CN102336730A - 抗肿瘤二羟基吡喃-2-酮化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了得自Raspailiidae科、Lithoplocamia属、lithistoides种的海绵动物的通式(I)的抗肿瘤化合物及其衍生物。
Description
发明领域
本发明涉及新颖的抗肿瘤化合物，含有该化合物的药物组合物以及其作为抗肿瘤剂的用途。
发明背景
在1990年，Gunasekera SP等人报导由深水加勒比海海绵Discodermia dissoluta中分离出一种新的多羟基化内酯，(+)-discodermolide(Gunasekera SP et al.J.Org.Chem.1990，55，4912-4915与J.Org.Chem.1991，56，1346)。
该化合物已显示为有效的抗有丝分裂剂(Hung DT et al.Chem.Biol.1996，3，287-293与Haar E et al.Biochemistry 1996，35，243-250)，其具有类似于已临床证实的抗癌剂太平洋紫杉醇的作用模式(SchiffPB et al，Nature 1979，277，665-667)。这两种天然产物均阻止M阶段细胞循环，促进微管生成，且对乳腺癌具有类似的抑制功效(IC50分别为2.4nM与2.1nM)。
另一方面，已由软骨霉状菌(Chondromyces)属的黏细菌(myxobacteria)中分离出了某些含N-酰基烯酰胺官能团的不寻常的线型二肽(Kunze B et al.J.Antibiot.1994，47，881-886与Jansen R et al.J.Org.Chem.1999，1085-1089)。具体地，这些化合物为crocacin A、B、C与D，且为一类电子传递抑制剂。
Crocacin A-D中等抑制少数格兰阳性菌的生长，且为动物细胞培养物与一些酵母与真菌的有效抑制剂。活性最高的是Crocacin D，其对真菌酿酒酵母菌(Saccharomyces cerevisiae)所显示的MIC为1.4ng/mL，且对L929小鼠成纤维细胞培养物显示强的毒性(IC50为0.06mg/L)。
癌症为动物与人类的首要死因。已投入且仍然正在投入大量努力以得到对癌症患者有效且安全的抗肿瘤剂。本发明欲解决的问题即提供用于治疗癌症的化合物。
发明概述
一方面，本发明涉及通式I化合物或其药物可接受的盐、衍生物、互变异构体、前药或立体异构体，
其中
R1选自氢、ORa、OCORa、OCOORa、NRaRb、NRaCORb、与NRaC(NRa)NRaRb；
R2与R3各自独立选自氢、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基以及取代或未取代的C2-C12炔基；
R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47与R48各自独立选自氢、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基以及取代或未取代的C2-C12炔基；
R5、R6与R7各自独立选自氢、CORa、COORa、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基以及取代或未取代的C2-C12炔基，或R5和R48与它们所连接相应的N原子和C原子一起可形成取代或未取代的杂环基；
Ra与Rb各自独立选自氢、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂环基；及
每一虚线表示一个任选的额外的键。
另一方面，本发明涉及通式I化合物或其药物可接受的盐、衍生物、互变异构体、前药或立体异构体作为药物的用途，特别是作为治疗癌症的药物的用途。
另一方面，本发明还涉及通式I化合物或其药物可接受的盐、衍生物、互变异构体、前药或立体异构体在治疗癌症中的用途，或者在制备药物中的用途，优选在制备用于治疗癌症的药物中的用途。本发明的其它方面是治疗方法，以及用于这些方法的化合物。所以，本发明还提供治疗受癌症影响的任何动物，特别是人类，的方法，包括向给该受影响的个体给予治疗有效量的如上定义化合物。
另一方面，本发明涉及包含通式I化合物或其药物可接受的盐、衍生物、互变异构体、前药或立体异构体，以及药物可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
本发明还涉及从Raspailiidae科、Lithoplocamia属、lithistoides种的海绵动物中分离通式I化合物，得到这些化合物的方法，以及由这些化合物形成衍生物的方法。
优选实施方案的详细说明
本发明涉及如上定义的通式I化合物。
在这些化合物中，能够按照下列指导来选择取代基：
烷基可为支链或直链的，并且优选具有1至约12个碳原子。更优选的一类烷基具有1至约6个碳原子。甚至更优选烷基具有1、2、3或4个碳原子。甲基、乙基、丙基、异丙基与包括叔丁基、仲丁基与异丁基在内的丁基是本发明化合物中尤其优选的烷基。另一类优选的烷基具有6至约10个碳原子；甚至更优选7、8或9个碳原子。庚基、辛基与壬基是最优选的此类烷基。
本发明化合物中优选的烯基与炔基可为支链或直链的，具有一个或多个不饱和键以及2至约12个碳原子。更优选的一类烯基与炔基具有2至约6个碳原子。甚至更优选的烯基与炔基具有2、3或4个碳原子。另一类优选的烯基与炔基具有4至约10个碳原子，还更优选6至约10个碳原子；甚至更优选7、8或9个碳原子。
本发明化合物中适当的芳基包括单环与多环化合物，包括含有单独的和/或稠合的芳基的多环化合物。典型的芳基含有1至3个单独的或稠合的环以及6至约18个碳环原子。优选的芳基含有6至约10个碳环原子。尤其优选的芳基包括取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的联苯基、取代或未取代的菲基以及取代或未取代的蒽基。
适当的杂环基包括含有1至3个单独的或稠合和环以及5至约18个环原子的杂芳基与杂脂环基。优选的杂芳基与杂脂环基含有5至约10个环原子。本发明化合物中适当的杂芳基含有一、二或三个选自N、O或S原子的杂原子，并包括，例如，包括8-香豆素基在内的香豆素基(coumarinyl)、包括8-喹啉基在内的喹啉基、异喹啉基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、中氮茚基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、哒嗪基、三嗪基、噌啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基以及呋喃并吡啶基。本发明化合物中适当的杂脂环基含有一、二或三个选自N、O或S原子的杂原子，并包括，例如，吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂环庚烯基、二氮杂环庚烯基、硫氮杂环庚烯基、1，2，3，6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3-二氧戊烷基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂二环[3.1.0]己基、3-氮杂二环[4.1.0]庚基、3H-吲哚基以及喹嗪基。
上述基团于一个或多个可得位置可被一或多个适当的基团取代，例如，OR’、＝O、SR’、SOR’、SO2R’、NO2、NHR’、N(R’)2、＝N-R’、NHCOR’、N(COR’)2、NHSO2R’、NR’C(＝NR’)NR’R’、CN、卤素、COR’、COOR’、OCOR’、OCONHR’、OCON(R’)2、受保护OH、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂环基，其中每一R’独立选自氢、OH、NO2、NH2、SH、CN、卤素、COH、CO烷基、CO2H、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂环基。若这样的基团是本身被取代的，其取代基可选自上列的取代基。
本发明化合物中适当的卤素取代基包括F、Cl、Br与I。
OH的适当保护基是本领域技术人员所公知的。有机化学中保护基的一般综述见于Wuts，PGM and Greene TW，Protecting Groups inOrganic Synthesis(有机合成中的保护基团)，4th Ed.Wiley-Interscience以及Kocienski PJ，Protecting Groups(保护基团)，3rd Ed.Georg ThiemeVerlag。这些参考文献提供了关于OH保护基团的部分。所有这些参考文献整体并入本文作为参考。这样被保护的OH的例子包括醚、硅醚、酯、磺酸酯、次磺酸酯和亚磺酸酯、碳酸酯以及氨基甲酸酯。在醚的情况下，OH保护基能够选自甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、(苯基二甲基硅烷基)甲氧基甲基、苄氧基甲基、对甲氧基苄氧基甲基、[(3，4-二甲氧基苄基)氧基]甲基、对硝基苄氧基甲基、邻硝基苄氧基甲基、[(R)-1-(2-硝基苯基)乙氧基]甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲基、愈创木酚甲基、[(对苯基苯基)氧基]甲基、叔丁氧基甲基、4-戊烯氧基甲基、硅氧甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-氰基乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基、甲氧基甲基、o-双(2-乙酰氧基乙氧基)甲基、四氢吡喃基、氟四氢吡喃基、3-溴四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基S，S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基、1-(2-氟苯基)-4-甲氧基哌啶-4-基、1-(4-氯苯基)-4-甲氧基哌啶-4-基、1，4-二噁烷-2-基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢-7，8，8-三甲基-4，7-亚甲基苯并呋喃-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、2-羟乙基、2-溴乙基、1-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、1-甲基-1-苯氧基乙基、2，2，2-三氯乙基、1，1-二甲氧苯基-2，2，2-三氯乙基、1，1，1，3，3，3-六氟-2-苯基异丙基、1-(2-氰基乙氧基)乙基、2-三甲基硅烷基乙基、2-(苄硫基)乙基、2-苯硒基)乙基、叔丁基、环己基、1-甲基-1’-环丙基甲基、烯丙基、异戊烯基、肉桂基、2-苯烯丙基、丙炔基、对氯苯基、对甲氧基苯基、对硝基苯基、2，4-二硝基苯基、2，3，5，6-四氟-4-(三氟甲基)苯基、苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、2，6-5甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、戊二烯基硝基苄基、戊二烯基硝基胡椒基、卤苄基、2，6-二氯苄基、2，4-二氯苄基、2，6-二氟苄基、对氰基苄基、氟苄基、4-氟烷氧基苄基、三甲基硅烷基二甲苯基、对苯基苄基、2-苯基-2-丙基、对酰氨基苄基、对叠氮基苄基、4-叠氮基-3-氯苄基、2-三氟甲基苄基、4-三氟甲基苄基、对(甲亚磺酰基)苄基、对硅代环丁烷基苄基、4-乙酰氧基苄基、4-(2-三甲基硅烷基)乙氧基甲氧基苄基、2-萘基甲基、2-皮考基、4-皮考基、3-甲基-2-皮考基N-氧化物、2-喹啉基甲基、6-甲氧基-2-(4-甲基苯基-4-喹啉甲基、1-芘基甲基、二苯甲基、4-甲氧基二苯甲基、4-苯基二苯甲基、p，p’-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、三(4-叔丁基苯基)甲基、α-萘基二苯甲基、对甲氧基苯基二苯甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4’-溴苯甲酰甲基氧基)苯基二苯甲基、4，4’，4”-三(4，5-二氯邻苯二甲酰亚氨基苯基)甲基、4，4’，4”-三(乙酰丙酰氧基苯基)甲基、4，4’，4”-三(苯甲酰氧基苯基)甲基、4，4’-二甲氧基-3”-[N-(咪唑基甲基)]三苯甲基、4，4’-二甲氧基-3”-[N-(咪唑基乙基)氨基甲酰基]三苯甲基、双(4-甲氧基苯基)-1’-芘基甲基、4-(17-四苯并[a，c，g，i]芴基甲基)-4，4”-二甲氧基三苯甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、9-苯基硫代呫吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1，3-苯并二硫戊环-2-基以及4，5-双(乙氧羰基)-[1，3]-二氧戊环-2-基、苯并异噻唑基S，S-二氧化物。在硅醚的情况下，OH保护基能够选自三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三异丙基硅烷基、二甲基异丙基硅烷基、二乙基异丙基硅烷基、二甲基己基硅烷基、2-降冰片基二甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、三苄基硅烷基、三-对二甲苯基硅烷基、三苯基硅烷基、二苯基甲基硅烷基、二-叔丁基甲基硅烷基、双(叔丁基)-1-芘基甲氧基硅烷基、三(三甲基硅烷基)硅烷基、(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅烷基、(2-羟基苯乙烯基)二异丙基硅烷基、叔丁基甲氧基苯基硅烷基、叔丁氧基二苯基硅烷基、1，1，3，3-四异丙基-3-[2-(三苯基甲氧基)乙氧基]二硅烷-1-基与氟硅烷基。在酯的情况下，OH保护基能够选自甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氯乙酰氨基酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、苯基乙酸酯、二苯基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、二氟链型丙酰基、4-戊烯酸酯、4-酮戊酸酯、4，4-(亚乙基二硫基)戊酸酯、5[3-双(4-甲氧基苯基)羟甲基苯氧基]乙酰丙酸酯、新戊酸酯、1-金刚酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2，4，6-三甲基苯甲酸酯、4-溴苯甲酸酯、2，5-二氟苯甲酸酯、对硝基苯甲酸酯、皮考啉酸酯、烟酸酯、2-(叠氮基甲基)苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、(2-叠氮基甲基)苯基乙酸酯、2-{[(三苯甲基硫基)氧基]甲基}苯甲酸酯、2-{[(4-甲氧基三苯甲基硫基)氧基]甲基}苯甲酸酯、2-{[甲基(三苯甲基硫基)氨基]甲基}苯甲酸酯、2-{{[(4-甲氧基三苯甲基)硫基]甲基氨基}-甲基}苯甲酸酯、2-(烯丙基氧基)苯基乙酸酯、2-(新戊烯氧基甲基)苯甲酸酯、6-(乙酰丙酰氧基甲基)-3-甲氧基-2-硝基苯甲酸酯、6-(乙酰丙酰氧基甲基)-3-甲氧基-4-硝基苯甲酸酯、4-苄氧基丁酸酯、4-三烷基硅烷基氧基丁酸酯、4-乙酰氧基-2，2-二甲基丁酸酯、2，2-二甲基-4-戊烯酸酯、2-碘苯甲酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、4-(甲硫基甲氧基)丁酸酯、2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯、2-(氯乙酰氧基甲基)苯甲酸酯、2-[(2-氯乙酰氧基)乙基]苯甲酸酯、2-[2-(苄氧基)乙基]苯甲酸酯、2-[2-(4-甲氧基苄氧基)乙基]苯甲酸酯、2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2，4-双(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、邻(甲氧基羰基)苯甲酸酯、α-萘酸酯、硝酸酯、烷基N，N，N’，N’-四甲基偶磷二酰胺酸酯以及2-氯苯甲酸酯。在磺酸酯、次磺酸酯与亚磺酸酯的情况下，OH的保护基能够选自硫酸酯、烯丙基磺酸酯、甲磺酸酯、苄基磺酸酯、甲苯基磺酸酯、2-[(4-硝基苯基)乙基]磺酸酯、2-三氟甲基苯磺酸酯、4-单甲氧基三苯甲基次磺酸酯、2，4-二硝基苯基次磺酸烷基酯、2，2，5，5-四甲基吡咯烷-3-酮-1-亚磺酸酯、硼酸酯以及二甲基膦硫酰基。在碳酸酯的情况下，OH保护基能够选自甲基碳酸酯、甲氧基甲基碳酸酯、9-芴基甲基碳酸酯、乙基碳酸酯、溴乙基碳酸酯、2-(甲硫基甲氧基)乙基碳酸酯、2，2，2-三氯乙基碳酸酯、氯乙基碳酸酯、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基碳酸酯、2-(三甲基硅烷基)乙基碳酸酯、2-[二甲基(2-萘基甲基)硅烷基]乙基碳酸酯、2-(苯磺酰基)乙基碳酸酯、2-(三苯基膦基)乙基碳酸酯、顺-[4-[[(甲氧基三苯甲基)次磺酰基]氧基]四氢呋喃-3-基]氧基基碳酸酯、异丁基碳酸酯、叔丁基碳酸酯、乙烯基碳酸酯、烯丙基碳酸酯、肉桂基碳酸酯、丙炔基碳酸酯、对氯苯基碳酸酯、对硝基苯基碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基碳酸酯、6-溴-7-羟基香豆素-4-基甲基碳酸酯、苄基碳酸酯、邻硝基苄基碳酸酯、对硝基苄基碳酸酯、对甲氧基苄基碳酸酯、3，4-二甲氧基苄基碳酸酯、蒽醌-2-基甲基碳酸酯、2-丹磺酰基乙基碳酸酯、2-(4-硝基苯基)乙基碳酸酯、2-(2，4-二硝基苯基)乙基碳酸酯、2-(2-硝基苯基)丙基碳酸酯、烷基2-(3，4-亚甲基二氧基-6-硝基苯基)丙基碳酸酯、2-氰-1-苯基乙基碳酸酯、2-(2-吡啶基)氨基-1-苯基乙基碳酸酯、2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)]氨基-1-苯基乙基碳酸酯、苯乙酰基碳酸酯、3’，5’-二甲氧基安息香碳酸酯、甲基二硫代碳酸酯以及S-苄基硫代碳酸酯。在氨基甲酸酯的情况下，OH的保护基能够选自二甲基硫代氨基甲酸酯、N-苯基氨基甲酸酯、N-甲基-N-(邻硝基苯基)氨基甲酸酯。上述这些基团不应解释为本发明范围的限制，因为其仅为OH保护基的举例说明，但是具有该功能的其它基团可以是本领域技术人员所知的并且应被理解为也被本发明所涵盖。
术语“药物可接受的盐、衍生物、前药”指任何药物可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物或任何当向患者给药后能够(直接或间接)提供本文所述化合物的其它化合物。然而应当理解，非药物可接受的盐也落入本发明范围内，因为它们可用于制备药物可接受的盐。盐、前药与衍生物的制备可通过本领域已知的方法进行。
例如，本文提供的化合物的药物可接受的盐是由含有碱性或酸性部分的母体化合物通过传统化学方法合成的。通常此类盐是通过，例如，将这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适当的碱或酸在水中或有机溶剂中或二者的混合物中反应而制备的。通常优选非水介质，例如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。酸加成盐的实例包括无机酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐；有机酸加成盐，例如乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐以及对甲苯磺酸盐。碱加成盐的实例包括无机盐，例如钠、钾、钙与铵盐；以及有机碱盐，例如乙二胺、乙醇胺，N，N-二亚烷基乙醇胺、三乙醇胺与碱性氨基酸盐。
本发明化合物可以是作为游离化合物或溶剂化物(例如水合物)的结晶形式，并且意图将这二种形式均包括在本发明范围内。溶剂化方法是本领域公知的。
通式I化合物的任一前药化合物均在本发明范围与精神之内。术语“前药”以其最广泛的涵意使用并且涵盖那些在体内转化成本发明化合物的衍生物。这样的衍生物对本领域技术人员是已知的，并包括，例如，游离羟基转化成酯衍生物的化合物。
本文所述任一化合物意图表示该具体化合物以及某些变化或形式。特别地，本文所述化合物可具有不对称中心，并因此以不同对映异构形式存在。本文所述化合物的所有光学异构体和立体异构体及其混合物均视为在本发明范围内。所以本文所述的任何给定化合物意图表示外消旋体、一或多个对映异构形式、一或多个非对映异构形式、一或多个阻转异构体形式及其混合物中的任一种。特别地，由上述通式I表示的本发明化合物根据其不对称性可包括对映异构体或非对映异构体。围绕双键的立体异构性也是可能的，所以在某些情况下所述分子可以以(E)-异构体或(Z)-异构体存在。若分子含多个双键，则每一双键会具有其自己的立体异构性，其与分子中其它双键的立体异构性可以相同或不同。单一异构体与异构体混合物均落在本发明范围之内。
此外，本文所述化合物可作为几何异构体(即顺式与反式异构体)、互变异构体或阻转异构体存在。具体地，术语“互变异构体”指化合物的二个或多个结构异构体之一，其以平衡的方式存在并可由一异构形式轻易转化成另一异构形式。常见互变异构对为胺-亚胺、酰胺-酰亚胺、酮-烯醇、内酰胺-内酰亚胺等。此外，本文所述任一化合物意图表示水合物、溶剂化物和多晶型物以及其混合物，当这样的形式存在于介质中时。此外，本文所述化合物可以以同位素标记形式存在。本文所述化合物的所有几何异构体、互变异构体、阻转异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物与同位素标记形式及其混合物均视为在本发明范围内。
为了提供更简洁的说明，本文给出的某些量的表示未用术语“约”来限定。应当理解，无论是否明确使用术语“约”，本文给出的每一数量均意味着表示实际的给定值，并且还意味着表示可基于本领域的普通技能合理推断的该给定值的近似值，包括该给定值因实验和/或测量条件的等同与近似。
在通式I化合物中，尤其优选R1为氢，ORa和OCORa，其中Ra选自氢与取代或未取代的C1-C12烷基。尤其优选Ra为氢与取代或未取代的C1-C6烷基；甚至更优选为氢，甲基，乙基，丙基，异丙基与包括叔丁基在内的丁基。氢、OH与甲氧基是最优选的R1基团。
尤其优选R2与R3为氢与取代或未取代的C1-C12烷基。更优选R2与R3为氢与取代或未取代的C1-C6烷基，甚至更优选为氢。
尤其优选R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47与R48为氢与取代或未取代的C1-C12烷基。更优选R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47与R48为氢与取代或未取代的C1-C6烷基，甚至更优选为氢、取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的丙基、取代或未取代的异丙基以及取代或未取代的丁基，包括取代或未取代的叔丁基、取代或未取代的异丁基以及取代或未取代的仲丁基。该基团的优选取代基为OR’、＝O、SR’、SOR’、SO2R’、NO2、NHR’、N(R’)2、＝N-R’、NHCOR’、N(COR’)2、NHSO2R’、NR’C(＝NR’)NR’R’CN、卤素、COR’、COOR’、OCOR’、OCONHR’、OCON(R’)2、受保护OH、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂环基，其中每一R’基团独立选自氢、OH、NO2、NH2、SH、CN、卤素、COH、CO烷基、COOH、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂环基。若这样的基团本身被取代，其取代基可选自上列取代基。上述基团的甚至更优选取代基为OH，SCH3，SH，NH2，NHC(＝NH)NH2，CONH2，COOH，苯基，对-、间-或邻-羟基苯基，包括1-、2-与3-吲哚基在内的吲哚基，以及包括4-与5-咪唑基在内的咪唑基。氢、甲基、异丙基、叔丁基与苄基是最优选的R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47与R48。具体地，尤其优选的R42、R44、R45、R46与R47是氢。尤其优选的R41与R43是甲基。尤其优选的R48是异丙基、叔丁基、或苄基。
尤其优选的R5与R6是氢与取代或未取代的C1-C12烷基。更优选R5与R6为氢与取代或未取代的C1-C6烷基；甚至更优选为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基与包括叔丁基在内的丁基。氢是最优选的。
本发明另一实施方案中，还优选R5与R48与它们所连接的相应N原子与C原子一起形成取代或未取代的杂环基。优选的杂环基为吡咯烷基，包括1-、2-与3-吡咯烷基。
尤其优选R7为氢、取代或未取代的C1-C12烷基以及取代或未取代的C2-C12烯基，更优选为氢、取代的C1-C12烷基以及取代的C2-C12烯基。优选的取代的烷基与取代的烯基可以不只有一个取代基，而是有二个或多个取代基。更优选的烷基是具有6至约10个碳原子的那些；甚至更优选7、8或9个碳原子。庚基、辛基与壬基是最优选的烷基。另一方面，更优选的烯基为具有6至约10个碳原子的那些；甚至更优选7、8或9个碳原子。辛-1，6-二烯基、辛-1，5-二烯基、辛-1，4-二烯基、辛-1，3-二烯基、壬-1，7-二烯基、壬-1，6-二烯基、壬-1，5-二烯基、壬-1，4-二烯基、壬-1，3-二烯基、庚-1，5-二烯基、庚-1，4-二烯基、庚-1，3-二烯基是最优选的烯基。所述烷基与烯基的优选取代基为OR’、＝O、SR’、SOR’、SO2R’、NO2、NHR’、N(R’)2、＝N-R’、NHCOR’、N(COR’)2、NHSO2R’、NR’C(＝NR’)NR’R’、CN、卤素、COR’、COOR’、OCOR’、OCONHR’、OCON(R’)2、受保护OH、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂环基，其中每一R’基团独立选自氢、OH、NO2、NH2、SH、CN、卤素、COH、CO烷基、COOH、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂环基。若这样的基团本身是被取代的，则取代基可选自上列取代基。上述烷基与烯基的更优选取代基为卤素、OR’、＝O、OCOR’、OCONHR’、OCON(R’)2以及受保护OH，其中每一R’基团独立选自氢、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基以及取代或未取代的芳基。这些烷基与烯基的甚至更优选取代基为卤素、OR’、＝O、OCONHR’、OCON(R’)2以及受保护OH，其中OH保护基优选自三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三异丙基硅烷基、二甲基异丙基硅烷基、二乙基异丙基硅烷基、二甲基己基硅烷基、2-降冰片基二甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、三苄基硅烷基、三-对二甲苯基硅烷基、三苯基硅烷基、二苯基甲基硅烷基、二-叔丁基甲基硅烷基、双(叔丁基)-1-芘基甲氧基硅烷基、三(三甲基硅烷基)硅烷基、(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅烷基、(2-羟基苯乙烯基)二异丙基硅烷基、叔丁基甲氧基苯基硅烷基、叔丁氧基二苯基硅烷基、1，1，3，3-四异丙基-3-[2-(三苯基甲氧基)乙氧基]二硅烷-1-基以及氟硅烷基，其中每一R’更优选自氢、未取代的C1-C6烷基以及取代或未取代的芳基。这些烷基和烯基的最优选取代基为Cl、OH、＝O、OCONH2、OCONH苯基以及受保护OH，其中OH保护基优选自三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三异丙基硅烷基、二甲基异丙基硅烷基、二乙基异丙基硅烷基、二甲基己基硅烷基、2-降冰片基二甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、三苄基硅烷基、三-对二甲苯基硅烷基、三苯基硅烷基、二苯基甲基硅烷基、二-叔丁基甲基硅烷基、双(叔丁基)-1-芘基甲氧基硅烷基、三(三甲基硅烷基)硅烷基、(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅烷基、(2-羟基苯乙烯基)二异丙基硅烷基、叔丁基甲氧基苯基硅烷基、叔丁氧基二苯基硅烷基、1，1，3，3-四异丙基-3-[2-(三苯基甲氧基)乙氧基]二硅烷-1-基以及氟硅烷基。
尤其优选在虚线所示位置有一或多个额外的键。更优选在所有虚线所示位置有额外的键。此外，每一双键的立体化学可呈(E)或(Z)。单一异构体与异构体混合物均落在本发明范围之内。
更特别地，本发明提供通式II化合物或其药物可接受的盐、衍生物、互变异构体、前药或立体异构体，
其中
R1选自氢、ORa、OCORa、OCOORa、NRaRb、NRaCORb、与NRaC(NRa)NRaRb；
每一R41、R43与R48独立选自氢、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基以及取代或未取代的C2-C12炔基；
每一R5、R6与R7独立选自氢、CORa、COORa、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基以及取代或未取代的C2-C12炔基，或者R5与R48可与它们所连接的相应N原子与C原子一起形成取代或未取代的杂环基；
每一Ra与Rb独立选自氢、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基与取代或未取代的杂环基；以及
每一虚线表示任选的额外的键。
通式II化合物中，尤其优选R1为氢、ORa与OCORa，其中Ra选自氢与取代或未取代的C1-C12烷基。尤其优选Ra为氢与取代或未取代的C1-C6烷基；甚至更优选为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基与包括叔丁基在内的丁基。氢、OH与甲氧基是最优选的R1。
尤其优选的R41、R43与R48是氢与取代或未取代的C1-C12烷基。更优选的R41，R43与R48是氢与取代或未取代的C1-C6烷基，甚至更优选为氢、取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的丙基、取代或未取代的异丙基以及取代或未取代的丁基，包括取代或未取代的叔丁基、取代或未取代的异丁基以及取代或未取代的仲丁基。所述基团的优选取代基为OR’、＝O、SR’、SOR’、SO2R’、NO2、NHR’、N(R’)2、＝N-R’、NHCOR’、N(COR’)2、NHSO2R’、NR’C(＝NR’)NR’R’、CN、卤素、COR’、COOR’、OCOR’、OCONHR’、OCON(R’)2、受保护OH、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂环基，其中每一R’独立选自氢、OH、NO2、NH2、SH、CN、卤素、COH、CO烷基、COOH、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂环基。若这样的基团本身是被取代的，则取代基可选自上列取代基。上述基团甚至更优选的取代基为OH，SCH3，SH，NH2，NHC(＝NH)NH2，CONH2，COOH，苯基，对-、间-或邻-羟苯基，包括1-、2-与3-吲哚基在内的吲哚基，以及包括4-与5-咪唑基在内的咪唑基。氢，甲基，异丙基，叔丁基与苄基是最优选的R41、R43与R48。具体地，尤其优选的R41与R43为甲基，尤其优选的R48为异丙基、叔丁基或苄基。
尤其优选的R5与R6为氢与取代或未取代的C1-C12烷基。更优选R5与R6为氢与取代或未取代的C1-C6烷基；甚至更优选为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基与丁基，包括叔丁基。氢是最优选的。
本发明另一实施方案中，还优选R5和R48与它们所连接的相应N原子与C原子一起形成取代或未取代的杂环基。优选的杂环基为吡咯烷基，包括1-、2-与3-吡咯烷基。
尤其优选R7为氢、取代或未取代的C1-C12烷基以及取代或未取代的C2-C12烯基，更优选为氢、取代的C1-C12烷基与取代的C2-C12烯基。更优选的烷基为具有6至约10个碳原子的那些；甚至更优选7、8或9个碳原子。庚基、辛基与壬基是最优选的烷基。另一方面，更优选的烯基为具有6至约10个碳原子的那些；甚至更优选7、8或9个碳原子。辛-1，6-二烯基、辛-1，5-二烯基、辛-1，4-二烯基、辛-1，3-二烯基、壬-1，7-二烯基、壬-1，6-二烯基、壬-1，5-二烯基、壬-1，4-二烯基、壬-1，3-二烯基、庚-1，5-二烯基、庚-1，4-二烯基、庚-1，3-二烯基为最优选的烯基。所述烷基与烯基的优选取代基为OR’、＝O、SR’、SOR’、SO2R’、NO2、NHR’、N(R’)2、＝N-R’、NHCOR’、N(COR’)2、NHSO2R’、NR’C(＝NR’)NR’R’、CN、卤素、COR’、COOR’、OCOR’、OCONHR’、OCON(R’)2、受保护OH、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂环基，其中每一R’基团独立选自氢、OH、NO2、NH2、SH、CN、卤素、COH、CO烷基、COOH、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂环基。若这样的基团本身是被取代的，则取代基可选自上列取代基。上述烷基与烯基的更优选取代基为卤素、OR’、＝O、OCOR’、OCONHR’、OCON(R’)2以及受保护OH，其中每一R’基团独立选自氢、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基以及取代或未取代的芳基。这些烷基与烯基的甚至更优选的取代基为卤素、OR’、＝O、OCONHR’、OCON(R’)2以及受保护OH，其中OH保护基优选自三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三异丙基硅烷基、二甲基异丙基硅烷基、二乙基异丙基硅烷基、二甲基己基硅烷基、2-降冰片基二甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、三苄基硅烷基、三-对二甲苯基硅烷基、三苯基硅烷基、二苯基甲基硅烷基、二-叔丁基甲基硅烷基、双(叔丁基)-1-芘基甲氧基硅烷基、三(三甲基硅烷基)硅烷基、(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅烷基、(2-羟基苯乙烯基)二异丙基硅烷基、叔丁基甲氧基苯基硅烷基、叔丁氧基二苯基硅烷基、1，1，3，3-四异丙基-3-[2-(三苯基甲氧基)乙氧基]二硅烷-1-基以及氟硅烷基，其中每一R’基团更优选自氢、未取代的C1-C6烷基以及取代或未取代的芳基。这些烷基与烯基的最优选取代基是Cl、OH、＝O、OCONH2、OCONH苯基以及受保护OH，其中OH保护基优选自三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三异丙基硅烷基、二甲基异丙基硅烷基、二乙基异丙基硅烷基、二甲基己基硅烷基、2-降冰片基二甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、三苄基硅烷基、三-对二甲苯基硅烷基、三苯基硅烷基、二苯基甲基硅烷基、二-叔丁基甲基硅烷基、双(叔丁基)-1-芘基甲氧基硅烷基、三(三甲基硅烷基)硅烷基、(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅烷基、(2-羟基苯乙烯基)二异丙基硅烷基、叔丁基甲氧基苯基硅烷基、叔丁氧基二苯基硅烷基、1，1，3，3-四异丙基-3-[2-(三苯基甲氧基)乙氧基]二硅烷-1-基以及氟硅烷基。
尤其优选在虚线所示位置有一个或多个额外的键。更优选在所有虚线所示位置有额外的键。此外，每一双键的立体化学可呈(E)或(Z)。单一异构体与异构体混合物均落在本发明范围之内。
尤其优选的本发明化合物为下列：
化合物2
化合物6
化合物1-8分离自Raspailiidae科、Lithoplocamia属、lithistoides种的海绵动物。
Lithoplocamia lithistoides的样品保藏于墨西哥马萨特兰市墨西哥国立自治大学的“海洋与湖沼研究中心”，保藏号为LEB-ICML-UNAM-11-2004。此海绵通过水肺潜水手工采集于马达加斯加(S 17°06.071′/E 49°51.385′)，深度6至20米，其描述如下：
Raspailiidae科：Raspailiidae Hentschel，1923，为具有结壳的、整块的、叶状的、扇型或分支生长形式的海绵，通常具有非常多刺的表面。通常呈现特化的外皮层骨骼，其由围绕单独的长粗针状骨针(styles)或二尖骨针(oxeas)的小且细的针状骨针刷(Hooper & Wiedenmayer1994：图17)或二尖骨针(Hooper & Wiedenmayer 1994：图5)所组成。领细胞层骨骼由扁的轴骨骼到羽网状或完全网状结构有各种变化。海绵丝通常完全包覆中心骨针(领细胞层针状骨针、二尖骨针或二者)。一类特别的有刺针状骨针(Hooper & Wiedenmayer 1994：图22)或改型针状骨针(例如，图22-25、28)、有刺纤维，由海绵丝以直角突起。通常不存在小骨针，虽然有些属中会出现单一针晶体(raphides)(Hooper& Wiedenmayer 1994：图109)或束(trachodragmata；Hooper &Wiedenmayer 1994：图110)。Raspailiids分布很广，从浅水到至少2460m的深度(Hartman 1982)。
Lithoplocamia属lithistoides种为结壳的和整块的生长形式，领细胞层骨骼为刺棒状骨针(acanthostongyles)的致密等网状骨骼或不规则亚等网状骨骼的网状结构，1或2尺寸分类，无轴浓缩，无棘状刺针状骨针，有软针状骨针的外轴放射状束，且通常无特化的刺状外皮层骨骼(尽管当存在时，外皮层骨针为长、纤细的二尖骨针)；无小骨针。
还在肯尼亚(S 04°40′5.5″/E 39°26′4.3″与S 03°38′36.5″/E 39°53′53.8″)与坦桑尼亚(S 08°55′31.7″/E 39°34′53.5″与S 05°24.200′/E39°47.730′)深度为30至40米处采集了Lithoplocamia lithistoides样品。
另外，本发明化合物还可由合成得到。例如，能够如方案1所示通过结合不同片段而制备化合物1。
方案1
其中R、RI、RII、RIII、RIV、RV、RVI、RVII与RVIII是期望的基团或所需的适当保护基。
该方法能够包括下列关键步骤：
a)按照标准文献操作(Kozawa Y et al.Tetrahedron Lett.2002，43，111)用片段C将碘烯基衍生物(片段D)酰胺化以得到相应的烯酰胺(片段CD)。
b)按照有机合成中的已知操作(Scott WJ et al.J.Am.Chem.Soc.1984，106，4630；Labadie J W et al.J.Org.Chem.1983，48，4634-4642；Farina V et al.Organic Reactions(有机反应)1998，Wiley)进行片段A与片段B之间的Stille偶联反应以得到线型多烯(片段AB)。
c)能够按照标准操作(Bodanszky M and Bodanszky A，ThePractice of Peptide Synthesis(肽合成实践)，Springer-Verlag，1993)将片段AB与CD偶联以得到化合物1的碳骨架。
d)能够按照有机合成中已知的操作(Greene and Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)，3rd ed.，Wiley-Interscience；Burke and Danheiser，Handbook of Reagents forOrganic Synthesis：Oxidizing and Reducing Agents(有机合成试剂手册：氧化剂和还原剂)，Wiley；Pla D et al.J.Org.Chem.2005，70，8231)实现醇ORII的脱保护和随后的内酯化。
e)最后，能够通过标准文献操作(Love B et al.Organic Syntheses，Coll.Vol.5，p.162；Vol.48，p.32；Müller Eet al.Methoden derOrganischen Chemie(有机化学方法)(Houben-Weyl)，4th ed.，Vol.8，G.Thieme，Stuttgart，1952，p.137)进行醇ORIII的脱保护和随后的氨基甲酸酯的形成而得到化合物1。
步骤的顺序可交换以得到最终化合物。例如，能够在第一阶段制备片段BC，然后依次与片段A与D偶联得到化合物1的碳骨架。类似地，化合物1能够通过片段A、B、C与D以任何顺序偶联而制备。另一选择是在与任何其它片段偶联之前先在片段A上形成内酯部分。
化合物1的类似物能够通过与对化合物1所述相等同的方法合成，在每一情况下选择适当的中间体化合物取代基。
在必要时，能够在取代基上使用适当的保护基以确保反应性基团不受影响。合成能够被设计成使用前体取代基，其能够在适当的阶段被转化成期望的取代基。作为合成的一部分，能够在环结构中引入或消除饱和与不饱和。能够按照需要而改变起始物与试剂以确保所要化合物的合成。此外，能够通过本领域技术人员已知的合成有机化学中的常规操作由化合物1合成类似物。
能够根据需要修改上述合成路线以给出立体特异性化合物与立体异构体混合物。也可以通过各种方法合成特定立体异构体或特定混合物，所述方法包括利用立体特异性试剂或通过在合成过程中向化合物中引入手性中心。可以在合成过程中引入一个或多个立体中心或将已有的立体中心反转。此外，还可以在化合物合成后通过本领域技术人员已知的标准分离技术将立体异构体分离。
上述式I与II化合物的一个重要特征是其生物活性，特别是其胞毒性与抗有丝分裂活性。
通过本发明，我们提供具有胞毒性与抗有丝分裂活性的通式I和II化合物的新颖药物组合物及其作为抗肿瘤剂的用途。所以本发明还提供药物组合物，其包括本发明化合物、其药物可接受盐、衍生物、互变异构体、前药或立体异构体以及药物可接受的载体。
药物组合物的实例包含用于口服、局部或肠胃外给药的任何固体(片剂、丸剂、胶囊、颗粒剂等)或液体(溶液剂、混悬剂或乳液)组合物。
本发明化合物或组合物的给药可以是任何适当的方法，例如，静脉输注、口服制剂以及腹膜内和静脉内给药。优选使用的输液时间最高为24小时，更优选1-12小时，最优选1-6小时。尤其优选可以不必于医院停留过夜而进行治疗的短输注时间。然而，若需要，输液时间可为12至24小时或更长。输注可以以适当的间隔进行，例如1至4星期。含有本发明化合物的药物组合物可在缓释制剂中通过脂质体或纳米球包封来输送，或通过其它标准输送方式输送。
化合物的正确剂量将随特定配方、应用模式、所治疗的特定部位、宿主与肿瘤而变化。应考虑其它因素，如年龄、体重、性别、饮食、给药时间、排泄速率、宿主状况、药物组合、反应敏感性与疾病严重性。可以在最大耐受剂量内连续或周期性进行给药。
本发明化合物与组合物可与其它药物并用以提供联合治疗。所述其它药物可形成同一组合物的一部分，或作为同时或不同时给药的另一组合物而提供。
这些化合物的抗肿瘤活性包括，但不限于，肺癌、结肠癌、乳腺癌与子宫颈癌。
实施例
实施例1：海洋生物与采集地点的说明
Lithoplocamia lithistoides通过水肺潜水手工采集于马达加斯加(S17°06.071′/E 49°51.385′)，深度6至20米。此动物材料经JoséLuisCarballo(墨西哥自治大学)确认。此试样的样品保藏于墨西哥马萨特兰市墨西哥国立自治大学的“海洋与湖沼研究中心”，保藏号为LEB-ICML-UNAM-11-2004。
实施例2：化合物1的分离
将实施例1的冷冻试样(61g)切成方块，于室温用H2O(3×200mL)萃取，然后用MeOH∶二氯甲烷(1∶1，3×200mL)混合物萃取。将合并的有机萃取物浓缩得到1.11g粗产物。将此物质在Lichroprep RP-18上进行VLC，使用由H2O至MeOH的分步梯度。
通过半制备反相HPLC(SymmetryPrep C18 7μm，7.8×150mm，30分钟梯度H2O:MeCN由35％至100％MeCN，UV检测，流速2.5mL/min，rt 14.4分钟)从用MeOH洗脱的馏分中分离出化合物1(1.6mg)。
化合物1：无定形白色固体。(+)HRESIMS m/z 606.2940[M+H]+(C31H45 35ClN3O7计算值606.2946)；1H(500MHz)与13C NMR(125MHz)见表1。
表1.化合物1的1H与13C NMR数据(CDCl3)
实施例3：化合物2、3、4、5、6与7的分离
将Lithoplocamia lithistoides的第二组样品(7.66kg)研制并用MeOH∶二氯甲烷混合物(1∶1，14L，2×5L，4L)充分萃取。真空下除去溶剂，并将残留的水溶液用EtOAc(12L，3×8L)萃取。蒸发有机层得到21.71g粗产物。
将该物质进行RP-18柱色谱分离，使用由H2O∶MeOH(4∶6)至MeOH的分步梯度)。收集用H2O∶MeOH(2∶8，430mg)洗脱的馏分并进行制备HPLC分离(Atlantis dC18，OBD，5μm，19×150mm，等强度H2O∶MeOH(39∶61)，流速：20mL/min，UV检测)得到纯化合物1(160.8mg)、2(13.2mg)，与7(1.8mg)，以及3与4的混合物(11.4mg)、5与6的混合物(10.0mg)。将混合物经半制备HPLC(X-Terra Prep RP-18，10μm，10×150mm，梯度H2O:MeOH，70分钟由50至70％MeOH，流速：2.5mL/min，UV检测)进行最终纯化得到纯化合物3(5.1mg)与4(2.6mg)。以类似方式通过半制备HPLC(X-Terra Prep RP-18，10μm，10×150mm，等强度H2O∶MeOH(45∶55)，流速：2.5mL/min，UV检测)分离化合物5(3.6mg)与6(1.0mg)。
化合物2：无定形白色固体。MS(ES)m/z 606.3[M+H]+，628.3[M+Na]+；1H(500MHz)与13C NMR(125MHz)见表2。
化合物3：无定形白色固体。(+)HRESIMS m/z 628.2774[M+Na]+(C31H44 35ClN3O7Na计算值628.2760)；1H(500MHz)与13C NMR(125MHz)见表3。
化合物4：无定形白色固体。(+)HRESIMS m/z 594.3152[M+Na]+(C31H45N3O7Na计算值594.3150)；1H(500MHz)与13C NMR(125MHz)见表4。
化合物5：无定形白色固体。MS(ES)m/z 592.3[M+H]+，614.3[M+Na]+；1H(500MHz)与13C NMR(125MHz)见表5。
化合物6：无定形自色固体。MS(ES)m/z 592.3[M+H]+，614.3[M+Na]+；1H(500MHz)与13C NMR(125MHz)见表6。
化合物7：无定形白色固体。(+)HRESIMS m/z 427.2207[M+Na]+(C22H32N2O5Na计算值427.2203)；1H(500MHz)与13C NMR(125MHz)见表7。
表2.化合物2的1H与13C NMR数据(CDCl3)
表3.化合物3的1H与13C NMR数据(CDCl3)
表4.化合物4的1H与13C NMR数据(CDCl3)
表5.化合物5的1H与13C NMR数据(CDCl3)
化合物5
表6.化合物6的1H与13C NMR数据(CDCl3)
表7.化合物7的1H与13C NMR数据(CDCl3)
| N° | 1H(多重性，J) | 13C |
| 1 | - | 161.5 |
| 2 | - | 145.3 |
| 3 | 5.62(dd，6.1，3.2) | 108.1 |
| 4 | 2.43(m)，2.38(m) | 26.3 |
| 5 | 4.21(ddd，12.0，7.0，4.8) | 81.8 |
| 6 | 2.86(ddq，9.9，7.0，6.6) | 37.4 |
| 7 | 5.29(d，9.9) | 134.2 |
| 8 | - | 134.1 |
| 9 | 6.17(d，11.6) | 140.2 |
| 10 | 7.26(dd，11.6，11.5) | 124.1 |
| 11 | 6.90(dd，11.5，11.5) | 137.4 |
| 12 | 5.67(d，11.5) | 120.8 |
| 13 | - | 166.2 |
| 14 | 6.22(d，9.2) | - |
| 15 | 4.34(d，9.2) | 59.8 |
| 16 | - | 172.5 |
| 17 | 3.66(s)，3H | 55.4 |
| 18 | 1.17(d，6.6)，3H | 16.7 |
| 19 | 1.85(s)，3H | 17.2 |
| 20 | - | 34.5 |
| 21 | 1.05(s)，3H | 26.6 |
| 22 | 1.05(s)，3H | 26.6 |
| 23 | 1.05(s)，3H | 26.6 |
实施例4：化合物8的分离
将来自实施例3所公开的萃取步骤的含有化合物1的馏份(61.6mg)通过半制备HPLC(Symmetryprep C-18，7μm，7.8×150mm，等强度H2O∶CH3CN(55∶45)，流速：2.3mL/min，UV检测)进一步纯化，得到0.9mg纯的化合物8。
化合物8：无定形白色固体。MS(ES)m/z 606.2[M+H]+，628.3[M+Na]+；1H(500MHz)与13C NMR(125MHz)见表8。
表8.化合物8的1H与13C NMR数据(CDCl3)
实施例5：片段A的合成
根据方案1中提供的命名法，方案2提供合成片段A的数个实例。
方案2
中间体9的合成
通过加料漏斗向0℃的(2S，3S)-3，5-双{[(叔丁基)二甲基硅烷基]氧基}-4-甲基戊-1-醇(P.Phukan，S.Sasmal and M.E.Maier Eur.J.Org.Chem.2003，1733-1740)(50g，0.14mol)的二氯甲烷/DMSO混合物(331mL/149mL)溶液中加入Et3N(96.1mL，0.69mol)。10分钟后，分批加入SO3·Pyr(54.8g，0.34mol)，并将溶液在0℃下继续搅拌2小时。然后，用二氯甲烷(800ml)稀释，并用HCl(0.5N，800mL)淬灭。倾析有机层，用MgSO4干燥并真空浓缩。通过柱色谱(己烷/EtOAc 100∶0至10∶1)纯化得到45g(收率：90％)醛9。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：9.79(s，1H)，4.30(m，1H)，3.65(m，2H)，2.51(m，1H)，1.69(m，2H)，1.04(d，3H，J＝6.9Hz)，0.85-0.88(m，18H)，0.03-0.07(m，12H)。
13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ：205.4，69.4，59.6，51.7，37.5，26.1，26.0，18.4，18.2，8.0，-4.3，-4.5，-5.2。
中间体10的合成
向醛9(45g，0.12mol)的甲苯(625mL)溶液中加入乙氧羰基亚乙基-三苯基膦(113g，0.31mol)，并将混合物于60℃加热17小时。然后，减压除去溶剂，并将得到的油通过柱色谱(己烷/EtOAc 100∶0至10∶1)纯化得到53.3g(收率：96％)酯化合物10。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：6.71(dd，1H，J＝1.5，10.2Hz)，4.19(m，2H)，3.77(m，1H)，3.66(m，2H)，2.61(m，1H)，1.85(d，3H，J＝1.5Hz)，1.68(m，2H)，1.30(t，3H，J＝7.2Hz)，0.98(d，3H，6.9Hz)，0.90(m，18H)，0.05(m，12H)。
13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ：168.3，145.4，126.7，72.2，60.4，59.7，38.4，38.0，25.9，18.2，18.1，14.3，14.3，12.6，-4.4，-4.6，-5.4。
中间体11的合成
在氩气下，于10分钟内向冷却至-78℃的酯10(46.7g，0.105mol)的无水THF(525mL)溶液中加入二异丁基氢化铝(DIBAL)的1M甲苯溶液(231mL，0.231mol)，并将混合物于-78℃下搅拌。4小时后，用MeOH(10mL)淬灭反应，加入酒石酸钠钾的饱和溶液(800mL)，并用EtOAc(1000mL)稀释。将混合物搅拌2小时后倾析有机层。含水残余物用另外的EtOAc(2×400mL)萃取，并将合并的有机层干燥(Na2SO4)后蒸出溶剂。所得油通过柱色谱(己烷/EtOAc 20∶1至10∶1)纯化得到32.5g(收率：77％)醇11。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：5.31(d，1H，J＝9.6Hz)，3.98(m，2H)，3.66(m，3H)，2.49(m，1H)，1.67(s，3H)，1.70-1.62(m，2H)，0.91(d，3H，J＝6.9Hz)，0.88(m，18H)，0.03(m，12H)。
13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ：133.9，129.8，73.1，69.1，59.9，37.8，37.5，25.9，18.3，18.1，15.9，13.9，-4.4，-4.4，-5.3。
中间体12的合成
在氩气下，向醇11(31.2g，77.5mmol)的乙醚(387mL)溶液中加入MnO2(101g，1.16mol)，并将混合物于室温搅拌2小时。将该混合物用硅胶柱过滤，用EtOAc(3L)洗脱，将所得溶液减压干燥以得到29.1g(收率：94％)醛12。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：9.37(s，1H)，6.44(d，1H，J＝9.6Hz)，3.82(dd，1H，J＝6.3，10.8Hz)，3.65(m，2H)，2.82(m，1H)，1.74(s，3H)，1.67(m，2H)，1.02(d，3H，J＝6.9Hz)，0.86(s，18H)，0.04-0.01(m，12H)。
13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ：195.4，157.8，138.3，134.5，72.0，59.5，36.7，37.5，25.8，18.2，18.1，14.3，9.4，-4.4，-4.5，-5.4。
中间体13的合成
通过加料漏斗于10分钟内向0℃下的碘甲基三苯基碘化鏻(Gilbert Stork，KZ.Tetrahedron letters 1989，30(17)，2173)(96.3g，181.7mmol)的THF(727mL)悬浮液中缓慢加入钠六甲基二硅氮烷(NaHMDS)的1M溶液(181.7mL，181.7mmol)。再搅拌5分钟后，将溶液冷却至-78℃，然后通过插管加入1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)(43.9mL，363.4mmol)，然后加入溶于THF(727mL)的醛12(29.1g，72.7mmol)。将温度保持在-78℃，同时搅拌反应混合物2小时。加入己烷(1L)并将所得浆液用硅藻土过滤并用额外的己烷(3L)洗涤。减压蒸发滤液，并将所得油通过柱色谱(己烷/EtOAc 100∶0至20∶1)纯化以得到32g(收率：84％)碘化物13。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：6.73(d，1H，J＝8.4Hz)，6.09(dd，1H，J＝8.4，1.2Hz)，5.57(dd，1H，J＝9.6，1.2Hz)，3.63-3.71(m，3H)，2.58(m，1H)，1.90(s，3H)，1.70(m，2H)，0.96(dd，3H，J＝6.6，1.2Hz)，0.88(s，18H)，0.04(m，12H)。
13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ：142.3，138.1，131.8，74.6，72.9，59.8，38.1，37.9，26.0，18.3，18.2，15.7，15.7，-4.4，-5.2，-5.2。
中间体14的合成
向碘化物13(12g，22.9mmol)的EtOH(114mL)溶液中加入对甲苯磺酸吡啶盐(PPTS)(2.01g，8.0mmol)，并将反应混合物于室温下搅拌25小时。然后减压除去溶剂，并将所得油通过柱色谱(己烷/EtOAc10∶1)纯化以得到8.7g(收率：93％)醇14。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：6.69(d，1H，J＝8.4Hz)，6.12(d，1H，J＝8.4Hz)，5.47(d，1H，J＝9.9Hz)，3.67-3.87(m，4H)，2.71(m，1H)，1.89(s，3H)，1.73-1.86(m，2H)，1.01(d，3H，J＝6.9Hz)，0.91(s，9H)，0.087-0.115(m，6H)。
13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ：142.4，136.4，132.6，75.8，75.2，60.0，38.1，36.4，26.1，18.2，17.1，16.0，-4.1，-4.2。
中间体15的合成
通过加料漏斗向0℃下的醇14(8.7g，21.2mmol)于二氯甲烷/DMSO(50.9mL/22.9mL)混合物中的溶液中加入Et3N(14.8mL，106mmol)。10分钟后，分批加入SO3-Pyr(8.43g，53.0mol)，并将溶液在0℃下再搅拌2小时。然后，用二氯甲烷(800mL)稀释，然后用HCl(0.5N，50mL)淬灭。倾析有机层，用MgSO4干燥并真空浓缩。通过柱色谱(己烷/EtOAc 10∶1)纯化以得到6.9g(收率：80％)醛15。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：9.89(t，1H，J＝1.5Hz)，6.67(d，1H，J＝8.4Hz)，6.13(d，1H，J＝8.4Hz)，5.43(d，1H，J＝10.2Hz)，3.98(m，1H)，2.59-2.69(m，3H)，1.85(s，3H)，1.01(d，3H，J＝6.6Hz)，0.86(s，9H)，0.06(s，3H)，0.03(s，3H)。
13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ：201.8，141.9，135.2，133.3，76.3，71.9，49.3，39.3，25.8，18.0，16.7，15.9，-4.4，-4.5。
中间体16a的合成
向在-78℃及氩气下搅拌的二乙基(甲氧基[甲氧羰基]甲基)磷酸酯(5.51g，14.45mmol)与18-冠醚-6(11.5g，43.34mmol)的无水THF(390mL)溶液中，逐滴加入0.5M双(三甲基硅烷基)酰胺钾(KHMDS)的溶液(43.34mL，21.67mmol)。15分钟后，在30分钟内逐滴加入醛15(5.9g，14.45mmol)的无水THF溶液，并于-78℃下搅拌90分钟。然后，用饱和NH4Cl溶液(200mL)淬灭反应，升温至室温，并用二氯甲烷(1000mL)稀释。将有机相干燥(Na2SO4)并减压蒸发。通过柱色谱(己烷/Et2O20∶1)纯化得到纯的4.2g(59％)的(E)-16a。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：6.70(d，1H，J＝8.4Hz)，6.08(d，1H，J＝8.4Hz)，5.47(d，1H，J＝9.9Hz)，5.37(t，1H，J＝7.2Hz)，3.78(s，3H)，3.60(s，3H)，3.60(m，1H)，2.79(m，1H)，2.52-2.67(m，2H)，1.83(s，3H)，0.99(d，3H，J＝6.6Hz)，0.89(s，9H)，0.05(s，3H)，0.04(s，3H)。
13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ：163.7，145.9，142.1，137.3，132.1，110.4，75.4，74.8，55.4，51.9，38.1，32.3，25.9，18.1，16.5，15.7，-4.3，-4.5。
中间体16b的合成
向在0℃及氩气下搅拌的[双(2，2，2-三氟乙氧基)膦基]乙酸乙酯(0.16mL，0.66mmol)与18-冠醚-6(350mg，1.32mmol)的无水THF(2.4mL)溶液中，逐滴加入KHMDS(1.23mL，0.62mmol)。30分钟后，逐滴加入醛15(180mg，0.44mmol)的无水THF溶液，并于-78℃下搅拌60分钟。然后，用饱和NH4Cl溶液淬灭反应，升温至室温，并用EtOAc稀释。将有机相干燥(Na2SO4)并减压蒸发。通过柱色谱(己烷/EtOAc100∶1至15∶1)纯化得到172mg(收率：82％)的(Z)-16b。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：6.70(d，1H，J＝8.7Hz)，6.44-6.36(m，1H)，6.09(d，1H，J＝8.7Hz)，5.86-5.81(m，1H)，5.47(d，1H，J＝9.9Hz)，4.14(q，2H，J＝7.2Hz)，3.69-3.64(m，1H)，3.06-3.00(m，1H)，2.85-2.75(m，1H)，2.59-2.51(m，1H)，1.84(s，3H)，1.28(t，3H，J＝7.2Hz)，1.00(d，3H，J＝6.6Hz)，0.89(s，9H)，0.06(s，3H)，0.05(s，3H)。MS(ES)m/z 501.0[M+Na]+
中间体17a的合成
于室温下向酯16a(4.15g，8.39mmol)的MeOH(125mL)溶液中加入37％的HCl(1.04mL)，并将反应混合物搅拌6小时。然后将混合物用NaHCO3饱和溶液(pH 7-8)中和，并减压蒸发有机溶剂。将所得悬浮液用二氯甲烷(3×200mL)萃取，干燥并蒸发。通过柱色谱(己烷/EtOAc10∶1至2∶1)过滤得到2.76g(收率：94％)内酯17a。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：6.68(d，1H，J＝9.0Hz)，6.20(d，1H，J＝8.5Hz)，5.63(dd，1H，J＝2.5，6.5Hz)，5.43(d，1H，J＝10.0Hz)，4.19(m，1H)，3.65(s，3H)，2.84(m，1H)，2.55(m，1H)，2.43(dc，J＝1H，3.0，12.0，15.0，18.0Hz)，1.87(s，3H)，1.16(d，3H，J＝6.5Hz)。
13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ：161.6，145.2，141.8，134.4，132.7，108.3，81.7，77.4，55.4，37.1，26.6，16.5，16.1。
中间体17b的合成
于室温下向酯16b(172mg，0.36mmol)的MeOH(4.5mL)溶液中加入37％的HCl(0.03mL)，并将反应混合物搅拌3小时。然后将混合物用NaHCO3饱和溶液(pH 7-8)中和，并减压蒸发有机溶剂。将所得悬浮液用二氯甲烷萃取，干燥并蒸发。通过柱色谱(己烷/EtOAc 10∶1至5∶1)过滤得到70mg(收率：61％)内酯17b。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：6.91-6.85(m，1H)，6.68(d，1H，J＝8.4Hz)，6.62(d，1H，J＝8.4Hz)，6.02(dd，1H，J＝2.7，9.6Hz)，5.45(d，1H，J＝9.9Hz)，4.19(m，1H)，3.65(s，3H)，4.26-4.18(m，1H)，2.92-2.79(m，1H)，2.57-2.48(m，1H)，2.39-2.28(m，1H)，1.88(s，3H)，1.17(d，3H，J＝6.6Hz)。
实施例6：片段D的合成
按照方案1所提供的命名法，方案3提供合成片段D的数个实例。
方案3
中间体19的合成
于室温下向中间体18(72.3g)的二氯甲烷(DCM)(918mL)溶液中分批加入3-氯过苯甲酸(m-CPBA)(100g，0.58mol)，并将混合物于室温下搅拌18小时。白色析出物用NaHCO3饱和溶液淬灭，用DCM(3×250mL)萃取，并再次用NaHCO3饱和水溶液(3×250mL)洗涤。合并有机层，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将所得油用硅胶纯化(己烷-AcOEt；15∶1)得到环氧化物，为无色油(64.5g，82％)。向外消旋环氧化物(30g)的无水THF(7.5mL)溶液中加入(R，R)Co(II)配合物(448mg，0.74mmol)，然后加入AcOH(0.14mL)。将溶液冷却至0℃并逐滴加入水(1.2mL)。将反应升温至室温并搅拌18小时。之后将挥发物真空浓缩，将粗产物直接加载到硅胶柱上。用己烷/EtOAc(15∶1至12∶1)作为洗脱剂进行快速层析分离，获得手性环氧化物(+)-19(13.6g，收率：46％)，其为无色油。
[α]D＝+14.1(c＝1，CHCl3)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：3.74(t，2H，J＝6.3Hz)，3.01(m，1H)，2.74(t，1H，J＝4.6Hz)，2.48(dd，1H，J＝5.1，3.1Hz)，1.70(m，2H)，0.87(s，9H)，0.04(s，6H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：60.2，50.2，47.3，36.1，26.1，18.4，-5.2。
中间体20的合成
将丙炔于-78℃冷凝并溶于无水THF(165mL)中。在氩气下于30分钟内逐滴加入正丁基锂，并将所得白色悬浮液于-78℃下再搅拌30分钟。然后逐滴加入(+)(R)-2-[2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙基]环氧乙烷19(23.7g)的无水THF(125mL)溶液，然后加入BF3OEt2。将混合物于-78℃下搅拌1小时，然后于0℃下再搅拌1小时。用NH4Cl饱和水溶液(150mL)淬灭反应，并用Et2O(3×150mL)萃取。将合并的有机层用NaSO4干燥，过滤并浓缩。快速层析分离(己烷/EtOAc 10∶1至1∶1)得到22.7g(收率：80％)醇20，其为无色油。
[α]D＝+5.6(c＝0.1，CHCl3)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：3.75-3.90(m，3H)，3.47(d，1H，J＝2.7Hz，OH)，2.34(m，2H)，1.79(t，3H，J＝2.4Hz)，1.75(m，2H)，0.89(s，9H)，0.07(s，6H)。
13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ：77.8，75.8，70.7，62.4，37.6，27.6，26.1，18.3，3.7，-5.3，-5.4。
MS(ES)m/z 243.2[M+H]+，265.2[M+Na]+
中间体21a的合成
用Sc(OTf)3处理中间体20(22.7g)与三氯乙酰亚胺酸对甲氧基苄基酯(PMBTCA)的DCM溶液。将混合物于室温下搅拌2小时(TLC检查)，真空浓缩并通过柱色谱(己烷/EtOAc 50∶1至15∶1)纯化得到21a，其为黄色油(18.3g；收率：55％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.25(d，2H，J＝8.7Hz)，6.90(d，2H，J＝8.7Hz)，4.45(m，2H)，3.80(s，3H)，3.65(m，3H)，2.40(m，2H)，1.82(m，2H)，1.79(t，3H，J＝2.4Hz)，0.92(s，9H)，0.05(s，6H)。
中间体21b的合成
在室温下将醇20(2.88g，11.9mmol)、叔丁基二苯基硅烷基氯(4.39mL，16.89mmol)以及4-(二甲基氨基)吡啶(43.6mg)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(14mL)溶液中搅拌过夜。将混合物用水稀释并用Et2O萃取，并将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。快速层析(Hex/EtOAc，95∶1)得到硅烷基酯21b(5.3g，收率：93％)，其为无色液体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.70-7.66(m，4H)，7.40-7.34(m，6H)，3.99-3.95(m，1H)，3.70-3.62(m，2H)，2.23-2.22(m，2H)，1.84-1.81(m，2H)，1.69(t，3H，J＝2.7Hz)，1.05(s，9H)，0.84(s，9H)，0.01(s，6H)。
13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ：136.1；134.6；129.7；127.8；77.8；76.2；69.9；60.1；39.6；27.5；27.2；26.2；19.6；18.5；3.7；-5.1。
中间体22a的合成
于氩气和0℃下向21a的无水甲苯溶液中加入Schwartz试剂(双(环戊二烯基)锆(IV)盐酸盐，Cp2ZrHCl)，并将反应于室温下搅拌5分钟。在20分钟内将反应温度升至50℃，并在50℃下搅拌2.30小时。期间反应溶液变成橙色。将反应冷却至0℃，并一次性加入N-氯琥珀酰亚胺。于室温下继续搅拌30分钟，并将反应用己烷/EtOAc(95∶5；500mL)稀释。过滤除去固体，蒸发挥发物得到22a，其为黄色油且未经进一步纯化而使用(15.1g；收率：86％)。
[α]D＝+20.5(c＝1，CHCl3)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.25(d，2H，J＝8.7Hz)，6.87(d，2H，J＝8.7Hz)，5.64(td，1H，J＝7.8，0.9Hz)，4.45(q，2H，J＝11.1Hz)，3.80(s，3H)，3.70(m，2H)，3.62(m，1H)，2.27(t，2H，J＝6.9Hz)，2.03(s，3H)，1.70(m，2H)，0.89(s，9H)，0.05(s，6H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：159.4，130.9，130.7，129.6，124.2，114.0，75.2，71.4，59.8，55.5，37.7，33.8，26.1，21.2，18.5，-5.1。
中间体22b的合成
将含有21b(4.73g，9.85mmol)，喹啉(0.582mL，4.92mmol)与Lindlar催化剂(2.18g)于乙酸乙酯中的混合物的烧瓶抽空并以H2冲洗。将反应混合物在室温和H2(1atm)下搅拌2小时，然后通过硅藻土塞过滤。用乙酸乙酯淋洗该塞，并将合并的滤液用0.1％HCl洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到中间体22b(4.27g，收率：90％)，其为无色油且未经进一步纯化而使用。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.70-7.67(m，4H)，7.44-7.36(m，6H)，5.48(m，1H)，5.36-5.27(m，1H)，3.95-3.87(m，1H)，3.71-3.55(m，2H)，2.16(dd，2H，J＝6.9，6.3Hz)，1.73-1.66(m，2H)，1.41(dd，3H，J＝6.6，1.2Hz)，1.05(s，9H)，0.84(s，9H)，-0.02(s，6H)。
13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ：136.2；134.8；129.8；127.8；126.4；125.8；70.9；60.4；39.6；34.8；27.3；26.2；19.7；18.5；13.1；-5.1。
中间体23a的合成
在氩气和0℃下于20分钟内向22a(23g)的无水THF溶液中逐滴加入四丁基氟化铵(TBAF)的溶液(溶液变红)。将反应混合物于室温下搅拌2小时，然后用NH4Cl饱和水溶液(200mL)淬灭。分离各层，并将水相用EtOAc(3×150mL)充分萃取。将合并的有机层用NaSO4干燥，过滤并浓缩。快速层析(己烷/EtOAc 4∶1至1∶1)得到23a，其为无色油(11.9g；收率：73％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.25(d，2H，J＝8.7Hz)，6.86(d，2H，J＝8.7Hz)，5.62(t，1H，J＝7.8Hz)，4.45(m，2H)，3.80(s，3H)，3.70(m，3H)，2.35(m，2H)，2.03(s，3H)，1.75(m，2H)。
中间体23b的合成
向22b(4g，8.33mmol)的乙醇(80mL)溶液中一次性加入PPTS(837.7mg，3.33mmol)。将反应混合物于室温下搅拌7小时后浓缩。将残余物用DCM稀释，并用NaHCO3饱和溶液洗涤。萃取有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。快速层析(Hex/EtOAc，95∶1)得到硅烷基酯23b(2.12g，收率：69％)，其为无色油。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.73-7.69(m，4H)，7.44-7.36(m，6H)，5.44-5.38(m，1H)，5.21-5.17(m，1H)，4.01-3.94(m，1H)，3.84-3.76(m，1H)，3.69-3.64(m，1H)，2.32-2.14(m，2H)，1.89-1.78(m，1H)，1.70-1.60(m，1H)，1.37(d，3H，J＝6.9Hz)，1.07(s，9H)。
13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ：136.2；134.1；130.0；127.8；126.3；125.9；72.3；60.1；37.7；34.3；27.2；19.5；13.0。
中间体24a的合成
将(二乙酰氧基碘)苯(BAIB)(11.5g，35.7mmol)加入到醇23a(9.2g，324mmol)与2，2，6，6-四甲基哌啶1-氧自由基(TEMPO)(515mg，3.3mmol)的无水二氯甲烷(92mL)溶液中。将反应混合物于室温下搅拌20小时直到检测不到醇(TLC)，然后用NH4Cl饱和水溶液淬灭，并用DCM(3×100mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物用快速层析(己烷/EtOAc 4∶1至1∶1)纯化得到24a，其为无色油(6.3g；收率：70％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：9.78(s，1H)，7.25(d，2H，J＝8.7Hz)，6.85(d，2H，J＝8.7Hz)，5.64(t，1H，J＝7.8Hz)，4.45(q，2H，J＝11.1Hz)，4.02(m，1H)，3.80(s，3H)，2.60(m，2H)，2.35(m，2H)，2.03(s，3H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：201，159.6，132.1，130.1，129.7，122.8，114.1，73.3，71.5，55.5，48.3，33.5，21.3。
中间体24b的合成
将BAIB(1.97g，6.11mmol)加入到醇23b(2.05g，5.56mmol)和TEMPO(86.87mg，0.56mmol)在25mL DCM的溶液中。将反应混合物于室温下搅拌16-18小时直到检测不到醇(TLC)，然后用NH4Cl饱和水溶液淬灭，并用DCM萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物用快速层析(己烷/DCM 5∶1至1∶2)纯化得到24b(1.733mg，收率：79％)，其为无色油。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：9.72(t，1H，J＝2.7Hz)，7.74-7.67(m，4H)，7.48-7.37(m，6H)，5.56-5.45(m，1H)，5.32-5.23(m，1H)，4.29-4.20(m，1H)，2.51-2.48(m，2H)，2.31-2.27(m，2H)，1.43(dd，3H，J＝6.9，1.5Hz)，1.06(s，9H)。
13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ：202.3；136.1；134.0；130.1；127.9；127.4；125.1；69.4；50.1；35.1；27.2；19.5；13.1。
中间体25a的合成
在室温下向碘甲基三苯基碘化鏻(16.6g；31mmol)于无水THF(126mL)中的悬浮液中缓慢加入1M的NaHMDS的THF(31.27mL)溶液。搅拌2分钟后，将黄色混合物冷却至-78℃，然后加入24a(6.3g，22mmol)的THF(82mL)溶液。将反应混合物于-78℃下搅拌2h，于室温下搅拌5分钟，用己烷稀释并通过硅藻土塞过滤。用己烷淋洗该塞，并将合并的滤液减压蒸发，所得油用柱色谱纯化(己烷/EtOAc 12∶1至8∶1)得到25a，其为黄色油(5.6g；收率：62％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.25(d，2H，J＝8.7Hz)，6.85(d，2H，J＝8.7Hz)，6.25(m，2H)，5.64(t，1H，J＝7.8Hz)，4.42(m，2H)，3.80(s，3H)，3.55(m，1H)，2.40(m，2H)，2.25(m，2H)，2.03(s，3H)。
中间体25b的合成
室温下向碘甲基三苯基膦(3.32g，6.38mmol)于THF(60mL)中的悬浮液中缓慢加入6.83mL 1M的NaHMDS(6.38mmol)的THF溶液。搅拌2分钟后，将黄色混合物冷却至-78℃，然后加入24b(1.67g，4.56mmol)的THF(40mL)溶液。将反应混合物于-78℃下搅拌90分钟，然后于室温下搅拌5分钟，用己烷稀释并用硅藻土/SiO2塞过滤。用己烷/EtOAc(10∶1至5∶1)淋洗该塞得到化合物25b(2g，收率：89％)，其为无色油且未经进一步纯化而使用。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.70-7.66(m，4H)，7.45-7.34(m，6H)，6.21-6.31(m，2H)，5.49-5.43(m，1H)，5.35-5.27(m，1H)，3.94-3.75(m，1H)，2.30-2.27(m，2H)，2.24-2.04(m，2H)，1.43(d，3H，J＝6.6Hz)，1.06(s，9H)。
13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ：138.2；136.2；134.3；129.9；127.8；126.4；126.0；84.1；71.9；41.6；34.5；27.2；19.6；13.2。
中间体25c的合成
于氩气和室温下将2，3-二氯-5，6-二氰基-对苯醌(DDQ)(3.6g，16mmol)加入到25a(5g；12mmol)的DCM-H2O(20∶1)溶液中。1小时30分钟之后(TLC己烷/EtOAc 4∶1显示无起始物)，通过倒入Et2O(200mL)中而使反应淬灭，并用1M NaOH(3×50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过还原成对甲氧基苯甲醇而有利于对甲氧基苯甲醛的色谱分离。为了该目的，将得到的残余物的MeOH溶液与NaBH4在氩气下于室温保持1小时。然后通过将反应混合物倒入Et2O(100mL)中而淬灭反应，并用1M HCl(40mL)和盐水(40mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所得油在硅胶上纯化(己烷/EtOAc 10∶1至4∶1)得到仲醇，其为无色油(2.8g；收率：80％).
在氩气和0℃下向仲醇(2.8g；10mmol)的无水DCM溶液中逐滴加入将2，6-二甲基吡啶，然后加入叔丁基二甲基硅烷基三氟甲烷磺酸酯(TBSOTf)(TLC己烷/DCM 4∶1显示无起始物)。此时，粗制混合物用0.5M HCl(25mL)淬灭，用DCM(2×25mL)萃取。将合并的有机层用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤。将有机相用NaSO4干燥，过滤并浓缩。快速层析(己烷/EtOAc 100∶1至20∶1)得到25c，其为无色油(3.14g；收率：80％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：6.25(m，2H)，5.64(t，1H，J＝7.8Hz)，3.82(m，1H)，2.38(t，2H，J＝6.0Hz)，2.20(t，2H，J＝6.3Hz)，2.03(s，3H)，0.86(s，9H)，0.05(s，6H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：137.7，130.9，124.3，84.6，70.6，42.5，36.6，25.9，21.3，18.2，-4.4。
实施例7：片段BCD的合成
按照方案1所提供的命名法，方案4提供了合成片段BCD的数个实例。
方案4
中间体26a的合成
向可再密封的Schlenk管中置入碘化铜(I)(148mg，0.78mmol)、碳酸钾(1.076g，7.78mmol)与Boc-tert-LeuCONH2(按照Pozdnev，V.F.，Tetrahedron Letters 1995，36，7115-7118中所述操作制备)(0.96g，4.15mmol)，抽空并充入氩气。在氩气下加入N，N’-二甲基乙二胺(DMEDA)(0.166mL，1.55mmol)、乙烯基碘25c(1.04g，2.59mmol)和干燥的DMF(15mL)。将Schlenk管密封，于90℃下加热16-18小时并冷却至室温。将所得混合物用EtOAc稀释并用水淬灭。将有机层用水洗涤并用Na2SO4干燥。减压除去溶剂，将残余物通过硅胶快速层析(己烷/EtOAc，20∶1至15∶1)纯化。得到中间体26a(670mg，收率：53％)，其为油状。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.72(d，1H，J＝9.9Hz)，6.70(t，1H，J＝9.6Hz)，5.54(t，1H，J＝7.8Hz)，5.35(d，1H，J＝9.0Hz)，4.76(q，1H，J＝7.8Hz)，3.89(d，1H，J＝9.0Hz)，3.73-3.68(m，1H)，2.12(m，4H)，1.98(s，3H)，0.971(s，9H)，0.84(s，9H)，0.02(s，3H)，0.01(s，3H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：168.9，156.0 131.1，123.9，122.6，108.2，79.9，71.6，62.5，36.5，34.8，33.8，28.1，26.7，25.9，21.2，18.3，-4.3，-4.4。
中间体26b的合成
向可再密封的Schlenk管中置入碘化铜(I)(232.4mg，1.22mmol)、碳酸钾(1.688g，12.23mmol)与Boc-tert-LeuCONH2(2.474g，6.12mmol)，抽空并充入氩气。在氩气下加入N，N’-二甲基乙二胺(0.26mL，2.45mmol)、乙烯基碘25b(2g，4.08mmol)和干燥DMF(35mL)。将Schlenk管密封，于90℃下加热16-18小时并冷却至室温。将所得混合物用EtOAc稀释并用水淬灭。将有机层用水洗涤并用Na2SO4干燥。减压除去溶剂，将残余物通过硅胶快速层析(己烷/EtOAc，20∶1至15∶1)纯化。得到中间体26b(1.06g，收率：44％)，其为油状。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.70-7.67(m，4H)，7.43-7.35(m，6H)，7.13(d，1H，J＝10.5Hz)，6.67(dd，1H，J＝10.2，9.6Hz)，5.56-5.45(m，1H)，5.36-5.28(m，2H)，4.86-4.78(m，2H)，3.88-3.77(m，1H)，2.26-2.04(m，4H)，1.44(d，3H，J＝6.9Hz)，1.43(s，9H)，1.06(s，9H)，0.96(s，9H)。
中间体26c的合成
向可再密封的Schlenk管中置入碘化铜(I)(40.4mg，0.213mmol)、碳酸钾(294mg，2.13mmol)与Boc-Val-CONH2(按照Pozdnev，V.F.，Tetrahedron Letters 1995，36，7115-7118中所述操作制备)(230mg，1.06mmol)，抽空并充入氩气。在氩气下加入N，N’-二甲基乙二胺(45μL，0.426mmol)、乙烯基碘25c(283mg，0.71mmol)与无水DMF(35mL)。将Schlenk管密封，于90℃下加热16-18小时并冷却至室温。将所得混合物用EtOAc稀释并用水淬灭。将有机层用水洗涤并用Na2SO4干燥。减压除去溶剂，将残余物通过硅胶快速层析(己烷/EtOAc，7∶1至3∶1)纯化。得到中间体26c(270g，收率：77％)，其为油状。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.80(d，1H，J＝9.3)，6.79-6.73(m，1H)，5.58(t，1H，J＝7.5Hz)，5.02(br s，1H)，4.85-4.76(m，1H)，3.93(dd，1H，J＝8.4，6.0Hz)，3.80-3.73(m，1H)，2.12-2.22(m，5H)，2.02(s，3H)，1.45(s，9H)，0.98(d，3H，J＝6.9Hz)，0.93(d，3H，J＝6.9Hz)，0.89(s，9H)，0.07(s，3H)，0.06(s，3H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：169.3，131.1，124.0，122.7，108.9，71.6，36.5，33.8，30.6，28.5，26.1，21.3，19.6，18.3，17.9，-4.3，-4.4。
中间体26d的合成
向可再密封的Schlenk管中置入碘化铜(I)(14.2mg，0.075mmol)、碳酸钾(104mg，0.75mmol)与Fmoc-Phe-CONH2(按照Pozdnev，V.F.，Tetrahedron Letters 1995，36，7115-7118中所述操作制备)(145mg，0.375mmol)，抽空并充入氩气。氩气下加入N，N’-二甲基乙二胺(16μL，0.15mmol)、乙烯基碘25c(100mg，0.25mmol)与无水DMF(2.5mL)。将Schlenk管密封，于90℃下加热16-18小时后冷却至室温。将所得混合物用EtOAc稀释并用水淬灭。将有机层用水洗涤并用Na2SO4干燥。减压除去溶剂，将残余物通过硅胶快速层析(己烷/EtOAc，4∶1至1∶1)纯化。得到中间体26d(46mg，收率：42％)，其为油状。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：9.19(d，1H，J＝11.1Hz)，7.36-7.21(m，5H)，6.77(ddd，1H，J＝10.2，9.3，0.9)，5.60(br t，1H，J＝7.8Hz)，4.82-4.78m，1H)，3.79-3.71(m，1H)，3.67(dd，1H，J＝9.6，3.9Hz)，3.32(dd，1H，J＝13.8，3.9Hz)，2.69(dd，1H，J＝13.8，9.6Hz)，2.20-2.11(m，4H)，1.99(s，3H)，0.89(s，9H)，0.05(s，3H)，0.04(s，3H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：171.9，137.9，130.9，129.5，129.1，127.2，124.1，122.5，107.9，71.4，56.6，40.9，36.3，33.6，26.1，21.3，18.3，-4.4，-4.5。
MS(ES)m/z 437.1[M+H]+，459.0[M+Na]+
中间体27a的合成
将氨基受保护的衍生物26a(670mg，1.33mmol)的乙二醇(30mL)溶液于200℃加热10-20分钟。然后将反应混合物冷却至室温，用DCM稀释，用盐水淬灭并倒入水中。加入数滴3M NaOH直至溶液达pH 14，然后用DCM充分萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以得到伯胺27a(510mg，收率：95％)，其为黄色油且未经进一步纯化而使用。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.77(d，1H，J＝9.9Hz)，6.71(t，1H，J＝9.6Hz)，5.56(t，1H，J＝7.8Hz)，4.71(m，1H)，3.72(m，1H)，3.14(s，1H)，2.14(m，4H)，1.97(s，3H)，0.97(s，9H)，0.84(s，9H)，0.02(s，6H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：171.2，131.0，124.1，122.5，107.1，71.5，64.3，36.2，34.5，33.8，26.5，26.0，21.2，18.2，-4.4，-4.5。
中间体27b的合成
将氨基受保护的衍生物26b(847mg，1.43mmol)的乙二醇(50mL)溶液于200℃下加热10-20分钟。将反应混合物冷却至室温，用DCM稀释，用盐水淬灭并倒入水中。加入数滴3M NaOH直至溶液达pH 14，然后用DCM充分萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以得到伯胺27b(435mg，62％)，通过快速层析(己烷/EtOAc 10∶1至1∶2)纯化后为白色泡沫。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.50(d，1H，J＝10.8Hz)，7.70-7.66(m，4H)，7.45-7.33(m，6H)，6.67(dd，1H，J＝11.1，9.3Hz)，5.48-5.40(m，1H)，5.36-5.28(m，1H)，4.79(dd，1H，J＝16.2，7.5Hz)，3.87-3.79(m，1H)，3.08(s，1H)，2.22-2.14(m，4H)，1.43(d，3H，J＝6.9Hz)，1.05(s，9H)，0.97(s，9H)。
13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ：171.0；136.1；134.5；129.8；127.8；126.3；126.2；122.1；107.6；72.6；64.4；34.0；34.4；32.8；27.2；26.9；19.6；13.2。
中间体27c的合成
将氨基受保护的衍生物26c(255mg，0.52mmol)的乙二醇(15mL)溶液于200℃下加热10-20分钟。将反应混合物冷却至室温，用DCM稀释，用盐水淬灭并倒入水中。加入数滴3M NaOH直至溶液达pH 14，然后用DCM充分萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以得到伯胺27c(170mg，85％)，其为黄色油且未将进一步纯化而使用。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：9.27(d，1H，J＝10.2)，6.76(dd，1H，J＝11.1，9.6Hz)，5.61(t，1H，J＝7.8Hz)，4.80-4.72(m，1H)，3.81-3.73(m，1H)，3.31(d，1H，J＝3.6Hz)，2.44-2.33(m，1H)，2.20-2.16(m，4H)，2.03(s，3H)，1.59(br s，2H)，1.00(d，3H，J＝6.9Hz)，0.89(s，9H)，0.82(d，3H，J＝6.9Hz)，0.05(s，6H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：172.1，131.1，124.1，122.5，107.4，71.5，36.5，33.7，30.8，26.0，21.3，20.0，16.1，-4.3，-4.4。
中间体28a的合成
在氩气下向胺27a(918mg，2.27mmol)的DCM/DMF(10∶1，39.6mL)溶液中加入(Z)-3-三丁基甲锡烷基丙烯酸(1028mg，2.84mmol)的干燥DCM溶液，然后冷却至0℃。向溶液中加入二异丙基乙胺(DIPEA)(0.6mL，3.4mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)(310mg，2.27mmol)以及N，N，N’，N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸酯(HATU)(860mg，2.27mmol)并在30分钟后移去冷浴。将反应混合物于室温下搅拌2小时，用NH4Cl饱和水溶液淬灭，倒入水中并用DCM萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速层析纯化(己烷/EtOAc 20∶1至15∶1)得到酰胺28a(1110mg；收率：66％)，其为油状。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.63(d，1H，J＝10.5Hz)，6.97(d，1H，J＝12.3Hz)，6.75(d，1H，J＝12.3Hz)，6.72(t，1H，J＝9.5Hz)，6.50(d，1H，J＝9.0Hz)，5.56(t，1H，J＝6.6Hz)，4.83(q，1H，J＝9.0Hz)，4.41(d，1H，J＝9.6Hz)3.76(m，1H)，2.17(m，4H)，2.01(s，3H)，1.45(m，6H)，1.25(m，8H)，1.0(s，9H)，0.88(s，9H)，0.84(m，13H)，0.06(s，6H)。
中间体28b的合成
在氩气下向胺27b(575mg，1.17mmol)的DCM/DMF(4∶1，12.5mL)溶液中加入(Z)-3-三丁基甲锡烷基丙烯酸(505.6mg，1.4mmol)的干燥DCM溶液，然后冷却至0℃。向溶液中加入DIPEA(0.243mL，1.76mol)、7-羟基苯并三唑(HOBt)(189.2mg，1.4mmol)以及HATU(532.28mg，1.4mmol)并在30分钟后移去冷浴。将反应混合物于室温下搅拌2小时，用NH4Cl饱和水溶液淬灭，倒入水中并用DCM萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速层析纯化(己烷/EtOAc 20∶1至15∶1)得到酰胺28b(780.4mg；收率：77％)，其为白色泡沫。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.70-7.68(m，4H)，7.43-7.36(m，6H)，7.02(d，1H，J＝12.3Hz)，7.00(d，1H，J＝10.8Hz)，6.75(d，1H，J＝12.3Hz)，6.66(t，1H，J＝9.3Hz)，6.26(d，1H，J＝9.6Hz)，5.57-5.34(m，1H)，5.38-5.28(m，1H)，4.83(dd，1H，J＝16.5，7.8Hz)，4.31(d，1H，J＝9.6Hz)，3.89-3.82(m，1H)，2.26-2.02(m，4H)，1.50-1.42(m，6H)，1.43(d，3H，J＝6.9Hz)，1.33-1.20(m，6H)，1.06(s，9H)，0.96(s，9H)，0.95-0.83(m，15H)。
13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ：168.0；166.2；153.8；136.3；136.1；134.3；130.0；127.8；126.7；126.0；121.6；109.0；72.6；60.7；35.7；34.0；32.7；29..5；27.7；27.2；26.7；19.5；14.0；13.2；11.8。
中间体28c的合成
在氩气下向胺27c(170mg，0.437mmol)的DCM/DMF(10∶1，7.7mL)溶液中加入(Z)-3-三丁基甲锡烷基丙烯酸(197.2mg，0.546mmol)的干燥DCM溶液，然后冷却至0℃。向溶液中加入DIPEA(0.11mL，0.655mmol)、HOAt(59.4mg，0.437mmol)以及HATU(166mg，0.437mmol)并在30分钟后移去冷浴。将反应混合物于室温下搅拌2小时，用NH4Cl饱和水溶液淬灭，倒入水中并用DCM萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物用快速层析纯化(己烷/EtOAc 20∶1至15∶1)得到酰胺28c(250mg，收率：78％)，其为白色泡沫。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.94(d，1H，J＝10.8Hz)，7.00(d，1H，J＝12.3Hz)，6.75(d，1H，J＝12.3Hz)，6.72(t，1H，J＝9.5Hz)，6.50(d，1H，J＝9.0Hz)，5.56(t，J＝6.6Hz，1H)，4.83(q，1H，J＝9.0Hz)，4.41(t，1H，J＝9.0Hz)，3.76(m，1H)，2.17(m，4H)，2.01(s，3H)，1.45(m，7H)，1.25(m，8H)，0.88(s，9H)，0.84(m，19H)，0.06(s，6H)。
13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ：169.2，166.8，153.8，136.2，131.1，123.9，122.6，108.7，71.6，59.2，36.5，33.7，31.4，29.5，29.4，27.6，26.1，21.3，19.5，18.5，18.3，14.0，11.8，-4.3，-4.4。
中间体28d的合成
在氩气下向胺26d(44mg，0.1mmol)的DCM/DMF(10∶1，1.3mL)溶液中加入(Z)-3-三丁基甲锡烷基丙烯酸(45mg，0.125mmol)的干燥DCM溶液，然后冷却至0℃。向溶液中加入DIPEA(26μL，0.15mmol)、HOAt(13.6mg，0.1mmol)以及HATU(38mg，0.1mmol)并在30分钟后移去冷浴。将反应混合物于室温下搅拌2小时，用NH4Cl饱和水溶液淬灭，倒入水中并用DCM萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速层析纯化(己烷/EtOAc 20∶1至15∶1)得到酰胺28d(60mg，收率：80％)，其为油状。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.43(d，1H，J＝10.8Hz)，7.34-7.22(m，5H)，7.02(d，1H，J＝12.3Hz)，6.70(d，1H，J＝12.3Hz)，6.66(dd，1H，J＝9.9，9.3Hz)，6.34(d，1H，J＝7.8Hz)，5.51(dd，1H，J＝8.1，7.5Hz)，4.81-4.71(m，2H)，3.68-3.59(m，1H)，3.18(dd，1H，J＝13.5，6Hz)，2.69(dd，1H，J＝13.5，8.4Hz)，2.11-2.04(m，2H)，2.01(s，3H)，1.96-1.87(m，1H)，1.80-1.70(m，1H)，1.53-1.43(m，8H)，1.31-1.24(m，10H)，0.89-0.85(m，9H)，0.88(s，9H)，0.04(s，3H)，0.01(s，3H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：168.5，166.5，154.4，136.7，135.9，131.0，129.5，129.1，127.4，124.0，122.3，108.8，71.5，55.1，38.8，36.6，33.3，29.5，29.4，27.6，26.0，21.3，18.2，14.0，11.8，-4.3，-4.5。
MS(ES)m/z 781.2[M+H]+，803.2[M+Na]+
中间体28e的合成
在氩气下向胺27a(30mg，0.075mmol)的DCM/DMF(10∶1，1mL)溶液中加入(E)-3-三丁基甲锡烷基丙烯酸(33.5mg，0.095mmol)的干燥DCM溶液，然后冷却至0℃。向溶液中加入DIPEA(19μL，0.11mol)、HOAt(10mg，0.075mmol)以及HATU(27.5mg，0.075mmol)并在30分钟后移去冷浴。将反应混合物于室温下搅拌2小时，用NH4Cl饱和水溶液淬灭，倒入水中并用DCM萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物用快速层析纯化(己烷/EtOAc 6∶1)得到酰胺28e(25mg，收率：45％)，其为油状。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.68(d，1H，J＝9.2Hz)，7.52(d，1H，J＝18.9Hz)，6.73(t，1H，J＝9.2Hz)，6.28(d，1H，J＝10.8Hz)，6.25(d，1H，J＝18.9Hz)，5.60(t，1H，J＝7.2Hz)，4.83(q，1H，J＝9.2Hz)，4.40(d，1H，J＝9.6Hz)，3.77(m，1H)，2.17(m，4H)，2.01(s，3H)，1.45(m，6H)，1.25(m，8H)，1.0(s，9H)，0.88(s，9H)，0.84(m，13H)，0.06(s，6H)。
实施例8
方案5提供数个本发明化合物的合成。
方案5
化合物29a的合成
向0℃下的烯基锡烷28a(1.1g，1.47mmol)与17a(0.62g，1.77mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(14.7mL)溶液中加入噻吩羧酸铜(CuTC)(422mg，2.2mmol)。将反应于0℃下搅拌45分钟，然后于室温下搅拌20分钟。然后，将粗混合物通过中性氧化铝塞过滤，用EtOAc/乙醚50∶50洗涤，并将合并的滤液用HCl 0.5N(3×15mL)洗涤。将有机溶液干燥并蒸发得到粗产物，将其通过柱色谱纯化(己烷/EtOAc 5∶1至1∶1)得到三烯29a(0.66g，收率：66％)，其为油状。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.89(d，1H，J＝10.8Hz)，7.22(dd，1H，J＝12.3，11.4Hz)，6.86(dd，1H，J＝11.7，11.4Hz)，6.70(dd，1H，J＝9.9，9.3Hz)，6.35(d，1H，J＝9.3Hz)，6.13(d，1H，J＝11.4Hz)，5.66(d，1H，J＝11.4Hz)，5.60(dd，1H，J＝5.4，3.9Hz)，5.55(br t，1H，J＝7.8Hz)，5.26(d，1H，J＝10.2Hz)，4.84-4.76(m，1H)，4.3(d，1H，J＝9.3Hz)，4.20-4.16(m，1H)，3.77-3.69(m，1H)，3.63(s，3H)，2.89-2.77(m，1H)，2.41-2.33(m，2H)，2.19-2.13(m，4H)，2.00(s，3H)，1.82(s，3H)，1.13(d，3H，J＝6.9Hz)，1.02(s，9H)，0.86(s，9H)，0.4(s，3H)，0.03(s，3H)。
13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ：168.5；166.4；161.8；145.4；140.3，137.3；134.4；134.3；131.0，124.3；124.1，122.4；121.2；108.7；108.4；82.0；71.6；60.6；55.6；37.5；36.5，35.1；33.8；26.5；26.0；21.3，18.3，17.4，16.9，-4.3，-4.4。
化合物29b的合成
向0℃下的烯基锡烷28b(780.4mg，0.904mmol)与17a(377.4mg，1.085mmol)的NMP(9mL)溶液中加入噻吩羧酸铜(258.5mg，1.36mmol)。将反应于0℃下搅拌45分钟并于室温下搅拌20分钟。然后，将粗混合物用中性氧化铝塞过滤，用EtOAc/乙醚50∶50洗涤，将合并的滤液用HCl 0.5N(3×10mL)洗涤。将有机溶液干燥并蒸发得到粗产物，将其通过柱色谱纯化(己烷/EtOAc 5∶1至1∶1)得到三烯29b(459.7mg，收率：66％)，其为油状。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.66-7.64(m，4H)，7.43-7.32(m，7H)，7.23(t，1H，J＝11.7Hz)，6.85(t，1H，J＝11.7Hz)，6.62(dd，1H，J＝10.5，9.3Hz)，6.41(d，1H，J＝9.3Hz)，6.11(d，1H，J＝11.7Hz)，5.66(d，1H，J＝11.4Hz)，5.60(dd，1H，J＝5.7，5.1Hz)，5.49-5.41(m，1H)，5.32-5.27(m，1H)，5.25(d，1H，J＝9.9Hz)，4.83-4.75(m，1H)，4.32(d，1H，J＝9.3Hz)，4.22-4.15(m，1H)，3.83-3.78(m，1H)，3.62(s，3H)，2.86-2.78(m，1H)，2.40-2.35(m，2H)，2.20-2.04(m，4H)，1.81(s，3H)，1.40(d，3H，J＝6.9Hz)，1.13(d，3H，J＝6.9Hz)，1.03(s，9H)，0.97(s，9H)。
13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ：168.3；166.3；161.8；145.4；140.2，137.3；136.1；134.8；134.4；134.3；129.9；127.8；126.4；126.1；124.4；121.7；121.2；108.4；109.1；82.0；72.6；60.6；55.6；37.5；35.2；32.7；31.1；27.2；26.8，26.5；19.5；17.4；16.9；13.1。
化合物29c的合成
向0℃下的烯基锡烷28c(250mg，0.34mmol)与17a(142mg，0.409mmol)的NMP(2.5mL)溶液中加入噻吩羧酸铜(97mg，0.51mmol)。将反应在0℃下搅拌45分钟并于室温下搅拌20分钟。然后，将粗混合物用中性氧化铝塞过滤，用EtOAc/乙醚50∶50清洗，将合并的滤液用HCl 0.5N(3×10mL)清洗。将有机溶液干燥并蒸发得到粗产物，将其通过柱色谱纯化(己烷/EtOAc 10∶1至6∶1)得到三烯29c(150mg，收率：67％)，其为油状。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.21(d，1H，J＝10.8Hz)，7.28(t，1H，J＝11.7Hz)，6.88(dd，1H，J＝11.7，11.4Hz)，6.72(dd，1H，J＝10.2，9.3Hz)，6.42(d，1H，J＝8.4Hz)，6.15(d，1H，J＝11.7Hz)，5.66(d，1H，J＝11.4Hz)，5.61(dd，1H，J＝5.7，3.6Hz)，5.56(br t，1H，J＝8.1Hz)，5.27(d，1H，J＝9.9Hz)，4.85-4.77(m，1H)，4.30(dd，1H，J＝8.1，7.5Hz)，4.24-4.16(m，1H)，3.79-3.72(m，1H)，3.66(s，3H)，2.88-2.80(m，1H)，2.42-2.37(m，2H)，2.18-2.14(m，5H)，2.00(s，3H)，1.83(s，3H)，1.14(d，3H，J＝6.9Hz)，0.97(d，3H，J＝6.6Hz)，0.96(d，3H，J＝6.6Hz)，0.86(s，9H)，0.4(s，6H)。
13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ：169.2 166.8；161.8；145.4；140.5，137.7；134.6；134.3；131.0，124.3；124.2，122.6；121.2；108.6；108.4；82.0；71.5；58.9；55.6；37.5；36.4；33.8；30.8，26.5；26.1；21.3，19.6，18.5，18.3，17.4，16.9，-4.3，-4.4。
化合物29d的合成
向0℃下的烯基锡烷28d(60mg，0.08mmol)与17a(32.4mg，0.09mmol)的NMP(1mL)溶液中加入噻吩羧酸铜(22mg，0.12mmol)。将反应于0℃下搅拌45分钟并于室温下搅拌20分钟。然后，将粗混合物用中性氧化铝塞过滤，用EtOAc/乙醚50∶50清洗，将合并的滤液用HCl0.5N(3×10mL)洗涤。将有机溶液干燥并蒸发得到粗产物，将其通过柱色谱纯化(己烷/EtOAc 4∶1至1∶1)得到三烯29d(13mg，收率：25％)，其为油状。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.59(d，1H，J＝11.1Hz)，7.33-7.24(m，5H)，7.23(t，1H，J＝11.7Hz)，6.90(dd，1H，J＝11.7，11.4Hz)，6.66(dd，1H，J＝10.5，9Hz)，6.24(d，1H，J＝7.2Hz)，6.17(d，1H，J＝12.0Hz)，5.63-5.58(m，2H)，5.51(td，1H，J＝7.8，1.2Hz)，5.28(d，1H，J＝10.8Hz)，4.79-4.67(m，2H)，4.24-4.17(m，1H)，3.66(s，3H)，3.65-3.62(m，1H)，3.22(dd，1H，J＝13.5，6.3Hz)，3.04(dd，1H，J＝13.8，8.4Hz)，2.89-2.81(m，1H)，2.43-2.37(m，2H)，2.11-2.04(m，2H)，2.00(s，3H)，1.84(s，3H)，1.93-1.72(m，2H)，1.16(d，3H，J＝6.9Hz)，0.86(s，9H)，0.03(s，3H)，0.01(s，3H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：168.4，166.5，161.7，145.5，140.8，138.1，136.8，134.5，134.3，131.0，129.5，129.1，127.4，124.2，124.1，122.3，120.4，108.7，108.3，82.0，71.4，55.7，54.9，38.3，37.5，36.6，33.4，26.5，26.0，21.3，18.2，17.4，16.9，-4.3，-4.4。
MS(ES)m/z 711.2[M+H]+
化合物29e的合成
向0℃下的烯基锡烷28e(50mg，0.067mmol)与17a(28mg，0.08mmol)的NMP(1mL)溶液中加入噻吩羧酸铜(19.1mg，0.10mmol)。将反应于0℃下搅拌45分钟并于室温下搅拌20分钟。然后，将粗混合物用中性氧化铝塞过滤，用EtOAc/乙醚50∶50洗涤，将合并的滤液用HCl 0.5N(3×10mL)洗涤。将有机溶液干燥并蒸发得到粗产物，将其通过柱色谱纯化(己烷/EtOAc 5∶1至1∶1)得到三烯29e(33mg，收率：50％)，其为油状。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.73(d，1H，J＝11.4Hz)，7.70(dd，1H，J＝14.1，11.7Hz)，6.71(dd，1H，J＝9.9，9.7Hz)，6.30(d，1H，J＝9.3Hz)，6.13(d，1H，J＝12.9Hz)，6.04(dd，1H，J＝11.7，11.4Hz)，5.93(d，1H，J＝15.0Hz)，5.63(br t，1H，J＝4.5Hz)，5.58-5.53(m，1H)，5.34(d，1H，J＝9.9Hz)，4.85-4.78(m，1H)，4.41(d，1H，J＝9.3)，4.24-4.16(m，1H)，3.77-3.72(m，1H)，3.64(s，3H)，2.90-2.78(m，1H)，2.45-2.41(m，2H)，2.19-2.12(m，4H)，2.01(s，3H)，1.91(s，3H)，1.16(d，3H，J＝6.6Hz)，1.02(s，9H)，0.87(s，9H)，0.06(s，3H)，0.04(s，3H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：168.5，166.1，161.8，145.4，140.7，138.0，135.3，134.9，131.1，125.8，124.9，124.0，122.4，108.7，108.5，81.9，71.6，60.9，55.6，37.6，36.5，35.2，33.8，29.9，26.8，26.1，21.3，18.3，17.3，16.9，-4.3，-4.4。
化合物29f的合成
向0℃下的烯基锡烷28a(60mg，0.083mmo1)与17b(29mg，0.09mmol)的NMP(0.9mL)溶液中加入噻吩羧酸铜(24mg，0.12mmol)。将反应于0℃下搅拌45分钟并于室温下搅拌20分钟。然后，将粗混合物用中性氧化铝塞过滤，用EtOAc/乙醚50∶50洗涤，将合并的滤液用HCl 0.5N(3×10mL)洗涤。将有机溶液干燥并蒸发得到粗产物，将其用柱色谱纯化(己烷/EtOAc 5∶1至1∶1)得到酰胺29f(27mg，收率：50％)，其为油状。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.62(d，1H，J＝10.5Hz)，7.25(dd，1H，J＝12.6，11.4Hz)，6.94-6.84(m，2H)，6.73(dd，1H，J＝10.5，9.0Hz)，6.23(d，1H，J＝9.3Hz)，6.17(d，1H，J＝11.4Hz)，6.06-6.01(m，1H)，5.66(d，1H，J＝11.4Hz)，5.60-5.55(m，1H)，5.29(d，1H，J＝9.9Hz)，4.88-4.80(m，1H)，4.34(d，1H，J＝9.3Hz)，4.27-4.19(m，1H)，3.79-3.72(m，1H)，2.90-2.81(m，1H)，2.36-2.30(m，2H)，2.21-2.13(m，4H)，2.03(s，3H)，1.85(s，3H)，1.17(d，3H，J＝6.6Hz)，1.03(s，9H)，0.89(s，9H)，0.08(s，3H)，0.06(s，3H)。
化合物30a的合成
于N2和室温下向29a(275mg，0.41mmol)的THF(6mL)溶液中加入TBAF的1M THF溶液(0.82mL，0.82mmol)。将反应于室温下搅拌18小时，然后用NH4Cl饱和水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速层析纯化(己烷/EtOAc 3∶1至1∶2)得到醇30a(175mg；收率：76％)，其为白色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：9.00(d，1H，J＝10.2Hz)，7.25(dd，1H，J＝12.0，11.4Hz)，6.86(dd，1H，J＝11.7，11.4Hz)，6.72(dd，1H，J＝9.6，8.7Hz)，6.68(d，1H，J＝8.7Hz)，6.13(d，1H，J＝11.7Hz)，5.68(d，1H，J＝11.4Hz)，5.63-5.58(m，2H)，5.27(d，1H，J＝10.2Hz)，4.85-4.76(m，1H)，4.42(d，1H，J＝9.3Hz)，4.25-4.17(m，1H)，3.70-3.69(m，1H)，3.63(s，3H)，3.48(br s，1H)，2.89-2.75(m，1H)，2.42-2.36(m，2H)，2.22-2.11(m，4H)，2.04(s，3H)，1.82(s，3H)，1.14(d，3H，J＝6.6Hz)，1.03(s，9H)。
当合成过程由外消旋的片段D开始，则得到化合物30a的异构体(21S)-。异构体的最终混合物[(21S)-化合物30a与(21R)-化合物30a]用半制备反相HPLC分离(SymmetryPrep C18 7μm，7.8×150mm，梯度H2O:MeCN 30分钟内由50％至60％MeCN，UV检测，流速2.5mL/min，[rt((21S)-30a)：15.4分钟，rt((21R)-30a)：14.7分钟])，以纯的形式得到(21S)-化合物30a：
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.62(d，1H，J＝10.2Hz)，7.28-22(m，1H)，6.93-6.86(m，1H)，6.81-6.75(m，1H)，6.32(d，1H，J＝9.0Hz)，6.17(d，1H，J＝11.7Hz)，5.68-5.58(m，3H)，5.28(d，1H，J＝10.2Hz)，4.93-4.84(m，1H)，4.32(d，1H，J＝9.3Hz)，4.25-4.17(m，1H)，3.78-3.67(m，1H)，3.66(s，3H)，2.89-2.81(m，1H)，2.43-2.38(m，2H)，2.28-2.20(m，4H)，2.08(s，3H)，1.84(s，3H)，1.16(d，3H，J＝6.9Hz)，1.02(s，9H)。
化合物30b的合成
于N2和室温下向29b(586mg，0.76mmol)的THF(7.5mL)溶液中加入TBAF的1M THF溶液(1.53mL，2mmol)。将反应于室温下搅拌18小时，然后用NH4Cl饱和水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速层析纯化(己烷/EtOAc 3∶1至1∶2)得到醇30b(320mg，收率：80％)，其为白色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.95(d，1H，J＝10.2Hz)，7.25(t，1H，J＝12.0Hz)，6.85(t，1H，J＝11.7Hz)，6.73(t，1H，J＝9.6Hz)，6.57(d，1H，J＝8.7Hz)，6.12(d，1H，J＝11.4Hz)，5.67(d，1H，J＝11.4Hz)，5.61(dd，1H，J＝5.4，3.9Hz)，5.63-5.58(m，1H)，5.44-5.35(m，1H)，5.26(d，1H，J＝9.9Hz)，4.86(q，1H，J＝8.1Hz)，4.38(d，1H，J＝9.3Hz)，4.24-4.16(m，1H)，3.81-3.71(m，1H)，3.64(s，3H)，2.96-2.92(m，1H)，2.86-2.79(m，1H)，2.41-2.37(m，2H)，2.28-2.14(m，4H)，1.82(s，3H)，1.61(d，3H，J＝6.6Hz)，1.14(d，3H，J＝6.6Hz)，1.02(s，9H)。
13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ：168.7；166.6；161.8；145.4；140.3；137.5；134.4；134.3；127.7；126.0；124.4；123.7；121.1；108.9；108.4；82.0；72.1；60.9；55.7；37.6；35.0；34.8；33.2；26.9；26.5；17.4；16.9；13.3。
化合物30c的合成
于N2和室温下向29c(150mg，0.23mmol)的THF(4.8mL)溶液中加入TBAF的1M THF溶液(0.45mL，0.45mmol)。将反应于室温下搅拌18小时，然后用NH4Cl饱和水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速层析纯化(己烷/EtOAc 3∶1至1∶2)得到醇30c(90mg，收率：73％)，其为白色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：9.16(d，1H，J＝10.2Hz)，7.26(dd，1H，J＝12.0，11.1Hz)，6.87(dd，1H，J＝11.7，11.4Hz)，6.79-6.70(m，2H)，6.14(d，1H，J＝11.7Hz)，5.68(d，1H，J＝11.7Hz)，5.63-5.58(m，2H)，5.27(d，1H，J＝9.6Hz)，4.85-4.76(m，1H)，4.35(dd，1H，J＝8.4，7.5Hz)，4.24-4.17(m，1H)，3.70-3.69(m，1H)，3.63(s，3H)，3.43(br s，1H)，2.89-2.76(m，1H)，2.42-2.36(m，2H)，2.21-2.14(m，4H)，2.03(s，3H)，1.82(s，3H)，1.13(d，3H，J＝6.9Hz)，0.96(d，6H，J＝6.6Hz)。
13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ：169.7，167.1，161.8，145.4，140.5，137.8，134.6，134.2，131.6，124.4，123.9，123.8，120.7，108.5，108.4，82.0，59.1，55.7，37.5，36.4，33.5，31.0，26.5，21.3，19.5，18.7，17.4，16.8。
MS(ES)m/z 549.0[M+H]+，571.1[M+Na]+
化合物30d的合成
于N2和室温下向29d(11mg，0.02mmol)的THF(0.32mL)溶液中加入TBAF的1M THF溶液(0.03mL，0.03mmol)。将反应于室温下搅拌18小时，然后用NH4Cl饱和水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速层析纯化(己烷/EtOAc 3∶1至1∶2)得到醇30d(6mg，收率：65％)，其为白色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.54(d，1H，J＝9.9Hz)，7.34-7.23(m，5H)，7.20(t，1H，J＝11.7Hz)，6.89(dd，1H，J＝11.7，11.4Hz)，6.72(dd，1H，J＝9.9，9.3Hz)，6.27(d，1H，J＝8.1Hz)，6.17(d，1H，J＝11.7Hz)，5.63-5.53(m，3H)，5.28(d，1H，J＝10.2Hz)，4.84-4.76(m，1H)，4.75-4.68(m，1H)，4.25-4.17(m，1H)，3.66(s，3H)，3.67-3.65(m，1H)，3.18(dd，1H，J＝13.8，6.3Hz)，3.06(dd，1H，J＝13.8，8.1Hz)，2.89-2.81(m，1H)，2.43-2.38(m，2H)，2.15-2.10(m，3H)，2.06(s，3H)，1.92-1.87(m，1H)，1.84(s，3H)，1.16(d，3H，J＝6.6Hz)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：168.6，166.6，160.8，145.8，140.8，138.1，136.8，134.6，134.2，129.6，129.0，127.2，124.1，124.0，123.4，120.4，108.3，108.2，82.0，71.6，55.7，55.0，38.4，37.5，36.4，33.0，26.5，21.3，17.4，16.9。
MS(ES)m/z 597.2[M+H]+。
化合物30e的合成
于N2和室温下向29e(32mg，0.047mmol)的THF(1mL)溶液中加入TBAF的1M THF溶液(0.094mL，0.094mmol)。将反应于室温下搅拌18小时，然后用NH4Cl饱和水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速层析纯化(己烷/EtOAc 3∶1至1∶2)得到醇30e(14mg，收率：55％)，其为白色泡沫。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：8.97(d，1H，J＝10.2Hz)，7.71(dd，1H，J＝14.7，11.7Hz)，6.74(dd，1H，J＝9.3，9.9Hz)，6.57(d，1H，J＝9.0Hz)，6.15(d，1H，J＝11.7Hz)，6.03(dd，1H，J＝11.7，11.4Hz)，5.95(d，1H，J＝14.7Hz)，5.65-5.58(m，2H)，5.35(d，1H，J＝9.9Hz)，4.87-4.78(m，1H)，4.42(d，1H，J＝9.3)，4.25-4.18(m，1H)，3.72-3.68(m，1H)，3.65(s，3H)，3.25(br s，1H)，2.87-2.79(m，1H)，2.45-2.40(m，2H)，2.23-2.12(m，4H)，2.04(s，3H)，1.89(s，3H)，1.15(d，3H，J＝6.6Hz).1.03(s，9H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：168.8，166.5，161.68，145.3，140.9，138.2，135.4，134.7，132.0，125.68，124.6，123.9，123.6，108.6，108.4，81.9，71.7，61.3，55.7，37.5，36.5，36.3，34.9，33.3，26.9，26.7，21.3，17.0，16.7。
MS(ES)m/z 563.3[M+H]+，585.2[M+Na]+
化合物30f的合成
于N2和室温下向29f(28mg，0.04mmol)的THF(1mL)溶液中加入TBAF的1M THF溶液(0.09mL，0.09mmol)。将反应于室温下搅拌18小时，然后用NH4Cl饱和水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速层析纯化(己烷/EtOAc 3∶1至1∶2)得到醇30f(17mg；收率：75％)，其为白色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：9.05(d，1H，J＝10.2Hz)，7.35(m，2H)，7.0(dd，1H，J＝11.7，11.4Hz)，6.73(dd，1H，J＝9.6，8.7Hz)，6.56(d，1H，J＝8.7Hz)，6.05(m，3H)，5.63-5.58(m，2H)，5.30(d，1H，J＝10.2Hz)，4.78(m，1H)，4.50(d，1H，J＝9.3Hz)，3.68(m，1H)，3.48(br s，1H)，2.45(m，1H)，2.42-2.36(m，2H)，2.22-2.11(m，4H)，2.04(s，3H)，1.82(s，3H)，1.14(d，3H，J＝6.6Hz)，1.03(s，9H)。
化合物1的合成
向0℃下的30a(300mg，0.53mmol)的二氯甲烷(7.5mL)溶液中加入三氯乙酰基异氰酸酯(TCAI)(76μL，0.64mmol)。将反应于0℃下搅拌30分钟，然后加入中性氧化铝。将混合物搅拌5-30分钟后浸入氧化铝垫。用DCM/MeOH 50∶1混合物将产物洗出。真空蒸发滤液得到粗产物，将其通过柱色谱纯化(己烷/EtOAc 2∶1至1∶2)。得到化合物1(0.26g，收率：81％)，其为白色固体且具有与实施例2所报告的等同的物理与光谱特征(1H、13C NMR与MS)。
通过这两种方法之一得到化合物1的异构体(21S)-：
A.-按照相同的操作，由异构体(21R)-与(21S)-化合物30a的混合物开始，通过半制备反相HPLC(SymmetryPrep C18 7μm，7.8×150mm，梯度H2O:MeOH 30分钟内由50％至100％MeOH，UV检测，流速2.5mL/min，[rt((21S)-1)：19.2分钟，rt((21R)-1)：19.8分钟])进行(21S)-化合物1的最终分离。
B.-按照对化合物1所公开的相同操作，但是由纯的(21S)-化合物30a开始。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：8.69(d，1H，J＝10.5Hz)，7.30(t，1H，J＝11.5Hz)，6.90(t，1H，J＝11.5Hz)，6.86-6.82(m，1H)，6.34(d，1H，J＝9.0Hz)，6.17(d，1H，J＝11.5Hz)，5.66(d，1H，J＝11.5Hz)，5.64-5.62(m，1H)，5.59-5.56(m，1H)，5.29(d，1H，J＝9.5Hz)，4.81-4.77(m，1H)，4.50-4.45(m，1H)，4.42(d，1H，J＝9.5Hz)，4.25-4.20(m，1H)，3.66(s，3H)，2.89-2.81(m，1H)，2.44-2.31(m，5H)，2.24-2.17(m，1H)，2.06(s，3H)，1.84(s，3H)，1.16(d，3H，J＝6.5Hz)，1.04(s，9H)。
13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ：168.4，166.1，157.2，148.3，145.2，140.2，137.4，134.1，134.0，132.0，124.7，124.2，122.4，120.7，108.1，104.7，81.8，75.0，60.8，55.4，37.2，34.8，32.5，30.3，26.7，26.2，21.0，17.1，16.6。
化合物4的合成
向0℃下的30b(56mg，0.105mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三氯乙酰基异氰酸酯(TCAI)(15μL，0.126mmol)。将反应于0℃下搅拌30分钟，然后加入中性氧化铝。将混合物搅拌5-30分钟，然后浸入氧化铝垫。用DCM/MeOH 50∶1混合物将产物洗出。真空蒸发滤液以得到粗产物，将其通过柱色谱纯化(己烷/EtOAc 3∶1至1∶2)。得到化合物4(57.6mg，收率：96％)，其为白色泡沫且具有与实施例3所报告的等同的物理与光谱特征(1H、13C NMR与MS)。
化合物5的合成
向0℃的30c(115mg，0.21mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氯乙酰基异氰酸酯(TCAI)(27μL，0.23mmol)。将反应于0℃下搅拌30分钟，然后加入中性氧化铝。将混合物搅拌5-30分钟，然后浸入氧化铝垫。用DCM/MeOH 50∶1混合物将产物洗出。真空蒸发滤液得到粗产物，将其通过柱色谱纯化(己烷/EtOAc 3∶1至1∶2)。得到化合物5(71mg，收率：57％)，其为白色泡沫且具有与实施例3所报告的等同的物理与光谱特征(1H、13C NMR与MS)。
异构体的最终混合物(15mg)通过半制备反相HPLC分离(SymmetryPrep C18 7μm，7.8×150mm，梯度H2O:MeOH 75分钟内由50％至70％MeOH，UV检测，流速2.5mL/min，[rt((15R)-7)：18.15分钟，rt((15S)-7)]：19.62分钟)，得到3.1mg纯的(15R)-化合物7与2.9mg纯的(15S)-化合物7：
当将化合物5通过以半制备反相HPLC纯化(SymmetryPrep C8，梯度H2O:MeCN 30分钟内由45％至50％MeCN，UV检测，流速4.7mL/min，[rt((21S)-5)：21.6分钟，rt((21R)-5)：23.6分钟])时分离得到化合物5的异构体(21S)-。由含有两种异构体的样品(50mg)开始，经上述分离后得到39mg纯的(21R)-化合物5与6.1mg纯的(21S)-化合物5。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：8.74(d，1H，J＝10.5Hz)，7.29(dd，1H，J＝11.7，11.4Hz)，6.94(dd，1H，J＝11.7，11.4Hz)，6.84(dd，1H，J＝10.5，9.3Hz)，6.22(m，2H)，5.68(d，1H，J＝11.5Hz)，5.63(m，2H)，5.42(d，1H，J＝9.3Hz)，4.81(m，1H)，4.52(m，1H)，4.41(m，1H)，4.23(m，1H)，3.66(s，3H)，2.91(m，1H)，2.49-2.38(m，3H)，2.35-2.31(m，2H)，2.24-2.17(m，2H)，2.05(s，3H)，1.82(s，3H)，1.15(d，3H，J＝6.6Hz)，0.99(d，3H，J＝6.9Hz)0.96(d，3H，J＝6.9Hz)。
MS(ES)m/z 592.3[M+H]+
化合物31的合成
向0℃下的30d(5mg，0.008mmol)的二氯甲烷(0.7mL)溶液中加入三氯乙酰基异氰酸酯(TCAI)(1.1μL，0.009mmol)。将反应于0℃下搅拌30分钟，然后加入中性氧化铝。将混合物搅拌5-30分钟，然后浸入氧化铝垫。用DCM/MeOH 50∶1混合物将产物洗出。真空蒸发滤液以得到粗产物，将其通过柱色谱纯化(己烷/EtOAc 3∶1至1∶2)。得到化合物31(3.5mg，收率：66％)，其为白色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.43(d，1H，J＝10.5Hz)，7.29-7.19(m，6H，)，6.91(dd，1H，J＝11.7，11.4Hz)，6.77(br dd，1H，J＝10.2，9.6Hz)，6.51(d，1H，J＝8.1Hz)，6.16(d，1H，J＝11.4Hz)，5.69-5.63(m，2H)，5.59-5.54(m，1H)，5.31(d，1H，J＝9.3Hz)，5.12(br s，1H)，4.91-4.84(m，1H)，4.76-4.70(m，1H)，4.31-4.13(m，2H，CH-5)，3.66(s，3H)，3.20(dd，1H，J＝13.5，6.9Hz)，3.09(dd，1H，J＝13.5，6.6Hz)，2.89-2.81(m，1H)，2.48-2.35(m，2H)，2.28-2.23(m，3H)，2.05(s，3H)，2.01-1.90(m，1H)，1.81(s，3H)，1.15(d，3H，J＝6.6Hz)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：168.9，166.5，161.9，157.1，145.4，140.6，137.9，136.4，134.4，133.9，132.1，129.7，128.8，127.2，124.6，124.6，122.7，120.7，108.5，105.6，82.1，74.8，55.7，54.6，38.7，37.2，33.1，30.5，26.2，21.2，17.3，16.4。
化合物8的合成
向0℃下的30e(13mg，0.023mmol)的二氯甲烷(1.7mL)溶液中加入三氯乙酰基异氰酸酯(TCAI)(3μL，0.025mmol)。将反应于0℃下搅拌30分钟，然后加入中性氧化铝。将混合物搅拌5-30分钟，然后浸入氧化铝垫。用DCM/MeOH 50∶1混合物将产物洗出。真空蒸发滤液以得到粗产物，将其通过柱色谱纯化(己烷/EtOAc 3∶1至1∶2)。得到化合物8(14.3mg，收率：100％)，其为白色固体且具有与实施例4所报告的等同的物理与光谱特征(1H、13C NMR与MS)。
实施例9
方案6描述本发明数个化合物的合成方法。
方案6
中间体32的合成
向于氩气气氛中、-78℃下搅拌的4-膦酰基巴豆酸三乙酯(3.7g，14.66mmol)与18-冠醚-6(6.2g，23.46mmol)的干燥THF(59mL)溶液中逐滴加入KHMDS(28.1ml，14.07mmol)。15分钟后逐滴加入醛12(2.35g，5.86mmol)，并于室温下搅拌20小时。然后，用饱和NH4Cl溶液(200mL)淬灭反应并用EtOAc稀释。将有机相干燥(Na2SO4)后减压蒸发。柱色谱纯化(己烷/EtOAc 20∶1至10∶1)得到2.7g(收率：93％)三烯32。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.31(dd，1H，J＝11.2，15.3Hz)，6.53(d，1H，J＝15.0Hz)，6.21(dd，1H，J＝11.7，13.8Hz)，5.84(d，1H，J＝15.1Hz)，5.61(d，1H，J＝9.6Hz)，4.17(m，2H)，3.72(m，1H)，3.63(m，2H)，2.61(m，1H)，1.78(s，3H)，1.67(m，2H)，1.26(m，3H)，0.94(d，3H，J＝6.7Hz)，0.87(s，18H)，0.01(m，12H)。
中间体33的合成
向32(3.75g，7.54mmol)的EtOH(38mL)溶液中加入对甲苯磺酸吡啶盐(663mg，2.64mmol)。将反应混合物于室温下搅拌17小时。然后将减压除去溶剂并将所得油通过柱色谱(己烷/EtOAc 4∶1至1∶1)纯化得到2.11g(收率：73％)醇33。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.31(dd，1H，J＝10.8，15.0Hz)，6.52(d，1H，J＝15.3Hz)，6.23(dd，1H，J＝11.1，15.0Hz)，5.86(d，1H，J＝15.3Hz)，5.52(d，1H，J＝9.9Hz)，4.18(q，2H，J＝7.5Hz)，3.72(m，3H)，2.73(m，1H)，1.82(s，3H)，1.68(m，2H)，1.28(t，3H，J＝7.2Hz)，0.98(d，3H，J＝6.6Hz)，0.88(s，9H)，0.08(m，6H)。
中间体34的合成
将醇33(130mg，0.34mmol)在室温及惰性气体下于DCM(3.4mL)中搅拌，并一次性加入过碘烷(periodinane)(DMP)(288.5mg，0.68mmol)。搅拌反应至完成(TLC，约1小时)，然后用NaHCO3(饱和溶液)淬灭反应，用DCM萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。产物通过柱色谱纯化，用EtOAc/己烷1∶4洗脱，得到约125mg(收率：96％)醛34，其为无色油。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：9.79(s，1H)，7.31(dd，1H，J＝11.1，15.3Hz)，6.52(d，1H，J＝15.3Hz)，6.25(dd，1H，J＝11.1，15.3Hz)，5.87(d，1H，J＝15.3Hz)，5.48(d，1H，J＝10.5Hz)，4.19(q，2H，J＝7.2Hz)，4.03(m，1H)，2.69(m，1H)，2.54(m，2H)，1.80(s，3H)，1.29(t，3H，J＝6.9Hz)，1.01(d，3H，J＝6.9Hz)，0.88(s，9H)，0.06(m，6H)。
中间体35的合成
向在氩气气氛中、-78℃下搅拌的磷酸酯(170mg，0.67mmol)与18-冠醚-6(357mg，1.35mmol)的干燥THF(10mL)溶液中逐滴加入KHMDS(1.34ml，0.67mmol)。15分钟后，在30分钟内逐滴加入醛34(170mg，0.45mmol)的干燥THF(8.5mL)溶液，于-78℃下搅拌90分钟。然后，用饱和NH4Cl溶液淬灭反应，升温至室温，用二氯甲烷稀释。将有机相干燥(Na2SO4)后减压蒸发。柱色谱纯化(己烷/EtOAc 20∶1至10∶2)得到170mg(收率：82％)(E)-35。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.29(dd，1H，J＝10.8，15.3Hz)，6.50(d，1H，J＝15.3Hz)，6.19(dd，1H，J＝10.8，15.0Hz)，5.83(d，1H，J＝15.3Hz)，5.48(d，1H，J＝10.2Hz)，5.33(t，1H，J＝7.2Hz)，4.17(m，2H)，3.71(s，3H)，3.61(m，1H)，3.58(s，3H)，2.73(m，1H)，2.57(m，2H)，1.71(s，3H)，1.25(m，3H)，0.97(d，3H，J＝6.7Hz)，0.88(s，9H)，0.03(m，6H)。
中间体36的合成
将LiOH(15.8mg，0.66mmol)加入到酯35(140mg，0.30mmol)的20％水/二噁烷(7mL)溶液中并将混合物于60℃下搅拌4小时。冷却混合物，用DCM稀释并用HCl(0.5N，10mL)洗涤。将水相用DCM重复萃取并将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发得到粗二-酸，其未经进一步纯化而用于下一步骤中。
将浓HCl(43μL)加入到粗产品的MeOH(5.2mL)溶液中并将所得混合物于室温下搅拌1小时。然后减压除去溶剂，将所得油通过柱色谱纯化(己烷/EtOAc 1∶4至EtOAc/MeOH 5∶1)得到72mg(收率：70％)酸36，其为无色油。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.40(dd，1H，J＝10.8，15.0Hz)，6.57(d，1H，J＝15.0Hz)，6.31(dd，1H，J＝11.4，15.3Hz)，5.89(d，1H，J＝15.0Hz)，5.60(m，1H)，5.52(d，1H，J＝10.2Hz)，4.22(m，1H)，3.64(s，3H)，2.90(m，1H)，2.38(m，2H)，1.84(s，3H)，1.15(d，3H，J＝6.9Hz)。
化合物37的合成
氩气下向胺27a(37.6mg，0.093mmol)的DCM/DMF(10∶1，1.3mL)溶液中加入酸36(30mg，0.103mmol)的干燥DCM溶液，然后冷却至0℃。向溶液中加入DIPEA(26μL，0.14mmol)、HOAt(12.7mg，0.093mmol)与HATU(35.4mg，0.093mmol)，30分钟后移去冷浴。将反应混合物于室温下搅拌3小时，用NH4Cl饱和水溶液淬灭，倾入水中并用DCM萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速层析纯化(己烷/EtOAc 2∶1至1∶4)到酰胺37(34.7mg，收率：55％)，其为油状。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：7.88(d，1H，J＝10.5Hz)，7.26(dd，1H，J＝14.4，11.4Hz)，6.72(dd，1H，J＝9.9，9.6Hz)，6.50(d，1H，J＝15.3Hz)，6.31-6.22(m，2H)，5.94(d，1H，J＝14.7Hz)，5.61-5.54(m，2H)，5.44(d，1H，J＝9.9Hz)，4.87-4.79(m，1H)，4.45(d，1H，J＝9.3)，4.24-4.16(m，1H)，3.77-3.44(m，1H)，3.64(s，3H)，2.96-2.2.81(m，1H)，2.39-2.35(m，2H)，2.16-2.15(m，4H)，2.01(s，3H)，1.82(s，3H)，1.14(d，3H，J＝6.6Hz).1.02(s，9H)，0.87(s，9H)，0.06(s，3H)，0.05(s，3H)。
化合物38的合成
于N2与室温下，向37(28mg，0.04mmol)的THF(0.6mL)溶液中加入TBAF的1M THF溶液(83μL，0.08mmol)。将反应于室温下搅拌18小时，然后用NH4Cl饱和水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速层析纯化(己烷/EtOAc 3∶1至1∶2)得到醇38(22mg，收率：96％)，其为白色固体。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：9.06(d，1H，J＝9.9Hz)，7.24(dd，1H，J＝14.7，10.5Hz)，6.76(d，1H，J＝9.6Hz)，6.74(dd，1H，J＝9.6，9.6Hz)，6.50(d，1H，J＝15.3Hz)，6.25(dd，1H，J＝15.3，11.1Hz)，5.99(d，1H，J＝14.7Hz)，5.65-5.60(m，2H)，5.45(d，1H，J＝9.9Hz)，4.87-4.81(m，1H)，4.45(d，1H，J＝9.3)，4.24-4.16(m，1H)，3.74-3.64(m，1H)，3.64(s，3H)，3.22-3.17(m，1H)，2.95-2.2.82(m，1H)，2.40-2.35(m，2H)，2.23-2.16(m，4H)，2.05(s，3H)，1.81(s，3H)，1.13(d，3H，J＝6.6Hz)，1.03(s，9H)。
化合物3的合成
在0℃下向化合物38(20mg，0.04mmol)的二氯甲烷(0.35mL)溶液中加入三氯乙酰基异氰酸酯(5.1μL，0.04mmol)。将反应于0℃下搅拌30分钟，然后加入中性氧化铝。将混合物搅拌5-30分钟后浸入氧化铝垫。用DCM/MeOH 50∶1混合物将产物洗出。真空蒸发滤液得到粗产物，将其通过柱色谱纯化(己烷/EtOAc 1∶1至1∶3)。得到化合物3(13.6mg，收率：63％)，其为白色泡沫且具有与实施例3所报告的等同的物理与光谱特征(1H、13C NMR与MS)。
实施例10
方案7描述化合物7的合成方法。
方案7
中间体40的合成
向Boc-tert-LeuCONH2 39(按照Pozdnev，V.F.，TetrahedronLetters 1995，36，7115-7118所述操作制备)(1.9g，8.26mmol)的MeOH溶液中加入66mL 1.25M HCl的MeOH溶液。将反应混合物于室温下搅拌2小时后减压浓缩。然后将固体悬浮于MeOH中并用浓氢氧化铵中和。通过旋转蒸发除去溶剂并将粗产物溶于二氯甲烷中。溶液经Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到730mg(收率：68％)中间体40，其为白色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：6.65-6.55(br s，1H)，5.65-5.55(br s，1H)，3.18(s，1H)，1.65-1.55(br s，2H)，1.05(s，9H)。
中间体41的合成
在氩气下向胺40(100mg，0.77mmol)的DCM/DMF(10∶1，7.7mL)溶液中加入(Z)-3-三丁基甲锡烷基丙烯酸(306mg，0.85mmol)的干燥DCM溶液，然后冷却至0℃。向溶液中加入DIPEA(0.27mL，1.54mmol)、HOAt(115.6mg，0.85mmol)与HATU(323mg，0.85mmol)，30分钟后移去冷浴。将反应混合物于室温下搅拌2小时，用NH4Cl饱和水溶液淬灭，倾入水中，用DCM萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速层析纯化(己烷/EtOAc 10∶1至1∶1)得到酰胺41(228mg，收率：63％)，其为白色泡沫。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：6.99(d，1H，J＝12.3Hz)，6.77(d，1H，J＝12.3Hz)，6.47(d，1H，J＝9.6Hz)，6.38(br s，1H)，6.12(br s，1H)，4.46(d，1H，J＝9.9Hz)，1.48-1.40(m，6H)，1.31-1.19(m，12H)，1.00(s，9H)，0.89-0.83(m，9H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：173.4，166.6，153.4，136.6，60.0，35.0，29.6，27.6，26.8，14.0，11.7。
化合物7的合成
于0℃下向烯基锡41(227.6mg，0.48mmol)与17a(200.9mg，0.58mmol)的NMP(5mL)溶液中加入噻吩羧酸铜(19.1mg，0.10mmol)。将反应于0℃下搅拌45分钟后于室温下搅拌20分钟。然后，将粗混合物通过中性氧化铝塞过滤，用EtOAc/乙醚50∶50洗涤并将合并的滤液用HCl 0.1％洗涤。将有机溶液干燥并蒸发得到粗产物，将其通过柱色谱纯化(二氯甲烷/MeOH 100∶1至10∶1)得到化合物7(65.7mg，收率：34％)，其为白色泡沫。该合成产物具有与实施例3所报告的等同的物理与光谱特征(1H、13C NMR与MS)。
当使用氨基酸(Boc-tert-LeuCONH2)的外消旋混合物来进行这些反应时，得到化合物7的异构体(15R)-。异构体的最终混合物(15mg)通过半制备反相HPLC分离(SymmetryPrep C18 7μm，7.8×150mm，梯度H2O:MeOH 75分钟内由50％至70％MeOH，UV检测，流速2.5mL/min，[rt((15R)-7)：18.15分钟，rt((15S)-7)]：19.62分钟)，得到3.1mg纯的(15R)-化合物7与2.9mg纯的(15S)-化合物7：
(15R)-化合物7
1H NMR(MeOD，500MHz)δ：7.23(dd，1H，J＝12.5，11.5Hz)，6.94(dd，1H，J＝12.5，11.5Hz)，6.18(d，1H，J＝12.0Hz)，5.91-5.88(m，1H)，5.86(t，1H，J＝4.5Hz)，5.34(d，1H，J＝10.0Hz)，4.33-4.28(m，1H)，3.64(s，3H)，2.92-2.88(m，1H)，2.47-2.44(m，2H)，1.85(s，3H)，1.17(d，3H，J＝6.6Hz)，1.02(s，9H)。
13C NMR(MeOD，125MHz)δ：175.3，168.6，164.0，146.0，140.8，138.2，135.4，135.4，125.5，121.9，111.1，83.5，61.8，55.9，38.4，35.0，27.2，27.1，17.3，16.8。
实施例11
方案8描述获得化合物42与43的方法。
方案8
化合物42的合成
向醇30a(5mg，8.8μmol)的吡啶(0.45mL)溶液中加入苯基异氰酸酯(29mL，0.27mmol)加入。将反应于室温下搅拌20小时，然后用NH4Cl饱和水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速层析纯化(己烷/EtOAc 20∶1至1∶1)得到化合物42(2.7mg，收率：44％)，其为白色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.81-8.77(m，1H)，7.46-7.43(m，2H)，7.34-7.23(m，3H)，7.11-7.06(m，2H)，6.88-6.77(m，2H)，6.39(d，1H，J＝9.9Hz)，6.10(d，1H，J＝11.7Hz)，5.67-5.57(m，3H)，5.27(d，1H，J＝9.9Hz)，4.85-4.78(m，1H)，4.62-4.56(m，1H)，4.54(d，1H，J＝9.3Hz)，4.25-4.17(m，1H)，3.66(s，3H)，2.87-2.80(m，1H)，2.41-2.38(m，5H)，2.21-2.13(m，1H)，2.08(s，3H)，1.82(s，3H)，1.16(d，3H，J＝6.6Hz)，1.07(s，9H)。
化合物43的合成
将醇30a(5mg，8.88μmol)在室温及惰性气体下于DCM(0.1mL)中搅拌并一次性加入过碘烷(7.5mg，0.018mmol)。搅拌反应至完成(TLC，约1小时)，然后用NaHCO3(饱和溶液)淬灭，用DCM萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将产物通过柱色谱纯化，用EtOAc/己烷1∶1洗脱，得到约4.5mg(收率：90％)酮43，其为无色油。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.32(d，1H，J＝9.9Hz)，7.31-7.23(m，1H)，6.91(dd，1H，J＝11.7，11.4Hz)，6.84(dd，1H，J＝9.9，8.7Hz)，6.26(d，1H，J＝8.7Hz)，6.18(d，1H，J＝11.4Hz)，5.78-5.73(m，1H)，5.68(d，1H，J＝11.4Hz)，5.64-5.61(m，1H)，5.30-5.27(m，1H)，4.94-4.86(m，1H)，4.41(d，1H，J＝9.0Hz)，4.25-4.17(m，1H)，3.66(s，3H)，3.18(dd，4H，J＝18.3，7.2Hz)，2.89-2.75(m，1H)，2.44-2.38(m，2H)，2.04(s，3H)，1.84(s，3H)，1.16(d，3H，J＝6.9Hz)，1.05(s，9H)。
实施例12：检测抗肿瘤活性的生物测定
该测定的目的为了评估待测试样的体外抑制细胞(延缓或阻止肿瘤细胞生长的能力)或细胞毒性(杀死肿瘤细胞的能力)活性。
细胞系
| 名称 | ATCC编号 | 物种 | 组织 | 特征 |
| A549 | CCL-185 | 人类 | 肺 | 肺癌(NSCLC) |
| HT29 | HTB-38 | 人类 | 结肠 | 结肠直肠腺癌 |
| MDA-MB-231 | HTB-26 | 人类 | 乳房 | 乳腺癌 |
利用SBR比色法测定评估细胞毒性活性
已修改了利用磺酰罗丹明B(SRB)反应的比色分析法，将其用于定量测量细胞生长与存活率(按照Skehan P et al.J.Natl.Cancer Inst.1990，82，1107-1112中所述的技术)。
该测定形式使用SBS-标准96孔细胞培养微板(Faircloth et al.Methods in cell science，1988，11(4)，201-205；Mosmann et al.Journal ofImmunological Methods，1983，65(1-2)，55-63)。该研究中所用的衍生自不同类型人类癌症的所有细胞系均得自美国标准生物品收藏中心(ATCC)。
于37℃、5％CO2与98％湿度下，将细胞保持于添加有10％胎牛血清(FBS)、2mM L-谷酰胺、100U/mL青霉素与100U/mL链霉素的Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)中。为试验的目的，使用胰蛋白酶化从近汇合的培养物中采集细胞，并在计数与点板之前将其再次悬浮于新鲜培养基中。
以每孔5×103细胞的150μL等份将细胞接种于96孔微量滴定板中，并允许细胞于无药物介质中连接至板表面18小时。每一细胞系的对照(未处理)板如下被固定并被用作零时间的参考值。之后将待测样品(50μL，十次连续稀释，由10μg/mL至0.00262μg/mL)加入到培养物中。48小时暴露后，通过SRB方法评估抗肿瘤功效。简言之，将细胞于室温下用PBS洗涤两次，在1％戊二醛溶液中固定15分钟，用PBS淋洗两次，用0.4％SRB溶液染色30分钟。然后将细胞用1％乙酸溶液淋洗数次并风干。然后在10mM trizma base溶液中萃取SRB，并在自动分光光度板读数器中测量490nm处的吸收。细胞存活率表示为对照组细胞生长的百分比。通过应用NCI算法来估计被测样品的最终攻效(Boyd MR and Paull KD.Drug Dev.Res.1995，34，91-104)。
使用三次培养的平均值+SD，使用非线性回归分析自动产生剂量-响应曲线。以自动内插法计算三个参考参数(NCI算法)：GI50＝产生50％生长抑制的浓度；TGI＝总生长抑制(抑制细胞功效)与LC50＝产生50％净细胞杀死(细胞毒性功效)的浓度。
抗有丝分裂测定方案
使用定量检测特定有丝分裂标记物的特定96孔微板免疫测定来估算细胞培养物的有丝分裂比例(有丝分裂被阻止的细胞百分比)。将HeLa细胞(h-子宫颈癌，ATCC# CCL-2)在有或无被测样品存在下孵育18小时。之后，将细胞用PBS洗涤并于冰上溶解于75μL新鲜制备的溶解缓冲液(1mM EGTA(pH 7.5)、0.5mM PMSF与1mM NaVO3)中历时30分钟。将一份细胞萃取液(60μL)转移至高结合表面ELISA板并在室温下于高速真空中干燥2小时。然后于30℃下用100μLPBS-1％BSA将板封闭30分钟，并按依序与抗-MPM2第一小鼠单克隆抗体(Upstate Biotechnology，cat#05-368)于4℃下培养18小时，并与适当的过氧化物酶-共轭的第二抗体于30℃下培养1小时。在0.02％Tween-20中充分洗涤后，于30℃下使用30μL TMB(3，3’，5，5’-四甲基联苯胺)进行过氧化物酶反应30分钟。加入30μL的4％H2SO4溶液而终止反应。通过用微板分光光度计在450nm处测量O.D.而进行定量测定。结果表示为IC50，即，相较于对照的、未处理的培养物，在被处理的细胞培养物中产生50％有丝分裂抑制的样品浓度。
表9与10阐明了本发明化合物生物活性的数据。
表9.细胞毒性测定-活性数据(单位：M)
表9.(续)
表9.(续)
表9.(续)
表9.(续)
| 化合物30e | 化合物31 | 化合物37 | 化合物38 | ||
| MDA-MB-231 | GI50 | 2.31E-08 | 7.50E-11 | 3.10E-06 | 6.04E-08 |
| TGI | 6.57E-08 | 1.50E-10 | 5.61E-06 | ＞1.78E-07 | |
| LC50 | 2.66E-07 | 3.59E-10 | ＞1.48E-05 | ＞1.78E-07 | |
| HT29 | GI50 | 1.35E-08 | 4.06E-11 | 1.92E-06 | 3.91E-08 |
| TGI | 2.13E-08 | 1.02E-10 | 2.95E-06 | 6.39E-08 | |
| LC50 | 4.44E-08 | ＞1.56E-08 | 1.00E-05 | ＞1.78E-07 | |
| A549 | GI50 | 3.55E-08 | 9.22E-11 | 3.54E-06 | 4.62E-08 |
| TGI | 3.02E-07 | 2.19E-10 | 6.64E-06 | 6.75E-08 | |
| LC50 | 3.55E-06 | ＞1.56E-08 | 1.39E-05 | ＞1.78E-07 |
表9.(续)
表10.抗有丝分裂测定-化合物1与2的活性数据(单位：M)
| IC50 | |
| 化合物1 | 2.64E-8 |
| 化合物2 | 2.64E-8 |
Claims (27)
1.通式1化合物或其药物可接受的盐、衍生物、互变异构体、前药或立体异构体，
其中R1选自氢、ORa、OCORa、OCOORa、NRaRb、NRaCORb以及NRaC(NRa)NRaRb；
每一R2与R3独立选自氢、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基以及取代或未取代的C2-C12炔基；
每一R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47与R48独立选自氢、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基与取代或未取代的C2-C12炔基；
每一R5、R6与R7独立选自氢、CORa、COORa、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基以及取代或未取代的C2-C12炔基，或者R5和R48与它们所连接的相应N原子与C原子一起形成取代或未取代的杂环基；
每一Ra与Rb独立选自氢、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂环基；
每一虚线表示任选的额外的键。
2.具有下列通式II的如权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐、衍生物、互变异构体、前药或立体异构体
其中R1、R41、R43与R48、R5、R6与R7如权利要求1所定义。
3.如权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐、衍生物、互变异构体、前药或立体异构体，其中R2与R3均独立选自氢与取代或未取代的C1-C6烷基。
4.如权利要求3所述的化合物或其药物可接受的盐、衍生物、互变异构体、前药或立体异构体，其中R2与R3为氢。
5.如前述任一权利要求所述的化合物或其药物可接受的盐、衍生物、互变异构体、前药或立体异构体，其中R1选自氢、ORa与OCORa，其中Ra选自氢与取代或未取代的C1-C6烷基。
6.如权利要求5所述的化合物或其药物可接受的盐、衍生物、互变异构体、前药或立体异构体，其中R1为氢或甲氧基。
7.如权利要求1和3至6中任一权利要求所述的化合物或其药物可接受的盐、衍生物、互变异构体、前药或立体异构体，其中R42、R44、R45、R46与R47独立选自氢与取代或未取代的C1-C6烷基。
8.如权利要求7所述的化合物或其药物可接受的盐、衍生物、互变异构体、前药或立体异构体，其中R42、R44、R45、R46、R47独立选自氢、取代或未取代的甲基、取代或未取代的异丙基与取代或未取代的叔丁基。
9.如权利要求8所述的化合物或其药物可接受盐、衍生物、互变异构体、前药或立体异构体，其中R42、R44、R45、R46与R47为氢。
10.如前述任一权利要求所述的化合物或其药物可接受的盐、衍生物、互变异构体、前药或立体异构体，其中R41、R43与R48独立选自氢与取代或未取代的C1-C6烷基。
11.如权利要求10所述的化合物或其药物可接受盐、衍生物、互变异构体、前药或立体异构体，其中R41、R43与R48独立选自氢、取代或未取代的甲基、取代或未取代的异丙基与取代或未取代的叔丁基。
12.如权利要求11所述的化合物或其药物可接受的盐、衍生物、互变异构体、前药或立体异构体，其中R41与R43为甲基。
13.如权利要求12所述的化合物或其药物可接受的盐、衍生物、互变异构体、前药或立体异构体，其中R48选自异丙基、叔丁基与苄基。
14.如前述任一权利要求所述的化合物或其药物可接受的盐、衍生物、互变异构体、前药或立体异构体，其中R5与R6均独立选自氢与取代或未取代的C1-C6烷基。
15.如权利要求14所述的化合物或其药物可接受的盐、衍生物、互变异构体、前药或立体异构体，其中R5与R6为氢。
16.如前述任一权利要求所述的化合物或其药物可接受的盐、衍生物、互变异构体、前药或立体异构体，其中R7选自氢、取代或未取代的C1-C12烷基与取代或未取代的C2-C12烯基。
17.如权利要求16所述的化合物或其药物可接受的盐、衍生物、互变异构体、前药或立体异构体，其中R7选自氢与取代的C2-C12烯基。
18.如权利要求17所述的化合物或其药物可接受的盐、衍生物、互变异构体、前药或立体异构体，其中R7为烯基，且所述烯基的一个或多个位置被下列基团取代：卤素、OR’、＝O、OCOR’、OCONHR’、OCON(R’)2以及受保护OH，其中每一R’独立选自氢、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基以及取代或未取代的芳基。
19.如前述任一权利要求所述的化合物或其药物可接受的盐、衍生物、互变异构体、前药或立体异构体，其中所有虚线表示的位置均有额外的键。
20.具有下式的如权利要求1或2所述的化合物或其药物可接受盐、衍生物、互变异构体、前药或立体异构体
21.具有下式的如权利要求1或2所述的化合物或其药物可接受盐、衍生物、互变异构体、前药或立体异构体
22.获得前述任一权利要求所定义的化合物或其药物可接受的盐、衍生物、互变异构体、前药或立体异构体的方法，包括进行从Lithoplocamia lithistoides中萃取与分离的步骤。
23.药物组合物，包括权利要求1至21中任一权利要求所述的化合物，或其药物可接受的盐、衍生物、互变异构体、前药或立体异构体，以及药物可接受的稀释剂或载剂。
24.用作药物的如权利要求1至21中任一权利要求所述的化合物或其药物可接受的盐、衍生物、互变异构体、前药或立体异构体。
25.用作治疗癌症的药物的如权利要求1至21中任一权利要求所述的化合物或其药物可接受的盐、衍生物、互变异构体、前药或立体异构体。
26.如权利要求1至21中任一权利要求所述的化合物或其药物可接受的盐、衍生物、互变异构体、前药或立体异构体在制备药物中的用途。
27.如权利要求26所述的用途，其中所述药物用于治疗癌症。
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