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CN102391186A - 一种奥扎格雷中间体(e)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯的制备方法 - Google Patents

一种奥扎格雷中间体(e)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯的制备方法 Download PDF

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杨彦军
于东海
胡俊峰
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Shandong Chengchuang Blue Sea Pharmaceutical Technology Co., Ltd.
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JINAN CHENGHUI SHUANGDA CHEMICAL CO Ltd
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Abstract

本发明公开了一种奥扎格雷中间体(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯的制备方法，包括下述步骤：(1)制备咪唑钠：(1.1)将氢氧化钠溶于去离子水中，溶解后搅拌加入咪唑；(1.2)将步骤(1.1)中的溶液置入反应釜中混合均匀后，得到备用物料；（1.3）将步骤(1.2)中备用物料中加入甲苯，加入丙酮得到丙酮溶液；(2)制备(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯：（2.1）取对溴甲基肉桂酸甲酯投入丙酮溶液中，应完毕后进行减压蒸除丙酮；(2.2)在步骤(2.1)中蒸除丙酮后的物料中加入去离子水搅拌析晶，得到(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯。本发明能够解决现有技术的不足，使该中间体生产成本大幅降低。

Description

一种奥扎格雷中间体(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯的制备方法
技术领域
本发明涉及药品，是一种奥扎格雷中间(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯的制备方法。
背景技术
奥扎格雷是一种抗血栓药，是一种强力血栓合成酶抑制剂。由于该药对阻塞大脑中动脉引起的脑梗死有较好的预防作用，因此，主要用于治疗急性血栓性脑梗死和脑梗死伴随的运动障碍，同时，盐酸奥扎格雷还可用于支气管哮喘以及心绞痛的治疗等。由于这种药物具有广阔的应用前景，为了降低患者的使用成本，我国有的制药企业也在努力生产该药，以便达到产品质量高、生产成本低的目的。然而，该药的中间体(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯在制备过程中质量优劣直接影响奥扎格雷药品的疗效，而已报道的该中间体的制备方法均存在不足：例如：采用咪唑和对溴甲基肉桂酸甲酯反应经过N-烷基化生产(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯，这种方法反应中的杂质一般都在10-15%，去除杂质的过程相对复杂，很难达到高纯度，同时，这种方法的产率一般为75%左右，产率较低，并且，反应温度较难控制；另一种采用对溴甲基肉桂酸甲酯在氮气保护下与N－乙酰咪唑反应生成咪唑溴翁盐，咪唑溴翁盐再经碳酸钠水解得到(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯，这种方法操作复杂，反应时间较长，收率较低，仍然较难降低生产成本。
发明内容
本发明的目的是提供一种奥扎格雷中间体(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯的制备方法，使它能够解决现有技术的不足，使该中间体生产成本大幅降低。
本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现：一种奥扎格雷中间体(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯的制备方法，包括下述步骤：
（1）制备咪唑钠：
（1.1）将氢氧化钠溶于去离子水中，溶解后在搅拌条件下加入咪唑，氢氧化钠、去离子水及咪唑的重量比为1：1：1.62；
（1.2）将步骤(1.1)中的溶液置入反应釜中混合均匀后，在50-80℃下反应3-5小时，真空减压蒸除其中80%-90%的水分，然后降至室温得到备用物料；
（1.3）将步骤（1.2）中备用物料中加入甲苯，甲苯与咪唑的重量比为2.6：1，然后回流分水再减压蒸除甲苯，降至室温后加入丙酮，得到丙酮溶液，丙酮与咪唑的重量比为4.9：1；
（2）制备(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯：
（2.1）取对溴甲基肉桂酸甲酯投入丙酮溶液中，对溴甲基肉桂酸甲酯与咪唑的重量比为3.73：1，在室温下反应3-4小时，反应完毕后进行减压蒸除丙酮；
（2.2）在步骤（2.1）中蒸除丙酮后的物料中加入去离子水搅拌析晶，去离子水与对溴甲基肉桂酸甲酯的重量比为1.97：1，进行离心甩滤后并在40-50℃下烘料19-21小时，得到(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯。
步骤（1.1）中所述的氢氧化钠采用碳酸氢钠替代。
所述的一种奥扎格雷中间(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯的制备方法， 包括下述步骤：
（1）咪唑钠的制备：
（1.1）将126公斤氢氧化钠溶于126公斤的去离子水中，溶解后在搅拌条件下加入204公斤咪唑，得到混合溶液；
（1.2）将步骤(1.1)中的混合溶液置入反应釜中混合均匀后，在74℃下反应3.8小时，真空减压蒸除其中90%的水分，然后降至室温得到备用物料；
（1.3）将步骤（1.2）中备用物料中加入500公斤甲苯，然后回流分水再减压蒸除甲苯，降至室温后加入1000公斤丙酮，得到丙酮溶液；
（2）制备(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯：
（2.1）取对溴甲基肉桂酸甲酯152.4公斤投入丙酮溶液中，在室温下反应3.5小时，反应完毕后进行减压蒸除丙酮；
（2.2）在步骤（2.1）蒸除丙酮后的物料中加入1500公斤的去离子水搅拌析晶，进行离心甩滤后并在46℃下烘料20小时，得到(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯135公斤。
采用本发明所述的奥扎格雷中间体的制备方法得到的(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯具有纯度高的特点，纯度能达到99.8%，收率高达93%左右，并且该方法操作简便，反应时间短，反应中使用的溶剂单一，反应容易控制，使生产成本大幅降低，从而为奥扎格雷的制备降低了生产成本。
具体实施方式
本发明所述的一种奥扎格雷中间体(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯的制备方法，包括下述步骤：
（1）制备咪唑钠：
（1.1）将氢氧化钠溶于去离子水中，溶解后在搅拌条件下加入咪唑，氢氧化钠、去离子水及咪唑的重量比为1：1：1.62；
（1.2）将步骤(1.1)中的溶液置入反应釜中混合均匀后，在50-80℃下反应3-5小时，真空减压蒸除其中80%-90%的水分，然后降至室温得到备用物料；
（1.3）将步骤（1.2）中备用物料中加入甲苯，甲苯与咪唑的重量比为2.6：1，然后回流分水再减压蒸除甲苯，降至室温后加入丙酮，得到丙酮溶液，丙酮与咪唑的重量比为4.9：1；
（2）制备(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯：
（2.1）取对溴甲基肉桂酸甲酯投入丙酮溶液中，对溴甲基肉桂酸甲酯与咪唑的重量比为3.73：1，在室温下反应3-4小时，反应完毕后进行减压蒸除丙酮；
（2.2）在步骤（2.1）中蒸除丙酮后的物料中加入去离子水搅拌析晶，去离子水与对溴甲基肉桂酸甲酯的重量比为1.97：1，进行离心甩滤后并在40-50℃下烘料19-21小时，得到(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯。
步骤（1.1）中所述的氢氧化钠也可采用碳酸氢钠替代。
本发明所述的一种奥扎格雷中间(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯的制备方法，具体步骤如下：
（1）咪唑钠的制备：
（1.1）将126公斤氢氧化钠溶于126公斤的去离子水中，溶解后在搅拌条件下加入204公斤咪唑，得到混合溶液；
（1.2）将步骤(1.1)中的混合溶液置入3000L反应釜中混合均匀后，在72℃下反应3.8小时，真空减压蒸除其中90%的水分，然后降至室温得到备用物料；
（1.3）将步骤（1.2）中备用物料中加入500公斤甲苯，然后回流分水再减压蒸除甲苯，降至室温后加入1000公斤丙酮，得到丙酮溶液；
（2）制备(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯：
（2.1）取对溴甲基肉桂酸甲酯152.4公斤投入丙酮溶液中，在室温下反应3.5小时，反应完毕后进行减压蒸除丙酮；
（2.2）在步骤（2.1）蒸除丙酮后的物料中加入1500公斤的去离子水搅拌析晶，进行离心甩滤后并在46℃下烘料20小时，得到(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯135公斤。收率为93.7％，纯度为99.8%。
本发明所述的一种奥扎格雷中间体(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯的制备方法可以采用以下方法制备:
例1：
（1）制备咪唑钠：
（1.1）将25.2公斤氢氧化钠溶于25.2公斤的去离子水中，溶解后在搅拌条件下加入40.8公斤咪唑，得到混合溶液；
（1.2）将步骤(1.1)中的混合溶液置入500L反应釜中混合均匀后，在80℃下反应3小时，真空减压蒸除其中90%的水分，然后降至室温得到备用物料；
（1.3）将步骤（1.2）中备用物料中加入100公斤甲苯，然后回流分水再减压蒸除甲苯，降至室温后加入200公斤丙酮，得到丙酮溶液；
（2）制备(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯：
（2.1）取对溴甲基肉桂酸甲酯152.4公斤投入丙酮溶液中，在室温下反应3小时，反应完毕后进行减压蒸除丙酮；
（2.2）在步骤（2.1）蒸除丙酮后的物料中加入300公斤的去离子水搅拌析晶，进行离心甩滤后并在40℃下烘料21小时，得到(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯135公斤，收率为93.2％，纯度为99.8%。
例2：
（1）咪唑钠的制备：
（1.1）将126公斤氢氧化钠溶于126公斤的去离子水中，溶解后在搅拌条件下加入204公斤咪唑，得到混合溶液；
（1.2）将步骤(1.1)中的混合溶液置入3000L反应釜中混合均匀后，在70℃下反应5小时，真空减压蒸除其中90%的水分，然后降至室温得到备用物料；
（1.3）将步骤（1.2）中备用物料中加入500公斤甲苯，然后回流分水再减压蒸除甲苯，降至室温后加入1000公斤丙酮，得到丙酮溶液；
（2）制备(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯：
（2.1）取对溴甲基肉桂酸甲酯762公斤投入丙酮溶液中，在室温下反应4小时，反应完毕后进行减压蒸除丙酮；
（2.2）在步骤（2.1）蒸除丙酮后的物料中加入1500公斤 的去离子水搅拌析晶，进行离心甩滤后并在50℃下烘料21小时，得到(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯680.2公斤，收率为93.7％，纯度为99.8%。
本发明所述的制备方法，其反应式如下：
1、咪唑钠的制备：
Figure 512158DEST_PATH_IMAGE002
。
2、(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯的制备：
Figure 264213DEST_PATH_IMAGE004
。   

Claims (3)

1. 一种奥扎格雷中间体(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯的制备方法，其特征在于:包括下述步骤：
（1）制备咪唑钠：
（1.1）将氢氧化钠溶于去离子水中，溶解后在搅拌条件下加入咪唑，氢氧化钠、去离子水及咪唑的重量比为1：1：1.62；
（1.2）将步骤(1.1)中的溶液置入反应釜中混合均匀后，在50-80℃下反应3-5小时，真空减压蒸除其中80%-90%的水分，然后降至室温得到备用物料；
（1.3）将步骤（1.2）中备用物料中加入甲苯，甲苯与咪唑的重量比为2.6：1，然后回流分水再减压蒸除甲苯，降至室温后加入丙酮，得到丙酮溶液，丙酮与咪唑的重量比为4.9：1；
（2）制备(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯：
（2.1）取对溴甲基肉桂酸甲酯投入丙酮溶液中，对溴甲基肉桂酸甲酯与咪唑的重量比为3.73：1，在室温下反应3-4小时，反应完毕后进行减压蒸除丙酮；
（2.2）在步骤（2.1）中蒸除丙酮后的物料中加入去离子水搅拌析晶，去离子水与对溴甲基肉桂酸甲酯的重量比为1.97：1，进行离心甩滤后并在40-50℃下烘料19-21小时，得到(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯。
2.根据权利要求1所述的一种奥扎格雷中间(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯的制备方法，其特征在于:步骤（1.1）中所述的氢氧化钠采用碳酸氢钠替代。
3.根据权利要求1所述的一种奥扎格雷中间(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯的制备方法，其特征在于: 包括下述步骤：
（1）咪唑钠的制备：
（1.1）将126公斤氢氧化钠溶于126公斤的去离子水中，溶解后在搅拌条件下加入204公斤咪唑，得到混合溶液；
（1.2）将步骤(1.1)中的混合溶液置入反应釜中混合均匀后，在74℃下反应3.8小时，真空减压蒸除其中90%的水分，然后降至室温得到备用物料；
（1.3）将步骤（1.2）中备用物料中加入500公斤甲苯，然后回流分水再减压蒸除甲苯，降至室温后加入1000公斤丙酮，得到丙酮溶液；
（2）制备(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯：
（2.1）取对溴甲基肉桂酸甲酯152.4公斤投入丙酮溶液中，在室温下反应3.5小时，反应完毕后进行减压蒸除丙酮；
（2.2）在步骤（2.1）蒸除丙酮后的物料中加入1500公斤的去离子水搅拌析晶，进行离心甩滤后并在46℃下烘料20小时，得到(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯135公斤。
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