝9.3Hz，1H，H6)，3.98(d，JF-H＝1.5Hz，3H，OMe)，3.91(s，3H，CO2Me)，2.71(d，J＝9Hz，2H，H5)。13C{1H}NMR(75.4MHz，CDCl3)δ193.0(C4)，163.6(CO2Me)，153.8(d，JF-C＝251Hz，C2’)，147.9(C2)，144.6(d，JF-C＝13Hz，C3’)，128.6(d，JF-C＝3Hz，C1’/C4’)，126.8(d，JF-C＝11Hz，C1’/C4’)，125.5(d，JF-C＝3Hz，C5’)，121.5(d，JF-C＝4Hz，C6’)，102.0(C3)，61.6(d，JF-C＝5Hz，OMe)，53.4，50.8，42.0。HRMS-ESI(m/z)：C14H13ClFNO4计算值：313.0512；实测值：313.0511。C14H13ClFNO4计算值：C，53.60；H，4.18；N，4.46；实测值：C，53.30；H，4.14；N，4.35。 
实施例8.6-(4-氯-2-氟苯基)-4-羟基亚氨基-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸乙酯(17)的制备
Figure BDA0000117477110000261
将6-(4-氯-2-氟苯基)-4-氧代-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸乙酯(11，41g，0.138mol)、羟胺盐酸盐(38.3g，0.552mol)和吡啶(82mL)于EtOH(400mL)中的混合物加热回流1小时。将反应混合物冷却至室温，除去溶剂。残余物用冰冷的H2O研磨，得到6-(4-氯-2-氟苯基)-4-羟基亚氨基-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸乙酯的顺式异构体和反式异构体的3∶2混合物(17；24g，56％，通过HPLC确定为98％纯)，其为褐色固体。mp 124-126℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)(主要异构体)δ9.3(br s，1H)，7.40(m，1H)，7.27(m，2H)，6.76(br s，1H)，6.21(s，1H)，4.80(br s，1H)，4.42-4.13(m，2H)，2.69(dd，J＝14.9，4.9Hz，1H)，2.62-2.45(m，1H)，1.30(t，J＝6.8Hz，3H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)(次要异构体)δ9.3(br s，1H)，7.40(m，1H)，7.27(m，2H)，6.12(br s，1H)，5.95(s，1H)，4.64(dd，J＝8.4，5.1Hz，1H)，4.42-4.13(m，2H)，2.91(dd，J＝16.5，4.9Hz，1H)，2.52(m，1H)，1.27(t，J＝6.5Hz，3H)。HRMS-ESI(m/z)：C14H14ClFN2O3计算值：312.068；实测值：312.067。 
6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-4-羟基亚氨基-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸甲酯(18)
Figure BDA0000117477110000271
将6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸甲酯(16，5.19g，16.5mmol)在甲醇(160mL)中浆化。加入羟胺盐酸盐(3.35g，48.3mmol)，然后加入吡啶(10.0mL，123mmol)。将反应混合物回流搅拌120分钟。真空蒸发甲醇。加入H2O(200mL)，将残余物萃取到乙醚(4×150mL)中。合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空蒸发，得到6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-4-羟基亚氨基-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸甲酯(18；4.54g，80％)，其为白色固体。mp 136-138℃。通过NMR光谱和HPLC观察到顺式异构体和反式异构体的1∶1混合物。1H NMR(400MHz，C6D6)δ8.34(br，1H，NOH)，8.25(br，1H，NOH)，7.00(s，1H，H3)，6.71(dd，JF-H＝1.5Hz，JH-H＝9Hz，1H，芳族)，6.69(dd，JF-H＝1.8Hz，JH-H＝9Hz，1H，芳族)，6.57(dd，JF-H＝JH-H＝7.5Hz，1H，芳族)，6.53(s，1H，H3)，6.50(dd，JF-H＝JH-H＝7.5Hz，1H，芳族)，4.72(s，1H，NH)，4.52(s，1H，NH)，4.38(dd，JH-H＝3.6，10.2Hz，1H，H6，异构体A)，4.23(dd，JH-H＝3.9，11.4Hz，1H，H6，异构体B)，3.53(s，6H，CO2Me)，3.24(s，3H，OMe)，3.23(s，3H，OMe)，3.30(dd，JH-H＝4.2，16.8Hz，1H，H5，异构体B)，2.63(dd，JH-H＝4.2，15.3Hz，1H，H5，异构体A)，2.44(dd，JH-H＝10.5，15.3Hz，1H，H5，异构体A)，2.33(dd，JH-H＝11.1，16.8Hz，1H，H5，异构体B)。13C{1H}NMR(CDCl3)δ164.2(CO2Me)，163.9(CO2Me)，153.7(d，JF-C＝250Hz，C2’)，153.6(d，JF-C＝251Hz，C2’)，152.6(C4)，149.6(C4)，144.3(d，JF-C＝3Hz，C3’)，144.1(d，JF-C＝3Hz，C3’)，139.2，138.3，128.6(d，JF-C＝12Hz)，127.9(d，JF-C＝11Hz)，127.8(d，JF-C＝3Hz)，127.7(d，JF-C＝3Hz)，125.3，121.7，101.7(C3)，92.6(C3)，61.42，61.38，52.7，52.6，49.3，48.3，33.6(C5)，28.7(C5)。HRMS-ESI(m/z)：C14H14ClFN2O4计算值：328.0621；实测值：328.0620。C14H14ClFN2O4计算值：C，51.15；H，4.29；N，8.52；实测值：C，51.31；H，4.34；N，8.40。 
实施例9.6-(4-氯苯基)-4-羟基亚氨基-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸乙酯(19)的制备
Figure BDA0000117477110000281
将6-(4-氯苯基)-4-氧代-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸乙酯(12；5.6g，0.02mol)和50％羟胺水溶液(3mL，0.045mol)于甲苯(100mL)中的混合物回流搅拌2小时。除去溶剂后，将残余物加到CH2Cl2(100mL)中，用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，除去溶剂，得到橙色固体(5.8g)。用乙醚/戊烷研磨，得到6-(4-氯苯基)-4-羟基亚氨基-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸乙酯的顺式异构体和反式异构体的3∶2混合物(19；4.85g，85％)，其为灰白色固体。mp 159-160℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)(主要异构体)δ9.3(br，1H)，7.35-7.25(m，4H)，6.19(s，1H)，4.88(s，1H)，4.36-4.25(m，3H)，3.35-3.23(m，1H)，2.35(dd，J＝16.8，12.8Hz，1H)，1.34(t，J＝7.1Hz，3H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)(次要异构体)δ9.3(br s，1H)，7.35-7.25(m，4H)，6.57(s，1H)，5.19(s，1H)，4.57-4.38(m，1H)，4.36-4.25(m，2H)，2.72-2.54(m，2H)，1.34-1.31(m，3H)。HRMS-ESI(m/z)：C14H15ClN2O3计算值：294.077；实测值：294.077。 
实施例10.6-(4-氯-2-氟苯基)-4-[(E，Z)-甲磺酰基肟基]-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸乙酯(20)的制备
Figure BDA0000117477110000282
向机械搅拌的6-(4-氯-2-氟苯基)-4-羟基亚氨基-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸乙酯(17；22.0g，0.0705mol)于CH2Cl2(220mL)中的溶液中加入三乙胺(19.6mL，0.141mol)。将反应混合物在冰浴中冷却，历时30分钟滴加甲磺酰氯(8.8mL，0.113mol)。温热至室温过夜后，反应混合物用CH2Cl2(200mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)。除去溶剂，然后用乙醚/戊烷研磨，得到6-(4-氯-2-氟苯基)-4-[(E，Z)-甲磺酰基肟基]-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸乙酯的异构体的8∶1混合物(20；10.5g，39％，通过1H NMR确定为95％纯)，其为灰白色固体。mp 114-116℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)(主要异 构体)δ7.36(t，J＝8.1Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.3，1.6Hz，1H)，7.15(dd，J＝10.1，1.9Hz，1H)，6.37(s，1H)，5.59(s，1H)，4.93(dd，J＝10.9，4.4Hz，1H)，4.35(q，J＝7.1Hz，2H)，3.15(s，3H)，2.92-2.68(m，2H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)。HRMS-ESI(m/z)：C15H16ClFN2O5S计算值：390.0447；实测值：390.0444。 
6-(4-氯苯基)-4-[(E，Z)-甲磺酰基肟基]-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸甲酯(21)
Figure BDA0000117477110000291
使用实施例10的操作，使6-(4-氯苯基)-4-羟基亚氨基-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸乙酯(19；13.0g，0.0442mol)、甲磺酰氯(5.5mL，0.0707mol)和三乙胺(12.3mL，0.0884mol)反应，得到6-(4-氯苯基)-4-[(E，Z)-甲磺酰基肟基]-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸乙酯的异构体的8∶1混合物(21；10.5g，86％，通过HPLC确定为97％纯)，其为灰白色固体。mp 113-115℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)(主要异构体)δ7.45-7.29(m，4H)，6.36(s，1H)，5.59(s，1H)，4.56(dd，J＝11.7，5.3Hz，1H)，4.35(q，J＝7.1，1.3Hz，2H)，3.15(s，3H)，2.82-2.67(m，2H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)。HRMS-ESI(m/z)：C15H17ClN2O5S计算值：372.055；实测值：372.055。 
实施例11.6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-4-[(E，Z)-对甲苯磺酰基肟基]-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸甲酯(22)的制备
Figure BDA0000117477110000292
历时5分钟向机械搅拌的在冰浴中冷却的6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-4-羟基亚氨基-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸甲酯(18；0.657g，0.002mol)于吡啶(5mL)中的溶液中加入对甲苯磺酰氯(0.572g，0.003mol)。将反应混合物温热至室温且保持2天后，减压除去溶剂。将残余物溶解在CH2Cl2(50mL)中，用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)。除去溶剂，得到粘稠橙色油状物(1.12g)。用乙醚/戊烷研磨，得到6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-4-[(E，Z)-对甲苯磺酰基肟基]-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸甲酯的异构体的4∶1 混合物(22；0.818g，85％)，其为灰白色固体。mp 147-148℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(d，J＝8.3Hz，2H)，7.32(d，J＝8.0Hz，2H)，7.11(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.3，7.2Hz，1H)，6.39(s，1H)，5.47(s，1H)，4.84(dd，J＝10.6，4.5Hz，1H)，3.95(d，J＝1.1Hz，3H)，3.89(s，3H)，2.71(ddd，J＝26.3，15.5，7.7Hz，2H)，2.45(s，3H)。HRMS-ESI(m/z)：C21H20ClFN2O6S计算值：482.0709；实测值：482.0701。 
实施例12.6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-4-[(E，Z)-甲磺酰基肟基]-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸甲酯(23)的制备
Figure BDA0000117477110000301
步骤A：在室温向机械搅拌的6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸甲酯(16；4.70g，0.015mol)于MeOH(100mL)中的溶液中加入羟胺盐酸盐(2.08g，0.03mol)，然后加入吡啶(8mL)。将混合物回流1小时后，减压除去溶剂。将残余物溶解在CH2Cl2(100mL)中，用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤。干燥(MgSO4)后，除去溶剂，得到6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-4-羟基亚氨基-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸甲酯的异构体的1∶1混合物(18；4.95g，100％粗收率)，其为黄色固体。 
步骤B：历时5分钟向机械搅拌的在冰浴中冷却的6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-4-羟基亚氨基-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸甲酯(18；4.95g，0.015mol)于吡啶(30mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(3.43g，0.03mol)。将反应混合物温热至室温且保持2天后，减压除去溶剂。将残余物溶解在CH2Cl2(100mL)中，用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)。除去溶剂，得到粘性浅橙色固体(5.5g)。用乙醚/戊烷研磨，得到6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-4-[(E，Z)-甲磺酰基肟基]-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸甲酯的异构体的8∶1混合物(23；4.14g，68％)，其为白色固体。mp 134-135℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)(主要异构体)δ7.20(dd，J＝8.8，1.3Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.5，6.7Hz，1H)，6.4(s，1H)，5.59(br s，1H)，4.93(dd，J＝10.8，4.7Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.90(s，3H)，3.15(s，3H)，2.81(m，2H)。HRMS-ESI(m/z)：C15H16ClFN2O6S计算值：406.040；实测值：406.040。 
6-(4-氯苯基)-4-[(E，Z)-甲磺酰基肟基]-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸甲酯(24)
Figure BDA0000117477110000311
使用实施例12的操作，使6-(4-氯苯基)-4-氧代-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸甲酯(13；6.64g，0.025mol)、羟胺盐酸盐(3.47g，0.05mol)和吡啶(10mL)反应，后处理后，得到橙色油状物(9.1g)。将该物质重新溶解在吡啶(40mL)中，用甲磺酰氯(5.72g，0.05mol)处理，得到6-(4-氯苯基)-4-[(E，Z)-甲磺酰基肟基]-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸甲酯的异构体的4∶1混合物(24；3.5g，39％，通过1H NMR确定为95％纯)，其为灰白色固体。mp 62-64℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)(主要异构体)δ7.42-7.28(m，4H)，6.39(s，1H)，5.55(s，1H)，4.57(dd，J＝11.6，5.1Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.14(s，3H)，2.93-2.65(m，2H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)(主要异构体)δ7.45-7.28(m，4H)，6.15(s，1H)，5.23(s，1H)，4.41(dd，J＝13.4，4.3Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.30(dd，J＝17.2，4.3Hz，1H)，3.15(s，3H)，2.56(dd，J＝17.1，13.5Hz，1H)。HRMS-ESI(m/z)：C14H15ClN2O5S计算值：358.0384；实测值：358.0385。 
6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-4-[(E，Z)-甲磺酰基肟基]-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸乙酯(25)
Figure BDA0000117477110000312
使用实施例12的操作，使6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸乙酯(14；3.93g，0.012mol)、羟胺盐酸盐(2.08g，0.03mol)和吡啶(8mL)反应，后处理后，得到粘性橙色固体(5.1g)。将该物质重新溶解在吡啶(30mL)中，用甲磺酰氯(2.75g，0.024mol)处理，得到6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-4-[(E，Z)-甲磺酰基肟基]-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸乙酯的异构体的4∶1混合物(25；2.6g，52％，通过1H NMR确定为95％纯)，其为白色固体。mp130-132℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.10-7.05(m，1H)，6.37(s，1H)，5.60(s，1H)，4.93(dd，J＝11.1，4.4Hz，1H)，4.45-4.34(m，2H)，3.98(d，J＝1.1Hz，3H)，3.16(s，3H)，2.95-2.74(m，2H)，1.40(d，J＝7.1Hz，3H)。 HRMS-ESI(m/z)：C16H18ClFN2O6S计算值：420.056；实测值：420.056。 
实施例13.3-氯-6-(4-氯-2-氟苯基)-4-[(E)-甲磺酰基肟基]-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸甲酯(26)的制备
Figure BDA0000117477110000321
历时5分钟向机械搅拌的用冰浴冷却的6-(4-氯-2-氟苯基)-4-[(E，Z)-甲磺酰基肟基]-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸乙酯(20；2.74g，0.007mol)于CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入硫酰氯(SO2Cl2，0.94g，0.007mol)于CH2Cl2中的溶液。将反应混合物温热至室温且保持1小时后，加入CH2Cl2(50mL)。反应混合物用饱和NaCl水溶液洗涤并干燥(MgSO4)后，除去溶剂，得到3-氯-6-(4-氯-2-氟苯基)-4-[(E)-甲磺酰基肟基]-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸乙酯(26；2.91g，98％，通过 1H NMR确定为95％纯)，其为蓬松浅黄色固体。mp 63-64℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37(t，J＝8.1Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.4，1.7Hz，1H)，7.16(dd，J＝10.1，2.0Hz，1H)，5.31(s，1H)，4.78(dd，J＝12.6，4.5Hz，1H)，4.41(q，J＝7.1Hz，2H)，3.39(dd，J＝16.9，4.4Hz，1H)，3.22(s，3H)，2.91-2.76(m，1H)，1.40(t，J＝7.1Hz，3H)。HRMS-ESI(m/z)：C15H15Cl2FN2O5S计算值：425.240；实测值：425.240。 
3-氯-6-(4-氯苯基)-4-[(E)-甲磺酰基肟基]-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸甲酯(27)
Figure BDA0000117477110000322
使用实施例13的操作，使6-(4-氯苯基)-4-[(E，Z)-甲磺酰基肟基]-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸甲酯(24；2.78g，0.008mol)和SO2Cl2(1.08g，0.005mol)在CH2Cl2(25mL)中反应，得到3-氯-6-(4-氯苯基)-4-[(E)-甲磺酰基肟基]-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸甲酯(27；3.20g，99％，通过1H NMR确定为95％纯)，其为蓬松浅黄色固体。mp 60-62℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.29(m，4H)，5.33(s，1H)，4.44(dd，J＝13.8，4.1Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.40(ddd，J＝16.9，4.2， 1.8Hz，1H)，3.21(s，3H)，2.88-2.57(m，1H)。HRMS-ESI(m/z)：C15H14Cl2N2O5S计算值：391.9995；实测值：391.9997。 
3-氯-6-(4-氯苯基)-4-[(E)-甲磺酰基肟基]-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸乙酯(28)
Figure BDA0000117477110000331
使用实施例13的操作，使6-(4-氯苯基)-4-[(E，Z)-甲磺酰基肟基]-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸乙酯(21；5.97g，0.016mol)和SO2Cl2(2.16g，0.016mol)在CH2Cl2(50mL)中反应，得到3-氯-6-(4-氯苯基)-4-[(E)-甲磺酰基肟基]-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸乙酯(28；6.43g，99％，通过1H NMR确定为92％纯)，其为蓬松浅黄色固体。mp 57-59℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(m，4H)，5.35(s，1H)，4.44(dd，J＝13.0，3.2Hz，1H)，4.39(t，J＝7.1Hz，2H)，3.39(ddd，J＝16.9，4.2，1.8Hz，1H)，3.22(s，3H)，2.65(dd，J＝16.9，13.9Hz，1H)，1.40(t，J＝7.1Hz，3H)。HRMS-ESI(m/z)：C125H16Cl2N2O5S计算值：406.015；实测值：406.016。 
3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-4-[(E)-甲磺酰基肟基]-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸甲酯(29)
Figure BDA0000117477110000332
使用实施例13的操作，使6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-4-[(E，Z)-甲磺酰基肟基]-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸甲酯(23；2.04g，0.005mol)和SO2Cl2(0.68g，0.005mol)在CH2Cl2(10mL)中反应，得到3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-4-[(E)-甲磺酰基肟基]-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸甲酯(29；2.18g，99％，通过 1H NMR确定为95％纯)，其为蓬松浅黄色固体。mp 64-66℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(dd，J＝8.8，1.3Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.5，6.7Hz，1H)，5.38(s，1H)，4.78(dd，J＝12.7，4.5Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.93(s，3H)，3.42(dd，J＝16.7，4.5Hz，1H)，3.24(s，3H)，2.77(dd，J＝16.9，12.8Hz，1H)。HRMS-ESI(m/z)： C15H15ClFN2O5S计算值：441.001；实测值：441.002。 
3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-4-[(E)-甲磺酰基肟基]-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸乙酯(30)
Figure BDA0000117477110000341
使用实施例13的操作，使6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-4-[(E，Z)-甲磺酰基肟基]-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸乙酯(25；2.11g，0.005mol)和SO2Cl2(0.68g，0.005mol)在CH2Cl2(10mL)中反应，得到3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-4-[(E)-甲磺酰基肟基]-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸乙酯(30；2.21g，97％，通过 1H NMR确定为95％纯)，其为蓬松浅黄色固体。mp 60-62℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.6，6.9Hz，1H)，5.32(s，1H)，4.78(dd，J＝12.8，4.5Hz，1H)，4.41(q，J＝7.1Hz，2H)，3.99(d，J＝1.3Hz，3H)，3.41(dd，J＝16.9，4.5Hz，1H)，3.23(s，3H)，2.76(dd，J＝11.7，5.2Hz，1H)，1.40(t，J＝7.1Hz，3H)。HRMS-ESI(m/z)：C16H17Cl2FNO6S计算值：454.016；实测值：454.017。 
3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-4-[(E)-对甲苯磺酰基肟基]-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸甲酯(31)
Figure BDA0000117477110000342
使用实施例13的操作，使6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-4-[(E，Z)-对甲苯磺酰基肟基]-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸甲酯(22；0.628g，0.0013mol)和SO2Cl2(0.175g，0.0013mol)在CH2Cl2(5mL)中反应，得到3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-4-[(E)-对甲苯磺酰基肟基]-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸甲酯(31；0.616g，98％，通过1H NMR确定为95％纯)，其为蓬松浅黄色固体。mp62-64℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(d，J＝8.3Hz，2H)，7.34(d，J＝8.0Hz，2H)，7.16(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.4，7.1Hz，1H)，5.25(s，1H)，4.70(dd， J＝12.6，4.3Hz，1H)，3.97(d，J＝1.2Hz，3H)，3.91(s，3H)，3.33(ddd，J＝16.8，4.4，1.6Hz，1H)，2.88-2.64(m，1H)，2.45(s，3H)。HRMS-ESI(m/z)：C21H19Cl2FN2O5S计算值：516.0322；实测值：516.0319。 
实施例14.3-溴-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-4-[(E)-甲磺酰基肟基]-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸甲酯(32)的制备
Figure BDA0000117477110000351
将N-溴琥珀酰亚胺(0.512g，2.88mmol)加到6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-4-[(E，Z)-甲磺酰基肟基]-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸甲酯(23；1.17g，2.88mmol)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度搅拌1小时，然后其用CH2Cl2稀释，用H2O洗涤。分离有机层，通过Biotage Phase Separator SPE来干燥。真空除去溶剂，得到棕色油状物(1.4g)。通过硅胶色谱(40％EtOAc/10％CH2Cl2/50％戊烷)来纯化，得到3-溴-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-4-[(E)-甲磺酰基肟基]-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸甲酯(32；1.17g，84％)，其为黄色玻璃状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.21(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.4，6.7Hz，1H)，5.39(s，1H)，4.81(d，J＝12.2Hz，1H)，4.01-3.97(m，4H)，3.94(d，J＝2.0Hz，3H)，3.43(dd，J＝16.8，2.8Hz，1H)，3.23(d，J＝1.9Hz，3H)，2.79(dd，J＝16.8，12.7Hz，1H)。HRMS-ESI(m/z)：C15H17BrClFN2O6S计算值：485.9663；实测值：485.9663。 
实施例15.3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸甲酯(33)的制备
Figure BDA0000117477110000352
将6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸甲酯(16；483mg，1.54mmol)在CH2Cl2(10mL)中浆化，在冰浴中冷却。滴加SO2Cl2(209mg，1.55mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液。30分钟后，反应溶液用10％亚硫酸氢钠水溶液淬灭。分离有机层，用饱和NaHCO3水溶液、H2O和盐水洗涤，然后干燥 (MgSO4)。蒸发溶液，得到黄色油状物，所述油状物用冷甲醇结晶，得到3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸甲酯(33；0.437g，81％)，其为浅黄色固体。mp 127-129℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.20(dd，JF-H＝1.5Hz，JH-H＝8.1Hz，1H，芳族)，7.10(dd，JF-H＝6.9Hz，JH-H＝8.1Hz，1H，芳族)，5.82(br s，1H，NH)，5.10(t，J＝9.3Hz，1H，H6)，3.98(d，JF-H＝1.5Hz，3H，OCH3)，3.97(s，3H，CO2CH3)，2.88(d，J＝9Hz，2H，H5)。ESIMS m/z347.9([M+H]+)。 
实施例16.3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-4-羟基亚氨基-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸甲酯(34)的制备
Figure BDA0000117477110000361
将3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸甲酯(33；1.612g，4.63mmol)混悬在MeOH(20mL)中。先后加入羟胺盐酸盐(966mg，13.9mmol)和吡啶(3mL)。将反应混合物在室温搅拌18小时，然后在40℃搅拌4小时。溶剂通过旋转蒸发来除去。加入H2O(100mL)，过滤所得固体，先后用H2O和MeOH洗涤，得到3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-4-羟基亚氨基-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸甲酯(34；1.353g，81％)，其为白色粉末。mp174-176℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.23(s，1H，NOH)，7.35(dd，JF-H＝1.5Hz，JH-H＝8.7Hz，1H，芳族)，7.17(dd，JF-H＝JH-H＝8.7Hz，1H，芳族)，6.93(br s，1H，NH)，4.69(m，1H，H6)，3.88(s，3H)，3.79(s，3H)，3.03(dd，J＝4.5，16Hz，1H，H5a)，2.74(dd，J＝9.0，16Hz，1H，H5b)。C14H13Cl2FN2O4计算值：C，46.30；H，3.61；N，7.71；实测值：C，46.77；H，3.64；N，7.42。 
实施例17.3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-4-[(E)-乙酰基肟基]-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸甲酯(35)的制备
Figure BDA0000117477110000362
将3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-4-羟基亚氨基-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧 酸甲酯(34，756mg，2.08mmol)在冰醋酸(10mL)中浆化。在室温滴加乙酸酐(241mg，2.36mmol)。将反应混合物在80℃加热2小时。真空浓缩溶液，将残余物溶解在CH2Cl2(50mL)中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发，得到3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-4-[(E)-乙酰基肟基]-1，4，5，6-四氢吡啶-2-羧酸甲酯(35；842mg，99％)，其为浅橙色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(dd，JF-H＝1.5Hz，JH-H＝8.4Hz，1H，芳族)，7.11(dd，JF-H＝6.9Hz，JH-H＝8.4Hz，1H，芳族)，5.24(br s，1H，NH)，4.76(dd，J＝4.2，12.3Hz，1H，H5a)，3.98(d，JF-H＝1.5Hz，3H，OMe)，3.94(s，3H，CO2Me)，3.40(ddd，JF-H＝1.8Hz，JH-H＝4.2，16.5Hz，1H，H6)，2.72(dd，J＝12.3，16.5Hz，1H，H5b)，2.23(s，3H，NOAc)。HRMS C16H15Cl2FN2O5计算值：404.034。实测值：404.034。 
实施例18.除草组合物的制备
在以下示例性组合物中，份数和百分比基于重量(wt％)。 
乳油 
制剂A
Figure BDA0000117477110000371
制剂B
    WT％
  化合物28   3.5
  Sunspray 11N(石蜡油)   40.0
  聚乙二醇26-3   19.0
  油酸   1.0
  二甲苯范围内的芳族溶剂   36.5
制剂C
    WT％
  化合物31   13.2
  Stepon C-65   25.7
  Ethomeen T/25   7.7
  Ethomeen T/15   18.0
  二甲苯范围内的芳族溶剂   35.4
制剂D
    WT％
  化合物30   30.0
  Agrimer Al-10LC(乳化剂)   3.0
 
  N-甲基吡咯烷-2-酮   67.0
制剂E
    WT％
  化合物30   10.0
  Agrimul 70-A(分散剂)   2.0
  Amsul DMAP 60(增稠剂)   2.0
  Emulsogen M(乳化剂)   8.0
  Attagel 50(助悬剂)   2.0
  作物油   76.0
这些浓缩物可用水稀释以得到浓度适于防治杂草的乳液。 
可润湿的粉末 
制剂F
    WT％
  化合物27   26.0
  聚乙二醇26-3   2.0
  Polyfon H   4.0
  Zeosyl100(沉淀的水合SiO2)   17.0
  Barden粘土+惰性物(inert)   51.0
制剂G
    WT％
  化合物29   62.4
  Polyfon H(木质素磺酸钠(sodium salt of lignin sulfonate))   6.0
  Sellogen HR(萘磺酸钠)   4.0
  Zeosyl 100   27.6
制剂H
    WT％
  化合物31   1.4
  Kunigel V1(载体)   30.0
  Stepanol ME Dry(润湿剂)   2.0
  Tosnanon GR 31A(粘合剂)   2.0
  Kaolin NK-300粘土(填充剂)   64.6
将活性成分施用于相应的载体，然后进行混合和研磨，得到润湿性和混悬性优秀的可润湿的粉末。通过用水对这些可润湿的粉末进行稀释，可得到浓度适于防治杂草的混悬液。 
水可分散的颗粒 
制剂I
    WT％
  化合物26   26.0
  Sellogen HR   4.0
  Polyfon H   5.0
  Zeosyl 100   17.0
  高岭土   48.0
将活性成分加到水合二氧化硅中，然后与其它成分混合，研磨，得到粉 末。粉末用水团聚，过筛，得到范围为-10至+60目的颗粒。通过将这些颗粒分散在水中，可得到浓度适于防治杂草的混悬液。 
颗粒 
制剂J
    WT％
  化合物29   5.0
  Celetom MP-88   95.0
在极性溶剂(如N-甲基吡咯烷酮、环己酮、γ-丁内酯等)中将活性成分施用于Celetom MP 88载体或其它合适的载体。所得颗粒可通过手动、颗粒施用器、飞机等来施用以防治杂草。 
制剂K
    WT％
 化合物27   1.0
 Polyfon H   8.0
 Nekal BA 77   2.0
 硬脂酸锌   2.0
 Barden粘土   87.0
对所有物料进行共混和研磨，得到粉末，然后加入水，搅拌粘土状混合物直到形成糊状物。混合物通过模具来挤出，得到尺寸合适的颗粒。 
将活性成分溶解在适量的水中，加入额外的单乙醇胺作为缓冲剂。可加入水溶性表面活性剂。可加入其它助剂以改善物理、化学和/或制剂性质。 
实施例19.评价除草活性
苗后试验I：在施用前8-12天，将得自供应商的杂草种子种植在装有无土介质混合物(soilless media mix)(Metro-Mix Sun Gro HorticultureCanada CM Ltd.Vancouver，British Columbia)的5”圆形盆中，在温室中培养，所述温室配备有补充光源以在24-29℃提供16小时光照周期。所有盆都是表面灌溉的。 
将化合物溶解在丙酮和二甲基亚砜(DMSO)的97∶3v/v(体积/体积)混合物中，在最终施用溶液中稀释至合适的浓度，得到含有最高施用浓度的喷雾溶液，所述最终施用溶液含有比例为59∶23∶15∶1.0∶1.5v/v的水、丙酮、异丙醇、DMSO和Agri-dex(作物油浓缩物)和0.02％w/v(重量/体积)Triton X-155。高施用浓度用上述施用溶液连续稀释，从而以最高浓度的1/2×、1/4×和1/8×(分别等于4.0、2.0、1.0和0.5kg/ha)递送化合物。 
所配制的化合物(2.7mL)使用 
Figure BDA0000117477110000392
压缩空气喷雾器以2-4磅/平方英 寸(psi)(0.29-0.58千帕(kPa))来施用。处理后，将盆干燥，然后返回到温室中且在实验期间保持在温室中，按需进行地下灌溉。通过用Peters Peat-Lite 
Figure BDA0000117477110000401
肥料(20-10-20)进行地下灌溉来给所有盆施肥(每周一次)。 
在处理后10天得到植物毒性评级。以0至100的等级进行所有评价，其中0表示无活性且100表示植物完全死亡。表1给出了一些试验化合物、所使用的施用率、进行试验的植物物种和结果。 
表1.苗后试验I中对杂草的防治
    施用率(g ai/ha)  AMARE   HELAN   IPOHE   AVEFA   SETFA
  26   3760  NT   100   100   95   100
  27   3960  100   95   85   75   90
  29   4000  100   90   95   30   90
  30   3400  100   90   95   30   85
  31   4000  NT   90   90   40   80
AMARE：猪草(Pigweed)(Amatanthus retroflexus) 
HELAN：向日葵(sunflower)(Helianthus annuus) 
IPOHE：裂叶牵牛(ivyleaf morningglory)(Ipomoea hederacea) 
AVEFA：野燕麦(wild oat)(Avena fatua) 
SETFA：大狗尾草(Giant foxtail)(Setaria faberi) 
苗前试验I：将得自供应商的杂草种子种植在圆形塑料盆(直径为5英寸)中，所述盆装有粉砂壤土(silt loam soil)(23％砂、52％粉砂、29％粘土、2.9％有机物CEC 16.6(pH 7.2))。种植后，在施用化合物前16小时，对所有盆进行地下灌溉。 
将化合物溶解在丙酮和DMSO的97∶3v/v混合物中，在最终施用溶液中稀释至合适的浓度，得到含有最高施用浓度的喷雾溶液，所述最终施用溶液含有比例为59∶23∶15∶1.0∶1.5v/v的水、丙酮、异丙醇、DMSO和Agri-dex(作物油浓缩物)和0.02％w/v Triton X-155。高施用浓度用上述施用溶液连续稀释，从而以最高浓度的1/2×、1/4×和1/8×(分别等于4.0、2.0、1.0和0.5kg/ha)递送化合物。 
将所配制的化合物(2.7mL)均匀移液到土壤表面上，然后与水(15mL)掺和。处理后，将盆返回到温室中且在实验期间保持在温室中。将温室设定成光照周期为约15小时，其中白天维持在23-29℃且夜晚维持在22-28℃。养料和水有规律地通过表面灌溉来加入，补充光照按需用顶置金属卤化物1000瓦灯提供。 
在处理后14天得到除草作用评级。相对于合适的对照以0至100的等级进行所有评价，其中0表示无除草作用且100表示植物死亡或没有从土壤中萌发。表2给出了一些试验化合物、所使用的施用率、进行试验的植物物种和结果。 
表2.苗前试验I中对杂草的防治
    施用率(g ai/ha)  AMARE   HELAN   IPOHE   AVEFA   SETFA
  26   3760  100   70   100   10   70
  27   3960  100   100   100   20   100
  29   4000  100   80   95   30   60
  30   3400  100   100   100   95   100
  31   4000  100   100   100   10   10
AMARE：猪草(Amatanthus retroflexus) 
HELAN：向日葵(Helianthus annuus) 
IPOHE：裂叶牵牛(Ipomoea hederacea) 
AVEFA：野燕麦(Avena fatua) 
SETFA：大狗尾草(Setaria faberi) 
苗后试验II：在表面积为64平方厘米的塑料盆中将需要进行试验的植物物种的种子或坚果(nutlet)种植在Sun Gro Metro- 360种植混合物中，所述种植混合物通常具有6.0至6.8的pH且具有30％的有机物含量。当需要确保良好发芽和健康植物时，进行杀真菌剂处理和/或其它化学或物理处理。使植物在光照周期为约15小时的温室中生长7-21天，其中白天维持在23-29℃且夜晚维持在22-28℃。有规律地加入养料和水，补充光照按需用顶置金属卤化物1000瓦灯提供。当植物达到第一或第二真叶阶段时，将植物用于试验。 
将每种试验化合物的称取量(通过待试验的最高浓度来确定)置于25mL玻璃小瓶中，溶解在丙酮和DMSO的97∶3v/v混合物(4mL)中，得到浓的原液。如果试验化合物不易溶解，则对混合物进行温热和/或超声波处理。所得浓的原液用20mL含水混合物稀释，得到含有最高施用浓度的喷雾溶液，所述含水混合物含有比例为48.5∶39∶10∶1.5∶1.0∶0.02v/v的丙酮、水、异丙醇、DMSO、Atplus 411F作物油浓缩物和 
Figure BDA0000117477110000412
X-155表面活性剂。其它施用浓度如下得到：将12mL高浓度溶液在以下溶液中连续稀释，所述溶液含有丙酮和DMSO的97∶3v/v混合物(2mL)和10mL含水混合物，所述含水混合物含有比例为48.5∶39∶10∶1.5∶1.0∶0.02v/v的丙酮、水、异丙醇、DMSO、Atplus 411F作物油浓缩物和Triton X-155表面活性剂，所得浓度为最高高浓度的1/2×、1/4×、 1/8×和1/16×。化合物要求基于施用体积为12mL且施用率为187升/公顷(L/ha)。用配备有8002E喷嘴的顶置Mandel轨道式喷雾器(track sprayer)将所配制的化合物施用于植物材料，将所述喷雾器校准为在0.503平方米的施用面积上递送187L/ha且喷雾高度比平均植物株冠高度高18英寸(43em)。对照植物以相同方法用空白溶剂(solvent blank)喷雾。 
将经处理的植物和对照植物置于上述温室中，进行地下灌溉以防止洗掉试验化合物。14天后，对试验植物的状态与未经处理的植物的状态进行视觉比较，以0至100％的等级进行评分，其中0表示无损伤且100表示完全杀死。表3给出了一些试验化合物、所使用的施用率、进行试验的植物物种和结果。 
表3.苗后试验II中对杂草的防治
    施用率(g ai/ha)  ORYSA   CHEAL   POLCO   ABUTH   ECHCG
  29   140  0   100   90   100   100
  32   140  15   100   90   100   90
  35   70  0   100   100   100   90
ORYSA：稻(rice)(Oryza sativa) 
CHEAL：藜(lambsquarters)(Chenopodium album) 
POLCO：苦荞(bindweed)(Polygonum convolvulus) 
ABUTH：苘麻(velvetleaf)(Abutilon theophrasti) 
ECHCG：稗(bamyardgrass)(Echinochloa crus-galli)。

Claims (8)

1.式I化合物：
Figure FDA0000460925910000011
其中
R表示-OS(O)2R1、-OC(O)R1或-OC(O)OR1；
R1表示C1-C4烷基或未取代或取代的苯基，所述未取代或取代的苯基是指未取代的苯基或可被卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或硝基中的一个或多个取代的苯基；
Q表示Cl或Br；
W表示H、F或Cl；
X表示H、F、Cl或C1-C4烷氧基；
Y表示卤素；和
Z表示H或F；和
羧酸基团的农用衍生物，所述农用衍生物为农用盐、酯和酰胺，其中所述酯为由C1-C12烷基醇、C3-C12烯基醇或C3-C12炔基醇衍生的酯。
2.权利要求1的化合物，其中W表示H或F；X表示H、F或C1-C4烷氧基；Y表示Cl；和Z表示H。
3.权利要求1的化合物，所述化合物及其羧酸基团的农用衍生物选自：
Figure FDA0000460925910000012
Figure FDA0000460925910000021
4.一种除草组合物，其包含除草有效量的权利要求1的式I化合物及混合有农用辅料或载体。
5.防治不期望的植被的方法，所述方法包括使所述植被或其所在地与除草有效量的权利要求1的式I化合物接触，或将除草有效量的权利要求1的式I化合物施用于土壤以防止植被的萌发。
6.制备式I3-卤代-6-(芳基)-4-亚氨基四氢吡啶-2-羧酸酯的方法：
所述式I为：
其中
R表示-OS(O)2R1、-OC(O)R1或-OC(O)OR1；
R1表示C1-C4烷基或未取代或取代的苯基，所述未取代或取代的苯基是指未取代的苯基或可被卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或硝基中的一个或多个取代的苯基；
R2表示C1-C4烷基；
Q表示Cl或Br；
W表示H、F或Cl；
X表示H、F、Cl或C1-C4烷氧基；
Y表示卤素；和
Z表示H或F；
所述方法包括以下步骤：
a)在碱存在下，使下式4-氧代-四氢吡啶-2-羧酸酯与羟胺或羟胺盐酸盐反应：
Figure FDA0000460925910000031
其中W、X、Y、Z和R2如先前所定义，
得到下式肟：
Figure FDA0000460925910000032
其中W、X、Y、Z和R2如先前所定义；
b)在碱存在下，使所述肟与磺酰氯、酰氯、氯甲酸烷基酯或氯甲酸芳基酯反应，得到相应的具有下式的经磺酰化的肟、经酰化的肟或含有碳酸酯的肟：
Figure FDA0000460925910000033
其中W、X、Y、Z、R、R1和R2如先前所定义；和
c)用氯化剂对所述经磺酰化的肟、经酰化的肟或含有碳酸酯的肟进行氯化或用溴化剂对所述经磺酰化的肟、经酰化的肟或含有碳酸酯的肟进行溴化。
7.权利要求6的方法，其中下式4-氧代-四氢吡啶-2-羧酸酯：
Figure FDA0000460925910000041
其中
R2表示C1-C4烷基；
W表示H、F或Cl；
X表示H、F、Cl或C1-C4烷氧基；
Y表示卤素；和
Z表示H或F；
通过以下步骤来制备：
i)在碱存在下，使下式芳族醛与丙酮反应：
Figure FDA0000460925910000042
其中W、X、Y和Z如先前所定义，
得到下式α,β-不饱和酮：
Figure FDA0000460925910000043
其中W、X、Y和Z如先前所定义；
ii)在草酸二烷基酯存在下，使所述α,β-不饱和酮与碱反应，得到下式β-二酮基酯：
Figure FDA0000460925910000051
其中W、X、Y、Z和R2如先前所定义；
iii)使所述β-二酮基酯与氨或氨源反应，得到下式烯胺：
Figure FDA0000460925910000052
其中W、X、Y、Z和R2如先前所定义；和
iv)对所述烯胺进行加热，得到所述4-氧代-四氢吡啶-2-羧酸酯。
8.权利要求1的化合物及其羧酸基团的农用衍生物作为除草剂的用途。
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