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CN102369000A - 包含一种或多种富马酸酯的药用组合物 - Google Patents

包含一种或多种富马酸酯的药用组合物 Download PDF

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CN102369000A CN2010800117871A CN201080011787A CN102369000A CN 102369000 A CN102369000 A CN 102369000A CN 2010800117871 A CN2010800117871 A CN 2010800117871A CN 201080011787 A CN201080011787 A CN 201080011787A CN 102369000 A CN102369000 A CN 102369000A
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H·尼尔森
R·拉普
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Forward Pharma AS
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Abstract

一种包含一种或多种富马酸酯的药用控制释放组合物。

Description

包含一种或多种富马酸酯的药用组合物
发明领域
本发明涉及包含一种或多种富马酸酯的药用控释或缓释组合物。
发明背景
银屑病是一种具有高百分比的遗传倾向的慢性皮肤病。该病在急性加重与完全停滞期之间波动。银屑病患者可能因为该病的外部特征而严重残疾。这影响生活的各个方面，例如职业生涯以及个人和私人的生活。
迄今为止有效的治疗可能有限，特别是对于中度至重度银屑病的患者，许多治疗只提供暂时和短期的改善，和/或伴有严重的副作用。因为银屑病具有高复发率，所以大多数患者不得不接受长期治疗。
富马酸酯已被用于治疗中度至重度银屑病超过30年。1994年富马酸二甲酯和富马酸单乙酯盐的确定混合物在德国获得批准-Fumaderm
Figure BPA00001434003400011
initial/Fumaderm
Figure BPA00001434003400012
一种Fumaderm
Figure BPA00001434003400013
肠溶片剂包含下列活性成分：富马酸二甲酯120mg；富马酸氢乙酯，钙盐87mg；富马酸氢乙酯，镁盐5mg；富马酸氢乙酯，锌盐3mg，和下列其它成分：交联羧甲基纤维素钠、滑石粉、硬脂酸镁、着色剂E 171和E 132、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯-共聚物(1∶1)、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯-共聚物(1∶1)、Macrogol(聚乙二醇)6000、西甲硅油、聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸三乙酯、微晶纤维素、高分散二氧化硅[Summary of ProductCharacteristics(产物特征的概述)，Fumaderm
Figure BPA00001434003400014
2009年1月版]。至今在德国用于银屑病全身治疗的所有处方中，Fumaderm占约66％。但是，高发率的副作用，如胃肠道副作用，导致一些患者在治疗早期停药。考虑胃肠道副作用和潮红可至少部分地解释为处方制剂的立即释放特性引起肠道的局部高浓度。
富马酸酯，如富马酸二甲酯，可经受降解和水解。例如，已知富马酸二甲酯在碱性/弱酸性环境比在更酸性的环境中更容易水解(Litjens et al，“In vitro pharmacokinetics of anti-psoriatic fumaric acidesters(抗银屑病富马酸酯的体外药代动力学)”，BMC Pharmacology2004，4：22)。因此，富马酸二甲酯被认为在小肠比在胃腔中更容易水解。除了上文描述的pH作用之外，认为脂肪酶也促成富马酸酯的水解。
本发明人期望可通过给予设计为以控制的方式，即与市售获得的产品相比以延长、缓慢和/或延迟的方式递送活性物质的药用组合物获得改善的治疗方案。
发明目的
本发明实施方案的目的是提供API的控释或缓释以提供比市售获得的制剂改善的耐受性。在一个实施方案中，依据本发明的组合物是溶蚀骨架系统，因此预期在胃肠道内API对水解和酶的暴露最小，从而减轻API的降解。
本发明的实施方案的又一个目的是提供包含富马酸酯作为活性物质的控释或缓释药物制剂，其中控制释放组合物导致GI(胃肠道)相关副作用减少和/或潮红减少和/或其中可获得与例如现有技术Fumaderm
Figure BPA00001434003400021
制剂相比减小的易变性，和/或可获得与例如现有技术Fumaderm
Figure BPA00001434003400022
制剂相比足够的相对生物利用度，和/或可获得与例如现有技术Fumaderm
Figure BPA00001434003400023
制剂相比增加的相对生物利用度。
发明概述
本发明人已发现，在一个实施方案中，依据本发明的体外释放的组合物可产生有利的药代动力学特性。在另一个实施方案中，实现有利的耐受性(如较少的副作用)。
因此，在第一方个面，本发明涉及包含一种或多种选自富马酸的二-(C1-C5)烷基酯和富马酸的单-(C1-C5)烷基酯的富马酸酯，或其药学上可接受的盐作为活性物质的药用组合物，其中富马酸酯的释放-当经受在试验的前2小时用0.1N盐酸作为溶出介质(dissolution medium)，然后用0.05M磷酸盐缓冲液pH 6.8作为溶出介质的体外溶出试验时-如下：
在试验开始后的前2小时内释放包含在制剂中的富马酸酯约0％w/w-约60％w/w，和/或
在试验开始后的前3小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量约75％w/w-约100％w/w，如约75％w/w-约95％w/w。
在另一方面，本发明涉及治疗银屑病、银屑病关节炎、神经性皮炎、炎性肠病如克罗恩氏病(Crohn’s病)和溃疡性结肠炎、多关节炎、多发性硬化(MS)、幼年型糖尿病、桥本氏(Hashimoto’s)甲状腺炎、格雷夫斯氏病(Grave’s disease)、SLE(系统性红斑狼疮)、斯耶格伦氏综合征(
Figure BPA00001434003400031
syndrome)、恶性贫血、慢性活动性(类狼疮)肝炎、类风湿性关节炎(RA)、狼疮肾炎、重症肌无力、葡萄膜炎(uveitis)、难治性葡萄膜炎、春季结膜炎、寻常天疱疮、硬皮病、视神经炎、疼痛如神经根痛、与神经根病有关的疼痛、神经性疼痛或坐骨神经痛/坐骨疼痛、器官移植(预防排斥)、结节病、脂性渐进性坏死或环形肉芽肿的方法，该方法包括口服给予有需要的患者有效剂量的依据本发明的药用组合物。
在另一方面，本发明涉及依据本发明的药用组合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗银屑病、银屑病关节炎、神经性皮炎、炎性肠病如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎、多关节炎、多发性硬化(MS)、幼年型糖尿病、桥本氏甲状腺炎、格雷夫斯氏病、SLE(系统性红斑狼疮)、斯耶格伦氏综合征、恶性贫血、慢性活动性(类狼疮)肝炎、类风湿性关节炎(RA)、狼疮肾炎、重症肌无力、葡萄膜炎、难治性葡萄膜炎、春季结膜炎、寻常天疱疮、硬皮病、视神经炎、疼痛如神经根痛、与神经根病有关的疼痛、神经性疼痛或坐骨神经痛/坐骨疼痛、器官移植(预防排斥)、结节病、脂性渐进性坏死或环形肉芽肿。
附图说明
图1显示依据本发明的肠溶片剂(实施例1)在37℃的体外溶出曲线图，以100rpm使用桨式溶出装置，在试验的前2小时用0.1N盐酸作为溶出介质，然后在其余试验时间用0.05M磷酸盐缓冲液pH 6.8作为溶出介质，和
图2显示依据本发明的薄膜包衣片(实施例2)在37℃的体外溶出曲线图，以100rpm使用桨式溶出装置，在试验的前2小时用0.1N盐酸作为溶出介质，然后在其余试验时间用0.05M磷酸盐缓冲液pH6.8作为溶出介质。
发明的详细公开
在本文上下文中，术语“API”是“活性药用成分”的缩写，和术语“活性物质”可互换使用，指将从依据本发明的药物制剂中释放的富马酸酯。
在本文上下文中，，术语“控制释放”指在可比较的条件(如用于体内研究：剂量当量、包括或不包括标准餐等，或者用于体外研究：剂量当量、溶出试验装置和工作条件包括例如所用溶出介质的组成、体积和温度、旋转速度等)下试验时，从设计为与市售获得产品Fumaderm
Figure BPA00001434003400041
的释放相比以延长、缓慢、延缓和/或延迟的方式释放富马酸酯的制剂中释放。
在本文上下文中，术语“易变性”指给予药物制剂或参照制剂后PK参数(如Cmax和AUC)的易变性。可将易变性用PK参数的变异系数(CV)即标准差与均数的比值表示。
已经发现，根据本发明的制剂表现出相对良好的体外/体内相关性。一方面，通过比较在体外溶出试验中自制剂释放80％富马酸酯的时间与给予制剂后体内测量的Cmax，确定体外/体内相关性。
可通过测量预定时间段的血药浓度，从而得到所讨论的富马酸酯或(如果相关)其代谢物的血浆浓度对时间的曲线图，试验体内释放。(如在富马酸二甲酯的情况下，设想活性物质是富马酸氢甲酯，即富马酸的单甲酯)。而且，考虑在胃肠道内或在通过胃肠粘膜的时候，或者在首次通过肝循环后已发生代谢。因此，当给予富马酸二甲酯时，在血浆中寻找的相关组分可能是富马酸的单甲酯而不是二甲酯。
其它试验也可用于确定或测量活性物质在体内的释放。因此，动物(如小种猪、犬等)可用作模型。动物接受研究的组合物，在特定时间段后，收集血样，测定血浆或特定器官中活性成分(或其代谢物，如果相关)的含量，或者从肠内容物中提取。
另一种试验包括使用动物肠的特定片段。将片段置于合适装置中，该装置包含由片段分隔的两个室(供给室和接收室)，在一个室(供给室)中将研究的组合物置于合适介质内。组合物将释放随后跨肠段转运的活性物质。因此，在合适的时间间隔，在接收室中测量活性物质(或代谢物，如果相关)的浓度。
本领域技术人员将能够使上述方法适用于特定组合物。
关于体外方法，可使用建立完善的方法，特别是由法定药品正文如美国药典(USP)或欧洲药典描述的方法。本领域技术人员将知道将选择哪一种方法和如何选择特定条件以实施体外试验。例如，USP建议在37+/-1.0如37+/-0.5摄氏度/摄氏度实施体外试验。一方面，合适的溶出试验是其中按照美国药典所述确定溶出曲线图的试验，在37℃以100rpm使用桨式溶出装置，在试验的前2小时用0.1N盐酸作为溶出介质，然后接着在其余试验时间用0.05M磷酸盐缓冲液pH6.8作为溶出介质。本领域技术人员将知道如何调节所用条件，如温度、pH、桨速、持续时间等。在又一方面，如下实施体外溶出试验：使用具有1升容器的II型USP装置(桨式)。浴温设定为37℃±0.5℃，桨速设定为100rpm。将一片片剂置于装有750ml 0.1N HCl(pH 1.2)的一个容器中2小时。然后加入220ml 0.2M磷酸钠缓冲液使pH变为6.8。每个采样时间点都采集1.5ml样品，用HPLC分析DMF。HPLC参数设定如下：柱：Phenomenex Luna C18，50×4.6mm，3μm；柱温箱温度30℃；流动相：甲醇：20mM磷酸盐缓冲液pH 3.0(35∶65 V/V)，注射体积：5μl，流速：0.8ml/min，检测器波长：210nm，运行时间5min，DMF保留时间3.5min。
在本文中术语“速率控制剂”指能够延迟和/或延长活性物质的体内释放的试剂。
如上所述，与市售获得的Fumaderm
Figure BPA00001434003400061
组合物相比，活性物质的体内释放延长、减慢和/或延迟。在本文上下文中，术语“延长”意欲表示在比Fumaderm
Figure BPA00001434003400062
更长的时间段，如在至少比Fumaderm
Figure BPA00001434003400063
至少长1.2倍、如至少1.5倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍或至少5倍的时间段释放活性物质。因此，如果例如在合适试验开始后3小时从Fumaderm
Figure BPA00001434003400064
片剂释放100％富马酸二甲酯，则在合适试验开始后至少3.6小时从以及本发明的组合物中释放100％富马酸二甲酯。
在本文中术语“延迟”意欲表示与Fumaderm
Figure BPA00001434003400065
相比在更后的时间点(如30分钟或更后如45分钟或更后，1小时或更后或1.5小时或更后)开始释放活性物质。
在本文中术语“单片”指组成或构成单个单元。
预期根据本发明制剂可提供改善的耐受性，如较少和/或较不严重的胃肠道(GI)副作用，如较少和/或较不严重的发红事件，如较少和/或较不严重的潮红事件。
如在本发明中所用，胃肠(GI)副作用可包括，但不限于腹泻、胃痛、胃疼、腹痛、腹部痉挛、恶心、胃肠胀气、里急后重、鼓肠、大便次数增加、发胀感和上腹部痉挛。在本文上下文，GI相关副作用减少意欲表示将给予依据本发明的组合物后观察的GI副作用与给予Fumaderm
Figure BPA00001434003400066
后观察的GI副作用相比，在特定治疗患者群中严重性和/或发病率下降。因此，根据该定义，GI相关副作用减少可理解为上文列出的任何GI副作用发生率基本下降，例如发生率下降至少10％或者更优选发生率下降至少20％或者甚至更优选发生率下降大于30％。GI相关副作用减少还可表示为上文列出的任何GI副作用严重性的基本减轻，例如腹泻、胃疼、胃痛、腹痛、腹部痉挛、恶心、胃肠胀气、里急后重、鼓肠、大便次数增加、发胀感或上腹部绞痛的严重性和/或频率的减少。可在临床试验场所中监测GI相关副作用的减少，如上所述，将给予依据本发明的组合物直接与Fumaderm或与安慰剂相比。在安慰剂对照试验的情况下，接受依据本发明组合物的患者与安慰剂组相比GI相关副作用的发生率，可与比较Fumaderm
Figure BPA00001434003400072
与安慰剂的历史试验相比(见例如Altmeyer et al，J.Am.Acad.Dermatol.1994；full reference：Altmeyer PJ et al，Antipsoriatic effect of fumaric acidderivatives.Results of a multicenter double-blind study in 100 patients(富马酸衍生物的抗银屑病作用.对100名患者多中心双盲研究的结果).J.Am.Acad.Dermatol.1994；30：977-81)。
在又一方面，依据本发明的制剂-在口服给药并与口服给予相等剂量的Fumaderm
Figure BPA00001434003400073
片剂后获得的相比-减少(GI)副作用(频率和/或严重性)。
在一个实施方案中，此类临床试验可按照下文“患者的临床试验”的描述实施。在另一个实施方案中，此类临床试验可按照下文“健康志 愿者的临床试验”的描述实施。
患者的临床试验：通常，此类研究包括患银屑病的患者，通常大于10％体表面积被银屑病累及(重度银屑病)。但是，还包括累及2-10％体表面积的患者(中度银屑病)。还可根据银屑病面积严重性指数(PASI)评分选择患者。通常，包括一定的PASI评分范围例如10-40，或例如12-30，或例如15-25的患者。在另一个实施方案中，包括一定的最小PASI评分，例如PASI评分至少为8，例如至少10，例如至少12，例如至少15的患者。可包括任何类型(慢性斑块型、发疹点滴型、脓疱型、银屑病性红皮病或掌跖型)的银屑病患者，但有时只包括慢性斑块型患者。虽然多数情况下每个治疗组(本发明组合物，Fumaderm或安慰剂)约15-20名患者已足够，但更优选研究各分支包括约30-50名患者。虽然总的研究持续时间可短至1天-1周，但更优选研究将进行8周-12周或者至多16周或更久。可将副作用评估为例如某一副作用在各组中报道的总次数(无论多少患者出现副作用)，或者可将副作用评估为出现某一副作用一定的次数，例如在研究持续过程中至少1次或至少2次或至少3次的患者数。而且，可监测副作用的严重性，或者可能需要副作用的一定的严重性使其有资格作为研究的副作用。评估副作用严重性的简便方法是通过视觉模拟评分法(VAS)。
健康志愿者的临床试验：本研究将通常是单中心研究，遵循标签公开、随机化、交叉设计，以研究根据本发明药物制剂(在这种情况下为3种不同的制剂)的血药浓度、药代动力学、安全性和耐受性，可以市售制剂Fumaderm
Figure BPA00001434003400081
作为参考物比较。在每个疗程将片剂以240mg(2片，各含120mg)单一口服剂量随机给予20名健康男性高加索人受试者。将研究分为4个疗程(疗程1、2、3和4)，各期间隔至少7天的间歇期(wash-out phase)。
在首次给药前至少21-2天筛选合格的受试者，包括：检查包括/排除标准；人口统计学数据(包括年龄、身高、体重、体重指数(BMI)和种族来源)；体格检查；完整医疗史；12-导心电图(ECG)；生命体征(血压(BP)、脉率(PR)和体温(BT))；临床实验室参数(血液学、血清生化和尿分析)；伴随的疾病和药物纪录。
在四个疗程中的每一个，受试者将在第-1天傍晚约06:00p.m.(或更早，如果需要在第-1天进行另外试验)到达研究场所，并且将留在那里直至抽取24小时血样进行PK分析并且进行所有安全性测量(＝第2天早上)。
受试者将禁食过夜。在第1天将(根据随机化)给予单一口服剂量(2片)的一种依据本发明的制剂，或者2片参考药物Fumaderm
Figure BPA00001434003400082
各含120mg富马酸二甲酯(总剂量240mg富马酸二甲酯)。与240ml自来水一起给予处于禁食状态的受试者。每次给药之间，将保持至少7天的间歇期。
将进行以下评估/测量：
在给药之前和之后的预定时间表将进行血样采集以测定血浆浓度和PK参数。
在给药之前和之后的预定时间表收集尿液。
在最后一次给药(疗程4)后至少7天将进行随访检查，包括：体格检查；生命体征(BP、PR和BT)；体重；12-导联ECG；临床实验室参数(血液学、血清生化和尿分析)；伴随药物和不利事件的文件。
又一方面，依据本发明的组合物-在口服给药并与口服给予相等剂量的Fumaderm
Figure BPA00001434003400091
片剂后获得的相比-减少潮红(频率和/或严重性)。
在本文上下文中，术语“潮红”描述皮肤发红的事件发作，伴有脸、颈和较少见的上躯干和腹部的温热感或烧灼感。潮红与光过敏的持久性红斑或急性接触反应的区别在于发作的短暂性。在延长的时间段反复潮红可导致毛细血管扩张，有时导致典型的脸部红斑座疮(GreavesMW.Flushing and flushing syndromes，rosacea and perioral dermatitis(潮红和潮红综合征、红斑座疮和口周皮炎).In：Champion RH，et al，eds.Rook/Wilkinson/Ebling textbook of dermatology，6th ed.，vol.3.Oxford，UK：Blackwell Scientific，1998：2099-2104)。
在本文上下文中，潮红的减少意欲表示与给予Fumaderm
Figure BPA00001434003400092
后观察的潮红相比，给予依据本发明的组合物后观察的潮红在特定受治疗患者群中的严重性和/或发生率/频率下降，可按照例如O′toole et al.Cancer 2000，88(4)：p.770-776的描述测量。因此可将该定义的潮红减少理解为潮红的发生率和/或严重性下降。在本发明一方面，潮红的发病率下降至少约四分之一，在本发明另一方面，发病率下降至少约三分之一，在本发明另一方面，发病率下降至少约二分之一，在本发明又一方面，潮红发病率下降约三分之二或更多。同样，在本发明一方面，严重性下降至少约四分之一，在本发明另一方面，下降至少约三分之一，在本发明另一方面，下降至少二分之一，在本发明又一方面，下降至少约三分之二。虽然最优选潮红发病率和严重性下降100％，但不是必需的。可在临床试验场所监测潮红的下降，如上所述，例如将本发明化合物的给药与例如Fumaderm
Figure BPA00001434003400101
的给药相比。在Fumaderm
Figure BPA00001434003400102
对照试验的情况下，可比较与Fumaderm
Figure BPA00001434003400103
组相比接受本发明化合物的患者潮红的发病率和严重性，限定为轻度、中度或重度。
一方面，将潮红严重性确定为累及的体表面积。
在一个实施方案中，此类临床试验可按照上文“患者的临床试验”的描述实施。在另一个实施方案中，此类临床试验可按照上文“健康志 愿者的临床试验”的描述实施。
在又一方面，依据本发明的组合物-在口服给药并与口服给予相等剂量的Fumaderm片剂后获得的相比-减少发红(频率和/或严重性)。
在本文上下文中，术语“发红”描述皮肤发红的事件发作。一方面，发红出现在脸、颈，较少见地在上躯干和腹部。
在本文上下文中，发红的减少意欲表示与给予Fumaderm
Figure BPA00001434003400105
后观察的发红相比，给予依据本发明的组合物后观察的发红在特定受治疗患者群中的严重性和/或发病率/频率下降，可由临床医生或护士评估。因此，根据该定义，发红的减少可解释为发红发生率和/或严重性的下降。在本发明的一方面，发红的发生率下降至少约四分之一，在本发明的另一方面，发生率下降至少约三分之一，在本发明的另一方面，发生率下降至少约一半，在本发明的又一个方面，发红发生率下降约三分之二或更多。同样，在本发明一方面，严重性下降至少约四分之一，在本发明另一方面，下降至少约三分之一，在本发明另一方面，下降至少二分之一，在本发明又一方面，下降至少约三分之二。虽然最优选发红发病率和严重性下降100％，但不是必需的。可在临床试验场所监测发红的下降，如上所述，例如将本发明化合物的给药与例如Fumaderm
Figure BPA00001434003400106
的给药相比。在Fumaderm
Figure BPA00001434003400107
对照试验的情况下，可比较与Fumaderm
Figure BPA00001434003400108
组相比接受本发明化合物的患者发红的发生率和严重性，限定为轻度、中度或重度。
一方面，将发红严重性确定为累及的体表面积。
在一个实施方案中，此类临床试验可按照上文“患者的临床试验”的描述实施。在另一个实施方案中，此类临床试验可按照上文“健康志 愿者的临床试验”的描述实施。
在本文上下文中，术语“溶蚀骨架”指其中API的释放不依赖内在扩散过程而是依赖骨架溶蚀速率的结果的骨架。通过以良好的控制方式剥脱溶蚀骨架层，将获得预定量的API，API的释放依赖于骨架的膨胀和溶出或溶蚀速率和API的溶出速率、溶解度和扩散速率。
本发明的实施方案是组合物，其中富马酸酯的释放-当经受在试验的前2小时用0.1N盐酸作为溶出介质，然后用0.05M磷酸盐缓冲液pH 6.8作为溶出介质的体外溶出试验时-如下：
在试验开始后的前2小时内释放包含在制剂中的富马酸酯约0％w/w-约60％w/w，如约10％w/w-约60％w/w，如约20％w/w-约50％w/w，如约30％w/w-约50％，如约40％w/w-约50％w/w，和/或
在试验开始后的前3小时内释放包含在制剂中的富马酸酯约75％w/w-约100％w/w，如约75％w/w-约95％w/w，如约80％w/w-约100％w/w，如约80％w/w-约95％w/w，如约85％w/w-约100％w/w，如约85％w/w-约95％w/w，如约90％w/w-约100％w/w，如约90％w/w-约95w/w。
本发明的实施方案是组合物，其中富马酸酯的释放-当经受在试验的前2小时用0.1N盐酸作为溶出介质，然后用0.05M磷酸盐缓冲液pH 6.8作为溶出介质的体外溶出试验时-如下：在试验开始后的前4小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约92％-约100％，如约94％w/w-约98％w/w，如约95％w/w。
本发明的实施方案是组合物，其中富马酸酯的释放-当经受在试验的前2小时用0.1N盐酸作为溶出介质，然后用0.05M磷酸盐缓冲液pH 6.8作为溶出介质的体外溶出试验时-如下：
在试验开始后的前5小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约94％-约100％，如约94％w/w-约99％w/w，如约95％-98％。
本发明的实施方案是组合物，其中富马酸酯的释放-当经受在试验的前2小时用0.1N盐酸作为溶出介质，然后用0.05M磷酸盐缓冲液pH 6.8作为溶出介质的体外溶出试验时-如下：
在试验开始后的前6小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约95％-约100％，如约96％w/w-约99％w/w，如约97％-98％。
本发明的实施方案是组合物，其中富马酸酯的释放-当经受在试验的前2小时用0.1N盐酸作为溶出介质，然后用0.05M磷酸盐缓冲液pH 6.8作为溶出介质的体外溶出试验时-如下：
在试验开始后的前2小时内释放包含在制剂中的富马酸酯的约40％w/w-约50％w/w，和
在试验开始后的前3小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约85％w/w-约95％w/w；和
在试验开始后的前4小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约92％w/w-约100％w/w。
本发明的实施方案是组合物，其中富马酸酯的释放-当经受在试验的前2小时用0.1N盐酸作为溶出介质，然后用0.05M磷酸盐缓冲液pH 6.8作为溶出介质的体外溶出试验时-如下：
在试验开始后的前2小时内释放包含在制剂中的富马酸酯的约40％w/w-约50％w/w，和
在试验开始后的前3小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约85％w/w-约100％w/w；和
在试验开始后的前4小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约92％w/w-约100％w/w。
在本发明的实施方案中，释放具有0级、一级或平方根(Higuchi’s)动力学释放曲线图。
在又一个实施方案中，体外释放具有0级、一级和平方根(Higuchi’s)动力学体外释放曲线图的组合，如0级和一级体外释放曲线图的组合。
不同的动力学模型，如0级(1)、一级(2)、平方根(Higuchi′s方程式)(3)可用于解释药物释放动力学。
1：Mt＝M0+k0*t
2：lnMt＝lnM+k1*t
3：Mt＝M0+kH*t1/2
在这些方程式中，Mt是在任何指定时间点释放的药物的累积量，M0是加入药用组合物内活性物质的剂量。k0、k1和kH分别是0级、一级和Higuchi′s方程式的速率常数。
本发明一方面涉及0级溶出释放曲线图。另一方面涉及一级溶出释放曲线图。又一方面涉及平方根(Higuchi′s方程式)溶出释放曲线图。
一方面，提供包含一种或多种富马酸酯以及一种或多种允许控制释放所述富马酸酯的速率控制剂的药用组合物。
在本文上下文中，术语“相对生物利用度”指在给予两种不同制剂或参照产品后，所吸收的药物量的比较(表示为曲线下的面积(AUC))。在本文上下文中，可检测采用给予的实际药物形式或作为其代谢物吸收的药物量，用AUC表示。可将相对生物利用度用参考AUC的百分数即AUC％表示。
在一个实施方案中，与Fumaderm
Figure BPA00001434003400131
相比，本发明制剂的相对生物利用度是至少约75％，如至少约80％，如至少约85％，如至少约90％，如至少约95％，如约100％。
在一个实施方案中，与Fumaderm
Figure BPA00001434003400132
相比，本发明制剂的相对生物利用度是至少约100％，如至少约110％，如至少约120％，如至少约125％，如至少约130％。
在一个实施方案中，与Fumaderm
Figure BPA00001434003400133
相比，本发明制剂的相对生物利用度是最多约130％，如最多约125％，如最多约120％，如最多约110％，如最多约100％。
在本发明一方面，速率控制剂是水溶性聚合物。
用于本文时，术语“水溶性聚合物”指在水中的溶解度大于10mg/ml的药用常规聚合物。合适的水溶性聚合物包括，但不限于例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素和羧甲基纤维素。一方面，水溶性聚合物是羟丙基纤维素。
用于本文时，术语“水不溶性聚合物”指在水中的溶解度不大于10mg/ml的药用常规聚合物。
在本发明的又一方面，溶蚀骨架基本上不含水不溶性聚合物。在又一方面，溶蚀骨架不含水不溶性聚合物。
在本文上下文中，术语“基本不含”指少于约1％、例如少于约0.5％、例如少于约0.3％、例如约0.0％水平。
在本发明的一个方面，速率控制剂是水溶性聚合物，溶蚀骨架基本上不含水不溶性聚合物。
在本发明的一个方面，速率控制剂是水溶性聚合物，溶蚀骨架不含水不溶性聚合物。
在本发明的实施方案中，速率控制剂是纤维素聚合物或纤维素衍生物或其混合物。可提及的纤维素聚合物或纤维素衍生物或其混合物的非限制性实例有羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、羧甲基纤维素及其混合物。
在本发明实施方案中，速率控制剂是羟丙基纤维素。根据例如，其分子量、醚化程度、粘度等，存在许多不同等级的羟丙基纤维素。可市售获得的羟丙基纤维素的非限制性例示性实施方案可从例如Aqualon获得，商品名为Klucel
Figure BPA00001434003400141
HPC-L、HPC-SL、HPC-SSL、HPC-M、HPC-H等。在本发明的实施方案中，速率控制剂是如在20℃下在含有2％重量的无水HPC的含水溶液中测出3.0-5.9粘度(mPa.s)的羟丙基纤维素。在本发明实施方案中，速率控制剂是HPC-SL。
在本发明的另一个实施方案中，速率控制剂是丙烯酸聚合物或共聚物或甲基丙烯酸聚合物或共聚物或其混合物，或者与上文提到的一种或多种纤维素聚合物或纤维素衍生物的混合物。丙烯酸聚合物和共聚物和甲基丙烯酸聚合物和共聚物的实例包括但不限于A型甲基丙烯酸铵共聚物(ammonio methacrylate copolymer type A)、B型甲基丙烯酸铵共聚物、甲基丙烯酸共聚物A、甲基丙烯酸共聚物B、聚乙酸乙烯酯聚合物和甲基丙烯酸乙酸酯聚合物。
在本发明实施方案中，速率控制剂以3-35％重量，如约4-15％重量，如约4-10％重量，如约4-6％重量的量存在。
在本发明另一个实施方案中，速率控制剂以15-40％重量，如约15-25％重量的量存在。
在本发明另一个实施方案中，速率控制剂以约25-40％重量，如约35-40％重量的量存在。
速率控制剂的量根据所用具体速率控制剂、目标释放曲线图、存在于片芯片剂中的任何赋形剂和添加剂的水平和性质等而变化。
在本发明实施方案中，制剂还包含粘合剂。在其实施方案中，所述粘合剂是乳糖。可经市售获得多种不同等级的乳糖，i.a.取决于导致一定粒度范围、粒度分布等的所用制造方法。乳糖的实例包括但不限于无水乳糖、用α-乳糖-一水合物制备的乳糖、凝聚乳糖、粒化乳糖、结晶乳糖、结晶的筛分乳糖、筛分乳糖(如PrismaLac
Figure BPA00001434003400151
如PrismaLac
Figure BPA00001434003400152
40)、结晶的研磨乳糖(如GranuLac
Figure BPA00001434003400153
如GranuLac70、GranuLac140、GranuLac
Figure BPA00001434003400156
200、GranuLac
Figure BPA00001434003400157
230和GranuLac
Figure BPA00001434003400158
400)、改良乳糖、凝聚乳糖(如Tablettose
Figure BPA00001434003400159
如Tablettose
Figure BPA000014340034001510
70、Tablettose
Figure BPA000014340034001511
80和Tablettose100)、改良乳糖、喷雾干燥乳糖(FlowLac
Figure BPA000014340034001513
如FlowLac
Figure BPA000014340034001514
90和FlowLac
Figure BPA000014340034001515
100)，具有上文关于薄膜包衣列出的类似益处。但是，除此之外，如果API可能刺激胃粘膜，活性药用成分在胃腔的酸性环境中可能不释放，有可能保护胃粘膜免受刺激。
在本发明组合物中的活性物质是任何富马酸酯。
在本发明一个实施方案中富马酸酯优选选自富马酸二甲酯、富马酸二乙酯、富马酸二丙酯、富马酸二丁酯、富马酸二戊酯、甲基-乙基富马酸酯、甲基-丙基富马酸酯、甲基-丁基富马酸酯、甲基-戊基富马酸酯、富马酸单甲酯、富马酸单乙酯、富马酸单丙酯、富马酸单丁酯和富马酸单戊酯，包括其药学上可接受的盐。
其药学上可接受的盐包括金属盐，例如选自碱金属盐和碱土金属盐的盐，包括钠、钾、钙、镁、锶或锌盐、氨基酸盐等。
在本发明另一个实施方案中，富马酸酯以其单糖酯的形式存在。
在本发明的特定实施方案中，富马酸酯是以药学上可接受的盐形式存在的富马酸的单-(C1-C5)烷基酯。合适的盐是例如金属盐如选自碱金属盐和碱土金属盐的盐，包括钠、钾、钙、镁、锶或锌盐。
术语(C1-C5)烷基指具有1-5(包括1和5)个碳原子的分枝或非分枝烷基，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丙基和戊基。
在另一个实施方案中，依据本发明的组合物包含富马酸二甲酯作为活性物质。
在又一个实施方案中，依据本发明的组合物包含任选采用药学上可接受的盐例如其钠、钾、钙、镁、锶和/或锌盐形式的富马酸单甲酯作为活性物质。
在另一个实施方案中，依据本发明的组合物基本上由作为活性物质的富马酸二甲酯组成。
在另一个实施方案中，依据本发明的组合物由作为活性物质的富马酸二甲酯组成。
在又一个实施方案中，依据本发明的组合物基本上由作为活性物质的、任选采用药学上可接受的盐例如其钠、钾、钙、镁、锶、锌和/或氨基酸盐形式的富马酸单甲酯组成。
在又一个实施方案中，依据本发明的组合物由作为活性物质的、任选采用药学上可接受的盐例如其钠、钾、钙、镁、锶、锌和/或氨基酸盐形式的富马酸单甲酯组成。
在又一个实施方案中，依据本发明的组合物包含重量比为约1∶10-约10∶1的富马酸二甲酯和富马酸单甲酯(任选采用药学上可接受的盐例如其钠、钾、钙、镁、锶、锌和/或氨基酸盐形式)作为活性物质。
在又一个实施方案中，本发明的组合物基本上由重量比为约1∶10-约10∶1的、作为活性物质的富马酸二甲酯和富马酸单甲酯(任选采用药学上可接受的盐例如其钠、钾、钙、镁、锶、锌和/或氨基酸盐形式)组成。
在又一个实施方案中，依据本发明的组合物由重量比为约1∶10-约10∶1的富马酸二甲酯和富马酸单甲酯(任选采用药学上可接受的盐例如其钠、钾、钙、镁、锶、锌和/或氨基酸盐形式)作为活性物质。
在实施方案中，依据本发明的制剂用于每天1次、2次或3次给药。
在实施方案中，制剂用于每天1次给药。
在实施方案中，制剂用于每天2次给药。
将给予以治疗患者的依据本发明的控释药用组合物的日剂量取决于多种因素，这些因素包括但不限于体重和年龄和待治疗的病症或疾病的潜在原因，并且在医生确定的技能范围内。
在本发明一方面，日剂量可以是分1-3次给药的200-400mg活性物质，在另一方面是分1-3次给药的300-500mg活性物质，在另一方面是分1-3次给药的400-600mg活性物质，在另一方面是分1-3次给药的500-700mg活性物质，在另一方面是分1-3次给药的600-800mg活性物质，在另一方面是分1-3次给药的700-900mg活性物质，在另一方面是分1-3次给药的800-1000mg活性物质，在另一方面是分1-3次给药的900-1100mg活性物质，在另一方面是分1-3次给药的1000-1200mg活性物质，在另一方面是分1-3次给药的1100-1300mg活性物质，另一方面是分1-3次给药的1200-1400mg活性物质，和在还一方面是分1-3次给药的1300-2000mg活性物质。
在一个实施方案中，本发明的组合物可制备为溶蚀骨架片的形式。通过制粒接着压片和任选将所得片芯片剂薄膜和/或肠溶包衣，可获得溶蚀骨架片。可以例如通过常规湿法制粒或连续制粒例如挤出，然后将粒料压紧为片剂来制备片芯。然后可用合适的技术，优选通过空气悬浮将片芯包衣。
在另一个实施方案中，可将依据本发明的组合物制备为例如扩散控制药物递送系统、渗透压控制药物递送系统等。此类组合物为技术人员所熟知的，并包括例如扩散控制药物递送系统、渗透压控制药物递送系统、可溶蚀药物递送系统等。而且，有基于特定技术(如上文提及)的制药公司可提供具有活性物质特定释放特征的特定组合物。因此，本领域技术人员一旦了解关于具体药品物质的特殊需要将知道如何获得合适的产品。例如，Eurand是一家这样的公司，它提供专业溶液以获得含有特定活性物质并具备从组合物中释放活性物质的特定要求的控释药用组合物(见例如http://www.eurand.com)。另一家公司是开发涉及所谓SQZgelTM技术的MacroMed，Inc.(http://macromed.com，SQZgelTM的作用机制是与外包衣合并的pH敏感性聚合物混合物。在胃的酸性环境中，聚合物吸入水并膨胀，截留药物。在进入肠道的较高pH后，聚合物缓慢地萎缩，或者以“以刻度盘控制(dialed-in)”速率“挤压”，将以持续的方式释放活性组合物)，或者具有特定挤出基技术的Egalet a/s(http://www.egalet.com，Egalet
Figure BPA00001434003400181
技术的关键成分是包含活性药物的生物可降解包衣和骨架，其为表面可溶蚀的、疏水的，并由PEG-硬脂酸酯组成。一种Egalet
Figure BPA00001434003400182
技术是2K Egalet
Figure BPA00001434003400183
恒定释放系统，这是由包衣和骨架组成的2-组分生产模型。药物均匀地分布在Egalet
Figure BPA00001434003400184
骨架各处随时间的推移恒定释放。在本文上下文中也重要的是技术例如Eurand技术Diffucaps(通过使活性药物在中性片芯例如糖球、晶体或粒料上分层，然后是速率控制功能膜产生药物释放曲线图。Diffucaps/Surecaps珠的尺寸小，直径约1mm或更小。通过将不同药物释放曲线图的珠加入硬明胶胶囊内，可获得组合释放曲线图)、Diffutabs(Diffutab技术包含通过扩散和骨架片溶蚀控制药物释放的亲水聚合物共混物)、Minitabs(Eurand Minitabs是包含控制药物释放速率的凝胶成形赋形剂的极小(2mm×2mm)片剂。可加入另外的膜以进一步控制释放速率)、Orbexa(该技术用明确基础的制粒挤出和滚圆(spheronization)技术制备具有控制大小和密度的珠。可将所得珠用释放速率控制膜包衣以另外控制释放速率，并可填入胶囊内或提供为囊剂形式)和SDS(Eurand的SDS技术使用功能聚合物或功能聚合物和特定添加剂的组合，如复合聚合物材料，将药物递送至肠道的最佳吸收位置。为了实现这一点，Eurand首先生产包含活性药物的多微粒剂型例如Diffucaps或Eurand Minitabs。然后将这些剂型用将药物递送至所需位置的pH依赖性/独立性聚合物膜包衣。然后将其填入硬明胶胶囊内)。
用于配制依据本发明的组合物的另一种重要技术是所谓MeltDose
Figure BPA00001434003400191
技术，如描述于WO 03/004001(见http://www.lifecyclepharma.com.MeltDose
Figure BPA00001434003400192
包括将溶解的各种分子配制成片剂。通过配制各种分子，消除口服吸收水溶性低的药物的主要限制，并可获得优良的生物利用度)。通过应用这项技术，可能获得适合加工为各种药用剂型例如小粒或片剂形式的微粒材料。而且，技术适合使用，因为它可能获得合适的活性物质的释放曲线图，例如本文描述的那些释放曲线图。在一个实施方案中，适合使用的小粒可具有大于2000μm的平均粒度。在另一个实施方案中，适合使用的小粒可具有约0.01μm-约250μm的平均粒度。
另一种用于本文上下文中的特别合适的制剂原理是在亲脂环境中的制剂，例如软明胶胶囊。这种制剂原理的合适实例是得自Scherer的Vegicaps Soft(基于角叉菜胶和淀粉的软胶囊技术，尽管是100％由植物衍生的，但提供传统软明胶胶囊的所有关键属性。这些包括提供容易吞咽的柔软和可弯曲剂型。)(关于进一步的信息见http://www.rpscherer.de/page.php？pageID＝94)。
又一种合适制剂的具体实例包括活性物质与维生素E一起浓缩在软或硬明胶胶囊中的制剂。这种改良形式的制剂是市售环孢菌素产品Neoral
Figure BPA00001434003400193
的主药，其中除了环孢菌素之外，还包含玉米油-单-二-甘油三酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油NF、DL-α-生育酚USP(维生素E家族的一部分)、明胶NF、甘油、黑氧化铁、丙二醇USP、二氧化钛USP、洋红和醇。
合适制剂的另一个具体实例包括活性物质与乙醇、生育酚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)、玉米油和蜡一起在软或硬胶囊中的制剂。这种产品可以是半固体或固体剂型。这种制剂的释放速率依赖于肠内脂肪酶引起的降解。
合适制剂的进一步的实例包括活性物质与乙醇、生育酚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)、玉米油和聚乙醇化甘油酯(polyglycolizedglycerides)(如Gelucire)一起在软或硬明胶胶囊中的制剂。这种产品可以是半固体或固体剂型。这种制剂的释放速率依赖于肠内脂肪酶引起的降解。
合适制剂的进一步的实例是口服脉冲式给药药物递送系统。这种剂型可理解为Schering Repetab片剂的改良形式。将本发明组合物的一部分置于片剂的片芯内。
片芯可以例如通过常规湿法制粒或连续制粒例如挤出，然后将粒料压紧成片剂制备。然后将片芯用肠溶包衣聚合物例如Eudragits，用合适的技术，优选通过空气悬浮涂布。
将第一释放剂量压缩涂布在片芯上或者用肠溶包衣或在肠溶包衣顶端空气悬浮涂布。在本发明的实施方案中，将第一释放剂量用肠溶包衣空气悬浮涂布。在本发明的进一步的实施方案中，将第一释放剂量压缩涂布在片芯上，以避免在肠溶包衣降解之前释放依据本发明的组合物，这样的降解通常发生在高于胃腔中发现的那些pH值中；即肠溶包衣的降解通常发生在通过胃腔之后。
种合适制剂的进一步的实例是口服持续药物递送系统。将本发明组合物的一部分置于片剂的片芯内。
片芯可以例如通过常规湿法制粒或连续制粒例如挤出，然后将粒料压紧成片剂制备。将片芯用乙基纤维素和亲水赋形剂如羟丙基纤维素(HPC)，用合适技术、优选通过空气悬浮涂布。
将第一释放剂量压缩涂布在片芯上或者用肠溶包衣或在肠溶包衣顶端空气悬浮涂布。在本发明的优选实施方案中，将第一释放剂量用肠溶包衣空气悬浮涂布。在本发明的进一步的实施方案中，将第一释放剂量压缩涂布在片芯上，以避免在肠溶包衣降解之前释放依据本发明的组合物，这样的降解通常发生在高于胃腔中发现的那些pH值中；即肠溶包衣的降解通常发生在通过胃腔之后。
合适制剂的进一步的实例是通过例如描述于WO 03/080034中的晶体工程获得，该文献通过引用结合到本文中。
因此，在另一个实施方案中，本发明组合物包含采用具有亲水表面的微晶形式的活性物质。而且，在本发明另一个实施方案中，将微晶直接薄膜涂布，以获得持续释放制剂。
另一种合适制剂的具体实例包括依据本发明的组合物与真性环糊精和环糊精衍生物(如烷基-和羟基烷基-衍生物或磺丁基-衍生物)的络合(complexation)。根据众所周知的方法获得络合。与络合之前的组合物相比，期望这样的络合使本发明组合物的溶解度更高和溶出速率更高。而且，与络合之前的组合物相比，期望这样的络合使本发明组合物的生物利用度更高。
在特定实施方案中，本发明涉及可以每天1次、2次或更多次，例如每天1次、2次或3次给药的控释药用组合物。而且，可这样设计组合物以便它相对独立于pH地释放富马酸酯，即释放不依赖于胃肠道的pH。此类组合物的实例是例如采用用控释包衣涂层的固体剂型(如片剂、胶囊、小粒、珠等)形式的组合物。用于控释包衣的合适材料是例如纤维素和纤维素衍生物，包括甲基纤维素、乙基纤维素和乙酸纤维素或聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)、聚(氯乙烯)。
从用扩散控制膜涂层的组合物中通常分3步释放富马酸酯：
i)首先，水(来自GI道)从周围扩散入剂型内，
ii)第二，至少一些存在于剂型中的富马酸酯通过水的作用溶解，
iii)溶解的富马酸酯扩散出剂型并进入周围(即GI道)。
合适组合物的其它实例是例如水凝胶，即其中将活性物质包埋在水可溶胀性网络聚合物中的单片系统。适合使用的材料包括例如亲水乙烯基和丙烯酸聚合物、多糖如藻酸盐和聚(氧乙烯)。
在特定实施方案中，依据本发明的组合物具有pH控制释放(也称为pH依赖性释放)的富马酸酯。正常情况下，这样设计释放以便只有少量(如果有的话)富马酸酯在胃内(pH至多约3)释放，而富马酸酯在肠内(pH变为约6-7)释放。通过提供具有肠溶包衣(整个组合物，或者如果组合物是多微粒组合物则是各单元)的本发明组合物或者通过提供以pH依赖性渗透机制释放富马酸的组合物，或通过应用合适的酶可获得这样的pH控制释放。
用作肠溶包衣材料的合适物质实例包括聚丙烯酰胺、邻苯二甲酸酯衍生物如碳水化合物的邻苯二甲酸酯、乙酸直链淀粉邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、其它纤维素酯邻苯二甲酸酯、纤维素醚邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基乙基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、聚丙烯酸甲基丙烯酸共聚物、虫胶和乙酸乙烯酯和巴豆酸共聚物等。
还可配制上文提及的具有pH独立性释放的组合物，例如通过提供具有肠溶包衣外层的组合物，以释放富马酸酯。
而且，可按照这样的方式配制组合物以便获得富马酸酯释放的开始延迟。例如通过选择以时间控制方式降解(如溶蚀)的最外层包衣，并且只有当最外面的这层包衣被溶蚀掉，富马酸酯的释放才开始，可获得这样的延迟。
实施例1
实施例1
片芯片剂的制备
采取必要的预防措施(具有外部气源的防护衣、双重手套、手臂套等)。将未微粉化富马酸二甲酯1200g置于流化床制粒机的筐内。通过在2925g纯净水中搅拌使75g羟丙基纤维素HPC-SL溶解，并用约2.5小时喷雾在DMF上直至喷完70g HPC。将粒料在29℃干燥4分钟，通过1.1mm筛分。产物温度从不超过30℃。
用桶式掺合机以30rpm将378.2g干燥粒料与400.6g喷雾干燥的乳糖(FlowLac 100
Figure BPA00001434003400231
)、14.6g HPC-SL和0.9g Aerosil共混15分钟。最后，加入5.8g硬脂酸镁，以30rpm再共混10分钟。将最后的共混物压成直径为8mm和重量为275mg的双面凸片剂。
肠溶包衣：
通过将350ml纯净水加热至70-80℃，加入20g柠檬酸三乙酯、3g单硬脂酸甘油酯(Cutina GMS V)、1g Tween 80并用UltraTurrax搅拌10分钟以获得均匀混合物，制备1kg耐胃酸包衣液。加入427.8g纯净水，将混合物用螺旋桨式搅拌器搅拌直至乳液已达到室温。然后将该乳液缓慢加入210g Eudragit L30 D 55分散液中。用约2.5小时在30℃温度下在流床室中将所得耐胃酸包衣液喷雾在片芯片剂上。在30℃干燥30分钟，接着在35℃再固化30分钟。在一批料中将780g片剂肠溶包衣。
使依据本实施例的薄膜和肠溶片剂剂经受体外溶出试验，在试验的前2小时用0.1N盐酸作为溶出介质，然后用0.05M磷酸盐缓冲液pH 6.8作为溶出介质，其溶出曲线图在图1显示。
实施例2
采取必要的预防措施(具有外部空气供应、双层手套、手臂掩盖物、呼吸面罩等的防护服)。将1.2kg富马酸二甲酯用700μm筛网过筛，置于流化床制粒机的筐中。通过在2753g纯净水中搅拌使70.6g聚合物羟丙基纤维素HPC-SL溶解，并用2.5-3小时雾喷在DMF上。将粒料在29℃干燥3分钟。将几批料共混，通过700μm筛网过筛。
用桶式掺合机以20rpm将1416g干燥的、筛分粒料与1002.9g粒状乳糖(Tablettose 100
Figure BPA00001434003400241
)、54.6g HPC-SL和Aerosil
Figure BPA00001434003400242
与Tablettose
Figure BPA00001434003400243
的预共混物共混15分钟。在装有3.3g胶体硅酸(Aerosil)和501.4gTablettose
Figure BPA00001434003400245
的聚乙烯袋中制备预共混物，也通过500μm筛分。最后，加入21.8g硬脂酸镁。将最后的共混物压成直径为8mm和重量为275mg的双面凸片剂。
薄膜包衣：
为了制备800g片芯片剂的薄膜包衣，将36g欧巴代加入204g纯净水中制备欧巴代的15％混悬液。在流床室中用35分钟将约66％的该混悬液喷在片芯片剂上。产物温度从不超过40℃。涂层加工后接着是在30℃的16分钟干燥期。
经受体外溶出试验(在试验的前2小时用0.1N盐酸作为溶出介质，然后用0.05M磷酸盐缓冲液pH 6.8作为溶出介质)的依据本实施例的薄膜包衣片剂溶出曲线图示于图2中。
实施例3
本研究是单一中心研究，遵循标签公开、随机化、交叉设计，与作为参考物的市售制剂Fumaderm
Figure BPA00001434003400246
相比，以研究根据本发明的药物制剂的血浆浓度、药代动力学、安全性和耐受性。在每个疗程将片剂以240mg(2片各含120mg)的单次口服剂量随机给予18名健康、男性高加索人受试者。
在首次给药之前至少21-2天筛选合格的受试者，包括：检查包括/排除标准；人口统计学数据(包括年龄、身高、体重、体重指数(BMI)和种族来源)；体格检查；完整医学史；12-导联心电图(ECG)；生命体征(血压(BP)、脉率(PR)和体温(BT))；临床实验室参数(血液学、血清生化和尿分析)；伴随疾病和药物的纪录。
在每个疗程，受试者在第-1天傍晚到达研究场所，并留在那里直至抽取24小时血样用于PK分析并且进行所有安全性测量(＝第2天早上)。
受试者禁食过夜。在第1天(根据随机化)给予单次口服剂量(2片)的依据本发明的制剂(实施例2)，或者2片各含120mg富马酸二甲酯(总剂量240mg富马酸二甲酯)的参考药物Fumaderm
Figure BPA00001434003400251
的肠溶片剂。与240ml自来水一起给予处于禁食状态的受试者。每次给药之间，保持至少7天的间歇期。
进行以下评估/测量：
在给药之前和之后的预定时间进行血样采集以测定血浆浓度和PK参数。
在整个研究中详细记录不利事件。
在给药之前和之后的预定时间收集尿液。
在最后一次给药后至少7天进行随访检查，包括：体格检查；生命体征(BP、PR和BT)；体重；12-导联ECG；临床实验室参数(血液学、血清生化和尿分析)；伴随药物和不利事件的文件。
研究的结果显示于以下表I和表II。
表I
变异系数％(CV).
Figure BPA00001434003400252
表II
一览表：与给予Fumaderm
Figure BPA00001434003400253
相比，给予依据实施例2的制剂后分别出现不良作用/副作用的受试者百分数。
Figure BPA00001434003400261
以上临床试验结果显示(表II)与Fumaderm
Figure BPA00001434003400262
相比，试验制剂的不良作用发生频率明显下降并且易变性更低(与表I相比)。

Claims (20)

1.一种药用组合物，其包含一种或多种选自富马酸的二-(C1-C5)烷基酯和富马酸的单-(C1-C5)烷基酯的富马酸酯，或其药学上可接受的盐作为活性物质，其中富马酸酯的释放-当经受在试验的前2小时期间用0.1N盐酸作为溶出介质，然后用0.05M磷酸盐缓冲液pH 6.8作为溶出介质的体外溶出试验时-如下：
在试验开始后的前2小时内释放包含在制剂中的富马酸酯的约0％w/w-约60％w/w，和/或
在试验开始后的前3小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约75％-约95％。
2.依据权利要求1的组合物，其中富马酸酯的释放-当经受在试验的前2小时期间用0.1N盐酸作为溶出介质，然后用0.05M磷酸盐缓冲液pH 6.8作为溶出介质的体外溶出试验时-如下：
在试验开始后的前4小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约92％-约100％。
3.依据权利要求1和2的任一项的组合物，其中富马酸酯的释放-当经受在试验的前2小时期间用0.1N盐酸作为溶出介质，然后用0.05M磷酸盐缓冲液pH 6.8作为溶出介质的体外溶出试验时-如下：
在试验开始后的前5小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约94％-约100％。
4.依据前述权利要求的任一项的组合物，其中富马酸酯的释放-当经受在试验的前2小时期间用0.1N盐酸作为溶出介质，然后用0.05M磷酸盐缓冲液pH 6.8作为溶出介质的体外溶出试验时-如下：
在试验开始后的前6小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约95％-约100％。
5.依据前述权利要求的任一项的组合物，其中所述释放具有0级、一级或平方根(Higuchi’s)动力学释放曲线图。
6.依据前述权利要求的任一项的组合物，其包含30-60％重量的一种或多种选自富马酸的二-(C1-C5)烷基酯和富马酸的单-(C1-C5)烷基酯的富马酸酯，或其药学上可接受的盐作为活性物质，和3-40％重量的一种或多种速率控制剂。
7.依据权利要求6的组合物，其中所述速率控制剂是纤维素聚合物或纤维素衍生物或其混合物。
8.依据权利要求6或7的组合物，其中所述速率控制剂是选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、乙基纤维素和羧甲基纤维素及其混合物中的一种或多种。
9.依据权利要求6-8的任一项的组合物，其中速率控制剂是羟丙基纤维素。
10.依据前述权利要求的任一项的组合物，所述组合物采用片剂的形式。
11.依据前述权利要求的任一项的组合物，所述组合物具有一种或多种包衣。
12.依据权利要求11的组合物，其中所述包衣是薄膜包衣和/或肠溶包衣。
13.依据前述权利要求的任一项的组合物，其中富马酸酯选自富马酸二甲酯、富马酸二乙酯、富马酸二丙酯、富马酸二丁酯、富马酸二戊酯、甲基-乙基-富马酸酯、甲基-丙基富马酸酯、甲基-丁基富马酸酯、甲基-戊基富马酸酯、富马酸单甲酯、富马酸单乙酯、富马酸单丙酯、富马酸单丁酯和富马酸单戊酯，包括其药学上可接受的盐。
14.依据前述权利要求的任一项的组合物，其中富马酸酯是以药学上可接受的盐形式存在的富马酸的单-(C1-C5)烷基酯。
15.依据前述权利要求的任一项的控释药用组合物，其包含作为活性物质的富马酸二甲酯。
16.依据前述权利要求的任一项的控释药用组合物，其包含作为活性物质的富马酸单甲酯或其药学上可接受的盐。
17.依据前述权利要求的任一项的组合物，其用于每天1次、2次或3次给药。
18.依据前述权利要求的任一项的组合物，其用于治疗银屑病、银屑病关节炎、神经性皮炎、炎性肠病如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎、多关节炎、多发性硬化(MS)、幼年型糖尿病、桥本氏甲状腺炎、格雷夫斯氏病、SLE(系统性红斑狼疮)、斯耶格伦氏综合征、恶性贫血、慢性活动性(类狼疮)肝炎、类风湿性关节炎(RA)、狼疮肾炎、重症肌无力、葡萄膜炎、难治性葡萄膜炎、春季结膜炎、寻常天疱疮、硬皮病、视神经炎、疼痛如神经根痛、与神经根病有关的疼痛、神经性疼痛或坐骨神经痛/坐骨疼痛、器官移植(预防排斥)、结节病、脂性渐进性坏死或环形肉芽肿。
19.一种治疗以下疾病的方法：银屑病、银屑病关节炎、神经性皮炎、炎性肠病如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎、多关节炎、多发性硬化(MS)、幼年型糖尿病、桥本氏甲状腺炎、格雷夫斯氏病、SLE(系统性红斑狼疮)、斯耶格伦氏综合征、恶性贫血、慢性活动性(类狼疮)肝炎、类风湿性关节炎(RA)、狼疮肾炎、重症肌无力、葡萄膜炎、难治性葡萄膜炎、春季结膜炎、寻常天疱疮、硬皮病、视神经炎、疼痛如神经根痛、与神经根病有关的疼痛、神经性疼痛或坐骨神经痛/坐骨疼痛、器官移植(预防排斥)、结节病、脂性渐进性坏死或环形肉芽肿，该方法包括口服给予有需要的患者有效剂量的依据权利要求1-19的任一项的药用组合物。
20.依据权利要求1-17的任一项的药用组合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗银屑病、银屑病关节炎、神经性皮炎、炎性肠病如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎、多关节炎、多发性硬化(MS)、幼年型糖尿病、桥本氏甲状腺炎、格雷夫斯氏病、SLE(系统性红斑狼疮)、斯耶格伦氏综合征、恶性贫血、慢性活动性(类狼疮)肝炎、类风湿性关节炎(RA)、狼疮肾炎、重症肌无力、葡萄膜炎、难治性葡萄膜炎、春季结膜炎、寻常天疱疮、硬皮病、视神经炎、疼痛如神经根痛、与神经根病有关的疼痛、神经性疼痛或坐骨神经痛/坐骨疼痛、器官移植(预防排斥)、结节病、脂性渐进性坏死或环形肉芽肿。
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