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CN1024345C - 环烷基唑类的制备方法 - Google Patents

环烷基唑类的制备方法 Download PDF

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CN1024345C CN90106813A CN90106813A CN1024345C CN 1024345 C CN1024345 C CN 1024345C CN 90106813 A CN90106813 A CN 90106813A CN 90106813 A CN90106813 A CN 90106813A CN 1024345 C CN1024345 C CN 1024345C
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Abstract

本文介绍了通式I的环烷基唑类及其药物上可以接受的酸加成盐和其制备方法。该类化合物具有很高的抑制芳香酶的活性，适宜于制备药物：式中表示碳环或多碳环系统，需要时至少可带烷基取代基：X表示基团，氧原子或硫原子；Y和Z各自表示次甲基

Description

本发明涉及通式Ⅰ的环烷基唑类及其药物上可接受的酸加成盐、通式Ⅰ环烷基唑类的制备方法、含有该环烷基唑类的药物组合物和其在药物制备中的应用
Figure 901068136_IMG16
式中
Figure 901068136_IMG17
表示碳环或多碳环系统，需要时至少可带烷基取代基;
X表示
Figure 901068136_IMG18
，氧原子或硫原子;
Y和Z各自为次甲基 或氮原子。
Figure 901068136_IMG20
优先为亚环戊基，亚环己基，亚环庚基或亚金刚基。亚环丁基，亚环辛基，亚环壬基，亚环癸基，双环〔3，3，1〕壬-9-亚基或螺〔5，5〕-十一-3-亚基也可优先考虑。
当残基
Figure 901068136_IMG21
带烷基取代基时，则首先带1至多个直链或支链的C1-C6烷基，尤其是1至4个直链或支链的C1-C4烷基。
X优先考虑 桥或硫原子。
Y和Z优选能形成1-咪唑基环，1，2，3-三唑基环或1，2，4-三唑基环。
作为通式Ⅰ环烷基唑类的盐，特别可选择在生理上和药物上能接受的丙二酸、琥珀酸、盐酸和氢溴酸的盐。
下列化合物是本发明的优择化合物：
4-〔1-亚环己基-1-（咪唑基）-甲基〕-苄腈，盐酸盐;
4-〔1-亚环戊基-1-（咪唑基）-甲基〕-苄腈;
4-〔1-亚环庚基-1-（咪唑基）-甲基〕-苄腈;
2-〔2-亚金刚基-1-（咪唑基）-甲基〕-苄腈;
4-〔1-亚环己基-1-（1，2，4-三唑基）-甲基〕-苄腈;
4-〔1-亚环戊基-1-（1，2，4-三唑基）-甲基〕-苄腈;
4-〔1-亚环庚基-1-（1，2，4-三唑基）-甲基〕-苄腈;
4-〔2-亚金刚基-1-（1，2，4-三唑基）-甲基〕-苄腈;
4-〔1-亚环己基-1-（1，2，3-三唑基）-甲基〕-苄腈;
4-〔1-亚环戊基-1-（1，2，3-三唑基）-甲基〕-苄腈;
5-〔亚环己基-1-咪唑基甲基〕-噻吩-2-腈;
4-〔1-（3，3，5，5-四甲基-1-亚环己基〕-1-（1-咪唑基）-甲基〕-苄腈;
4-〔1-亚环庚基-1-（1，2，3-三唑-1-基）-甲基〕-苄腈;
4-〔1-亚环癸基-1-（1-咪唑基）-甲基〕-苄腈;
4-〔1-亚环庚基-1-（1-咪唑基）-甲基〕-苄腈，盐酸盐;
4-〔1-（4-叔丁基-1-亚环己基）-1-（1-咪唑基）-甲基〕-苄腈;
4-〔1-（3，4-二甲基-1-亚环戊基）-1-（1-咪唑基）-甲基〕-苄腈;
（异构体混合物，顺式（反式）;
4-〔1-（3，5-二甲基-1-亚环己基）-1-（1-咪唑基）-甲基〕-苄腈;
4-〔1-（4-甲基-1-亚环己基）-1-（1-咪唑基）-甲基〕-苄腈;
4-〔1-亚环壬基）-1-（1-咪唑基）-甲基〕-苄腈;
4-〔1-（双环〔3.3.1〕-壬-9-亚基）-1-（1-咪唑基）-甲基〕-苄腈;
4-〔1-（1-咪唑基）-1-（螺〔5.5〕十一-3-亚基）-甲基〕-苄腈;
4-〔1-亚环辛基）-1-（1-咪唑基）-甲基〕-苄腈;
4-〔1-（2，6-二甲基-1-亚环己基）-1-（1-咪唑基）-甲基〕-苄腈;
4-〔1-亚环己基-1-（1-咪唑基）-甲基〕-苄腈;
4-〔1-（2-亚金刚基）-1-（1，2，3-三唑-1-基）-甲基〕-苄腈;
4-〔1-（2-亚金刚基）-1-（1，2，4-三唑-1-基）-甲基〕-苄腈;
4-〔1-（2-亚金刚基）-1-（1-咪唑基）-甲基〕苄腈，盐酸盐;
4-〔1-亚环丁基）-1-（1-咪唑基）-甲基〕-苄腈;
5-〔亚环戊基-（1-咪唑基）-甲基〕-噻吩-2-腈。
通式Ⅰ的化合物是雌激素生物合成的抑制剂（芳香酶抑制剂-Aromatasehemmer），适宜于治疗由雌激素决定或依赖于雌激素发生的疾病。因此，适宜于治疗由雌激素诱导或由雌激素刺激引起的肿瘤，例如乳腺癌或前列腺增大（The    Lancet，1984，1237-1239）。
本发明化合物对生育能力的影响也有重要意义，因此对由于雌激素过高引起的男性不育症来说，也是一种新的活性物质。
此外，本发明化合物还可用作育令妇女的避孕药，它的作用在于通过去除雌激素来抑制排卵。
芳香酶抑制剂也可治疗受威胁的心肌梗塞，因为男性的雌激素量过高能引起心肌梗塞（USP-4289762）。
已知具有芳香酶抑制作用的物质除了甾族化合物外，还有非甾族物质，例如在欧洲专利申请EP-A0165777至0165784中介绍的异氮杂环物，在J.Med.Chem.（1986，29，1362-1369）中介绍的取代的戊二酰亚胺，在欧洲专利申请EP-A0165904中介绍的取代的咪唑并苯，在欧洲专利申请EP-A0236940中介绍的取代的杂环取代的甲苯氰，以及美国专利US-A4728465中介绍的需要时可带取代苯环的咪唑并和5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，5a〕吡啶，其中特别是5-（p-氰苯基）-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，5a〕吡啶盐酸盐具有很高的芳香酶抑制剂的活性（Cancer    Res.48，834-838，（1988）。
本申请化合物与至今已知化合物的不同在于本发明化合物系具有较高选择性抑制芳香酶的酶系统。选择性作用表现在很小的范围即能影响其他酶系统。此外，本申请化合物的特征还在于它们不是手性的，因此不会出现不同作用的对映体的1∶1的混合。
本发明化合物抑制芳香酶的活性既表现在体外（试验a），又表现在体内（试验b）。对下列化合物进行了代表性的研究。
试验a
4-〔1-亚环己基-1-（1-咪唑基）-甲基〕-苄腈，盐酸盐（A）;
4-〔1-亚环己基-1-（1-咪唑基）-甲基〕-苄腈（B）;
试验b
化合物A;
化合物B;
4-〔1-亚环戊基-1-（1-咪唑基）-甲基〕-苄腈（C）。
用作上述两个试验的对比化合物是由美国专利US-A-4728645中已知的以消旋物形式的芳香酶抑制剂5-（p-氰苯基）-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，5a〕吡啶，盐酸盐（D）。
试验a的说明（在人体胎盘中抑制芳香酶的作用）：
化合物抑制芳香酶的酶系统的能力是在由人体胎盘得到的微粒体上进行试验的。按Thompson和Siiteri方法（J.Biol.Chem，249，5364-72，1974）测定氚标记的水（3H2O）的释放量，它是〔1β-3H〕-雄烯二酮芳构化为雌酮时释放出来的反应产物。按Dixon（Biochem.J.94，760，1965）方法，绘出1/V对抑制浓度的图，以此测定相应的抑制值（Ki，芳香酶）。
化合物    Ki，芳香酶
4-OH-雄烯二酮＊    62.0nmol/l
A    0.19nmol/l
D    1.2nmol/l
4-OH-雄烯二酮＊    41.0nmol/l
B    0.48nmol/l
＊表示参照物
试验b的说明（雄烯二酮的诱导对大鼠子宫生长的影响）：
雌大鼠每天一次给予试验化合物和雄烯二酮，共进行三天。另一组仅给予雄烯二酮，还有一组仅给予载体。在三天处理后的第一天，通过断头和放血将大鼠杀死，称量子宫（无内含物）鲜重并将子宫重量换算为mg/100g体重，计算每组的平均值和标准误差。与对照组（雄烯二酮组或载体组）差异的意义通过方差分析检验。此外，根据雄烯二酮组计算得到子宫生长的百分抑制率。载体组的子宫重量（基数）由相应的雄烯二酮组的重量推导得到。在得出基数以后，根据所得值推算出各组的剂量。
剂量    子宫重量
化合物    （毫克/千克/天）    （mg/100g体重）    百分抑制率
对照    载体    61.0±16.1
雄烯二酮（AD）    30    213.6±32.4
A+AD    2.0+30    100.1±18.8    74
A+AD    0.2+30    108.2±11.9    69
D+AD    0.2+30    83.2±6.9    86
对照    载体    48.8±5.0
雄烯二酮（AD）    30    183.5±22.7
B+AD    2.0+30    72.5±10.3    82
C+AD    2.0+30    69.2±5.7    85
D+AD    0.2+30    69.9±6.6    84
＃Myrj    +生理盐水（1∶1）
与EP-A0236940中结构很相似的化合物对比，通式Ⅰ的本发明化合物，在其碳原子上可以是氰芳基，也可以是N-杂芳基，通过引入双键不具有手性中心。由于去除了手性中心，处理和分离化合物就不成问题。
化合物的所需量可在很宽的范围内变化并可包括多个活性量。根据所需治疗情况和给药方式，施用化合物的量为每天0.0001-10mg/kg体重，尤以0.001-1mg/kg体重为佳。
用于口服的可以考虑的剂型有胶囊，丸剂，片剂，糖衣丸等。剂量单位除活性物质外，还可包括药物上可接受的载体，例如淀粉，糖，山梨糖醇，明胶，润滑剂，硅酸，滑石等。口服剂量单位可含0.05-50mg活性物质（芳香酶抑制剂）。
用于非经肠道的则可将活性物质溶于或悬浮于生理上适合的稀释剂。最常用的稀释剂是油，加或不加溶剂、表面活性剂、悬浮剂或乳化剂均可。所用的油例如有橄榄油，花生油，棉籽油，豆油，蓖麻油和芝麻油。
化合物也可配制成长效针剂或移植制剂使用，这类制剂可以配制成使活性物质缓慢释放。
移植剂可以含有惰性物质，例如生物降解聚合物，或合成硅酮，例如硅橡胶。此外，活性物质也可经皮施用，例如制成硬膏使用。
本发明还涉及药物组合物以及将该化合物应用于制备治疗雌激素引起的各种疾病的药物组合物。
本发明还涉及制备通式Ⅰ的环烷基唑类的方法。即通过下述方法转化为通式Ⅰ的化合物，并将该化合物与酸反应转化为药物上可接受的加成盐：
1.通过加热或加碱，或在加热条件下通过HOH的分解，使羟基转变为较佳的离去基团A，或通过由HA的分解使羟基转变为离去基团A后，将通式Ⅱ的化合物转化为通式Ⅰ的化合物，需要时再将该化合物与酸反应，转化为药物上可接受的加成盐：
Figure 901068136_IMG23
式中
Figure 901068136_IMG24
表示碳环或多碳环系统;
X，Y和Z的定义如式Ⅰ;或
2.将通式Ⅲ的二卤化物与通式Ⅳ的杂环反应，需要时可用辅助碱，生成通式Ⅰ的化合物，需要时将该化合物与酸反应，转化为药物上可接受的加成盐，
Figure 901068136_IMG25
式中 ，X，Y和Z的定义如式Ⅰ;U和V表示卤原子，可以相同，也可以不相同，以2个溴原子为佳。
采用上述第一种方法时，最好在引入双键前先将羟基化合物与亚硫酰氯反应，使羟基转化为氯官能团，接着在氯化剂中继续加热就能使氯化氢分解。但是一般说来，最好是在碱作用下通过HOH或HA分解引入双键。所用的碱除了列举的外，还可考虑中等浓度的苛性钠水溶液或三乙胺。
采用第二种方法时，式Ⅲ化合物与式Ⅳ化合物反应可以使用溶剂，也可不使用溶剂。不使用溶剂时，温度在式Ⅳ化合物的熔点与200℃之间，尤以120°与170℃为佳。溶剂可使用乙腈，二甲基甲酰胺，苯，甲苯或氯苯。所用辅助碱可以考虑叔胺，如三乙胺，三丁胺，二甲基苯胺或吡啶，但也可用碱金属氢化物，如氢化钠，氢化钾或氢化锂，或碱醇盐，如叔丁醇钾，它们是由式Ⅳ化合物产生的碱盐。
按常规方法，通过碱与相应酸反应，可以将通式Ⅰ的游离碱转化为本发明药物上可接受的酸加成盐。
下述合成实施例1-11将更详细地说明通式Ⅰ化合物的制备方法，其中也介绍了所用的通式Ⅱ的一个起始化合物，通式Ⅱ的其他起始化合物可用适合的相应反应物按类似方法制取。
实施例1：4〔1-亚环己基-1-咪唑基）-甲基〕-苄腈，盐酸盐
a）4-〔1-（咪唑基）-甲基〕-苄腈
在冷却下将14.8g氢化钠的油液（60%）分次加到23.15g咪唑的N，N-二甲基二酰胺（250ml）溶液中，在25℃至产生氢止搅拌1.5小时。在冰冷却下，将50g    4-（溴甲基）-苄腈分2次加入该溶液，在25℃下搅拌1.5小时。再在冷却下，加入100ml水，完成反应，然后倒入1.5升乙酸乙酯中，用中性水洗涤，再用食盐和水洗涤2次，经硫酸钠干燥，真空浓缩干燥，由丙酮/二乙醚结晶，得到33.6g    4-〔1-（咪唑基）-甲基〕-苄腈，无色结晶，熔点102℃。
b）4-〔1-亚环己基-1-（咪唑基）-甲基〕-苄腈，盐酸盐
将1.83g    4-〔1-（咪唑基）-甲基〕-苄腈溶于50ml四氢呋喃，在-50℃下加入7.3ml    1.5mol二异丙基酰胺锂的四氢呋喃溶液，搅拌0.5小时，再加1.05g环己酮，在-60℃下搅拌1小时，升温至25℃，加水，用乙酸乙酯稀释，用中性水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩干燥，得到2.7g粗制品4-〔1-羟基环己-1-基-1-（咪唑基）-甲基〕-苄腈。
将1.8g粗制品4-〔1-羟基环己-1-基-1-（咪唑基）-甲基〕-苄腈在20ml亚硫酰氯中回流一小时，然后真空浓缩干燥，经硅胶层析，二氯甲烷/甲醇洗脱，得到304mg游离碱，熔点128℃。得到的游离碱与盐酸反应，转化为油状4-〔1-亚环己基-1-（咪唑基）-甲基〕-苄腈，盐酸盐。
实施例2：4-〔1-亚环戊基-1-（咪唑基）-甲基〕-苄腈
将5.0g    4-〔1-（咪唑基）-甲基〕-苄腈溶于150ml四氢呋喃，在-50℃下加入20ML    1.5mol二异丙基酰胺的四氢呋喃溶液，在-60℃下 搅拌0.5小时，加入2.5g环戊酮，再搅拌1小时，升温至25℃，然后加水，用乙酸乙酯稀释，用中性水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩干燥。得到6.9g粗制品4-〔1-羟基环戊-1-基-1-（咪唑基）-甲基〕-苄腈。
将6.9g粗制品4-〔1-羟基环戊-1-基-1-（咪唑基）-甲基〕-苄腈在82ml亚硫酰氯中回流0.5小时，然后真空浓缩干燥，加入2当量的苛性钠溶液，并用二氯甲烷提取，经硫酸钠干燥，真空浓缩干燥，用硅胶层析，己烷/乙酸乙酯洗脱，得到3.1g    4-〔亚环戊基-1-（咪唑基）-甲基〕-苄腈的游离碱，熔点108-110℃。
实施例3：4-〔1-亚环庚基-1-（咪唑基）-甲基〕-苄腈
将10g    4-〔1-（咪唑基）-甲基〕-苄腈溶于270ml四氢呋喃，在-50℃下加入40ml    1.5mol二异丙基酰胺的四氢呋喃溶液中，在-60℃下搅拌0.5小时，加入6.5g环庚酮，再搅拌1小时，升温至25℃，然后加水，用乙酸乙酯稀释，再用中性水洗脱，经硫酸钠干燥，真空浓缩干燥，得到16g粗制品4-〔羟基环庚-1-基-1-（咪唑基）-甲基〕苄腈。
将10g粗制品4-〔1-羟基环庚-1-基-1-（咪唑基）-甲基〕-苄腈在0℃下溶于100ml二氯甲烷，加入10ml亚硫酰氯，搅拌4小时，然后用油泵真空浓缩干燥，置于100ml二氯甲烷中，加入40ml三乙胺，在25℃下搅拌18小时，加水完成反应，用二氯甲烷提取2次，经硫酸钠干燥，真空浓缩干燥，硅胶层析，己烷/乙酸乙酯洗脱，得到2.03g    4-〔1-亚环庚基-1-（咪唑基）-甲基〕-苄腈，油状游离碱。
实施例4：4〔2-金刚亚基-1-（咪唑基）-甲基〕-苄腈
将5.0g    4-〔1-（咪唑基）-甲基〕-苄腈溶于100ml四氢呋喃，在-50℃下加入20ml    1.5mol二异丙基酰胺锂的四氢呋喃溶液，在-60℃下搅拌0.5小时，加入4.3g    2-金刚酮，再搅拌1小时，升温至25℃，然后加水，用乙酸乙酯提取3次，用中性水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩干燥，得到6.66g粗制品4-〔2-羟基金刚-1-基-1-（咪唑基）-甲基 〕-苄腈。
将6.66g粗制品4-〔2-羟基金刚-1-基-1-（咪唑基）-甲基〕-苄腈在0℃下溶于50ml二氯甲烷，在0℃下加入12.7ml亚硫酰氯搅拌1小时，然后真空浓缩干燥，再溶于50ml二氯甲烷，加入24ml三乙胺搅拌2小时，用水稀释，经乙酸乙酯提取4次，用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩干燥，经硅胶层析，二氯甲烷/丙酮洗脱，得到1.55g    4-〔2-金刚亚基-1-（咪唑基）-甲基〕-苄腈，游离碱，熔点155℃。
实施例5：4-〔1-亚环己基-1-（1，2，4-三唑基）-甲基〕-苄腈
a）4-〔1-（1，2，4-三唑基）-甲基〕-苄腈
将14.15g氢化钠的60%油溶液在冷却下分次加入23.5g    1，2，4-三唑的N，N-二甲基甲酰胺（250ml）溶液中，在25℃下搅拌1小时至产生氢停止。在冰冷却下将5℃的50g    4-（溴甲基）-苄腈分2次加到该溶液中，再在25℃下搅拌2小时。在冰冷却下加入200ml水，完成反应，搅拌1小时，用乙酸乙酯提取，用中性水洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩干燥，经硅胶层析，二氯甲烷/甲醇洗脱，得到31.73g    4-〔1-（1，2，4-三吡咯基）-甲基〕-苄腈，无色结晶，熔点72-73℃。
b）4-〔1-亚环己基-1-（1，2，4-三唑基）-甲基〕-苄腈
将5g    4-〔1-（1，2，4-三唑基）-甲基〕-苄腈溶于100ml四氢呋喃中，在-50℃下加入20ml    1.5mol二异丙基酰胺锂的四氢呋喃溶液，搅拌0，5小时，加入2.9g环己酮，在-70℃下再搅拌1小时，升温至25℃。然后加水，用乙酸乙酯提取，用中性水洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩干燥，得到7.24g粗制品4-〔1-羟基环己-1-基-1-（1，2，4-三唑基）-甲基〕-苄腈。
将7.24g粗制品4-〔1-羟基环己-1-基-1-（1，2，4-三唑基）-甲基〕-苄腈在0℃下溶于50ml二氯甲烷，在0℃下加入22.7ml亚硫酰氯搅拌1小时，然后真空浓缩干燥，再溶于50ml二氯甲烷，加入30ml三乙胺搅 拌2小时，用水稀释，乙酸乙酯提取4次，用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩干燥，经硅胶层析，己烷/乙酸乙酯洗脱，得到1.45g    4-〔1-亚环己基-1-（1，2，4-三唑基）-甲基〕-苄腈，游离碱，熔点92-93℃。
实施例6：4-〔1-（亚环戊基-1-（1，2，4-三唑基）-甲基〕-苄腈
将5g    4-〔1-（1，2，4-三唑基）-甲基〕-苄腈溶于100ml四氢呋喃，在-50℃下加入20ml    1.5mol二异丙基酰胺锂的四氢呋喃溶液，搅拌0.5小时，再在-70℃加入2.4g环戊酮，搅拌1小时，升温至25℃。然后加水，用乙酸乙酯提取2次，经中性水洗涤，硫酸钠干燥，再真空浓缩干燥，得到7.21g粗制品4-〔1-羟基环戊-1-基-1-（1，2，4-三唑基）-甲基〕-苄腈。
将7.21g粗制品4-〔1-羟基环戊-1-基-1-（1，2，4-三唑基）-甲基〕-苄腈在0℃下溶于50ml二氯甲烷，再在0℃下加入24ml亚硫酰氯，搅拌1小时，真空浓缩干燥后，溶于50ml二氯甲烷，再加入32ml三乙胺，搅拌2小时，用水稀释，经乙酸乙酯提取4次，用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩干燥，经硅胶层析，己烷/乙酸乙酯洗脱，得到2.1g4-〔1-亚环戊基-1-（1，2，4-三唑基）-甲基〕-苄腈，游离碱，熔点72℃。
实施例7：4-〔1-亚环庚基-1-（1，2，4-三唑基）-甲基〕-苄腈
将5g    4-〔1-（1，2，4-三唑基）-甲基〕-苄腈溶于100ml四氢呋喃，在-50℃下加入19.8ml    1.5mol二异丙基酰胺锂的四氢呋喃溶液，搅拌0.5小时，再在-70℃下加入3.05g环庚酮，搅拌1小时，升温至25℃。加水，用乙酸乙酯提取2次，用中性水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩干燥，硅胶层析，己烷/乙酸乙酯洗脱，得到1.9g4-〔1-亚环庚基-1-（1，2，4-三唑基）-甲基〕-苄腈，游离碱，熔点79-80℃。
实施例8：4-〔2-亚金刚基-1-（1，2，4-三唑基）-甲基〕-苄腈
将5g    4-〔1-（1，2，4-三唑基）-甲基〕-苄腈溶于100ml四氢呋喃，在-50℃下加入19.8ml    1.5mol二异丙基酰胺锂的四氢呋喃溶液， 搅拌0.5小时，再在-70℃下加入4.25g金刚酮，搅拌1小时，升温至25℃。加水，用乙酸乙酯提取2次，用中性水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩干燥，得到9g粗制品4-〔2-羟基金刚-2-基-1-（1，2，4-三唑基）-甲基〕-苄腈。
将9g粗制品4-〔2-羟基金刚-2-基-1-（1，2，4-三唑基）-甲基〕-苄腈在0℃下溶于50ml二氯甲烷，再在0℃下加入24ml亚硫酰氯，搅拌1小时，用油泵真空浓缩干燥，再溶于50ml二氯甲烷，加入32ml亚硫酰氯，搅拌2小时，用水稀释，乙酸乙酯提取3次，用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩干燥，经硅胶层析，己烷/乙酸乙酯洗脱，得到5.3g4-〔2-亚金刚基-1-（1，2，4-三唑基）-甲基〕-苄腈，游离碱，熔点130℃，将其与盐酸反应，转化为盐酸盐，熔点105℃。
实施例9：4-〔1-亚环己基-1-（1，2，3-三唑基）-甲基〕-苄腈
a）4-重氮甲基苄腈
将50g    4-溴甲基苄腈溶于350ml    1，3-二甲基-2-咪唑啉酮，在25℃下加入32.5g叠氮化钠，搅拌2小时，接着在冰冷却下加入500ml水，用二氯甲烷提取2次，用水洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩干燥，硅胶层析，己烷/乙酸乙酯洗脱，得到39g    4-重氮甲基苄腈，无水液体。
b）4-〔1-（1，2，3-三唑基）-甲基〕-苄腈
38.9g    4-重氮甲基苄腈在400ml甲苯中与42ml三甲硅烷基乙炔在120℃下回流5小时，再加入21ml三甲硅烷基乙炔，在120℃下回流3小时，真空浓缩，得到63g粗制品4-〔4-三甲硅烷基-（1，2，3-三唑-1-基）-甲基〕-苄腈。
将所得化合物与由700ml冰醋酸、380ml水和110ml四氢呋喃组成的混合物一起回流2小时，倒入碳酸氢钠溶液中使反应完成，用二氯甲烷提取3次，用中性水洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩干燥，由乙酸乙酯/己烷重结晶，得到32.8g    4-〔1-（1，2，3-三唑基）-甲基〕-苄腈，无 色结晶，熔点83℃。
c）4-〔1-亚环己基-1-（1，2，3-三唑基）-甲基〕-苄腈
将5g    4-〔1-（1，2，3-三唑基）-甲基〕-苄腈溶于100ml四氢呋喃，在-50℃下加入20ml    1.5mol二异丙基酰胺锂的四氢呋喃溶液，搅拌0.5小时，再在-70℃下加入2.9g环己酮，搅拌1小时，升温至25℃。加水，用乙酸乙酯提取3次，并用水洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩干燥，得到7.6g粗制品4-〔1-羟基环己-1-基-1-（1，2，3-三唑基〕-甲基〕-苄腈。
将7.6g粗制品4-〔1-羟基环己-1-基-1-（1，2，3-三唑基）-甲基〕-苄腈在0℃下溶于50ml二氯甲烷，在0℃下加入22.7ml亚硫酰氯，搅拌1小时，然后真空浓缩干燥，再溶于50ml二氯甲烷，加入30ml三乙胺，搅拌2小时，用水稀释，乙酸乙酯提取3次，用水洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩干燥，硅胶层析，己烷/乙酸乙酯洗脱，得到2.6g    4-〔1-亚环己基-1-（1，2，3-三唑基）-甲基〕-苄腈，游离碱，熔点：132-133℃。
实施例10：4-〔1-亚环戊基-1-（1，2，3-三唑基）-甲基〕-苄腈
将5g4-〔1-（1，2，3-三唑基）-甲基〕-苄腈溶于100ml四氢呋喃，在-60℃下加入20ml    1.5mol二异丙基酰胺锂的四氢呋喃溶液，搅拌0.5小时，再在-70℃下加入2.4g环戊酮，搅拌1小时，升温至25℃。然后加水，用乙酸乙酯提取3次，并用水洗涤，硫酸钠干燥，再真空浓缩干燥，得到7.1g粗制品4-〔1-羟基环戊-1-基-1-（1，2，3-三唑基）-甲基〕-苄腈。
将7.1g粗制品4-〔1-羟基环戊-1-基-1-（1，2，3-三唑基）-甲基〕-苄腈在0℃下溶于50ml二氯甲烷，在0℃下加入24ml亚硫酰氯，搅拌1小时，真空浓缩干燥后溶于50ml二氯甲烷，再加入32ml三乙胺，搅拌2小时，用水稀释，乙酸乙酯提取3次，并用水洗涤，硫酸钠干燥，再真空浓缩干燥，硅胶层析，己烷/乙酸乙酯洗脱，得到2.1g    4-〔1-亚环 戊基-1-（1，2，3-三唑基）-甲基〕-苄腈，游离碱，熔点：108-109℃。
实施例11：5-（亚环己基-1-咪唑基甲基）-噻吩-2-腈
a）1-（5-溴-2-噻吩基甲基）-咪唑
按常规方法用4g硼氢化钠的2-丙醇（100ml）溶液将20g    5-溴噻吩-2-羰基醛还原为20g    5-溴-2-噻吩甲醇后，溶于30ml二氯甲烷，在25℃下加入25ml亚硫酰氯，搅拌2小时。真空蒸发和用甲苯蒸馏2次后，将残渣溶于15ml二甲基甲酰胺，再滴加到预先配制的7.14g咪唑和3.15g氢化钠-油悬浮液（85%）于30ml二甲基甲酰胺的咪唑钠溶液中，在25℃下放置20小时后，将该混合物与2N盐酸混合，用乙醚提取。水相用碳酸钾碱化，并用乙酸乙酯提取。有机相用水洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩，球形管蒸馏，得到17.3g    1-（5-溴-2-噻吩基甲基）-咪唑，在0.03毫巴时沸点为170℃。
b）5-（1-咪唑基甲基）-噻吩-2-羰基醛
10g    1-（5-溴-2-噻吩基甲基）-咪唑与10g氰化铜（Ⅰ）的二甲基甲酰胺（150ml）一起回流20小时。然后加到水中，吸出晶体，加200ml的25%氨水，在室温下搅拌1小时，用乙酸乙酯提取，水洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩，球形管蒸馏，得到6.2g    5-（1-咪唑基甲基）-噻吩-2-羰基-2-腈，橙色结晶，熔点73-75℃。
c）5-（亚环己基-1-咪唑基甲基）-噻吩-2-腈
在-50℃下，将7.3ml    1.5mol二异丙基酰胺锂的四氢呋喃溶液加到1.8g    5-（1-咪唑基甲基）-噻吩-2-腈的四氢呋喃（30ml）溶液中，搅拌0.5小时。接着在-70℃下滴加1.05g环己酮，在-70℃下再搅拌1小时，缓慢升温至25℃。将反应混合物置于水中完成反应，用乙酸乙酯提取，有机相用2当量盐酸提取，碳酸钾碱化，再用乙酸乙酯提取，硫酸钠干燥，真空浓缩干燥，得到粗制品5-〔羟基-（1-咪唑基）-甲基〕-噻吩-2-腈，泡沫状。在0℃下将其加到10ml二氯甲烷中，与亚硫酰氯一 起搅拌1小时，油泵真空浓缩干燥，再加7ml三乙胺，在25℃下搅拌20小时，加到水中，用乙酸乙酯提取，水洗后经硫酸钠干燥，真空浓缩，硅胶层析，二氯甲烷/异丙醇洗脱，得到180mg    5-（亚环己基-1-咪唑基甲基）-噻吩-2-腈（黄色油状），还有少许5-〔1-环己基）-（1-咪唑基）-甲基〕-噻吩-2-腈。
实施例12：5-〔亚环戊基-（1-咪唑基）-甲基〕-噻吩-2-腈
a）按类似实施例11的方法，由1.8g    5-（1-咪唑基甲基）-噻吩-2-腈和0.93ml环戊酮制取原料，在230℃/0.03毫巴下用球形管蒸馏。经醚结晶后，由蒸馏物中得到120mg无色结晶的命题化合物，熔点90-92℃。
b）1，5-亚环戊基甲基-噻吩-2-腈
将8g    5-溴甲基-噻吩-2-腈（通过将5.7g    5-甲基-噻吩-2-腈和8.42g    N-溴丁二酰亚胺于68ml四氯化碳中在照光下进行溴化处理后加185mg过氧化苯甲酰制取）于35ml氯仿中与5.6g六亚甲基四胺一起回流煮30分钟，吸出沉淀的盐于30ml乙酸和30ml水中回流煮2小时，用醚提取后，用水洗醚相，经干燥蒸发，得到2.43g    5-氰噻吩-2-醛。
由3g环己基-三苯基溴化膦于80ml乙醚中，滴加4.5ml    1.5mol丁基锂己烷溶液，在室温下制取相应的正膦，然后将其滴加到1g    5-氰噻吩-2-醛于45ml醚中。室温下搅拌16小时后吸出沉淀物，蒸发过滤物，残渣经异丙醇重结晶，得到610mg命题（b，1）化合物，熔点98-100℃。
在第二个方法中，20g    5-溴甲基-噻吩-2-腈与200ml亚膦酸三乙酯一起4小时加温至150℃，然后在40-60℃/0.06毫巴下，除去亚磷酸三乙酯，残渣在130-135℃/0.04毫巴下用球形管蒸馏，得到24g（5-氰-2-噻吩基）-甲基-磷酸二乙酯，取其5g与1.5ml环戊酮的四氢呋喃（5ml）溶液一起滴加到581mg氢化钠/油（80%）和116mg    15-冠醚-5于5ml四氢呋喃中。在室温下搅拌2小时后加到水中，用乙酸乙酯提取， 乙醚相经蒸发干燥后，残渣由异丙醇重结晶，得到3.0g    5-亚环戊基甲基-噻吩-2-腈，与上述产物相同。
2.将3g    5-亚环戊基甲基-噻吩-2-腈溶于30ml二氯甲烷中，加入31ml    0.5mol溴的二氯甲烷溶液，室温下搅拌3小时，用乙酸乙酯稀释，将稀释的硫代硫酸钠溶液摇动、干燥和蒸发，残渣与13g咪唑一起在氩气和120℃下保持12小时，然后加2mol盐酸，用醚提取。水相用碳酸钾碱化，并用乙酸乙酯提取，乙酸乙酯相用水洗涤、干燥和蒸发后，得到的原料产物经250g硅胶层析和二氯甲烷/异丙醇（100∶0-97∶3）洗脱，然后由醚重结晶，得到70mg    5-〔亚环戊基-（1-咪唑基）-甲基〕-噻吩-2-腈，与a所述产物相同。
按类似于上述方法，制备本发明通式Ⅰ的下述化合物：
4-〔1-（3，3，5，5-四甲基-1-亚环己基〕-1-（1-咪唑基）-甲基〕-苄腈;熔点：111-113℃;
4-〔1-亚环庚基-1-（1，2，3-三唑-1-基）-甲基〕-苄腈;熔点：91-93℃;
4-〔1-亚环癸基-1-（1-咪唑基）-甲基〕-苄腈;油状;
4-〔1-亚环庚基-1-（1-咪唑基）-甲基〕-苄腈，盐酸盐;油状;
4-〔1-（4-叔丁基-1-亚环己基）-1-（1-咪唑基）-甲基〕-苄腈;油状;
4-〔1-（3，4-二甲基-1-亚环戊基）-1-（1-咪唑基）-甲基〕-苄腈;
（异构体混合物，顺式（反式）;油状
4-〔1-（3，5-二甲基-1-亚环己基）-1-（1-咪唑基）-甲基〕-苄腈;油状;
4-〔1-（4-甲基-1-亚环己基）-1-（1-咪唑基）-甲基〕-苄腈;熔点85-87℃;
4-〔1-亚环壬基）-1-（1-咪唑基）-甲基〕-苄腈;油状;
4-〔1-（双环〔3.3.1〕-壬-9-亚基）-1-（1-咪唑基）-甲基〕-苄腈;熔点138-139℃;
4-〔1-（1-咪唑基）-1-（螺〔5.5〕十一-3-亚基）-甲基〕-苄腈;油状
4-〔1-亚环辛基）-1-（1-咪唑基）-甲基〕-苄腈;熔点111-112℃;
4-〔1-（2，6-二甲基-1-亚环己基）-1-（1-咪唑基）-甲基〕-苄腈;油状;
4-〔1-亚环己基-1-（1-咪唑基）-甲基〕-苄腈;熔点128℃;
4-〔1-（2-亚金刚基）-1-（1，2，3-三唑-1-基）-甲基〕-苄腈;熔点151-153℃;
4-〔1-（2-亚金刚基）-1-（1，2，4-三唑-1-基）-甲基〕-苄腈;熔点105℃;
4-〔1-（2-亚金刚基）-1-（1-咪唑基）-甲基〕-苄基，盐酸盐;泡沫状;
4-〔1-亚环丁基）-1-（1-咪唑基）-甲基〕-苄腈;熔点120-122℃。

Claims (7)

1、制备通式Ⅰ的环烷基唑类的方法
式中
Figure 901068136_IMG6
表示C4-10亚环烷基、亚金刚基、双环[3.3.1]壬-9-亚基或螺[5.5]十一烷-3-亚基，所述基团可任意地带有至少一个直链或支链的C1-6烷基取代基；
X表示
Figure 901068136_IMG7
基团或硫原子；
Y和Z各自独立地表示次甲基
Figure 901068136_IMG8
或氮原子，所述方法包括
1)通过加热或加碱，或在加热条件下通过HOH的分解，使羟基转变为较佳的离去基团A，或通过由HA的分解使羟基转变为离去基团A后，将通式Ⅱ的化合物转化为通式Ⅰ的化合物，需要时再将该化合物与酸反应，转化为药物上可接受的加成盐：
式中
Figure 901068136_IMG10
表示上述的碳环或多碳环系统；
X，Y和Z的定义如式Ⅰ；或
2)将通式Ⅲ的二卤化物与通式Ⅳ的杂环反应，需要时可用辅助碱，生成通式Ⅰ的化合物，需要时将该化合物与酸反应，转化为药物上可接受的加成盐，
Figure 901068136_IMG11
式中 ，X，Y和Z的定义如式Ⅰ；U和V表示卤原子，可以相同，也可以不相同，以2个溴原子为佳。
2、根据权利要求1的方法，其特征在于通式Ⅰ中的
Figure 901068136_IMG13
系C4-10亚环烷基，并且可带1至4个直链或支链的C1-C4烷基取代基。
3、根据权利要求1的方法，其特征在于通式Ⅰ中的X为 桥。
4、根据权利要求1的方法，其特征在于通式Ⅰ中的X为硫原子。
5、根据权利要求1的方法，其特征在于通式Ⅰ中的
Figure 901068136_IMG15
为1-咪唑基环，1，2，3-三唑基环或1，2，4-三唑基环。
6、根据权利要求1的方法，其特征在于所制备的化合物为4-〔1-亚环己基-1-（咪唑基）-甲基〕-苄腈盐酸盐;
4-〔1-亚环戊基-1-（咪唑基）-甲基〕苯腈;
4-〔1-亚环庚基-1-（咪唑基）-甲基〕-苄腈;
4-〔2-亚金刚基-1-（咪唑基）-甲基〕-苄腈;
4-〔1-亚环己基-1-（1，2，4-三唑基）-甲基〕-苄腈;
4-〔1-亚环戊基-1-（1，2，4-三唑基）-甲基〕-苄腈;
4-〔1-亚环庚基-1-（1，2，4-三唑基）-甲基〕-苄腈;
4-〔2-亚金刚基-1-（1，2，4-三唑基）-甲基〕-苄腈;
4-〔1-亚环己基-1-（1，2，3-三唑基）-甲基）-苄腈;
4-〔1-亚环戊基-1-（1，2，3-三唑基）-甲基〕-苄腈;
5-〔亚环己基-1-咪唑基甲基）-噻吩-2-腈;
5-〔亚环戊基-（1-咪唑基）-甲基〕-噻吩-2-腈。
7、根据权利要求1的方法，其特征在于所制备的化合物是
4-〔1-（3，3，5，5-四甲基-1-亚环己基〕-1-（1-咪唑基）-甲基〕-苄腈;
4-〔1-亚环庚基-1-（1，2，3-三唑-1-基）-甲基〕-苄腈;
4-〔1-亚环癸基-1-（1-咪唑基）-甲基〕-苄腈;
4-〔1-亚环庚基-1-（1-咪唑基）-甲基〕-苄腈，盐酸盐;
4-〔1-（4-叔丁基-1-亚环己基）-1-（1-咪唑基）-甲基〕-苄腈;
4-〔1-（3，4-二甲基-1-亚环戊基）-1-（1-咪唑基）-甲基〕-苄腈;异构体混合物，顺式（反式）;
4-〔1-（3，5-二甲基-1-亚环己基）-1-（1-咪唑基）-甲基〕-苄腈;
4-〔1-（4-甲基-1-亚环己基）-1-（1-咪唑基）-甲基〕-苄腈;
4-〔1-亚环壬基）-1-（1-咪唑基）-甲基〕-苄腈;
4-〔1-（双环〔3.3.1〕-壬-9-亚基）-1-（1-咪唑基）-甲基〕-苄腈;
4-〔1-（1-咪唑基）-1-（螺〔5.5〕十一-3-亚基）-甲基〕-苄腈;
4-〔1-亚环辛基）-1-（1-咪唑基）-甲基〕-苄腈;
4-〔1-（2，6-二甲基-1-亚环己基）-1-（1-咪唑基）-甲基〕-苄腈;
4-〔1-亚环己基-1-（1-咪唑基）-甲基〕-苄腈;
4-〔1-（2-亚金刚基）-1-（1，2，3-三唑-1-基）-甲基〕-苄腈;
4-〔1-（2-亚金刚基）-1-（1，2，4-三唑-1-基）-甲基〕-苄腈;
4-〔1-（2-亚金刚基）-1-（1-咪唑基）-甲基〕-苄腈，盐酸盐;
4-〔1-亚环丁基）-1-（1-咪唑基）-甲基〕-苄腈。
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