CN102432473A

CN102432473A - 一种盐酸美金刚的合成方法

Info

Publication number: CN102432473A
Application number: CN2011103759316A
Authority: CN
Inventors: 董翀翎; 周瑞明; 马仁强
Original assignee: GUANGZHOU BOJI MEDICAL BIOTECHNOLOGY CO Ltd
Current assignee: GUANGZHOU BOJI MEDICAL BIOTECHNOLOGY CO Ltd
Priority date: 2011-11-23
Filing date: 2011-11-23
Publication date: 2012-05-02

Abstract

本发明公开了一种痴呆症治疗药盐酸美金刚的合成方法，该方法是将卤代二甲基金刚烷和腈类、浓硫酸及有机酸进行反应，获得1-乙酰胺基-3,5-二甲基金刚烷结晶作为合成盐酸美金刚的中间体，1-乙酰胺基-3,5-二甲基金刚烷用醇、碱水解成生美金刚，萃取后成盐制得盐酸美金刚。本发明使用有机酸作为溶剂，不但解决了收率低、搅拌困难及搅拌困难带来的一系列问题，而且相对于原工艺而言，减少了减压蒸馏溶剂、加水、二氯甲烷萃取、减压回收溶剂、重结晶五个步骤，大大简化了反应后处理操作，使反应后处理简便；由于操作更简便，使盐酸美金刚合成工艺耗时缩短，提高了效率；相对于原工艺而言，减少了有机溶剂二氯甲烷萃取这一步，更加经济环保；更重要的是把乙酰胺基化反应收率从不到70%提高到了90%以上。

Description

一种盐酸美金刚的合成方法

技术领域

本发明涉及一种痴呆症治疗药盐酸美金刚的合成方法，具体地说是一种用于合成盐酸美金刚的酰胺化反应的方法改进。

背景技术

盐酸美金刚的合成方法有多种。经检索以1,3-二甲基金刚烷为原料的合成方法，主要有以下四种。

方法1：乙腈法。1-溴-3,5-二甲基金刚烷在浓硫酸存在下，与乙腈发生乙酰胺化反应，经水解、成盐得盐酸美金刚。

方法2：硝基催化氢化法。1,3-二甲基金刚烷经硝化、催化氢化、成盐得盐酸美金刚。

方法3：脲素法。1-溴-3,5-二甲基金刚烷与脲素反应生成3,5-二甲基金刚烷基脲后经水解、成盐得盐酸美金刚。

方法4：乙酰胺法。1,3-二甲基金刚烷通过叔丁基氯氯化成1-氯-3,5-二甲基金刚烷，经乙酰胺取代、水解、成盐得盐酸美金刚。

在药物研究或生产机构最常采用的是方法1，本发明主要针对方法1中的反应条件进行改进。

常见的合成方法（如美国专利US3391142，中国专利CN200410013859.2等）是用溴素溴化1,3-二甲基金刚烷得1-溴-3,5-二甲基金刚烷，用浓硫酸和乙腈与之发生乙酰胺化反应，然后碱性条件下水解乙酰氨基，接着用苯、甲苯或其他溶剂提取、浓缩，再经盐酸成盐、乙醇-乙醚重结晶纯化制得盐酸美金刚。具体步骤如下：

第二步反应式用卤代1,3-二甲基金刚烷与腈类和浓硫酸反应，生成其酰胺基化合物，将此酰胺基化合物用于第三步的水解反应，得到二甲金刚烷胺。可是第二步腈类与浓硫酸反应生成的混合物十分粘稠，在此步反应的后阶段搅拌非常困难，传质速度慢并由此造成了产率的低下（不到70%），环保要求高，增加了工业生产的难度。关于此步反应的条件，现文献记载有两种情况：1、不加任何溶剂；2、以环己烷作为溶剂。但是都无法解决反应混合物粘稠带来的诸如搅拌困难、产率低下等各种问题。

下面就使用第二步反应的情况进行具体分析。

1-溴-3,5-二甲基金刚烷酰胺化反应，反应式如下：

具体操作：14倍的乙腈，在13倍环己烷中，与12倍的浓硫酸和1倍的1-溴-3,5-二甲基金刚烷反应。在55℃的温度下，反应24小时。反应后减压蒸除溶剂，接着加大量水，然后用二氯甲烷萃取，再减压回收有机相溶剂后，对浓缩液用乙醇和水重结晶。得到米色结晶。通过薄板层析分析，不但显示含有原料，还含有其他副产物，可见纯度并不是很高。而且产率低于70%。

该工艺在具体操作过程存在以下问题：

1. 由于反应生成的铵盐在环己烷中溶解不好，引起反应混合液十分粘稠，以至于到后来搅拌十分困难，在工业化生产上会有很大的安全隐患；

2. 由于搅拌困难，反应物不能充分混合，传质速度慢，导致反应不完全，反应产率不高；

3. 产物的杂质过多，直接影响下一步反应的产率和产物质量；

4. 反应后处理步骤非常繁琐，不环保，成本高，不利于工业化生产。

中国专利CN01127788.2公开了一种美金刚胺盐酸盐的合成方法，该方法对方法1进行了改进，将萃取溶剂由毒性较大的苯改为毒性较小的氯仿，重结晶溶剂采用氯仿替代容易挥发、操作不慎容易引发事故的乙醇-乙醚混合溶剂。

发明内容

针对现有的采用乙腈法合成盐酸美金刚的不足之处，本发明的目的是提供一种痴呆症治疗药盐酸美金刚的优化合成方法，该合成方法可有效解决酰胺化反应中反应混合物粘稠，搅拌困难及由搅拌困难带来的一系列其他问题。

本发明提供的盐酸美金刚的合成方法是：将卤代二甲基金刚烷和腈类、浓硫酸及有机酸进行反应，反应结束后倒入水中，获得1-乙酰胺基-3,5-二甲基金刚烷结晶作为合成盐酸美金刚的中间体；取1-乙酰胺基-3,5-二甲基金刚烷用醇、碱水解成生美金刚，萃取后成盐制得盐酸美金刚粗品，进一步重结晶得盐酸美金刚精品。本发明的合成方法是在酰胺化反应中，使用有机酸代替环己烷作为反应的溶剂。反应式如下：

其中：R₂COOH为有机酸；R₁CN为腈类；X为卤族元素，氟，氯，溴或碘。

更进一步，本发明提供的盐酸美金刚的合成方法包括以下具体步骤：

（1）取腈类和有机酸于容器中，冰浴冷却下滴加浓硫酸，控制混合液温度在5-40℃，滴加完毕后，控制内温在30-70℃滴加卤代二甲基金刚烷，滴加完毕后，加热至30-70℃，搅拌下继续在30-70℃反应12-24小时，冷却至室温，倒入水中，析岀白色结晶，抽滤，滤饼用水洗涤、抽干、真空干燥，得1-乙酰胺基-3,5-二甲基金刚烷白色结晶；

（2）取1-乙酰胺基-3,5-二甲基金刚烷，醇，碱和水于容器中，在氮气保护下搅拌，加热至100-170℃，回流反应5-12小时，冷却至室温，倒入水中，用氯仿萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，加入无水乙醇，通氯化氢气体成盐，成盐完全后，加热至回流使结晶溶解，冷却至室温，加入乙醚，置冰箱静止过夜，抽滤，滤饼用乙醚洗涤，真空干燥后得盐酸美金刚白色结晶。

上述制备方法中，所述卤代二甲基金刚烷为1-氟-3,5-二甲基金刚烷，1-氯-3,5-二甲基金刚烷，1-溴-3,5-二甲基金刚烷或1-碘-3,5-二甲基金刚烷；所述有机酸为甲酸，乙酸（冰醋酸），草酸，丙酸，丙烯酸，丁酸，异丁酸，戊酸，异戊酸，叔戊酸，2-甲基丁酸，己酸，2-乙基丁酸，庚酸，辛酸，2-乙基己酸，十四酸（豆蔻酸）或油酸；所述腈类为乙腈，丙腈，丁二腈，丁腈，异丁腈，戊腈，苄腈，苯乙腈或己二腈；所述醇为正丁醇、乙二醇、二甘醇或丙三醇；所述碱为氢氧化钾或氢氧化钠；所述卤代二甲基金刚烷和有机酸的用量重量比为1∶0.5~100。

本发明使用有机酸作为溶剂，只需在反应结束后将反应液倒入水中，产物就能结晶沉淀，同时得到的白色结晶相比采用原工艺纯度更高。

本发明的特点是：使用有机酸作为溶剂，不但解决了搅拌困难及搅拌困难带来的一系列问题，而且相对于原方法，减少了减压蒸馏溶剂、加水、二氯甲烷萃取、减压回收溶剂、重结晶五个步骤，大大简化了反应后处理操作，使反应后处理简便；由于操作更简便，使盐酸美金刚合成工艺耗时缩短，提高了效率。相对于原方法，革除了有机溶剂二氯甲烷萃取，更加经济环保；更重要的是把1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷的产率提高到了93%以上，有利于接下来的水解反应。

附图说明

图1为本发明实施例之盐酸美金刚对照品谱图；

图2为本发明实施例之盐酸美金刚样品谱图。

具体实施方式

以下实施例仅用于阐述本发明，而本发明的保护范围并非仅仅局限于以下实施例。所述技术领域的普通技术人员依据以上本发明公开的内容和各参数所取范围，均可实现本发明的目的。

实施例1

(1)1-溴-3,5-二甲基金刚烷的制备

取1,3-二甲基金刚烷200g于三颈瓶中，接干燥管及尾气吸收装置。加热至75℃，滴加溴素190ml。反应26小时，冷却至室温。加入二氯甲烷400ml，冰浴冷却下加入饱和亚硫酸氢钠溶液至混合液变为浅黄色。静止分层，分得有机相。水相用二氯甲烷(80ml×3)萃取,合并有机相，用饱和碳酸钠溶液洗至中性后用饱和氯化钠溶液100ml洗涤，无水硫酸钠干燥、浓缩、减压蒸馏，收集80℃馏分，得无色透明液体275g，收率92.9%。

(2)1-乙酰胺基-3,5-二甲基金刚烷的制备

取乙腈31.5ml，冰醋酸40ml，投入三颈瓶中，冰浴冷却下滴加浓硫酸30ml。控制混合液温度在20℃以下。滴加完毕后，控制内温在55℃以下滴加1-溴-3,5-二甲基金刚烷10g(溶解在10ml冰醋酸中)。滴加完毕后，加热至55℃，反应液从无色变为浅黄色，逐渐变为朱红色，大约30分钟后，颜色褪去，反应液变为浅黄色。搅拌下继续在55℃反应24小时。冷却至室温，倒入200ml水中，析岀白色结晶。抽滤，滤饼用水洗涤、抽干、真空干燥，得白色结晶8.6g。收率93.8%。

(3)1-氨基-3,5-二甲基金刚烷的制备

取1-乙酰胺基-3,5-二甲基金刚烷8g，乙二醇160ml，氢氧化钠8g，水6.5ml于三颈瓶中，在氮气保护下搅拌，加热至155℃。回流反应12小时，冷却至室温。倒入250ml水中，用氯仿(40ml×4)萃取,有机相用饱和氯化钠溶液20ml洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。加入20ml无水乙醇，通氯化氢气体成盐。成盐完全后，加热至回流使结晶溶解，冷却至室温。加入乙醚200ml，置冰箱静止过夜。抽滤，滤饼用乙醚洗涤，真空干燥后得白色结晶5.6g。收率76.9%。

实施例2

(1)1-溴-3，5-二甲基金刚烷的制备

同实施例1之(1)。

(2)1-乙酰胺基-3，5-二甲基金刚烷的制备

取乙腈32ml，冰醋酸5ml，投入三颈瓶中，冰浴冷却下滴加浓硫酸30ml。控制混合液温度在20℃以下。滴加完毕后，控制内温在55℃以下滴加1-溴-3,5-二甲基金刚烷10g(溶解在10ml冰醋酸中)。滴加完毕后，加热至55℃，反应液从无色变为浅黄色，逐渐变为朱红色，大约30分钟后，颜色褪去，反应液变为浅黄色。搅拌下继续在55℃反应24小时。冷却至室温，倒入200ml水中，析岀白色结晶。抽滤，滤饼用水洗涤、抽干、真空干燥，得白色结晶8.5g。收率93.4%。

(3)1-氨基-3,5-二甲基金刚烷的制备

取1-乙酰胺基-3,5-二甲基金刚烷8g，乙二醇160ml，氢氧化钠8g，水6.5ml于三颈瓶中，在氮气保护下搅拌，加热至155℃。回流反应12小时，冷却至室温。倒入250ml水中，用氯仿(40ml×4)萃取,有机相用饱和氯化钠溶液20ml洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。加入20ml无水乙醇，通氯化氢气体成盐。成盐完全后，加热至回流使结晶溶解，冷却至室温。加入乙醚200ml，置冰箱静止过夜。抽滤，滤饼用乙醚洗涤，真空干燥后得白色结晶5.4g。收率74.1%。

实施例3

(1)1-溴-3,5-二甲基金刚烷的制备

同实施例1之(1)。

(2)1-乙酰胺基-3,5-二甲基金刚烷的制备

取乙腈300ml，冰醋酸380ml，投入三颈瓶中，冰浴冷却下滴加浓硫酸260ml。控制混合液温度在20℃以下。滴加完毕后，控制内温在55℃以下滴加1-溴-3,5-二甲基金刚烷100.4g(溶解在100ml冰醋酸中)。滴加完毕后，加热至55℃，反应液从无色变为浅黄色，逐渐变为朱红色，大约30分钟后，颜色褪去，反应液变为浅黄色。搅拌下继续在55℃反应24个小时。冷却至室温，倒入2000ml水中，析岀白色结晶。抽滤，滤饼用水洗涤、抽干、真空干燥，得白色结晶88g。收率96.4%。

(3)1-氨基-3,5-二甲基金刚烷的制备

取1-乙酰胺基-3,5-二甲基金刚烷10g，乙二醇200ml，氢氧化钠10g，水8ml于三颈瓶中，在氮气保护下搅拌加热至155℃。回流反应12小时，冷却至室温。倒入300ml水中，用氯仿(50ml×4)萃取,有机相用饱和氯化钠溶液25ml洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。加入无水乙醇25ml，通氯化氢气体成盐。成盐完全后，加热至回流使结晶溶解，冷却至室温。加入乙醚200ml，置冰箱静止过夜。抽滤，滤饼用乙醚洗涤，真空干燥后得白色结晶7.1g。收率78%。

实施例4

(1)1-溴-3，5-二甲基金刚烷的制备

同实施例1之(1)。

(2)1-乙酰胺基-3,5-二甲基金刚烷的制备

取乙腈31ml，丁二酸380ml，投于三颈瓶中，冰浴冷却下滴加浓硫酸26ml。控制混合液温度在20℃以下。滴加完毕后，控制内温在55℃以下滴加1-溴-3,5-二甲基金刚烷10g(溶解在10ml丁二酸中)。滴加完毕后，加热至55℃，反应液从无色变为浅黄色，逐渐变为朱红色，大约30分钟后，颜色褪去，反应液变为浅黄色。搅拌下继续在55℃反应24小时。冷却至室温，倒入200ml水中，析岀白色结晶。抽滤，滤饼用水洗涤、抽干、真空干燥，得白色结晶8.9g。收率97.8%。

(3)1-氨基-3,5-二甲基金刚烷的制备

取1-乙酰胺基-3,5-二甲基金刚烷8g，乙二醇160ml，氢氧化钠8g，水6.5ml于三颈瓶中，在氮气保护下搅拌加热至155℃。回流反应12小时，冷却至室温。倒入250ml水中，用氯仿(40ml×4)萃取,有机相用饱和氯化钠溶液20ml洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。加入无水乙醇20ml，通氯化氢气体成盐。成盐完全后，加热至回流使结晶溶解，冷却至室温。加入乙醚200ml，置冰箱静止过夜。抽滤，滤饼用乙醚洗涤，真空干燥后得白色结晶5.5g。收率75.5%。

实施例5

(1)1-溴-3,5-二甲基金刚烷的制备

同实施例1之(1)。

(2)1-乙酰胺基-3,5-二甲基金刚烷的制备

取乙腈32ml，甲酸40ml，投于三颈瓶中，冰浴冷却下滴加浓硫酸30ml。控制混合液温度在20℃以下。滴加完毕后，控制内温在55℃以下滴加1-溴-3,5-二甲基金刚烷10g(溶解在10ml甲酸中)。滴加完毕后，加热至55℃，反应液从无色变为浅黄色，逐渐变为朱红色，大约30分钟后，颜色褪去，反应液变为浅黄色。搅拌下继续在55℃反应24小时。冷却至室温，倒入200ml水中，析岀白色结晶。抽滤，滤饼用水洗涤、抽干、真空干燥，得白色结晶8.7g。收率95.6%。

(3)1-氨基-3,5-二甲基金刚烷的制备

取1-乙酰胺基-3,5-二甲基金刚烷8g，乙二醇160ml，氢氧化钠8g，水6.5ml于三颈瓶中，在氮气保护下搅拌加热至155℃。回流反应12小时，冷却至室温。倒入250ml水中，用氯仿(40ml×4)萃取,有机相用饱和氯化钠溶液20ml洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。加入无水乙醇20ml，通氯化氢气体成盐。成盐完全后，加热至回流使结晶溶解，冷却至室温。加入乙醚200ml，置冰箱静止过夜。抽滤，滤饼用乙醚洗涤，真空干燥后得白色结晶5.3g。收率72.9%。

实施例6

(1)1-溴-3,5-二甲基金刚烷的制备

同实施例1之(1)。

(2)1-乙酰胺基-3,5-二甲基金刚烷的制备

取丙腈40ml，甲酸40ml，投于三颈瓶中，冰浴冷却下滴加浓硫酸30ml。控制混合液温度在20℃以下。滴加完毕后，控制内温在55℃以下滴加1-溴-3,5-二甲基金刚烷10g(溶解在10ml甲酸中)。滴加完毕后，加热至55℃，反应液从无色变为浅黄色，逐渐变为朱红色，大约30分钟后，颜色褪去，反应液变为浅黄色。搅拌下继续在55℃反应24小时。冷却至室温，倒入200ml水中，析岀白色结晶。抽滤，滤饼用水洗涤、抽干、真空干燥，得白色结晶8.7g。收率95.6%。

(3)1-氨基-3,5-二甲基金刚烷的制备

取1-乙酰胺基-3,5-二甲基金刚烷8g，乙二醇160ml，氢氧化钠8g，水6.5ml于三颈瓶中，在氮气保护下搅拌加热至155℃。回流反应12小时，冷却至室温。倒入250ml水中，用氯仿(40ml×4)萃取,有机相用饱和氯化钠溶液20ml洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。加入无水乙醇20ml，通氯化氢气体成盐。成盐完全后，加热至回流使结晶溶解，冷却至室温。加入乙醚200ml，置冰箱静止过夜。抽滤，滤饼用乙醚洗涤，真空干燥后得白色结晶5.6g。收率76.9%。

实施例7

(1)1-氯-3,5-二甲基金刚烷的制备

取1,3-二甲基金刚烷12g ,叔丁基氯10 ml 、环己烷50 ml , 投于三颈瓶中,室温搅拌下加入无水三氯化铝0.5g ,继续搅拌反应8 h 加完。用石油醚(60～90 ℃) 萃取,水洗,分出有机层,用无水氯化钙干燥,浓缩得黄色油状物，减压蒸馏得无色透明液体12.3g，收率85%。

(2)1-乙酰胺基-3,5-二甲基金刚烷的制备

取乙腈50ml，冰醋酸40ml，投入三颈瓶中，冰浴冷却搅拌下滴加浓硫酸45ml。控制混合液温度在20℃以下。滴加完毕后，升温至45℃，滴加1-氯-3,5-二甲基金刚烷12g（溶于10ml冰醋酸中），控制温度在55℃以下。滴加完毕后，加热至55℃，搅拌反应24个小时。冷却至室温，反应液倒入200ml纯水中，析岀白色结晶。抽滤，用纯水洗涤结晶，真空干燥，得12.7g白色结晶。产率95.0%。

(3)1-氨基-3,5-二甲基金刚烷的制备

取1-乙酰胺基-3,5-二甲基金刚烷8g，160ml乙二醇，8g氢氧化钠的6.5ml水溶液在三颈瓶中，氮气保护下搅拌，加热至155℃。回流状态反应12小时后，停止加热，室温下冷却。将反应液倒入250ml纯水中，用氯仿萃取（40ml×4）,有机相用20ml饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。加入20ml无水乙醇，通氯化氢气体成盐。结束后，加热至回流，结晶全溶后室温下冷却。加入200ml乙醚，有大量白色结晶析出，放入冰箱冷藏静止过夜。结晶抽滤，用乙醚洗，干燥后得5.3g白色结晶。产率72.9%。

实施例中1-乙酰胺基-3,5-二甲基金刚烷制备主要试剂用量与产率一览表

盐酸美金刚检测方法：

对照品溶液：精密称取盐酸美金刚对照品10mg，置100ml容量瓶中，用水溶解，并稀释至刻度，摇匀，取3ml置10ml具塞离心管，加入5mol/L氢氧化钠溶液0.5ml，加2ml正己烷，涡旋混合5min，离心5min取上清液正己烷层。

供试品溶液：取样品适量(相当于盐酸美金刚10mg)，置100ml容量瓶中，用水溶解，并稀释至刻度，摇匀，过滤，取3ml续滤液置10ml具塞离心管，加入5mol/L氢氧化钠溶液0.5ml，加2ml正己烷，涡旋混合5min，离心5mi取上清液正己烷层。

色谱条件：色谱柱ZB-WAX,30m*0.25mm*0.5μm；检测器：FID；进样口温度：250℃；检测器温度：280℃；初始柱温：100℃，保持3min，以20℃/min升至160℃，保持1min,再以15℃/min升至230℃，保持6min；进样量2～3μl。

对照品来源：中国药品生物制品检定所含量：98.7% 批号：100996-200701

Claims

1.一种盐酸美金刚的合成方法，其特征在于：将卤代二甲基金刚烷和腈类、浓硫酸及有机酸进行反应，反应结束后倒入水中，获得1-乙酰胺基-3,5-二甲基金刚烷结晶作为合成盐酸美金刚的中间体；取1-乙酰胺基-3,5-二甲基金刚烷用醇、碱水解成生美金刚，萃取后成盐制得盐酸美金刚粗品，进一步重结晶得盐酸美金刚精品。

2.如权利要求1所述的盐酸美金刚的合成方法，其特征在于包括以下具体步骤：

3.如权利要求1或2所述的盐酸美金刚的合成方法，其特征在于：所述卤代二甲基金刚烷为1-氟-3,5-二甲基金刚烷，1-氯-3,5-二甲基金刚烷，1-溴-3,5-二甲基金刚烷或1-碘-3,5-二甲基金刚烷。

4.如权利要求1或2所述的盐酸美金刚的合成方法，其特征在于：所述有机酸为甲酸，乙酸，草酸，丙酸，丙烯酸，丁酸，异丁酸，戊酸，异戊酸，叔戊酸，2-甲基丁酸，己酸，2-乙基丁酸，庚酸，辛酸，2-乙基己酸，十四酸或油酸。

5.如权利要求1或2所述的盐酸美金刚的合成方法，其特征在于：所述腈类为乙腈，丙腈，丁二腈，丁腈，异丁腈，戊腈，苄腈，苯乙腈或己二腈。

6.如权利要求1或2所述的盐酸美金刚的合成方法，其特征在于：所述醇为正丁醇、乙二醇、二甘醇或丙三醇。

7.如权利要求1或2所述的盐酸美金刚的合成方法，其特征在于：所述碱为氢氧化钾或氢氧化钠。

8.如权利要求1或2所述的盐酸美金刚的合成方法，其特征在于：所述卤代二甲基金刚烷和有机酸的用量重量比为1∶0.5~100。