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CN102458386A - 用于紧急避孕的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于紧急避孕的药物组合物、与COX抑制剂组合的左炔诺孕酮在制备用于前述目的的药物组合物中的用途以及制备所述药物组合物的方法。

Description

用于紧急避孕的药物组合物
本发明涉及用于紧急避孕的药物组合物(也称作“翌日避孕药(Day AfterPill)”)、与COX抑制剂组合的左炔诺孕酮在制备用于所述目的的药物组合物中的用途以及制备这些药物组合物的方法。
各种用具和药物组合物，例如避孕套、子宫托、子宫环以及各种单相或多相口服避孕药，均可用于预防意外怀孕。然而，尽管存在非常多样的避孕方法，在许多情况下，甚至是不希望怀孕时仍然在完全无保护措施的情况下性交。
例如在强奸案件中或者当避孕用具例如避孕套破损时会出现此类情况。如果在这些情况下抑制排卵或者如果在已经发生排卵后防止受精，则可避免怀孕。为此目的，应在性交后立即(最晚在72小时内)进行紧急避孕。
这种紧急避孕不仅可通过使用含铜的子宫环(例如，
Figure BDA0000123944330000011
)进行宫内避孕来实施，而且可特别地通过使用紧急避孕药(ECP)来实施，有两种不同类型的紧急避孕药：(a)包含雌激素和孕激素的ECP，和(b)更近期的仅包含孕激素作为活性成分的“仅含孕激素”的避孕药。
更近期的“仅含孕激素”的ECP目前已在很大程度上取代了较早的组合型ECP，因为它们更有效并且引起更少的副作用。但是，这些制剂的避孕功效也大大低于定期服用口服避孕药所实现的功效。因此，在标题为“Understanding Contraceptive Failure”[Best Practice & Research ClinicalObstetrics and Gynaecology 23(2009)199-209]的文章中，Trussel等人报道，在不同的研究中LNG系ECP的有效性仅为59％-94％。
已在大量研究中对这些包含雌激素和孕激素的制剂和仅包含孕激素的制剂的作用机制进行了研究。这些研究证明所述作用机制在于抑制或延迟排卵1，2，3，4。
该排卵延迟解释了如果在月经周期的前半段即排卵前服用ECP时它们所具有的功效。
研究还检验了ECP是否对在甚至排卵之后的避孕具有作用这一问题。该问题的综述提供于J.Trussell和E.G.Raymond等人于2009年3月出版的文章“Emergency Contraception：A Last Chance to Prevent UnintendedPregnancy”中。但是，鉴于这些不同的并且在一些情况下相互矛盾的(研究)结果，这些作者得出如下结论：ECP是否能够在甚至受精后预防怀孕这一问题永远得不到解决。
因此，一些研究指出了用ECP治疗后子宫内膜的组织学和或物化学变化。这些研究得出如下结论：ECP还可能干扰受精卵在子宫内膜中的着床1，5，6，7。
但是，更近期的研究与ECP给药对子宫内膜具有作用这一假说相抵触1，8，9。
所讨论的其它作用包括干扰黄体的功能(使宫颈粘液变稠，这影响精子的进入)、改变精子和卵子的输卵管运输以及直接抑制受精13，10，11，12。
但是，关于ECP功效的统计数据表明多种因素引起了所述功效，并且它们的作用并不仅仅归因于延迟或防止排卵14。
一些研究已证明用仅包含孕激素(左炔诺孕酮)的ECP进行早期治疗对排卵过程和黄体功能均具有作用15，18，19，20，58。相反，另外两项研究表明对子宫内膜无作用16，17。
在LH峰之前给药孕激素(左炔诺孕酮)的另一项研究进而表明对血清和子宫内膜中生殖糖蛋白的分泌模式的作用21。但是，这一结果未能得到之后进行的其目的正在于评价子宫内膜生殖糖蛋白表达的研究22的验证。
30多年前进行的一项左炔诺孕酮的研究确定了对精子迁移和生殖道功能的作用23。但是，更近期的研究表明1.5mg的左炔诺孕酮对宫颈粘液或精子进入子宫腔无作用22。
当在无保护措施的性交后延迟ECP给药时它们的功效降低，这表明ECP对卵母细胞的着床无作用，因为该产品的功效可能不依赖于其给药时间，至少在着床之前服用ECP时是这样24。
用抑制排卵剂量的左炔诺孕酮对大鼠和卷尾猴(Cebus)进行的研究表明受精后的生育力并未受损12，25，26。但是，仍不清楚这一观察结果是否适用于人类。
尽管不完全清楚ECP的作用机制，但是已证明，即使在例如食品药品管理局/国家卫生部的卫生当局所采用的定义的含义内，ECP不具有堕胎的作用27。
除了考察作用机制的研究之外，许多项研究还考察了不同的治疗方案、孕激素和剂量对性交后避孕的适用性。性交后避孕表示不愿意在无保护措施的性交后怀孕的妇女服用适合的药品以防止排卵。
早在20世纪70年代就进行了这方面的首次研究工作。因此，在大量的研究中检测了作为常规的性交后避孕药的包括左炔诺孕酮在内的各种孕激素(The Journal of Reproductive Medicine，13(2)，(1974)；Contraception，7(5)，367-379，(1973)；Reproduction，2(1)，61-62，(1975)；International Journal ofFertility，20，156-160，(1975))。每日一次的剂量为150μg-1500μg。这些研究的结果表明当单独使用时，甚至在1mg剂量下左炔诺孕酮的性交后避孕功效仍较低。
A.A.Yuzpe及其同事[The Journal of Reproductive Medicine 13(2)，(1974)]报道了将包含100μg炔雌醇和1.0mg炔诺孕酮的药物组合物作为性交后避孕药以单次剂量使用的此类研究的结果。在无保护措施的性交后五天内服用该组合物。之后对该方法进行了修改。一方面，将可能使用该组合物的时间段从5天缩短至72小时，另一方面，由于在首次给药后12小时重复给药该组合物，所以将剂量加倍[Fertility and Sterility，28，932-936，(1977)；同上，37，508-513(1982)；International Journal of Gynaecology andObstetrics，15，133-136，(1977)]。这一修改提高了该方法的成功。
在A.A.Yuzpe及其同事的研究之后，还进行了许多其它试验来证明该组合的功效。在这些研究中，炔雌醇的总剂量为0.2mg，与2.0mg的炔诺孕酮或1.0mg的左炔诺孕酮组合。所述研究的结果表明，尽管上述给药(Yuzpe的方案)与早期以更高的剂量给药的雌激素相比引起更少的副作用，但是恶心和呕吐的相对发生率仍然很高(分别为50％和20％)。这些副作用由雌激素作用引起的并且导致该方法的接受度降低。而且，当发生呕吐时该治疗的功效降低。
左炔诺孕酮在紧急避孕中的用途发现于上世纪90年代。这些研究的结果报道于两份被详细记载的出版物中[Lancet，352，428-433，(1998)，和Human Reproduction，8(3)，389-392，(1993)]。研究仅包含0.75mg左炔诺孕酮的片剂和来自Yuzpe方法的包含0.1mg炔雌醇和1.0mg左炔诺孕酮的组合片剂在无保护措施的性交后48小时内和72小时内的功效，在首次剂量后12小时给药第二次剂量。结果表明包含0.75mg左炔诺孕酮的两片药片的保护作用优于Yuzpe方案的保护，并且仅接受左炔诺孕酮的妇女经历了较少的副作用，这一发现可归因于不存在炔雌醇。
该临床研究的结果还表明在性交后越早开始治疗，作用越好。但是，经验表明妇女会延迟服用首次剂量以避免需要在12小时后服用的第二次剂量落在不适合的时间(例如，当她在睡觉时)的情况。但是根据所述研究，为了不降低期望的作用，两次剂量之间12小时的间隔的准确观察是必要的。根据统计数据，大多数妇女在首次剂量后12-16小时内服用第二次剂量[Lancet，352，428-433，(1998)]。
鉴于已指出的缺点(延迟服用第二片)，欧洲专利1448207记载了仅包含一片但是包含两倍的左炔诺孕酮量即1.5mg活性物质的产品。该片剂必须在无保护措施的性交后72小时内服用。如临床研究所表明的，该避孕作用与将所述剂量分成各包含0.75mg的两片时的避孕作用相当，或者甚至稍好[E.Jonannson等人，Human Reproduction，vol.17，no.6，1472-1476(2002)]。但是Johannsen认为1.5mg的高剂量制剂的耐受性会更差(恶心、反胃、呕吐以及月经周期紊乱)。
其它研究团队研究了COX抑制剂对排卵的影响。例如，Pall等人研究了罗非昔布对排卵的影响[Pall等人；Human Reproduction，vol.16，no.7，pp1323-1328(2001)]。在该研究中，连续9天使用25mg的活性物质。在4-6名患者中实现了超过48小时的排卵延迟。
M.S.Bata等人的研究与Pall的结果一致，但是他们研究了美洛昔康对排卵的影响[Bata等人，J Clin Pharmacol(2006)46：925-932]。该研究表明，每名患者每日30mg的剂量(连续5天)可能实现将排卵延迟5天。
尽管理论上已知COX抑制剂具有相对好的耐受性，但是EMEA[EMEA/62838/2005；EMEA/62757/2005]指出该类物质引起较高的不良心血管事件的风险，并且因此建议使用最低有效剂量。现有研究数据表明肾和心血管事件的风险随着COX-2(2型环氧化酶)的选择性增加而增加这一趋势。因此，与其它COX抑制剂例如吡罗昔康相比，应谨慎地使用美洛昔康[Clin Pharmacol Ther.2009Feb；85(2)：190-7；Pharmacotherapy 2006；26(7)：919-938]。但是，COX-2选择性增加与较少的胃肠道副作用相关，并且迄今为止仅在长期使用的情况下发现不良心血管事件[Am.J.Med.2004；117：100-106]。
在一项初步研究中，Massai等人研究了与左炔诺孕酮(LNG)组合的美洛昔康对与紧急避孕相关的排卵点的作用[Human Reproduction vol.22，no.2，pp 434-439(2007)。在该项研究中，使用了各包含0.75mg LNG的两个药片(例如已知商品名为Postinor-2的)。以15mg的剂量使用美洛昔康。在接受美洛昔康和LNG的组合的患者组中，与仅使用LNG治疗的组相比存在排卵率降低的趋势。相对于排卵，更晚服用所述片剂，则该作用变得更明显。
因此，本发明的目的是提供用于紧急避孕的具有剂量均降低的COX抑制剂和孕激素的药物组合物，所述药物组合物只需给药一次，并且同时与现有的孕激素系避孕产品相比表现出提高的避孕功效。本发明的另一目的是提供副作用减少的允许安全的一次性使用的产品，而且所述产品中使用COX抑制剂，所述COX抑制剂引起最小的或不引起心脏和/或肾脏作用的风险。
该目的通过本发明实现。已发现COX抑制剂增强孕激素的作用，因此可令人惊讶地大大降低避免排卵所需的孕激素的剂量。反过来，孕激素还能够增强COX抑制剂的抑制排卵的作用。通过这些协同作用，尽管使用很低的剂量，特别是很低剂量的孕激素，仍可实现相当的或者甚至增强的避孕作用并且同时减少这两类药物的副作用。
通过加入所述COX抑制剂可特别地减少与孕激素相关的副作用(例如恶心和头痛)，这增加了所述方法的耐受性和接受度。
还可表明使用COX抑制剂还降低已排出的卵丘-卵母细胞复合体(被卵丘细胞围绕的卵母细胞，其中围绕卵母细胞的卵丘细胞在受精中具有重要功能，Tamba S.等人，PNAS 2008)的受精率。也就是说，即使排卵未受到COX抑制剂的抑制，还存在由受精率降低引起的避孕作用。这可能归因于对卵丘扩展的特性的影响(参见实施例3)，所述卵丘扩展发生在LH峰之后并且前列腺素在其中起作用。这导致与仅利用排卵抑制机制的LNG系的市售产品相比提高了避孕可靠性。因此，尽管存在排卵，还是实现了提高的避孕效率。关于前列腺素对生育力的作用可参考以下文章：Normann R.J.THE LANCET 2001和Sirois J.等人，Human Reproduction Update，2004。
理论上还可将活性物质(孕激素和COX抑制剂)的剂量等分到两粒药丸中而不会显著影响所述功效，只要确保首次剂量和第二次剂量的间隔不超过12小时，并且只要还确保两个药丸均在无保护措施的性交后72小时内被服用。但是，由于第24段提及的原因(服用第二次剂量的依从性以及对患者的便利性)，这一给药形式不是优选的。
作为孕激素，理论上可使用已知的并且用于口服避孕药中的孕激素以及适合口服的其它孕激素，例如醋酸氯地孕酮(CMA)、诺孕酯(NGM)、甲基孕酮(NGMN)、炔诺酮(NET)/醋炔诺酮(NETA)、依托孕烯(3-酮基去氧孕烯)、醋酸诺美孕酮(NOMAc)、地美孕酮、普美孕酮、屈螺酮(DRSP)、醋酸甲羟孕酮(MPA)、醋酸环丙孕酮(CPA)、曲美孕酮(TMG)、左炔诺孕酮(LNG)、炔诺孕酮(NG)、去氧孕烯(DSG)、孕二烯酮(GSD)或地诺孕素(DSG)，其中优选左炔诺孕酮(LNG)、去氧孕烯(DSG)、孕二烯酮(GSD)和地诺孕素(DNG)。对于作为紧急避孕产品的本发明的用途，特别优选左炔诺孕酮。
用于紧急避孕的孕激素的剂量下限是仍抑制排卵的剂量。该剂量随所使用的孕激素而变化。文献中出现以下建议使用的抑制排卵的最低剂量(使用21天)(表1)：
 孕激素   p.o.剂量/日
 醋酸氯地孕酮(CMA)   1.5-2mg33，5mg30
 醋酸环丙孕酮(CPA)   1mg33
 去氧孕烯(DSG)   60μg28
 地诺孕素(DNG)   1-2mg29
 屈螺酮(DRSP)   2mg33
 地屈孕酮   ＞30mg33
 炔诺醇   2mg33
 孕二烯酮(GSD)   30μg33，40-50μg28
 左炔诺孕酮(LNG)   50μg33，60μg28
 利奈孕醇(lynestrenol)   2mg33
 美屈孕酮   10mg33
 醋酸甲羟孕酮(MPA)   10mg33
 醋酸诺美孕酮(NOMAc)   2.5mg32
  炔诺酮   0.5mg33
  醋炔诺酮(NETA)   0.5mg33
  诺孕酯(NGM)   180-250μg31
  孕酮   300mg33
  普美孕酮   0.5mg33
  曲美孕酮   0.5mg33
表1
左炔诺孕酮单次给药的剂量上限是900μg。根据本发明，优选750μg的剂量，即相当于目前市场上同样全部基于LNG的紧急避孕产品所使用剂量的一半的量。
对于根据本发明使用的其它孕激素，以下量指示优选的单次给药的剂量范围：
Figure BDA0000123944330000071
Figure BDA0000123944330000081
表2
根据本发明，特别优选相当于抑制排卵剂量的二倍量至六倍量的剂量范围。因此，根据本发明，特别优选的剂量范围是左炔诺孕酮100-360μg、地诺孕素1-12μg、去氧孕烯120-360μg、孕二烯酮60-300μg、CMA 3-30mg、NGM 360-1500μg、NOMAC 5-15mg。
特别优选除了COX抑制剂之外还包含150-300μg的量的左炔诺孕酮的用于紧急避孕的组合物。
根据本发明使用的COX抑制剂理论上包括可用于其它适应症的所有COX抑制剂，例如美洛昔康。根据本发明特别适合的COX抑制剂包括吡罗昔康、萘普生、塞来昔布、双氯芬酸、替诺昔康、尼美舒利、氯诺昔康以及吲哚美辛，其中特别优选吡罗昔康。因此，与孕激素(LNG)组合的COX抑制剂具有比例如LNG和美洛昔康(参见实施例1)组合所实现的作用更好的作用，并且其还减少受精。
同样对于COX抑制剂，根据所使用的COX抑制剂而使用不同的剂量。根据本发明使用的COX抑制剂的剂量范围获自相应COX抑制剂优选用于单次给药的推荐最大每日剂量。这些推荐最大每日剂量与长期治疗和连续治疗相关，并且因此对于优选用单次给药进行紧急避孕这一适应症，还可使用所述推荐最大每日剂量的三倍。所述推荐最大每日剂量的四分之一被视作下限。对于根据本发明使用的COX抑制剂，给出以下用量(表3)：
Figure BDA0000123944330000082
Figure BDA0000123944330000091
表3
*根据Wolters Kluver Health(Ovid SP Verlag)Drug Information Full Text的最大每日剂量
**根据药品说明书的最大每日剂量
在本发明的优选实施方案中，将剂量范围为5-60mg的吡罗昔康与60-750μg的左炔诺孕酮的组合用于所述药物制剂中。特别优选包含10-30mg吡罗昔康和150-300μg LNG的制剂。
所述药物制剂可以固态或液态存在，例如片剂、薄膜包衣片或包衣片、薄膜剂(wafer)、胶囊剂、丸剂或散剂。还包括使得能够原位制备液体组合物的冻干粉安剖制剂。液体组合物可为例如注射液或输液剂。
所述药物制剂的制备是技术人员所熟悉的。实施例4描述了将制剂制备成片剂。
通过在具有正常周期的成年雌性大鼠上进行的排卵抑制研究确定了本发明组合物的功效。首先，使用5个剂量组加安慰剂组(0.003mg、0.01mg、0.03mg、0.1mg和0.3mg)，测定仍无排卵抑制作用的左炔诺孕酮(LNG)的剂量限。发现0.01mg左炔诺孕酮每只动物的剂量(皮下，下文缩写为s.c.)仍不具有排卵抑制作用。
然后用由此测定的LNG剂量(0.01mg)进行比较试验，其中将LNG、安慰剂、美洛昔康、吡罗昔康以及LNG和美洛昔康的组合的排卵抑制作用与本发明的LNG加吡罗昔康的组合物的排卵抑制作用进行比较。
在动情后期开始时，用(a)安慰剂、(b)0.01mg LNG、(c)2mg吡罗昔康、(d)0.01mg LNG和2mg吡罗昔康、(e)2mg美洛昔康以及(f)0.1mg LNG和3mg美洛昔康连续四天治疗各情况下的5只动物。通过s.c.给药给予LNG，经口服(p.o.)给予COX抑制剂。
对照组(a)中排出42个卵母细胞，使用0.1mg左炔诺孕酮的治疗组(b)中排出35个卵母细胞，而使用2mg p.o.吡罗昔康加0.1mg左炔诺孕酮的组合(治疗组d)的排卵率仅为3个卵母细胞(5只动物中仅一只表现出排卵)。相反，单独使用2mg吡罗昔康的组(治疗组C)排出9个卵母细胞。
在只有1mg吡罗昔康的更低的剂量下，与0.1mg左炔诺孕酮的组合的排卵率为16个卵母细胞，而1mg吡罗昔康使得排出28个卵母细胞。
LNG/美洛昔康、LNG/吡罗昔康和LNG之间的比较表明在这一直接比较中，美洛昔康加LNG的有效性低于吡罗昔康加LNG。因此，2mg美洛昔康加0.01mg左炔诺孕酮的组合仍然表现出5只动物中18个卵母细胞的排卵率。
对具有完整月经周期的大鼠(n＝10只动物)进行的另一试验(实施例2)中，令人惊讶地发现，吡罗昔康单独地对动情前期晚间(19.00h)即LH峰时的血清孕酮浓度具有显著的剂量依赖性作用。这可视作LH峰在从主要产生雌激素的卵巢(LH峰之前)到主要产生孕酮的卵巢(由LH峰引起)的变化中的作用的指示。这一令人惊讶的发现表明吡罗昔康单独地对激素环境具有作用，这可引起避孕作用或者增加孕激素的避孕作用。相反，文献记载其它COX抑制剂对激素水平无作用[Pall等人；HumanReproduction vol.16，no.7，pp 1323-1328(2001)；Bata等人，J Clin Pharmacol(2006)46：925-932]。在该试验中还发现低剂量的左炔诺孕酮(0.01mg s.c.)和吡罗昔康(0.5；1和2mg p.o.)的组合对排卵的抑制比单独的每一种物质好得多：在载体组中排出100个卵母细胞，单独使用LNG的组为68个，使用0.5mg吡罗昔康的组为85个，使用1mg吡罗昔康的组为56个，以及使用2mg吡罗昔康的组为30个。0.01mg左炔诺孕酮与0.5mg吡罗昔康的组合(31个卵母细胞)、0.01mg左炔诺孕酮与1mg吡罗昔康的组合(19个卵母细胞)和0.01mg左炔诺孕酮与2mg吡罗昔康的组合(0个卵母细胞)的排卵率低得多，并且在最高剂量下甚至导致完全无排卵(10只动物每组)。
通过以下非限制性实施例说明本发明。
实施例1(大鼠中的排卵抑制试验)
大鼠是特别适于证明排卵抑制物质的动物模型，因为它自发排卵并且能够使用阴道涂片容易地监测月经周期。
在以下试验中，使用体重为200-220g的雌性大鼠。在受控的光照条件下(12小时黑暗，12小时光照)将动物饲养在房屋内的macrolon笼内，用标准的食物饲喂并且可以自由获取水。
将左炔诺孕酮溶解于苯甲酸苄酯/蓖麻油(1+4v/v)中，并且以1ml/kg体重的体积通过s.c.给药给予每日剂量。
将COX抑制剂悬浮在载体液体中(在100ml 0.9％w/v NaCl溶液中的85mg MyrjR53(硬脂酸2-羟基乙酯；CAS no.9004-99-3))，以2ml/kg体重的体积口服给药相当于治疗组的每日剂量。
在开始试验前使用阴道涂片监测两个周期。仅使具有4天的正常周期的动物进入该试验。向治疗组的分配是随机化的。在动情后期中开始给药受试物质，持续4天(第1-4天)并且继续监测周期。在治疗的第3天(发情前期)于9.00h时以及从18.30h开始采集眼球后血样以测定黄体生成素(LH)。在第4天(给药后)，在麻醉下对阴道涂片表明处于动情期或动情后期的动物进行单侧卵巢切除术。从输卵管制备压印片并且在显微镜下检测是否存在卵母细胞。在第5天，处死所有动物(完整的动物和接受单侧卵巢切除术的那些)，以相同的方式制备和检测处于动情期和动情后期的动物的输卵管。
所进行的试验表明，尽管低剂量的左炔诺孕酮自身不抑制排卵，但是当与COX抑制剂组合时低剂量的左炔诺孕酮确实增加了排卵抑制，并且在吡罗昔康的情况中几乎完全地排卵抑制。相反，单独的COX抑制剂仅提供部分的排卵抑制。
该研究的结果即左炔诺孕酮加COX抑制剂对排卵的组合作用总结于表4：
Figure BDA0000123944330000111
Figure BDA0000123944330000121
表4
实施例2
该试验的方案对应于实施例1中描述的方案。
动情前期中19.00h时的孕酮浓度的结果总结于表5：
Figure BDA0000123944330000122
表5
实施例3
物质可通过降低卵母细胞或卵丘-卵母细胞复合体的受精能力影响生育力。为了研究此类作用，可将物质体内给药，并在从卵丘/卵母细胞复合体排卵后可进行体外受精。在不添其他受试物质的情况下，体外受精率使得能够得出关于受试物质的体内作用的结论。
在受控的光照条件下(12小时黑暗，12小时光照)将未成熟的雌性小鼠(品系：B6D2F1，Charles River，Suelzfeld，鼠龄：19-25天)饲养在房屋内的macrolon笼内，用标准的食物饲喂并且可以自由获取水。
用PMSG(孕马血清促性腺激素)(10IU/动物i.p.)预处理小鼠。48小时后，通过10IU/动物i.p.给药在动物中诱导引发排卵的刺激。将COX抑制剂悬浮在载体液体中(在100ml 0.9％w/v NaCl溶液中的85mg MyrjR53(硬脂酸2-羟基乙酯；CAS no.9004-99-3))，在hCG给药之前8小时以及与hCG一起以0.2ml的体积p.o.给药相当于治疗组(n＝5只动物每组)的每日剂量。在hCG给药后14小时将动物处死。从卵巢囊和/或输卵管回收排出的卵母细胞和卵丘-卵母细胞复合体并且进行体外受精，用于受精的精子计数为40000个精子/0.5ml，受精1小时。与精子温育二十四小时后，确定受精的卵母细胞的数量并且测定受精率百分数。
结果表明，吡罗昔康对排出的卵丘-卵母细胞复合体的受精能力具有作用。
吡罗昔康对排出的卵丘-卵母细胞复合体的受精率的作用这一研究的结果总结于表6：
  治疗组   受精率(％±SD)
  载体   55±16
  吡罗昔康(2x0.5mg/动物p.o.)   12±7
  吡罗昔康(2x0.3mg/动物p.o.)   14±18
  吡罗昔康(2x0.15mg/动物p.o.)   19±8
表6
实施例4(制备用于紧急避孕的片剂的方法)
以如下方式制备每片总重200mg并且组成示于表7的片剂：
  左炔诺孕酮，微粉化的   0.25mg
  吡罗昔康，微粉化的   20.00mg
  乳糖一水合物   107.75mg
  玉米淀粉   36.00mg
  变性淀粉   24.00mg
  聚乙烯吡咯烷酮25000   10.00mg
  硬脂酸镁   2.00mg
表7
将31.68kg玉米淀粉、21.12kg变性淀粉、0.22kg左炔诺孕酮(微粉化的)、17.6kg吡罗昔康(微粉化的)和94.82kg乳糖一水合物加入流化床制粒机中并且启动流化床。持续向流化床喷雾8.8kg聚乙烯吡咯烷酮在50kg纯化水中的水溶液，并且同时通过加热流化床的气流将混合物干燥。在加工末期，在流化床运行的情况下向流化床制粒机中加入1.76kg硬脂酸镁并与所得颗粒混合。在旋转式压片机内将由此形成的颗粒压制成直径为8mm的片剂形状。
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Claims (13)

1.以单次剂量给药的药物组合物，其特征在于所述药物组合物包含
(a)50-900μg左炔诺孕酮、1-30mg地诺孕素、60-900μg去氧孕烯、30-750μg孕二烯酮、1.5-75mg CMA、180-3700μg NGM、1-15mg醋酸环丙孕酮(CPA)、2-30mg屈螺酮(DRSP)、30-450mg地屈孕酮、2-30mg炔诺醇、2-30mg利奈孕醇、10-150mg美屈孕酮、10-150mg醋酸甲羟孕酮(MPA)、0.5-8mg炔诺酮、0.5-8mg醋炔诺酮(NETA)、300-4500mg孕酮、0.5-8mg普美孕酮、0.5-8mg曲美孕酮或2.5-37mg NOMAc，和
(b)作为活性物质的COX抑制剂吡罗昔康、萘普生、塞来昔布、吲哚美辛、双氯芬酸、尼美舒利、氯诺昔康或替诺昔康，以及用于制药的已知的辅剂。
2.权利要求1的药物组合物，其特征在于所述药物组合物包含作为孕激素的100-360μg左炔诺孕酮、2-12mg地诺孕素、120-360μg去氧孕烯、60-300μg孕二烯酮、3-30mg CMA、360-1500μg NGM或5-15mgNOMAc。
3.权利要求1或2的药物组合物，其特征在于所包含的COX抑制剂在以下范围内：
  吡罗昔康   5-60mg   替诺昔康   10-120mg   萘普生   300-3800mg   双氯芬酸   40-450mg   吲哚美辛   50-600mg   塞来昔布   100-1200mg   尼美舒利   50-600mg   氯诺昔康   4-48mg
。
4.权利要求1-3的药物组合物，其包含作为孕激素的左炔诺孕酮。
5.权利要求1-4的药物组合物，其包含剂量为150-300μg的左炔诺孕酮。
6.权利要求1-4的药物组合物，其包含作为COX抑制剂的吡罗昔康。
7.权利要求5的药物组合物，其包含剂量为5-60mg的吡罗昔康。
8.权利要求5的药物组合物，其包含剂量为10-30mg的吡罗昔康。
9.权利要求1-4的药物组合物，其包含作为孕激素的左炔诺孕酮和作为COX抑制剂的吡罗昔康。
10.权利要求9的药物组合物，其包含150-300μg左炔诺孕酮和10-30mg吡罗昔康。
11.权利要求1-8之一的药物组合物在制备用于紧急避孕的药物中的用途。
12.权利要求9的用途，其中在性交后72小时内以单次剂量给药所述药物组合物。
13.权利要求1或2的药物组合物，其特征在于所述药物组合物包含作为COX抑制剂的600-3600mg布洛芬。
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