CN102429873A - 一种去甲文拉法辛缓释微丸及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种去甲文拉法辛缓释微丸及应用制得的微丸制成的胶囊或片剂，该微丸包括含药或空白丸芯、药物层、缓释包衣层。其中，缓释包衣材料为难溶于水或水不溶性聚合物或者肠溶性聚合物或胃溶性聚合物，并且采用亲水性增塑剂，制备的微丸圆整，药物释放曲线重现性好。本发明还公开了一种制备上述微丸的方法。

Description

一种去甲文拉法辛缓释微丸及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体是指改变去甲文拉法辛药物释放行为的缓释微丸及其制备方法。 

背景技术

微丸是指直径小于2.5mm的各类丸剂，可根据不同需要将其制成速释或缓释微丸。目前研究的重点是缓释微丸，缓释微丸是由药物与阻滞剂混合制成或先制成普通丸芯而后再包控释膜而成。微丸可压制成片，也可将微丸装于胶囊中制成胶囊剂。现在国内外许多公司都生产这种制剂，如中美史克公司生产的康泰克(Contac)缓释胶囊，中国药科大学制药厂生产的阿司匹林缓释胶囊，1997年我国卫生部批准的进口药品双氯芬酸钠缓释胶囊(Olfen-100)等。缓释、控释微丸是国际上迅速发展的一种新剂型，它以血药浓度平稳、毒副作用小、服用次数少、可以和流质一起服用、价格相对低廉等特点深受广大医生及病患者的欢迎，市场前景非常看好，将成为缓、控释制剂发展的一大趋势。 

微丸具有许多其他口服制剂无法相比的优点： 

1)可通过控释微丸包衣制成缓控释制剂； 

2)在胃肠道分布面积大，生物利用度高，刺激性小； 

3)由于粒径小，受消化道输送食物节律影响小(如幽门关闭等)； 

4)控释微丸可使血药浓度迅速达到疗效浓度，并维持平稳、长时间的有效浓度，血药波动小； 

5)微丸的流动性好，大小均匀，易于处理(如包衣、分剂量)； 

6)改善药物稳定性，掩盖不良味道； 

7)适合复方制剂的配伍； 

8)工艺简单适合工业大生产的要求。 

虽然缓释微丸具有上述优点，但是在实际制备过程中，将不同药物制备成缓释微丸将面临不同技术难题。 

琥珀酸去甲文拉法辛(Desvenlafaxine Succinate)化学名为1-[2-(二甲胺基)-1-(4-羟基苯基)乙基]环己醇，又名O-去甲文拉法辛，是抗抑郁药文拉法辛的O-去甲基活性代谢产物。目前尚未有缓释微丸等产品上市。 

发明内容

本发明的目的之一是在于提供了一种去加文拉法辛缓释微丸及应用制得的微丸制成的胶囊或片剂。该去加文拉法辛缓释微丸包括含药或空白丸芯、药物层、缓释包衣层。处方组成如下：药物占处方的2％～55％；空白丸芯占处方的20～50％；缓释包衣材料占处方10％～40％。其中，缓释包衣材料难溶于水或水不溶性聚合物或者肠溶性聚合物或胃溶性聚合物；具体来说，所述缓释材料为Eudragit系列树脂、醋酸纤维素、乙基纤维素、丙烯纤维素、丙烯酸树脂、醋酸纤维素钛酸酯、羟丙基甲基纤维素钛酸酯。 

更进一步，所述的制备缓释层还包含有增塑剂，其中，所述增塑剂为亲水性聚合物，如聚乙二醇类或波洛泊姆或糖类与PEG的联合载体。 

其中，上述含药丸芯还含有亲水性骨架材料或渗透泵促渗剂。 

上述制剂中，具体来说，空白丸芯的组成物质可以是微晶纤维素、淀粉、蔗糖、乳糖、葡萄糖、糊精、磷酸盐、乙酸盐、氨基酸、氯化钠、氯化钾，甘露醇，山梨醇；以上物质可以单独使用也可以配合使用。 

药物层由药物与辅料的混合物组成，辅料可包含亲水性骨架材料，例如羟丙甲纤维素；或药物的固体分散物或药物的β-环糊精包合物或药物的羟丙基β -环糊精包合物组成。药物的固体分散物可以使用的载体包括聚乙二醇、博洛沙姆、聚维酮、尿素、Eudragit树脂、乙基纤维素、丙烯酸树脂。 

进一步，缓释层由缓释材料、增塑剂和致孔剂组成。增塑剂还可选自包括柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸甲酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯；致孔剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚维酮、微粉氯化钠。 

更进一步，去加文拉法辛缓释微丸，可以加入填充剂及助流剂压制成片剂；其中，所述填充剂为水不溶性材料，如乙基纤维素、壳聚糖，和肠溶性，如HPMCP(邻苯二甲酸羟丙基纤维素)，丙烯酸树脂类或可用作为漂浮片的聚合物组成的混合物，并且，所述助流剂为水不溶性材料。 

另外，本发明公开了一种去加文拉法辛缓释微丸所述制备方法，取去甲文拉法辛原料过筛，备用；取聚维酮加80％乙醇溶解，作为粘合剂备用；并将缓释材料和/或增塑剂用乙醇溶解，作为缓释包衣液备用； 

取空白或含药丸芯，置包衣锅中或离心包衣制粒机中，喷入粘合剂，加入去甲文拉法辛药粉，制成微丸； 

喷入缓释包衣液，将微丸包缓释膜，包衣结束后干燥制得择时缓释微丸。 

更进一步，所述制备方法，还包括将其制成片剂或胶囊剂的方法。在本发 

明中，去甲文拉法辛优选为琥珀酸文拉法辛。 

发明人通过实验意外地发现，采用上述方法制备的微丸圆整，对药物释放控制力好，药物释放曲线重现性好。 

具体实施方式

以下通过实施例来进一步描述本发明，应该指出的是，这些实施例作为例证的目的给出，不构成对本发明范围的限制。 

实施例1去甲文拉法辛缓释微丸及片剂(1000个制剂单位) 

制剂的处方及其制备方法为： 

处方 

微丸： 

片剂： 

Eudragit L100            24g 

微晶纤维素               12g 

硬脂酸镁                 2g 

制备方法： 

取去甲文拉法辛原料过80目筛，备用。取聚维酮加80％醇溶解，作为粘合剂备用；乙基纤维素、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇加乙醇或丙酮溶解，作为缓释包衣液备用； 

取空白丸芯，置包衣锅中或离心包衣制粒机中，喷入聚维酮乙醇液为粘合剂，加入去甲文拉法辛药粉，制成微丸。喷入缓释包衣液，将微丸包缓释膜，包衣结束后干燥1小时。再于40℃干燥12小时，得到缓释微丸。 

将去加文拉法辛缓释微丸装入胶囊即得去甲文拉法辛缓释胶囊。 

或将上述微丸加入片剂处方(除硬脂酸镁)物料的混合物，加入适量的水或乙醇制成颗粒，干燥，加入硬脂酸镁压成大小合适的片剂。 

采用中国药典2010年版二部附录XD第一法测定该制剂的释放度，测得本制剂约24小时释放完全。 

实施例2去甲文拉法辛缓释微丸及片剂(1000个制剂单位) 

处方 

微丸： 

片剂： 

制备方法： 

取去甲文拉法辛原料过80目筛，备用。取聚维酮加80％乙醇溶解，作为粘合剂备用；羟丙基甲纤维素E50、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇加乙醇或丙酮溶解，作为缓释包衣液备用； 

取空白丸芯，置包衣锅中或离心包衣制粒机中，喷入聚维酮乙醇液为粘合 剂，加入去甲文拉法辛药粉，制成微丸。喷入缓释包衣液，将微丸包缓释膜，包衣结束后干燥1小时。再于40℃干燥12小时，得到缓释微丸。 

将去加文拉法辛缓释微丸装入胶囊即得去甲文拉法辛缓释胶囊。 

或将上述微丸加入片剂处方物料的混合物，压成大小合适的片剂。 

采用中国药典2010年版二部附录XD第一法测定该制剂的释放度，测得本制剂约24小时释放完全。 

实施例3去甲文拉法辛缓释微丸及片剂(1000个制剂单位) 

处方 

丸芯： 

去甲文拉法辛                20g 

蔗糖粉                      20g 

聚维酮                      5g 

微丸： 

丸芯 

片剂： 

微晶纤维素                  12g 

乙基纤维素                  10g 

硬脂酸镁                    2g 

制备方法： 

取去甲文拉法辛原料过80目筛，备用。取丸芯处方量的主药，并将聚维酮加80％乙醇溶解，作为粘合剂备用；将主药和蔗糖粉混合均匀后加入粘合剂制备丸芯； 

将羟丙基甲纤维素E50、柠檬酸三乙酯、丙二醇加乙醇或丙酮溶解，作为缓释包衣液备用；取含药丸芯，置包衣锅中或离心包衣制粒机中，喷入聚维酮乙醇液为粘合剂，加入去甲文拉法辛药粉，制成微丸。喷入缓释包衣液，将微丸包缓释膜，包衣结束后干燥1小时。再于40℃干燥12小时，得到缓释微丸。 

将去加文拉法辛缓释微丸装入胶囊即得去甲文拉法辛缓释胶囊。 

或将上述微丸加入片剂处方物料的混合物，压成大小合适的片剂。 

采用中国药典2010年版二部附录XD第一法测定该制剂的释放度，测得本制剂约24小时释放完全。 

实施例4去甲文拉法辛缓释微丸及片剂(1000个制剂单位) 

处方 

丸芯： 

微丸： 

含药丸芯 

片剂： 

制备方法： 

取去甲文拉法辛原料过80目筛，备用。取丸芯处方量的主药，并将聚维酮加80％乙醇溶解，作为粘合剂备用；将主药、氯化钠和蔗糖粉混合均匀后加入粘合剂制备丸芯； 

将乙基甲纤维素、柠檬酸三乙酯、丙二醇加乙醇或丙酮溶解，作为缓释包衣液备用；取含药丸芯，置包衣锅中或离心包衣制粒机中，喷入聚维酮乙醇液为粘合剂，加入去甲文拉法辛药粉，制成微丸。喷入缓释包衣液，将微丸包缓释膜，包衣结束后干燥1小时。再于40℃干燥12小时，得到缓释微丸。 

将去加文拉法辛缓释微丸装入胶囊即得去甲文拉法辛缓释胶囊。 

或将上述微丸加入片剂处方物料的混合物，压成大小合适的片剂。 

采用中国药典2010年版二部附录XD第一法测定该制剂的释放度，测得本制剂约24小时释放完全。 

另外，需要注意的是，上述微丸皆可以作为制剂给药，亦可以装入微丸，药物释放曲线与制备成片剂相似，各时间点上下浮动不超出2％。 

表1各实施例去甲文拉法辛累积释放度 

需说明的是，以上的实施例仅仅为了举例说明本发明。在不偏离本发明的精神和实质的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。 

Claims (10)

1.一种去加文拉法辛缓释微丸，包括含药或空白丸芯、药物层、缓释包衣层。

2.根据权利要求1所述的去加文拉法辛缓释微丸，处方按照质量比计算，组成如下：药物占处方的2％～55％；空白丸芯占处方的20～50％；缓释包衣材料占处方10％～40％。

3.根据权利要求2所述的去加文拉法辛缓释微丸，其中缓释材料难溶于水或水不溶性聚合物或者肠溶性聚合物或胃溶性聚合物。

4.根据权利要求3所述的去加文拉法辛缓释微丸，所述的制备缓释层还包含有亲水性增塑剂。

5.根据权利要求4所述的去加文拉法辛缓释微丸，所述增塑剂为溶胀性聚合物。

6.根据权利要求1-5任一项所述的去加文拉法辛缓释微丸，其含药丸芯含有亲水性骨架材料或渗透泵促渗剂。

7.根据权利要求6所述的去加文拉法辛缓释微丸，所述缓释材料为Eudragit系列树脂、醋酸纤维素、乙基纤维素、丙烯纤维素、丙烯酸树脂、醋酸纤维素钛酸酯、羟丙基甲基纤维素钛酸酯；增塑剂选自柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸甲酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯。

8.根据权利要求7所述的去加文拉法辛缓释微丸，可以加入填充剂及助流剂压制成片剂。

9.根据权利要求8所述的去加文拉法辛缓释微丸，所述填充剂为水不溶性材料和肠溶性或胃溶性聚合物租成的混合物，并且，所述助流剂为水不溶性材料。

10.根据权利要求1-9所述的去加文拉法辛缓释微丸所述制备方法，取去甲文拉法辛原料过筛，备用；取聚维酮加80％乙醇溶解，作为粘合剂备用；并将缓释材料和/或增塑剂用乙醇溶解，作为缓释包衣液备用；

取空白或含药丸芯，置包衣锅中或离心包衣制粒机中，喷入粘合剂，加入去甲文拉法辛药粉，制成微丸；

喷入缓释包衣液，将微丸包缓释膜，包衣结束后干燥制得择时缓释微丸；

并且，上述去加文拉法辛缓释微丸所述制备方法，还可包括将微丸与填充剂及助流剂混合采用干法或湿法制粒后压制成片剂的步骤。