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CN102336757A - 一种稳定晶型的美罗培南化合物 - Google Patents

一种稳定晶型的美罗培南化合物 Download PDF

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CN102336757A
CN102336757A CN 201110218567 CN201110218567A CN102336757A CN 102336757 A CN102336757 A CN 102336757A CN 201110218567 CN201110218567 CN 201110218567 CN 201110218567 A CN201110218567 A CN 201110218567A CN 102336757 A CN102336757 A CN 102336757A
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CN
China
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meropenem
compound
formula
crystal form
filtrate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN 201110218567
Other languages
English (en)
Inventor
张昊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
TIANJIN SONGRUI MEDICAL TECHNOLOGY CO LTD
Original Assignee
TIANJIN SONGRUI MEDICAL TECHNOLOGY CO LTD
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Publication date
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明属于医药技术领域，本发明提供一种稳定晶型的美罗培南化合物。

Description

一种稳定晶型的美罗培南化合物
技术领域
本发明涉及医药领域，具体的说涉及一种稳定晶型的美罗培南化合物。
背景技术
美罗培南是日本住友株式会社开发的品种，1995年1月以商品名“Merrem”(美平)上市，与阿斯利康制药公司共同开发市场，于1996年6月首先上市。由于美罗培南化学结构的1位上带有甲基的碳青霉烯，对肾脱氢肽酶稳定，不需合用酶抑制剂，抗菌谱、抗菌作用均与亚胺培南相似，并有一定的抗生素后效应。美罗培南是一种有非常广泛抗菌性及可供注射的抗生素，用于治疗多种不同的感染，包括脑膜炎及肺炎。它是一种β内酰胺类抗生素，属于碳青霉烯的分类下。与亚安培南不同，美罗培南对肾脏内的脱氢酶较稳定，能在不使用西司他丁的情况下用药。它会渗透入脑脊液。美罗培南，相比起亚安培南亦能减低引致癫痫的风险。
英文名称：Meropenem
化学名称：(-)-(4R，5S，6S)-3-[(3S，5S)-5-(二甲基胺酰基)-3-吡咯烷]硫-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸三水合物
分子式：C17H25N3O5S·3H2O；
分子量：437.51；
结构式：
Figure BSA00000548717500011
理化性质：本品为白色至微黄色结晶性粉末；无臭。本品在甲醇中溶解，在水中略溶，在丙酮，乙醇或乙醚中不溶；在0.1mol/L氢氧化钠溶液中溶解，在0.1mol/L盐酸中略溶。
目前上市的制剂为注射用无菌粉末制剂，规格为0.25g、0.5g(以C17H25N3O5S计)。
中国专利CN200610083362.7涉及一种β-甲基碳青霉烯抗生素-美罗培南的制备方法。所述制备方法包括由式(IV)化合物经三步“一锅煮”方法制备得到式(XI)的化合物；然后使式(XI)的化合物与式(XX)的化合物进行缩合反应制备式(XXIV)化合物；最后使式(XXIV)的反应产物在催化剂的作用下脱保护生成式(I)的美罗培南。本发明操作简便、产物分离容易、含量和收率高、节约成本，从而克服了现有技术的不足。
中国专利CN200810142137.5提供了一种美罗培南的制备方法，包括下述步骤：1)使式(IV)化合物与式(XIV)化合物反应得到式(VI)化合物；2)使式(VI)化合物和式(XV)化合物反应生成式(XVI)化合物；3)使式(XVI)化合物和式(XVII)化合物反应生成式(XVIII)化合物；4)使式(XVIII)化合物制备得到式(XIX)化合物；5)使式(XIX)化合物水解得到式(XX)化合物；6)使式(XX)化合物于催化剂和氢气作用下还原生成式(I)的美罗培南。本发明采用的方法其合成路线较短，操作简便，原料简单易得，而且不需应用贵金属铑催化剂。
中国专利CN200580034424.9公开了一种用于注射的抗微生物组合药物，包括由下式[1]代表的β-内酰胺化合物，其中，R1是低级烷基等，R2是H或低级烷基，X是O、S或NH，m和n是0-4，前提是m和n的和为0-4，Y1是卤素等；和Y2是氢、任选被取代的低级烷基等；和碳青霉烯例如美罗培南。
中国专利CN201010232062.7公开了一种美罗培南三水合物结晶的精制方法，包括：将美罗培南粗品溶解在温度为30℃-70℃的水中，得溶液I；将溶液I经活性炭处理后，在5℃-30℃下过滤，得滤液II；将滤液II在0℃-10℃下析晶，过滤，得滤液III和美罗培南三水合物结晶。进一步在所述滤液III中加入有机溶剂，回收美罗培南。该方法简单易行，所得美罗培南三水合物结晶有超高的纯度和超低的溶剂残留，满足了制备美罗培南的方法要求，适合工业化生产。
本发明的目的是提供一种稳定晶型的美罗培南化合物，解决制剂过程中溶解速率慢的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种稳定晶型的美罗培南化合物，它能够克服已有技术的不足，有效解决了美罗培南在水中较难溶解等问题。
本发明的目的在于克服现有技术难题，提供一种简单的、易于生产且有效制备美罗培南三水合物结晶的方法，所得产品有超高的纯度和超低的残留溶剂。
为了实现该目的，本发明提供了以下技术方案：一种制备纯净的美罗培南三水合物的结晶方法，包括如下步骤：
1)将美罗培南粗品溶解在温度为10-20℃的10％氢氧化钠水中，得溶液I；
2)将活性炭加入溶液中，在10-20℃下过滤，得滤液II；
3)将滤液II在0℃析晶，过滤，得滤液III，结晶；
4)将有机溶剂在0-10℃加入所述滤液III中，回收美罗培南。
其中，
步骤1)中，美罗培南粗品可以通过现有技术中的任何方法制备。水的温度优选为10-20℃。美罗培南粗品与10％氢氧化钠的重量/体积比(g/ml)为1∶3。
步骤2)中，溶液I经活性炭处理后，优选在10-20℃下过滤。
步骤3)中，滤液II可以是在0℃下搅拌析晶，在析晶过程中不添加精种。
步骤4)中，滤液III在在0-10℃加入乙酸乙酯，回收美罗培南。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
1)本发明所提供的稳定晶型美罗培南彻底解决了美罗培南的在水中较难溶解的问题。
2)本发明所提供的稳定晶型美罗培南大大提高该产品的收率。
3)本发明所提供的稳定晶型的美罗培南化合物经工业化大生产及稳定性考察，证明产品质量稳定。
4)本发明所提供的稳定晶型的美罗培南化合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的美罗培南稳定性好。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明作进一步描述，实施例中所用的各种试剂如无特别说明均为市售购买，美罗培南粗品按照CN1948312所述方法制备。
实施例1
在氮气保护下，将10％氢氧化钠溶液300ml温度15℃，加入美罗培南粗品100g(纯度90％)，搅拌5分钟，加入活性炭1.5g，搅拌均匀，过滤除去活性炭，滤液降温至0℃，快速搅拌4小时，保持温度在0-5℃，过滤，得美罗培南三水合物69.8g，经中国药典2010年版二部美罗培南有关物质检测，单一最大杂质0.03％，总杂质0.13％，在水中易溶，各种有机溶剂残留低于0.3‰。母液中加入300ml乙酸乙酯，保持0-5搅拌，1小时后开始滴加300ml乙酸乙酯，30分钟滴完，保持搅拌2小时后过滤，得回收美罗培南18.1g。
试验例1
长期稳定性试验
Figure BSA00000548717500041
以上试验结果表明：实施例1在长期试验条件放置12个月，各考察项目的各项指标无明显变化，具有较好的稳定性。
试验例2
加速试验
Figure BSA00000548717500042
以上试验结果表明：实施例1在加速试验放置6个月，各考察项目的各项指标无明显变化，具有较好的稳定性。

Claims (3)

1.一种稳定晶型的美罗培南化合物，其特征在于，其结构式为：
Figure FSA00000548717400011
2.根据权利要求1所述的一种稳定晶型的美罗培南化合物，其制备方法包括以下步骤：
1)将美罗培南粗品溶解在温度为10-20℃的10％氢氧化钠水中，得溶液I；
2)将活性炭加入溶液中，在10-20℃下过滤，得滤液II；
3)将滤液II在0℃析晶，过滤，得滤液III，结晶；
4)将有机溶剂在0-10℃加入所述滤液III中，回收美罗培南。
3.根据权利要求2所述的一种稳定晶型的美罗培南化合物的制备方法，其中步骤4)的有机溶剂为乙酸乙酯。
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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