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CN102414211A - 3-([1,2,3]三唑-4-基)吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物 - Google Patents

3-([1,2,3]三唑-4-基)吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物 Download PDF

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CN102414211A CN2010800197560A CN201080019756A CN102414211A CN 102414211 A CN102414211 A CN 102414211A CN 2010800197560 A CN2010800197560 A CN 2010800197560A CN 201080019756 A CN201080019756 A CN 201080019756A CN 102414211 A CN102414211 A CN 102414211A
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Abstract

式(I)化合物，其中R1、R2和R3具有权利要求(1)所示的含义，其是PDK1和细胞增殖/细胞活力的抑制剂，且可以用于治疗肿瘤。

Description

3-([1,2,3]三唑-4-基)吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物
本发明涉及式I的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物
其中
R1表示A、-[C(R3)(R4)]nAr、-[C(R3)(R4)]nHet或-[C(R3)(R4)]nCyc，
R2表示H、A、Hal、CN、-[C(R3)2]n-Ar’、-[C(R3)2]n-Het’、-[C(R3)2]n-Cyc、OR3或N(R3)2，
R3表示H或A，
R4表示H、A、-[C(R3)2]nOR3、-[C(R3)2]nCOOR3、-[C(R3)2]nN(R3)2或-[C(R3)2]nHet，
A表示具有1-6个C原子的非支链或支链烷基，其中一个或两个CH2基团可被O、N和/或S原子和/或被-CH＝CH-基团所代替，和/或此外1-7个H原子还可被F代替，
Cyc表示具有3、4、5、6或7个C原子的环烷基，
Ar表示未取代的或被Hal、A、-[C(R3)2]nOR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、COR3、SO2N(R3)2和/或S(O)nA单、二或三取代的苯基，
Ar’表示未取代的或被Hal、A、OR3、N(R3)2、SR3、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)nA、CO-Het1、Het1、[C(R3)2]nN(R3)2、[C(R3)2]nHet1、O[C(R3)2]nN(R3)2、O[C(R3)2]nHet1、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nHet1、NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2、NHCONH[C(R3)2]nHet1、OCONH[C(R3)2]nN(R3)2、OCONH[C(R3)2]nHet1、COHet1、CHO和/或COA单、二或三取代的苯基，
Het表示单或二环饱和的、不饱和的或芳香族的具有1至4个N和/或O和/或S原子的杂环，其是未取代的或可被Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、COR3、SO2NR3和/或S(O)nA单或二取代，
Het’表示单、二或三环饱和的、不饱和的或芳香族的具有1至4个N、O和/或S原子的杂环，其是未取代的或可被Hal、A、OR3、N(R3)2、SR3、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)nA、CO-Het1、Het1、[C(R3)2]nN(R3)2、[C(R3)2]nHet1、O[C(R3)2]nN(R3)2、O[C(R3)2]nHet1、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nHet1、NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2、NHCONH[C(R3)2]nHet1、OCONH[C(R3)2]nN(R3)2、OCONH[C(R3)2]nHet1、COHet1、CHO、COA、＝S、＝NH、＝NA和/或＝O(羰基氧)单或二取代，
Het1表示具有1至2个N和/或O原子的单环饱和杂环，其可以被A、OA、OH、Hal和/或＝O(羰基氧)单或二取代，
Hal表示F、Cl、Br或I，
n表示0、1或2。
本发明的式I化合物还包括其可药用的衍生物和溶剂化物。
本发明基于如下目标：发现新的具有有价值性质的化合物，特别是可用于制备药物的那些。
已经发现，式I化合物及其盐和/或溶剂化物具有非常有价值的药理学性质，同时被良好地耐受。
具体而言，它们显示出作为拮抗剂或激动剂的抑制细胞增殖/细胞活力的作用。因此，本发明的化合物可用于对抗和/或治疗肿瘤、肿瘤生长和/或肿瘤转移。
抗增殖作用可以在增殖分析/活力分析中测试。
因此，施用本发明的化合物或其可药用盐来治疗癌症，包括实体癌，例如癌(例如肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、膀胱癌或结肠癌)、骨髓疾病(例如髓性白血病)或腺癌(例如绒毛状结肠腺癌)。
肿瘤还包括单核细胞白血病、脑癌、泌尿生殖系统癌、淋巴系统癌、胃癌、喉癌和肺癌(包括肺腺癌和小细胞肺癌)、胰腺癌和/或乳腺癌。
所述化合物还适于治疗HIV-1(人免疫缺陷病毒1型)引起的免疫缺陷。
癌症样的过度增殖疾病被认为有脑癌、肺癌、鳞状上皮癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、肾癌、结肠直肠癌、乳腺癌、头癌、颈癌、食道癌、妇科癌、甲状腺癌、淋巴癌、慢性白血病和急性白血病。具体而言，癌症样的细胞生长是代表本发明的靶标的疾病。因此，本发明涉及在治疗和/或预防所述疾病中用作药物和/或药物活性成分的本发明的化合物，涉及本发明的化合物在制备用于治疗和/或预防所述疾病的药物中的用途，以及涉及治疗所述疾病的方法，该方法包括给需要该施用的患者施用一种或多种本发明的化合物。
可以证明，本发明的化合物具有抗增殖作用。给患有过度增殖疾病的患者施用本发明的化合物，例如为了抑制肿瘤生长、减轻与淋巴增殖疾病有关的炎症、抑制由于组织修复引起的移植排斥或神经性损伤等等。本发明的化合物适用于预防或治疗目的。如本文所用的术语“治疗”既用于指预防疾病，又用于指治疗已经存在的病症。预防增殖/活力通过在发生明显疾病之前施用本发明的化合物而达到，例如用于阻止肿瘤生长。或者，所述化合物通过稳定或改善患者的临床症状而用于治疗正在发生的疾病。
宿主或患者可以属于任意哺乳动物种属，例如灵长类、特别是人；啮齿类，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马、牛、犬、猫等。动物模型是实验研究所感兴趣的，提供了用于治疗人类疾病的模型。
特定细胞对用本发明化合物处置的敏感性可以通过体外测试来确定。通常，将细胞培养物与各种浓度的本发明化合物一起孵育足以允许活性剂诱导细胞死亡或抑制细胞增殖、细胞活力或迁移的时间，通常在约1小时至1周之间。体外测试可以采用来自活组织检测样品的培养细胞来进行。然后测定在处置后剩余的细胞量。
剂量根据所用的具体化合物、具体疾病、患者状态等而改变。治疗剂量通常足以显著地降低靶组织中不想要的细胞群体，而同时患者的生存力被维持。通常持续治疗直到细胞负荷产生显著的降低，例如降低至少约50％，并且可以持续治疗直到在身体中基本上不再检测到不想要的细胞。
有很多疾病与细胞增殖和细胞死亡(细胞凋亡)的失调相关。感兴趣的病症包括但不限于如下那些。本发明的化合物适合于治疗其中平滑肌细胞和/或炎性细胞增殖和/或迁移入血管内层、导致经过该血管的血流受限(例如在新生内膜闭塞性损伤的情况下)的各种病症。感兴趣的闭塞性移植物血管疾病包括动脉粥样硬化、移植后冠状血管疾病、静脉移植狭窄、吻合后假体的再狭窄(perianastomatic prosthetic restenosis)、血管成形术或支架置入后再狭窄等。
式I化合物还作为蛋白激酶、特别是丝氨酸/苏氨酸激酶类型的蛋白激酶的调节剂、调控剂或抑制剂起作用，所述激酶特别包括磷酸肌醇依赖性激酶1(PDK1)。本发明的化合物在抑制丝氨酸/苏氨酸激酶PDK1、IKKε和TBK1中显示出某种作用。
PDK1使AGC蛋白激酶家族的亚组、包括PKB、SGK、S6K和PKC同工型磷酸化和活化。这些激酶参与PI3K信号转导途径，并且控制基本的细胞功能如存活、生长和分化。因此，PDK1是各种代谢、增殖和生命维持作用的重要调节物。
WO 2008/079988 A2描述了对抗癌症的作为PDK1抑制剂的喹唑啉衍生物。
WO 2008/112217 A1描述了对抗癌症的作为PDK1抑制剂的苯并二氮杂萘衍生物。
根据WO 2008/005457，已知吡啶酮基衍生物作为PDK1抑制剂用于对抗癌症。
WO 2008/124849中描述了用于对抗癌症的吡咯并吡啶激酶调节剂。
WO 2006/106326 A1和WO 2008/156726 A1描述了用于对抗癌症的作为PDK1抑制剂的其它杂环化合物。
WO 2009/054941 A1描述了用于对抗癌症的作为PDK1抑制剂的吡咯并吡啶衍生物。
IKKε和TBK1是丝氨酸/苏氨酸激酶，其互相之间和与其它IkB激酶之间具有高度的同源性。这两种激酶在天然免疫系统中发挥完整的作用。双链RNA病毒被Toll样受体3和4以及RNA解旋酶RIG-1和MDA-5识别，并导致TRIF-TBK1/IKKε-IRF3信号级联反应的激活，其导致I型干扰素响应。
2007年，Boehm等人，描述了作为新的乳腺癌基因的IKKε[J.S.Boehm等人，Cell 129，1065-1079，2007]。研究了354种激酶关于它们与MAPK激酶Mek的活化形式一起重演Ras-转化表型的能力。IKKε被确认为一种协作癌基因。
此外，作者能够证明IKBKE被放大，且在很多乳腺癌细胞系和肿瘤样品中过表达。通过在乳腺癌细胞中的RNA干扰引起的基因表达降低引发凋亡并使其增殖受损。Eddy等人于2005年获得了类似的发现，其强调了IKKε在乳腺癌疾病中的重要性[S.F.Eddy等人，Cancer Res.2005；.65(24)，11375-11383]。
在2006年第一次报道了TBK1的原致癌基因的作用。在包含251000个cDNA的基因库筛选中，Korherr等人精确确认了三种基因，TRIF、TBK1和IRF3，其通常作为原血管生成因子参与天然免疫抵抗[C.Korherr等人，PNAS，103，4240-4245，2006]。2006年，Chien等人[Y.Chien等人，Cell 127，157-170，2006]出版了TBK1-/-细胞仅可以使用致癌Ras在有限的范围内转化，其提示了TBK1参与了Ras介导的转化。此外，他们还能够证明RNAi介导的TBK1敲除引发了MCF-7和Panc-1细胞的凋亡。近期，Barbie等人出版了TBK1在许多带有突变的K-Ras的癌细胞系中必需的重要性，这提示了TBK1介入可作为相应肿瘤的治疗重要手段[D.A.Barbie等人，Nature Letters 1-5，2009]。
蛋白激酶引起的疾病的特征在于蛋白激酶的异常活性或活性过度。异常活性涉及：(1)在通常不表达这些蛋白激酶的细胞中有表达；(2)激酶表达增加，导致不想要的细胞增殖如癌症；(3)激酶活性增加，导致不想要的细胞增殖如癌症和/或导致相应的蛋白激酶活性过度。活性过度涉及编码某种蛋白激酶的基因的扩增，或者产生可以与细胞增殖疾病相关的活性水平(即，细胞增殖疾病的一种或多种症状的严重性随激酶水平的增加而增加)，蛋白激酶的生物利用度还可受到是否存在该激酶的一些结合蛋白的影响。
可以采用本发明的化合物治疗的最重要类型的癌症包括结肠直肠癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤以及肾细胞癌和子宫内膜癌，特别是还有其中PTEN突变的癌症类型，特别是乳腺癌、前列腺癌和胶质母细胞瘤。
另外，本发明的化合物可用于在一些已有的癌症化学治疗和放射治疗中获得叠加或协同作用和/或恢复一些已有的癌症化学治疗和放射治疗的效力。
式I化合物还指这些化合物的水合物和溶剂化物，以及可药用衍生物。本发明还涉及这些化合物的光学活性形式(立体异构体)、盐、对映异构体、外消旋物、非对映异构体以及水合物和溶剂化物。术语化合物的溶剂化物指的是惰性溶剂分子在化合物上的加合物，这种形式是由于它们之间的相互吸引力而形成的。溶剂化物是例如一水合物或二水合物或醇化物。
术语可药用衍生物用于指例如本发明化合物的盐，还指所谓的前药化合物。
术语前药衍生物用于指利用例如烷基或酰基、糖或寡肽修饰的并且在生物体内快速裂解成本发明的有效化合物的式I化合物。它们还包括本发明化合物的生物可降解的聚合物衍生物，例如Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中所述。
表述“有效量”表示在组织、系统、动物或人中导致例如研究人员或医师所寻求或期望的生物学或医学响应的药物或药学活性成分的量。
此外，表述“治疗有效量”表示与相应的未接受该量的个体相比具有如下结果的量：疾病、综合征、病症、不适、障碍或副作用的改善的治疗、愈合、预防或消除，或者还有疾病、病症或障碍的进展的减少。
术语“治疗有效量”还包括有效增强正常生理功能的量。
本发明还涉及式I化合物的混合物、例如两种非对映异构体的混合物、例如比例为1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的两种非对映异构体的混合物的用途。这些特别优选是立体异构体化合物的混合物。
本发明涉及式I化合物及其盐和制备式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体的方法，其特征在于将吲哚保护基团从式II化合物
Figure BDA0000105454800000071
上脱去，其中R表示吲哚保护基团，和/或将式I的碱或酸转化为其盐的一种。
在上文和下文中，基团R1、R2和R3具有式I所述的含义，除非另有清楚的说明。
A表示烷基，其是非支链的(直链的)或支链的，且具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子。A优选表示甲基，此外还有乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，此外还表示戊基，1-、2-或3-甲基-丁基，1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-、2-、3-或4-甲基戊基，1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，进一步优选例如三氟甲基。
A特别优选表示具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟-乙基。
A中的一个或两个CH和/或CH2基团也可被N、O或S原子替代，和/或被-CH＝CH-基团替代。因此A还表示例如2-甲氧基乙基或2-羟基乙基。
此外A还优选地表示非支链或支链的具有1-6个C原子的烷基，其中一个CH2基团也可被一个O、N或S原子替代和/或，此外，1-7个H原子可以被F替代。
Ar表示例如苯基，邻-、间-或对-甲苯基，邻-、间-或对-乙基苯基，邻-、间-或对-丙基苯基，邻-、间-或对-异丙基苯基，邻-、间-或对-叔丁基苯基，邻-、间-或对-三氟甲基苯基，邻-、间-或对-氟苯基，邻-、间-或对-溴苯基，邻-、间-或对-氯苯基，邻-、间-或对-羟基苯基，邻-、间-或对-甲氧基苯基，邻-、间-或对-甲基磺酰基苯基，邻-、间-或对-硝基苯基，邻-、间-或对-氨基苯基，邻-、间-或对-甲基氨基苯基，邻-、间-或对-二甲基氨基苯基，邻-、间-或对-氨基磺酰基苯基，邻-、间-或对-甲基氨基磺酰基苯基，邻-、间-或对-氨基羰基苯基，邻-、间-或对-羧基苯基，邻-、间-或对-甲氧基羰基苯基，邻-、间-或对-乙氧基-羰基苯基，邻-、间-或对-乙酰基苯基，邻-、间-或对-甲酰基苯基，邻-、间-或对-氰基苯基，进一步优选2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基，2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基，对碘苯基，4-氟-3-氯苯基，2-氟-4-溴-苯基，2，5-二氟-4-溴苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基。
Ar优选表示苯基，其是未取代的，或者被Hal、-[C(R3)2]nOR3、COOR3、CN、和/或COOR5单-或二-取代。
不考虑其他取代，Het表示例如2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2、4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-
Figure BDA0000105454800000081
唑基，3-、4-或5-异
Figure BDA0000105454800000082
唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，进一步更优选1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-、-3-或5-基，1-或5-四唑基，1，2，3-
Figure BDA0000105454800000083
二唑-4-或-5-基，1，2，4-
Figure BDA0000105454800000084
二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，3-或4-哒嗪基，吡嗪基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，4-或5-异吲哚基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并
Figure BDA0000105454800000091
唑基，3-、4-、5-、6-或7-苯并异
Figure BDA0000105454800000092
唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基，4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-
Figure BDA0000105454800000093
二唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，5-或6-喹喔啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-
Figure BDA0000105454800000094
嗪基，进一步优选1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基，1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基，2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并
Figure BDA0000105454800000095
二唑-5-基。
杂环基还可部分或全部被氢化。
未取代的Het因此还可以表示例如2，3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，2，5-二氢-2-、-3-、-4-或5-呋喃基，四氢-2-或-3-呋喃基，1，3-二氧戊环-4-基，四氢-2-或-3-噻吩基，2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，1-、2-或3-吡咯烷基，四氢-1-、-2-或-4-咪唑基，2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基，四氢-1-、-3-或-4-吡唑基，1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-，-5-或-6-吡啶基，1-、2-、3-或4-哌啶基，2-、3-或4-吗啉基，四氢-2-、-3-或-4-吡喃基，1，4-二氧杂环己烷基，1，3-二氧杂环己烷-2-、-4-或-5-基，六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基，六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基，1-、2-或3-哌嗪基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氢-2H-苯并-1，4-
Figure BDA0000105454800000096
嗪基，进一步优选2，3-亚甲二氧基苯基，3，4-亚甲二氧基苯基，2，3-亚乙二氧基苯基，3，4-亚乙二氧基苯基，3，4-(二氟亚甲二氧基)苯基，2，3-二氢苯并呋喃-5-或6-基，2，3-(2-氧代-亚甲二氧基)苯基或还有3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂-6-或-7-基，进一步优选2，3-二氢苯并呋喃基或2，3-二氢-2-氧代-呋喃基。
Het还优选表示具有1至4个N和/或O和/或S原子的未取代的或被A和/或Hal单-或二取代的单环或二环饱和芳香族杂环。
Het特别优选表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、
Figure BDA0000105454800000098
唑基、异
Figure BDA0000105454800000099
唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噻二唑、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、四氢咪唑基、四氢吡唑基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、唑烷基和异
Figure BDA0000105454800000102
唑烷，其各自是未取代的或者被A和/或Hal单-或二取代。
不考虑其他取代，Het’优选地具有如Het所述的含义。
Het’还优选地表示具有1至4个N、O和/或S原子的未取代的或被A和/或[C(R3)2]nHet1单-或二取代的单环或二环芳香族杂环。
Het’特别优选表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、
Figure BDA0000105454800000103
唑基、异
Figure BDA0000105454800000104
唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噻二唑、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基或1，3-苯并间二氧杂环戊烯基，其各自是未取代的或者被A和/或[C(R3)2]nHet1单-或二取代。
Het1优选地表示具有1至2个N和/或O原子的被A单-或二取代的单环饱和杂环。
Het1特别优选表示吡咯烷基、四氢咪唑基、四氢吡唑基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、
Figure BDA0000105454800000105
唑烷基和异
Figure BDA0000105454800000106
唑烷，其各自是未取代的或者被A单-或二取代。
R1优选地表示-C(R3)(R4)Ar或C(R3)(R4)-Het。
R2表示H、A或-[C(R3)2]n-Het’。
R3优选地表示H、甲基、乙基、丙基或丁基。
R4优选地表示H、-[C(R3)2]nOR3或-[C(R3)2]nCOOR3。
Hal优选地表示F、Cl或Br，但也可以是I，特别优选F或Cl。
在整个本发明中，出现一次以上的所有基团可以相同或不同，即相互是独立的。
式I化合物可具有一个或多个手性中心，且因此可以出现不同的立体异构体形式。式I包括所有的这些形式。
相应地，本发明特别涉及式I化合物，其中至少一个所述基团具有上述优选含义的一种。化合物的一些优选的基团可通过以下亚式Ia至Il表示，它们符合式I，且其中未详细定义的基团具有式I所述的含义，但是其中
在Ia中，R1表示-[C(R3)(R4)]nAr或[C(R3)(R4)]nHet；
在Ib中，R2表示H、A或-[C(R3)2]n-Het’；
在Ic中，R4表示H、-[C(R3)2]nOR3或-[C(R3)2]nCOOR3；
在Id中，A表示非支链或支链的具有1-6个C原子的烷基，其中一个CH2基团可被O、N或S原子替代和/或，此外，1-7个H原子可以被F替代。；
在Ie中，Ar表示苯基，其是未取代的，或者被Hal、-[C(R3)2]nOR3、COOR3、CN、和/或A单-或二-取代；
在If中，Het表示具有1至4个N和/或O和/或S原子的未取代的或被A和/或Hal单-或二取代的单环或二环饱和芳香族杂环；
在Ig中，Het’表示具有1至4个N、O和/或S原子的未取代的或可被A和/或[C(R3)2]nHet1单-或二取代的单环或二环芳香族杂环；
在Ih中，Het1表示具有1至2个N和/或O原子的可被A单-或二取代的单环饱和杂环；
在Ii中，Het表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、
Figure BDA0000105454800000111
唑基、异
Figure BDA0000105454800000112
唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噻二唑、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、四氢咪唑基、四氢吡唑基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、
Figure BDA0000105454800000113
唑烷基和异
Figure BDA0000105454800000114
唑烷，其各自是未取代的或者被A和/或Hal单-或二取代；
在Ij中，Het’表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、
Figure BDA0000105454800000115
唑基、异
Figure BDA0000105454800000116
唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噻二唑、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基，其各自是未取代的或者被A和/或[C(R3)2]nHet1单-或二取代；
在Ik中，Het1表示吡咯烷基、四氢咪唑基、四氢吡唑基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、
Figure BDA0000105454800000117
唑烷基和异
Figure BDA0000105454800000118
唑烷，其各自是未取代的或者被A单-或二取代；
在Il中，R1表示-C(R3)(R4)-Ar或C(R3)(R4)-Het，
R2表示H、A或-[C(R3)2]n-Het’，
R3表示H或A，
R4表示H、-[C(R3)2]nOR3或-[C(R3)2]nCOOR3，
A表示具有1-6个C原子的非支链或支链烷基，其中一个CH2基团可以被O、N或S原子替换和/或此外1-7个H原子可以被F替换，
Ar表示苯基，其是未取代的，或者被Hal、-[C(R3)2]nOR3、COOR3、CN和/或A单-或二-取代，
Het表示具有1至4个N和/或O和/或S原子的未取代的或被A和/或Hal单-或二取代的单环或二环饱和芳香族杂环，
Het’表示具有1至4个N、O和/或S原子的未取代的或可被A和/或[C(R3)2]nHet1单-或二取代的单环或二环芳香族杂环，
Het1表示具有1至2个N和/或O原子的可被A单-或二取代的单环饱和杂环，
Hal表示F、Cl、Br或I
n表示0、1或2；
以及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物。
此外，还通过本身已知的方法如文献(例如在标准著作如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中所述的那些、准确地说在已知的且适合于所述反应的反应条件下制备式I化合物以及用于制备它们的原料。在此也可以使用在此未更详细提及的本身已知的变通形式。
优选式I化合物能够通过使吲哚保护基团从式II化合物脱去而获得。
反应在惰性溶剂中进行，通常在碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或者碱金属或碱土金属的其它弱酸盐的存在下进行，所述金属优选是钾、钠、钙或铯。
根据所用的条件，反应时间为数分钟至14天，反应温度为约-15°至150°、通常为10°至100°、特别优选是15°至约80℃。
适宜的惰性溶剂例如有：烃类，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃类，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二
Figure BDA0000105454800000131
烷；乙二醇醚类，如乙二醇单甲醚或单乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，如丙酮或丁酮；酰胺类，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，如乙腈；亚砜类，如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯类，如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。
特别优选醇类，例如甲醇。
优选的吲哚保护基例如有磺酰基保护基如甲苯磺酰基或甲磺酰基、其它保护基例如BOC。
式II化合物可以优选通过将式III化合物
Figure BDA0000105454800000132
其中
R2和R3具有如权利要求1所示的含义，
R表示吲哚保护基团，
X表示Cl、Br、I或OTf，
与三甲基硅烷基乙炔和过渡金属催化剂在Sonogashira反应(优选铜催化)中反应[Rafael Chinchilla和Carmen Nájera，Chem.Rev.2007，107，874-922]，然后脱去三甲基硅烷基基团，并随后与式IV化合物
N＝N＝N-R1    IV
其中R1具有如权利要求1所示的含义，
在叠氮化物-炔环加成反应中反应[参阅：Morten Meldal和ChristianWenzel
Figure BDA0000105454800000141
Chem.Rev.，2008，108(8)，2952-3015]。化合物IV还可以通过卤代烷与碱金属叠氮化物反应来制备。
药用盐和其它形式
本发明所述的化合物可以以其最终的非盐形式使用。另一方面，本发明还包括这些化合物的可药用盐形式的应用，所述可药用盐可以通过本领域已知的操作步骤由各种有机和无机酸和碱衍生得到。式I化合物的可药用盐形式大部分是通过常规方法制备的。如果式I化合物含有羧基，则其适宜的盐之一可通过使该化合物与适宜的碱反应从而产生相应的碱加成盐来形成。这类碱有例如碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；和各种有机碱，如哌啶、二乙醇胺和N-甲基-谷氨酰胺。也包括式I化合物的铝盐。就某些式I化合物而言，可以通过用可药用有机和无机酸处理这些化合物来形成酸加成盐，例如卤化氢，如氯化氢、溴化氢或碘化氢；其它无机酸及其相应的盐，如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等；和烷基-和单芳基-磺酸盐，如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐；和其它有机酸及其相应的盐，如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。因此，式I化合物的可药用酸加成盐包括以下盐：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(苯基磺酸盐)、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐(得自粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、扑酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐，苯基乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但这不表示仅限于此。
此外，本发明化合物的碱盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁(III)盐、铁(II)盐、锂盐、镁盐、锰(III)盐、锰(II)盐、钾盐、钠盐和锌盐，但这不代表限于此。在上述盐中，优选铵盐；碱金属盐钠盐和钾盐，以及碱土金属盐钙盐和镁盐。衍生自可药用有机无毒碱的式I化合物的盐包括以下物质的盐：伯、仲和叔胺、被取代的胺，还包括天然存在的被取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺(苄星)、二环己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羟基-甲基)甲基胺(氨基丁三醇)，但这不表示仅限于此。
可以用诸如以下的物质将含有碱性含氮基团的本发明的化合物季铵化：(C1-C4)烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二(C1-C4)烷基酯，例如硫酸二甲基、二乙基和二戊基酯；(C10-C18)烷基卤化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；以及芳基(C1-C4)烷基卤化物，例如苄基氯和苯乙基溴。可以用该类盐来制备水溶性和油溶性的本发明的化合物。
优选的上述药用盐包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、新戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨基丁三醇，但这不表示仅限于此。
碱性式I化合物的酸加成盐是通过将游离碱形式与足够量的所需酸接触、从而以常规方式形成盐来制备的。可以通过将盐形式与碱接触并以常规方式分离出游离碱而再生游离碱。就某些物理性质而言，游离碱形式在某些方面与其相应的盐形式不同，例如在极性溶剂中的溶解度方面；然而，对于本发明的目的而言，盐在其它方面与其各自的游离碱形式相当。
如上所述，式I化合物的可药用碱加成盐是用金属或胺如碱金属和碱土金属或有机胺形成的。优选的金属有钠、钾、镁和钙。优选的有机胺有N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。
本发明的酸性化合物的碱加成盐是通过将游离酸形式与足够量的所需碱进行接触、从而以常规方式形成盐来制备的。可以通过将盐形式与酸接触并以常规方式分离出游离酸而再生游离酸。就某些物理性质而言，游离酸形式在某些方面与其相应的盐形式不同，例如在极性溶剂中的溶解度方面；然而，对于本发明的目的而言，盐在其它方面与其各自的游离酸形式相当。
如果本发明的化合物含有一个以上能形成这类可药用盐的基团，则本发明还包括多重盐。典型的多重盐形式包括例如酒石酸氢盐、二乙酸盐、二富马酸盐、二葡甲胺、二磷酸盐、二钠盐和三盐酸盐，但这不代表限于此。
就上述内容而言，可以看出，本文中的表述“可药用盐”指包括以其盐之一的形式的式I化合物的活性成分，特别是如果与活性成分的游离形式或早期使用的活性成分的任何其它盐形式相比该盐形式赋予了活性成分改进的药动学性质的话。活性成分的可药用盐形式也可以首次为该活性成分提供了之前其不具有的所需的药动学性质，甚至可能在其体内治疗效果方面对该活性成分的药效学具有积极影响。
本发明还涉及药物，其包含至少一种式I化合物和/或其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，以及任选的赋形剂和/或佐剂。
药物制剂可以以每个剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式进行施用。该类单位可包含例如0.5mg至1g、优选1mg至700mg、特别优选5mg至100mg本发明的化合物，这取决于所治疗的病症、施用方法以及患者的年龄、体重和情况，或者药物制剂可以以每个剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式进行施用。优选的剂量单位制剂是包含上述日剂量或部分剂量或其相应比例的活性成分的那些。此外，这类药物制剂可以用药学领域通常已知的方法来制备。
药物制剂可适用于经由任何所需的适宜方法进行的施用，例如经口服(包括口含或舌下)、直肠、鼻、局部(包括口含、舌下或透皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内或真皮内)方法。该类制剂可以用药学领域中已知的所有方法来制备，例如通过将活性成分与赋形剂或佐剂合并来制备。
适合于口服施用的药物制剂可以以独立单位的形式进行施用，所述的独立单位例如有胶囊或片剂；粉末或颗粒；在水性或非水性液体中的溶液或混悬液；可食用的泡沫或泡沫食物；或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。
因此，例如，就以片剂或胶囊形式口服施用而言，可以将活性成分组分与无毒的可药用口服惰性赋形剂如乙醇、甘油、水等合并。粉末可以通过将化合物粉碎至适当细的大小并将其与以相似方式粉碎的药用赋形剂例如可食用的碳水化合物如淀粉或甘露醇混合来制备。也可以存在矫味剂、防腐剂、分散剂和染料。
胶囊是通过如上所述制备粉末混合物并填充到成型的明胶胶囊壳中来制备的。在进行填充操作前，可以向粉末混合物中加入助流剂和润滑剂，如高度分散的硅酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体形式的聚乙二醇。也可以加入崩解剂或增溶剂如琼脂、碳酸钙或碳酸钠，以提高胶囊被服用后药物的利用度。
此外，如果需要或必要，也可以向混合物中掺入适宜的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料。适宜的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类如葡萄糖或β-乳糖、由玉米制得的甜味剂、天然和合成橡胶如阿拉伯胶、西黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中所用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂非限制性地包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂是通过例如制备粉末混合物、将该混合物制粒或干压、加入润滑剂和崩解剂并将整个混合物压成片剂来制备的。粉末混合物是通过将以适当方式粉碎的化合物与上述稀释剂或基质并任选地与粘合剂如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮、溶出阻滞剂如石蜡、吸收促进剂如季盐和/或吸收剂如膨润土、高岭土或磷酸二钙混合来制备的。可以通过用粘合剂如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶浆或者纤维素或聚合物材料的溶液润湿并将其过筛而将粉末混合物制粒。作为制粒的一种替换选择，可以使粉末混合物通过压片机，得到形状不均匀的块状物，将其破碎从而形成颗粒。通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油可对颗粒进行润滑以防止粘附在片剂铸模上。然后，将被润滑的混合物压成片剂。也可以将本发明的化合物与自由流动的惰性赋形剂合并，然后在不进行制粒或干压步骤的情况下直接压成片剂。可以存在由虫胶隔离层、糖或聚合物材料层和蜡的光泽层组成的透明或不透明的保护层。可以向这些包衣中加入染料以便能区别不同的剂量单位。
口服液体如溶液、糖浆和酏剂可以被制备为剂量单位形式以便给定的量中包含预定量的化合物。糖浆可以通过将化合物溶解于具有适宜矫味剂的水性溶液中来制备，而酏剂是用无毒的醇性媒介物制备的。混悬液可以通过将化合物分散于无毒媒介物中来制备。也可以加入增溶剂和乳化剂如乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚类、防腐剂、矫味添加剂如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其它人工甜味剂等。
如果需要，可以将用于口服施用的剂量单位制剂包封于微囊中。也可以以延长或延迟释放的形式来制备制剂，如通过将粒状材料用聚合物、蜡等进行包衣或者将其包埋于聚合物、蜡等中来制备制剂。
式I化合物及其盐、互变异构体和立体异构体也可以以脂质体递送系统如单层小囊泡、单层大囊泡和多层囊泡的形式进行施用。可以由各种磷脂如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱来形成脂质体。
式I化合物及其盐、互变异构体和立体异构体也可以用单克隆抗体作为独立载体而递送，其中所述化合物分子与所述单克隆抗体偶联。也可以将化合物偶联到作为靶向药物载体的可溶性聚合物上。该类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羟乙基天冬酰氨基苯酚或聚氧化乙烯聚赖氨酸，被棕榈酰基取代。还可以将化合物偶联到一类适于实现药物控释的生物可降解聚合物上，例如聚乳酸、聚-ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯类、聚缩醛类、聚二羟基吡喃类、聚氰基丙烯酸酯类和交联或两亲性嵌段共聚物水凝胶。
适合于经皮施用的药物制剂可以作为与接受者的表皮长期紧密接触的独立硬膏剂施用。因此，例如，可以用离子电渗疗法使活性成分从硬膏剂中递送，如Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中的通用术语所述。
适合于局部施用的药用化合物可以被配制成软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉末、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油。
对于眼或其它外部组织例如口和皮肤的治疗，制剂优选地以局部用软膏剂或乳膏剂的形式被应用。在配制软膏剂的情况中，可以将活性成分与石蜡的或水可混溶的乳膏基质一起应用。或者，可以用水包油型乳膏基质或油包水型基质将活性成分配制成乳膏剂。
适合于局部应用于眼的药物制剂包括滴眼剂，其中活性成分被溶解或混悬于适宜的载体、特别是水性溶剂中。
适合于在口中局部应用的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口剂。
适合于直肠施用的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂的形式施用。
其中载体物质是固体的适合于鼻施用的药物制剂包含具有例如20-500微米粒度的粗粉末，其可以以嗅的方式施用，即经由鼻道从靠近鼻的含粉末容器中迅速吸入。以液体作为载体物质、以鼻喷雾剂或滴鼻剂施用的适宜制剂包含活性成分在水或油中的溶液。
适合于通过吸入施用的药物制剂包含细颗粒粉或雾，所述细颗粒粉或雾可通过各种类型的含气雾剂的加压分配器、喷雾器或吹入器来产生。
适合于阴道施用的药物制剂可以以阴道栓、卫生栓、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾制剂的形式施用。
适合于胃肠外施用的药物制剂包括：水性和非水性无菌注射溶液，其包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和由此使得制剂与被治疗接受者的血液等张的溶质；以及水性和非水性的无菌混悬液，其可以包含混悬介质和增稠剂。制剂可以位于单剂量或多剂量容器、例如密封的安瓿和小瓶中施用，以冷冻干燥(冻干)状态储存，以便仅需在临用前加入无菌载体液体例如注射用水。按照处方制备的注射溶液和混悬液可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备。
不言而喻的是，除了上面特定提及的组分外，制剂还可以包含本领域中该特定类型制剂中常用的其它物质；因此，例如，适合于口服施用的制剂可以包含矫味剂。
式I化合物的治疗有效量取决于许多因素，包括例如动物的年龄和体重、需要治疗的准确病症及其严重程度、制剂的性质和施用方法，最终由主治医生或兽医来决定。然而，本发明化合物用于治疗肿瘤生长例如结肠癌或乳腺癌的有效量一般为0.1至100mg/kg接受者(哺乳动物)体重/天，特别是通常为1至10mg/kg体重/天。因此，对于体重为70kg的成年哺乳动物而言，每天的实际量通常为70至700mg，其中该量可以作为每天单次剂量或者通常以每天一系列部分剂量(如二、三、四、五或六个部分剂量)被施用，从而使得总日剂量相同。可以以本发明化合物本身的有效量分数来确定其盐或溶剂化物或生理学功能衍生物的有效量。可认为相似剂量适用于治疗上述其它病症。
本发明还涉及包含至少一种式I化合物和/或其可药用盐和立体异构体、包括其所有比例的混合物以及至少一种其它药物活性成分的药物。
本发明还涉及由下面的独立包装组成的套盒(药盒)
(a)有效量的式I化合物和/或其可药用盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，和
(b)有效量的另外的药物活性成分。
该套盒包含适宜的容器，如盒子、独立的小瓶、药袋或安瓿。该套盒例如可以包含独立的分别包含以溶解或冷冻干燥形式的有效量的式I化合物和/或其可药用盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物以及有效量的另外的药物活性成分的安瓿。
用途
本发明的化合物适合于在治疗和控制癌症疾病中作为用于哺乳动物、尤其是人的药物活性成分。
本发明还涉及权利要求1-10的式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物在制备用于治疗肿瘤、肿瘤生长、肿瘤转移和/或AIDS的药物中的用途。
本发明包括式I化合物和/或其生理学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体在制备用于治疗或预防癌症的药物中的用途。对治疗而言优选的癌来源于下组：脑癌、泌尿生殖道癌、淋巴系统癌、胃癌、喉癌和肺癌肠癌。另一组优选的癌症形式有单核细胞白血病、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤和乳腺癌。
还包括式I化合物和/或其生理学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体在制备用于在哺乳动物中治疗和/或控制肿瘤诱导的疾病的药物中的用途，其中在该方法中给需要该治疗的患病哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物。治疗量根据具体疾病而不同，并且可以由本领域技术人员不经过度努力来确定。
特别优选用于治疗疾病的用途，其中所述疾病是实体瘤。
实体瘤优选选自鳞状上皮、膀胱、胃、肾脏、头颈、食道、宫颈、甲状腺、肠、肝脏、脑、前列腺、泌尿生殖道、淋巴系统、胃、喉和/或肺的肿瘤。
实体瘤还优选选自肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、结肠癌和乳腺癌。
还优选用于治疗血液和免疫系统肿瘤的用途，优选用于治疗选自急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴性白血病和/或慢性淋巴性白血病的肿瘤的用途。
本发明还涉及本发明的化合物用于治疗骨疾病的用途，其中骨疾病来自于骨肉瘤、骨关节炎和佝偻病。
式I化合物还可以与其它已知治疗剂同时施用，所述其它治疗剂因为它们对抗正在治疗的疾病的特定有用性而被选择。
本发明的化合物还适合于与已知的抗癌剂联合。这些已知的抗癌剂包括如下物质：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视色素受体调节剂、细胞毒性剂、抗增殖剂、异戊二烯蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂以及其他血管生成抑制剂。本发明的化合物特别适合于与放射治疗同时施用。
“雌激素受体调节剂”指干扰或抑制雌激素与受体结合的化合物，无论机制如何。雌激素受体调节剂的实例包括但不限于他莫昔芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY 117081、托瑞米芬、氟维司群、4-[7-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基)苯基2，2-二甲基丙酸盐、4，4′-二羟基二苯酮-2，4-二硝基苯基腙和SH646。
“雄激素受体调节剂”指干扰或抑制雄激素与受体结合的化合物，无论机制如何。雄激素受体调节剂的实例包括非那雄胺和其它5α-还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟他胺、比卡鲁胺、利阿唑和乙酸阿比特龙。
“类视色素受体调节剂”指干扰或抑制类视色素与受体结合的化合物，无论机制如何。类视色素受体调节剂的实例包括贝沙罗汀、维甲酸、13-顺式-视黄酸、9-顺式-视黄酸、α-二氟甲基鸟氨酸、ILX23-7553、反式-N-(4′-羟基苯基)视黄酸酰胺和N-4-羧基苯基视黄酸酰胺。
“细胞毒性剂”指主要经由对细胞功能的直接作用导致细胞死亡或者抑制或干扰细胞分裂的化合物，包括烷化剂、肿瘤坏死因子、嵌入剂、微管蛋白抑制剂和拓扑异构酶抑制剂。
细胞毒性剂的实例包括但不限于tirapazimine、sertenef、恶病质素、异环磷酰胺、他索纳明、氯尼达明、卡铂、六甲蜜胺、泼尼莫司汀、二溴卫矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈达铂、奥沙利铂、替莫唑胺、庚铂(heptaplatin)、雌莫司汀、甲苯磺酸英丙舒凡、曲磷胺、尼莫司汀、二溴螺氯铵、嘌嘧替派、洛铂、沙铂、甲基丝裂霉素、顺铂、伊罗夫文、右旋异环磷酰胺、顺胺二氯(2-甲基吡啶)铂、苄基鸟嘌呤、葡磷酰胺、GPX100、(反式，反式，反式)双-mu-(己烷-1，6-二胺)-mu-[二胺铂(II)]双[二胺(氯)铂(II)]四氯化物、二茴香胺基精胺、三氧化二砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羟基十一烷基)-3，7-二甲基黄嘌呤、佐柔比星、伊达比星、柔红霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、抗瘤酮、3′-去氨基-3′-吗啉代-13-去氧代-10-羟基去甲柔红霉素、安那霉素、加柔比星、依利奈法德、MEN10755和4-去甲氧基-3-去氨基-3-吖丙啶基-4-甲磺酰基柔红霉素(参见WO 00/50032)。
微管蛋白抑制剂的实例包括紫杉醇、硫酸长春地辛、3′，4′-二去氢-4′-去氧-8′-去甲长春花碱、多西紫杉醇、根霉素、多拉司他汀、羟乙磺酸米伏布林、Auristatin、西马多丁、RPR109881、BMS184476、长春氟宁、念珠藻环肽、2，3，4，5，6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、脱水长春花碱、N，N-二甲基-L-缬氨酰基-L-缬氨酰基-N-甲基-L-缬氨酰基-L-脯氨酰基-L-脯氨酸-叔丁基酰胺、TDX258和BMS188797。
拓扑异构酶抑制剂例如有托泊替康、托泊替康(hycaptamine)、伊立替康、卢比替康、6-乙氧基丙酰基-3′，4′-O-外亚苄基教酒菌素、9-甲氧基-N，N-二甲基-5-硝基吡唑并[3，4，5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3′，4′：b，7]吲嗪并[1，2b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮、勒托替康、7-[2-(N-异丙基氨基)乙基]-(20S)喜树碱、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2′-二甲基氨基-2′-去氧依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲基氨基)乙基]-9-羟基-5，6-二甲基-6H-吡啶并[4，3-b]咔唑-1-甲酰胺、asulacrine、(5a，5aB，8aa，9b)-9-[2-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]乙基]-5-[4-羟基-3，5-二-甲氧基苯基]-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并(3′，4′：6，7)萘并(2，3-d)-1，3-二氧杂环戊烯-6-酮、2，3-(亚甲二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基苯并[c]菲啶
Figure BDA0000105454800000231
6，9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7，10-二羟基-2-(2-羟基乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4，5，1-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2(二乙氨基)乙基氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻吨-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲基氨基)乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-羟基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮和地美司钠。
“抗增殖剂”包括反义RNA和DNA寡核苷酸如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001以及抗代谢药如依诺他滨、卡莫氟、替加氟、喷司他丁、去氧氟尿苷、三甲曲沙、氟达拉滨、卡培他滨、加洛他滨、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐、福司他滨(fosteabine)钠水合物、雷替曲塞、paltitrexid(帕替曲塞)、乙嘧替氟、噻唑呋林、地西他滨、诺拉曲塞、培美曲塞、奈拉滨、2′-去氧-2′-亚甲基胞苷、2′-氟亚甲基-2′-去氧胞苷、N-[5-(2，3-二氢苯并呋喃基)磺酰基]-N′-(3，4-二氯苯基)脲、N6-[4-去氧-4-[N2-[2(E)，4(E)-十四碳二烯酰基]甘氨酰基氨基]-L-甘油-B-L-吡喃甘露庚酮糖基]腺嘌呤、aplidine、海鞘素、曲沙他滨、4-[2-氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氢-3H-嘧啶并[5，4-b]-1，4-噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2，5-噻吩酰基-L-谷氨酸、氨基蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿拉诺新、11-乙酰基-8-(氨甲酰基氧基甲基)-4-甲酰基-6-甲氧基-14-氧杂-1，11-二氮杂四环(7.4.1.0.0)十四碳-2，4，6-三烯-9-基乙酸酯、苦马豆素、洛美曲索、右雷佐生、蛋氨酸酶、2′-氰基-2′-去氧-N4-棕榈酰-1-B-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶和3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲。“抗增殖剂”还包括与在“血管生成抑制剂”下列出的那些不同的生长因子的单克隆抗体如曲妥珠单抗，以及肿瘤抑制基因如p53，p53可经由重组病毒介导基因转移来递送(例如参见US专利号6,069,134)。
药理学抑制剂对体外肿瘤细胞的增殖/活力的作用的证据
1.0背景
在本实验说明中，描述了活性成分对肿瘤细胞增殖/肿瘤细胞活力的抑制。将细胞以适宜的细胞密度接种在微量滴定板(96-孔模式)中，以浓度系列的形式加入受试物质。在含血清的培养基中培养另外4天后，可以通过阿尔玛蓝测试系统确定肿瘤细胞增殖/肿瘤细胞活力。
2.0实验操作
2.1细胞培养
例如可商购获得的结肠癌细胞系、卵巢细胞系、前列腺细胞系或乳腺细胞系等。
将细胞在培养基中培养。间隔数天后，借助胰蛋白酶溶液将细胞从培养皿中分离出，以适宜的稀释度接种在新鲜培养基中。将细胞于37摄氏度和10％CO2中培养。
2.2.细胞接种
采用多通道移液管将在180μl培养基中的规定数目的细胞(例如2000个细胞)/培养基/孔接种在微量滴定板(96孔细胞培养板)中。随后将细胞在CO2培养箱中培养(37℃和10％CO2)。
2.3.受试物质的添加
将受试物质溶于例如DMSO中，随后以相应的浓度(如果希望的话，以稀释系列)应用于细胞培养基中。可根据活性成分的效力和所期望的浓度范围来调整稀释步骤。将细胞培养基加入相应浓度的受试物质中。受试物质向细胞中的添加可以在细胞接种的当天进行。为此目的，在每种情况下，将20μl来自预稀释板的物质溶液加入培养基/孔中。将细胞于37摄氏度和10％CO2下培养另外4天。
2.4.显色反应的测定
在每种情况下，每孔中加入20μl阿尔玛蓝试剂，将微量滴定板在CO2培养箱中孵育例如另外7小时(37℃和10％CO2)。将板在具有荧光滤片的读数器上于540nm波长处进行测定。可以在临测定前将板轻微地振摇。
3.评价
从所有其它吸收度值中减去培养基对照(未使用细胞和受试物质)的吸收度值。对照(未添加受试物质的细胞)设定为100％，所有其它吸收度与之相关地进行设定(例如为对照的％)：
计算：
Figure BDA0000105454800000251
借助统计程序如RS1确定了IC50值(50％抑制)。
4.0 PDK1抑制的测试
在闪板(flashplate)系统中以384孔/微量滴定板进行试验批次。
在每种情况中，于30℃将PDK1样品His6-PDK1(Δ1-50)(3.4nM)、PDK1底物生物素-bA-bA-KTFCGTPEYLAPEVRREPRILSEEEQEMFRDFDY-IADWC(400nM)、4μM ATP(0.2μCi33P-ATP/孔)和受试物质在50μl常规试验溶液/孔中孵育60分钟。以相应浓度(如果希望的话，以稀释系列)应用受试物质。在没有受试物质的情况下进行对照。采用标准方法终止反应，进行洗涤。在Top计数器中经由掺入的放射活性测定激酶活性。为了测定非特异性激酶反应(空白值)，在100nM星孢素的存在下进行试验批次。
5.0评价
从所有其它放射性值中减去空白值(在星孢素的存在下，未使用受试物质)的放射性。对照(未添加受试物质的激酶活性)设定为100％，所有其它放射性值(在减去空白值后)与之相关地进行表示(例如为对照的％)：
计算：
Figure BDA0000105454800000261
Figure BDA0000105454800000262
借助统计程序如RS1确定了IC50值(50％抑制)。本发明的化合物的IC50数据示于表1中。
Figure BDA0000105454800000271
APCI-MS(大气压化学电离-质谱法)(M+H)+。
PDK1激酶抑制剂的细胞检测方法描述
确定PDK1激酶活性的细胞试验作为Luminex试验在96孔板上进行。将PC3细胞以每孔100μl培养基(45％的RPMI1460/45％的Ham氏F12/10％的FCS)中的20,000个细胞接种，并在第二天用一系列试验物质的稀释液(7个浓度)在无血清的条件下孵育30分钟。随后将细胞用每孔90μl溶胞缓冲液(20mM Tris/HCl pH8.0，150mM NaCl，1％NP40，10％的甘油，1％的磷酸酶抑制剂I、1％的磷酸酶抑制剂II、0.1％的蛋白酶抑制剂鸡尾酒合剂III，0.01％的Benzonase)裂解，并将溶胞产物经离心通过96孔过滤板(0.65μm)从不溶的细胞成分中分离。将溶胞产物在震摇下与已经偶联抗-总PKB抗体的Luminex珠一起在4℃孵化过夜。第二天通过加入P-T308-PKB抗体和种属特异性的PE标记的第二抗体来进行检测。通过在Luminex100仪器中测定在60秒检测时间内的每孔中100个事件来进行P-T308-PKB的测定。作为药理学空白对照，将从用10μM星孢素处理过的细胞获得的信号从其它批次中扣除。用于PKB在T308的最大磷酸化的对照值是仅用溶剂(0.3％的DMSO)处理过的细胞的信号。用试验药物处理过的批次的数值用对照数值计算百分比，且通过RS1确定IC50值。
本发明化合物的IC50数据在表1中显示。
IKKε-激酶试验(IKKε)
激酶试验是作为384孔闪板试验进行的。
将1nM IKKε，800mM生物素化的IκBα(19-42)肽(生物素-C6-C6-GLKKERLLDDRHDSGLDSMKDEE)和10μM的ATP(0.3μCi的33P-ATP/孔)以50μl总体积(10mM MOPS，10mM乙酸镁，0.1mM EGTA，1mM二硫苏糖醇，0.02％的Brij35，0.1％的BSA，0.1％的BioStab，pH7.5)、包含或不包含试验药物在30℃下孵育120分钟。用25μl的200mM的EDTA溶液终止反应，于室温下30分钟后抽滤除去，并用100μl的0.9％NaCl溶液洗涤各孔三次。用3μM EMD 1126352(BX-795)测定激酶反应的非特异性比例(空白)。在Topcount中检测放射性。使用RS1计算IC50值。
TBK1-激酶试验
激酶试验是作为384孔闪板试验进行的。
将0.6nM TANK结合激酶(TBK1)、800nM生物素化的MELK衍生的肽(生物素-Ah-Ah-AKPKGNKDYHLQTCCGSLAYRRR)和10μM的ATP(0.25μCi的33P-ATP/孔)以50μl的总体积(10mM MOPS，10mM乙酸镁，0.1mM EGTA，1mM DTT，0.02％的Brij35，0.1％的BSA，pH7.5)、包含或不包含试验药物在30℃下孵育120分钟。用25μl的200mM的EDTA溶液终止反应，30分钟后于室温下抽滤除去，并用100μl的0.9％NaCl溶液洗涤各孔3次。用100nM星孢素测定激酶反应的非特异性比例(空白)。在Topcount中检测放射性。使用RS1计算IC50值。
HPLC梯度系统
柱：
RP-select B(Merck KgaA，目录号1.050981)
洗脱剂：
洗脱剂A：水+0.01％TFA
洗脱剂B：乙腈+0.01％TFA
流速：1.5ml/分钟
进样体积：10μl
梯度：
0分钟20％B
6分钟100％B
7分钟100％B
8分钟20％B
9分钟20％B
实施例1
制备3-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(“A1”)
Figure BDA0000105454800000301
1.1在氩气中将0.21ml(1.50mmol)三甲基硅烷基乙炔和0.28ml(2.00mmol)三乙胺先后加入14mg(0.02mmol)的二(三苯基膦)钯二氯化物、8mg(0.04mmol)的碘化亚铜(I)和344mg(1.00mmol)的3-碘-(1H)-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-甲酸叔丁基酯在5ml的THF的混悬液中，并将该混合物在室温下于氩气中搅拌一小时。然后，将氩气通入该反应混合物中5分钟以除去多余的三甲基硅烷基乙炔。随后加入1.10ml(1.10mmol)的1M四丁基氟化铵在THF中的溶液，并将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入136mg(1.00mmol)的苄基叠氮化物在1ml的THF中的溶液，并将该反应混合物在室温下搅拌66小时。将反应混合物吸收在硅藻土上，并在硅胶柱上用石油醚/乙酸乙酯2∶1洗脱进行色谱分离，得到3-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)吡咯并[2，3-b]吡啶-1-甲酸叔丁基酯，为黄色油状物；ESI376。
1.2将179mg(1.28mmol)碳酸钾加入192mg(0.51mmol)的3-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)吡咯并[2，3-b]吡啶-1-甲基叔丁基酯在2.6ml甲醇的溶液中，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物吸收在硅藻土上，并在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇/氨水洗脱进行色谱分离，得到3-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，为无色晶体；ESI 276；
1H-NMR(d6-DMSO)：δ[ppm]＝5.66(s，2H)，7.17(dd，J1＝7.9Hz，J2＝4.7Hz，1H)，7.32-7.43(m，5H)，7.92(d，J＝2.5Hz，1H)，8.29(dd，J1＝4.7Hz，J2＝1.6Hz，1H)，8.44(dd，J1＝7.9Hz，J2＝1.6Hz，1H)，8.54(s，1H)，11.9(bs，1H)。
实施例2
制备3-[1-(4-氯苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(“A2”)
Figure BDA0000105454800000311
2.1在氩气中将0.43ml(3.00mmol)三甲基硅烷基乙炔和0.55ml(4.00mmol)三乙胺先后加入28mg(0.04mmol)的二(三苯基膦)钯二氯化物、16mg(0.08mmol)的碘化亚铜(I)和688mg(2.00mmol)的3-碘-(1H)-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-甲酸叔丁基酯在10ml的THF的混悬液中，并将该混合物在室温下于氩气中搅拌一小时。然后，将氩气通入该反应混合物中5分钟以除去多余的三甲基硅烷基乙炔。随后加入2.00ml(2.0mmol)的1M四丁基氟化铵在THF中的溶液，并将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入322mg(2.00mmol)的1-氯-4-(氯甲基)苯在5ml的甲醇中的溶液，然后加入350ml(2.00mmol)的叠氮化铯和5ml甲醇，并将该反应混合物在室温下搅拌51小时。将反应混合物吸收在硅藻土上，并在硅胶柱上用石油醚/乙酸乙酯2∶1洗脱进行色谱分离，得到3-[1-(4-氯苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)吡咯并[2，3-b]吡啶-1-甲酸叔丁基酯，为浅黄色固体；ESI410。
2.2将295mg(2.13mmol)碳酸钾加入347mg(0.85mmol)的3-[1-(4-氯苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)吡咯并[2，3-b]吡啶-1-甲酸叔丁基酯在4.2ml甲醇的溶液中，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物吸收在硅藻土上，并在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇/氨水洗脱进行色谱分离，得到3-[1-(4-氯苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，为无色晶体；ESI 310；
1H-NMR(de-DMSO)：δ[ppm]＝5.67(s，2H)，7.18(dd，J1＝7.9Hz，J2＝4.7Hz，1H)，7.38-7.43(m，2H)，7.45-7.50(m，2H)，7.92(d，J＝2.2Hz，1H)，8.29(d，J＝4.4Hz，1H)，8.4(d，J＝7.9Hz，1H)，8.53(s，1H)，11.9(bs，1H)。
类似地得到下述化合物。
Figure BDA0000105454800000321
实施例3
制备3-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(“A4”)
Figure BDA0000105454800000331
3.1在氮气中将38ml(76mmol)的2N的碳酸钠溶液和1.48g(1.28mmol)的四(三苯基膦)钯加入5.00g(25.4mmol)的5-溴-7-氮杂吲哚和9.00g(43.3mmol)的1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯在100ml的DMF的溶液中，并将该混合物在100℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，并在水和乙酸乙酯之间分配。将有机相用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物从叔丁基甲基醚中结晶：5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，为黄色固体；ESI 199。
3.2将2.80g(49.9mmol)固体氢氧化钾加入4.00g(20.2mmol)的5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在60ml的DMF的溶液中，并在搅拌中逐滴缓慢加入5.10g(20.1mmol)碘在40ml的DMF中的溶液。将水和300mg亚硫酸氢钠加入该反应混合物，然后将其用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸钠干燥并蒸发：3-碘-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，为黄色晶体；ESI 325。
3.3将7.5ml(54.1mmol)三乙胺和220mg(1.80mmol)的4-(二甲基氨基)吡啶加入5.85g(18.0mmol)的3-碘-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在100ml的二氯甲烷的混悬液中。然后缓慢逐滴加入4.6ml(21.5mmol)的二甲酸二叔丁基酯在50ml二氯甲烷中的溶液。在室温下搅拌4小时后，将反应混合物在水和二氯甲烷之间分配。将有机相用硫酸钠干燥并真空蒸发：3-碘-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2，3-b]吡啶-1-甲酸叔丁基酯，为无色晶体；ESI 425。
3.4在氩气中将0.09ml(0.63mmol)三甲基硅烷基乙炔和0.12ml(0.84mmol)三乙胺先后加入6mg(0.009mmol)的二(三苯基膦)钯二氯化物、3mg(0.016mmol)的碘化亚铜(I)和178mg(0.42mmol)的3-碘-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2，3-b]吡啶-1-甲酸叔丁基酯在2ml的THF的混悬液中，并将该混合物在室温下于氩气中搅拌一小时。然后，将氩气通入该反应混合物中5分钟以除去多余的三甲基硅烷基乙炔。随后加入0.45ml(0.45mmol)的1M四丁基氟化铵在THF中的溶液，并将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入58mg(0.42mmol)的苄基叠氮化物在2ml的甲醇中的溶液，并将该反应混合物在室温下搅拌48小时。将反应混合物吸收在硅藻土上，并在硅胶柱上用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂进行色谱分离，得到3-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2，3-b]吡啶-1-甲酸叔丁基酯，为无色晶体；ESI 456。
3.5将88mg(0.63mmol)碳酸钾加入115mg(0.25mmol)的3-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2，3-b]吡啶-1-甲酸叔丁基酯在1.3ml甲醇的溶液中，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物吸收在硅藻土上，并在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇/氨水洗脱进行色谱分离，得到3-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，为无色晶体；ESI 356；
1H-NMR(d6-DMSO)：δ[ppm]＝3.9(s，3H)，5.68(s，2H)，7.33-7.43(m，5H)，7.92(d，J＝2.8Hz，1H)，7.95-7.96(m，1H)，8.21(s，1H)，8.50(d，J＝2.2Hz，1H)，8.54(d，J＝2.2Hz，1H)，8.62(s，1H)，11.88(bs，1H)。
类似地得到下述化合物：
Figure BDA0000105454800000351
Figure BDA0000105454800000361
Figure BDA0000105454800000371
实施例4
制备2-{4-[3-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡唑-1-基}乙醇(“A14”)
实施例5
制备3-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(“A15”)
Figure BDA0000105454800000391
按照类似于上述实施例的方法获得下述化合物。
Figure BDA0000105454800000392
Figure BDA0000105454800000401
Figure BDA0000105454800000411
Figure BDA0000105454800000431
Figure BDA0000105454800000441
Figure BDA0000105454800000451
Figure BDA0000105454800000471
实施例6
制备5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-[1-(1-苯基乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(“A8”)
6.1
Figure BDA0000105454800000492
首先引入Pd(PPh3)2Cl2(12mg，0.017mmol)和CuI(7mg，0.037mmol)，随后加入3-碘-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2，3-b]吡啶-1-甲酸叔丁基酯(350mg，0.825mmol)在5ml的THF的溶液，使用氮气将该混合物惰性化。最后，加入TMS-乙炔(0.175ml，1.263mmol)和三乙胺(0.230ml，1.659mmol)，并将该混合物在室温下于氮气保护下搅拌约1.5小时。
用氮气快速剧烈冲刷该深色反应混合物约10分钟以除去多余的TMS-乙炔。然后加入TBAF溶液(1ml，0.990mmol，1M的THF溶液)，并将该混合物搅拌0.5小时。随后加入(1-溴甲基)苯(0.115ml，0.843mmol)在2.5ml的纯MeOH中的溶液，然后加入叠氮化铯(150mg，0.858mmol)和另外的2.5ml纯MeOH，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用MeOH稀释，吸收在硅胶上并在Si-60上进行快速色谱分离。
快速色谱条件：
仪器：Teledyne-Isco Combi Flash RF
柱子：Analogix Si-60，SF25-40g
洗脱剂：石油醚(PE)/乙酸乙酯梯度洗脱，流速：40ml/分钟
检测：UV 254nm
梯度：0-2分钟50％的PE，2-12分钟50-100％的乙酸乙酯，12-16.2分钟100％的乙酸乙酯
蒸发后，将产物再次溶于EA中，并且用饱和NH4Cl溶液洗涤3次以除去TBAF盐，用Na2SO4干燥，蒸发至干，并在高真空下干燥，得到5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-[1-(1-苯基乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-甲酸叔丁基酯，为无色固体泡沫(HPLC/MS：Rt＝2.374分钟，[M+H]+470)。
6.2
Figure BDA0000105454800000511
将5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-[1-(1-苯基乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-甲酸叔丁基酯(90mg，0.176mmol)溶于MeOH(5ml)中，加入碳酸钾(85mg，0.615mmol)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。加入水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取三次。将有机相用饱和NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发至干。将残余物用乙醚研磨，并抽滤滤除，用乙醚洗涤并在高真空干燥，得到5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-[1-(1-苯基乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，为无色固体；HPLC/MS：Rt＝1.874分钟，[M+H]+370；
1H-NMR[DMSO-d6]：δ[ppm]＝11.83(s，1H)，8.62(s，1H)，8.52(m，2H)，8.19(s，1H)，7.93(s，1H)，7.88(s，1H)，7.41-7.32(m，5H)，6.01(q，J＝7.0Hz，1H)，3.90(s，3H)，1.99(d，J＝7.03Hz，3H)。
PDK1的抑制
本发明化合物的IC50
Figure BDA0000105454800000521
Figure BDA0000105454800000531
IC50：0.5nM-1μM＝A    1μM-10μM＝B
下列实施例涉及药物：
实施例A：注射小瓶剂
将100g式I的活性成分和5g磷酸氢二钠在3升重蒸水中的溶液用2N盐酸调节至pH6.5，无菌过滤，转移到注射小瓶中，在无菌条件下冷冻干燥，在无菌条件下密封。每一注射小瓶中含有5mg活性成分。
实施例B：栓剂
将20g式I的活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，倾入到模具中，使其冷却。每一粒栓剂含有20mg活性成分。
实施例C：溶液剂
由1g式I的活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵在940ml重蒸水中制备溶液。将pH调节至6.8，再将该溶液制成1升，照射灭菌。该溶液可以以滴眼液的形式使用。
实施例D：软膏剂
将500mg式I的活性成分与99.5g凡士林在无菌条件下混合。
实施例E：片剂
将1kg式I的活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物以常规方式压片得到片剂，从而使每一片剂含有10mg活性成分。
实施例F：糖衣片
类似于实施例E压片，接着以常规方式用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、西黄蓍胶和染料的包衣材料包衣。
实施例G：胶囊剂
将2kg式I的活性成分以常规方式置于硬明胶胶囊中，从而使每一粒胶囊剂含有20mg活性成分。
实施例H：安瓿剂
将1kg式I的活性成分在60升重蒸水中的溶液无菌过滤，转移到安瓿瓶中，在无菌条件下冷冻干燥并在无菌条件下密封。每一安瓿瓶中含有10mg活性成分。

Claims (16)

1.式I的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物
Figure FDA0000105454790000011
其中
R1表示A、-[C(R3)(R4)]nAr、-[C(R3)(R4)]nHet或-[C(R3)(R4)]nCyc，
R2表示H、A、Hal、CN、-[C(R3)2]n-Ar’、-[C(R3)2]n-Het’、-[C(R3)2]n-Cyc、OR3或N(R3)2，
R3表示H或A，
R4表示H、A、-[C(R3)2]nOR3、-[C(R3)2]nCOOR3、-[C(R3)2]nN(R3)2或-[C(R3)2]nHet，
A  表示具有1-6个C原子的非支链或支链烷基，其中一个或两个CH2基团可被O、N和/或S原子和/或被-CH＝CH-基团所代替，和/或此外1-7个H原子还可被F代替，
Cyc表示具有3、4、5、6或7个C原子的环烷基，
Ar表示未取代的或被Hal、A、-[C(R3)2]nOR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、COR3、SO2N(R3)2和/或S(O)nA单、二或三取代的苯基，
Ar’表示未取代的或被Hal、A、OR3、N(R3)2、SR3、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)nA、CO-Het1、Het1、[C(R3)2]nN(R3)2、[C(R3)2]nHet1、O[C(R3)2]nN(R3)2、O[C(R3)2]nHet1、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nHet1、NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2、NHCONH[C(R3)2]nHet1、OCONH[C(R3)2]nN(R3)2、OCONH[C(R3)2]nHet1、COHet1、CHO和/或COA单、二或三取代的苯基，
Het表示单或二环饱和的、不饱和的或芳香族的具有1至4个N和/或O和/或S原子的杂环，其是未取代的或被Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、COR3、SO2NR3和/或S(O)nA单或二取代，
Het’表示单、二或三环饱和的、不饱和的或芳香族的具有1至4个N、O和/或S原子的杂环，其是未取代的或被Hal、A、OR3、N(R3)2、SR3、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)nA、CO-Het1、Het1、[C(R3)2]nN(R3)2、[C(R3)2]nHet1、O[C(R3)2]nN(R3)2、O[C(R3)2]nHet1、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nHet1、NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2、NHCONH[C(R3)2]nHet1、OCONH[C(R3)2]nN(R3)2、OCONH[C(R3)2]nHet1、COHet1、CHO、COA、＝S、＝NH、＝NA和/或＝O(羰基氧)单或二取代，
Het1表示具有1至2个N和/或O原子的单环饱和杂环，其可以是被A、OA、OH、Hal和/或＝O(羰基氧)单或二取代，
Hal表示F、Cl、Br和I
n表示0、1或2。
2.如权利要求1所述的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中
Ar表示未取代的或被Hal、-[C(R3)2]nOR3、COOR3、CN和/或A单或二取代的苯基。
3.如权利要求1或2所述的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中
Het表示具有1至4个N和/或O和/或S原子的未取代的或被A和/或Hal单-或二取代的单环或二环饱和芳香族杂环。
4.如权利要求1-3中一项或多项所述的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中
Het’表示具有1至4个N、O和/或S原子的未取代的或可被A和/或[C(R3)2]nHet1单-或二取代的单环或二环芳香族杂环。
5.如权利要求1-4中一项或多项所述的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中
Het1表示具有1至2个N和/或O原子的可被A单-或二取代的单环饱和杂环。
6.如权利要求1-5中一项或多项所述的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中
Het表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、唑基、异
Figure FDA0000105454790000032
唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噻二唑、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基或1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、四氢咪唑基、四氢吡唑基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、
Figure FDA0000105454790000033
唑烷基和异
Figure FDA0000105454790000034
唑烷基，其各自是未取代的或者被A和/或Hal单-或二取代。
7.如权利要求1-6中一项或多项所述的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中
Het’表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、
Figure FDA0000105454790000035
唑基、异
Figure FDA0000105454790000036
唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噻二唑、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基或1，3-苯并间二氧杂环戊烯基，其各自是未取代的或者被A和/或[C(R3)2]nHet1单-或二取代。
8.如权利要求1-7中一项或多项所述的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中
Het1表示吡咯烷基、四氢咪唑基、四氢吡唑基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、唑烷基和异
Figure FDA0000105454790000038
唑烷基，其各自是未取代的或者被A单-或二取代。
9.如权利要求1-8中一项或多项所述的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中
R1表示-C(R3)(R4)-Ar或C(R3)(R4)-Het，
R2表示H、A或-[C(R3)2]n-Het’，
R3表示H或A，
R4表示H、-[C(R3)2]nOR3或-[C(R3)2]nCOOR3，
A表示具有1-6个C原子的非支链或支链烷基，其中一个CH2基团可以被O、N或S原子替换和/或此外1-7个H原子可以被F替换，
Ar表示苯基，其是未取代的或者被Hal、-[C(R3)2]nOR3、COOR3、CN和/或A单-或二-取代，
Het表示具有1至4个N和/或O和/或S原子的未取代的或被A和/或Hal单-或二取代的单环或二环饱和芳香族杂环，
Het’表示具有1至4个N、O和/或S原子的未取代的或可被A和/或[C(R3)2]nHet1单-或二取代的单环或二环芳香族杂环，
Het1表示具有1至2个N和/或O原子的可被A单-或二取代的单环饱和杂环，
Hal表示F、Cl、Br或I
n表示0、1或2。
10.如权利要求1所述的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，所述化合物选自以下：
Figure FDA0000105454790000041
Figure FDA0000105454790000051
11.制备如权利要求1-10中所述的式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体的方法，其特征在于：
将吲哚保护基团从式II化合物上脱去，
Figure FDA0000105454790000081
其中R表示吲哚保护基团，和/或
将式I的碱或酸转化为其盐的一种。
12.药物，其包含至少一种如权利要求1-10中所述的式I化合物和/或其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，以及任选地包含赋形剂和/或佐剂。
13.如权利要求1-10中所述的式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，用于治疗肿瘤、肿瘤生长、肿瘤转移和/或AIDS。
14.如权利要求1-10中所述的式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物在制备用于治疗肿瘤、肿瘤生长、肿瘤转移和/或AIDS的药物中的用途。
15.如权利要求1-10中所述的式I化合物和/或其生理上可接受的盐、互变异构体和立体异构体在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途，其中治疗有效量的式I化合物与以下化合物组合施用：1)雌激素受体调节剂、2)雄激素受体调节剂、3)类视色素受体调节剂、4)细胞毒性剂、5)抗增殖剂、6)异戊二烯蛋白转移酶抑制剂、7)HMG-CoA还原酶抑制剂、8)HIV蛋白酶抑制剂、9)逆转录酶抑制剂以及10)其他血管生成抑制剂。
16.如权利要求1-10中所述的式I化合物和/或其生理上可接受的盐、互变异构体和立体异构体在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途，其中治疗有效量的式I化合物与放射治疗和以下化合物组合施用：1)雌激素受体调节剂、2)雄激素受体调节剂、3)类视色素受体调节剂、4)细胞毒性剂、5)抗增殖剂、6)异戊二烯蛋白转移酶抑制剂、7)HMG-CoA还原酶抑制剂、8)HIV蛋白酶抑制剂、9)逆转录酶抑制剂以及10)其他血管生成抑制剂。
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