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CN102300840A - (1s,2r)-米那普仑的合成方法 - Google Patents

(1s,2r)-米那普仑的合成方法 Download PDF

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CN102300840A
CN102300840A CN2010800057211A CN201080005721A CN102300840A CN 102300840 A CN102300840 A CN 102300840A CN 2010800057211 A CN2010800057211 A CN 2010800057211A CN 201080005721 A CN201080005721 A CN 201080005721A CN 102300840 A CN102300840 A CN 102300840A
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CN
China
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acid
general formula
toluene
volume
reaction
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CN2010800057211A
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M·尼古拉斯
P·赫里埃
C·迪亚尔
L·苏博拉
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Pierre Fabre Medicament SA
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Pierre Fabre Medicament SA
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract

本发明涉及合成(1S，2R)-米那普仑的药学上可接受酸加成盐的方法，其包含如下连续步骤：(a)苯乙腈和(R)-表氯醇在含有碱金属的碱存在的条件下反应，后经碱处理、酸处理，得内酯；(b)在路易斯酸-胺复合物存在的条件下，该内酯与MNEt2(M代表碱金属)或NHEt2反应，得到酰胺醇；(c)该酰胺醇与氯化亚砜反应，得到氯化酰胺；(d)该氯化酰胺与邻苯二甲酰亚胺盐反应，得到邻苯二甲酰亚胺衍生物；(e)将邻苯二甲酰亚胺衍生物的邻苯二甲酰亚胺基团进行水解，得到(1S，2R)-米那普仑；(f)在药学上可接受的酸存在的条件下，将(1S，2R)-米那普仑在适宜的溶剂系统中成盐。

Description

(1S,2R)-米那普仑的合成方法
技术领域
本发明涉及一种(1S，2R)-米那普仑以及对映体构型主要为(1S，2R)的氯化中间体的不对称合成方法。
背景技术
米那普仑是一种通过抑制血清素-去甲肾上腺素的再捕获应用于抑郁症的治疗的抗抑郁剂(FR 2 508 035)。
许多外消旋化合物的合成在文献中均有描述(EP 0 377 381；EP 0200 638；EP 1 757 597；EP 1 767 522；EP 1 845 084；EP 1 770 084；ShutoS.et al.，J.Med.Chem.1995，38，2964-2968)。
此外，最近有文献报道称：对映异构体(1S，2R)-米那普仑与其外消旋体混合物相比具有更高的活性(Viazzo P.et al.，Tetrahedron Lett.1996，37，26，4519-4522)。
第一种获得富集形式对映异构体的方法是从外消旋混合物中分离和分辨得到的(Bonnaud B.et al.，J.Chromatogr.1985，318，398-403)。然而，该方法在工业生产中不符合成本-效益的要求，因为会损失至少一半的产品。随后，研发出制备对映异构体富集形式米那普仑的对映选择性合成法(Doyle M.P.，Hu W.Adv.Synth.Catal.2001，343，299-302；Roggen H.et al.，Bioorg.Med.Chem.2007，17，2834-2837；Shuto S.et al.，Tetrahedron Lett.1996，37，641-644；Wang X.-Q.et al.，Chinese Journal ofPharmaceuticals 2004，35，259-2660；WO 2005/118564)。然而，上述合成法大多使用叠氮化钠作为反应物，因为该反应物具有毒性以及可能引发爆炸的不稳定性，所以几乎不考虑将其应用于工业生产当中。因此，迫切需要合成(1S，2R)-米那普仑的更加安全、经济以及有效的新方法。
发明内容
因此，更特别地，本发明的目的是一种合成具有如下通式(I)的(1S，2R)-米那普仑的药学上可接受酸加成盐的方法：
Figure BPA00001408140700021
该方法包含如下的连续步骤：
(a)苯乙腈和(R)-表氯醇在含有碱金属的碱存在的条件下反应，随后经碱处理、酸处理，得到如通式(II)所示的内酯：
Figure BPA00001408140700022
(b)在路易斯酸-胺(其中胺选自二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、N，N-二乙基苯胺、N，N-二甲基苄胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、N，N’-二甲基哌嗪以及六亚甲基四胺)复合物存在的条件下，由上步(a)获得的内酯(II)与MNEt2(其中M代表碱金属)或NHEt2反应，得到如通式(III)所示的酰胺醇：
Figure BPA00001408140700023
(c)由上步(b)获得的如通式(III)所示的酰胺醇与氯化亚砜反应，得到如通式(IV)所示的氯化酰胺：
Figure BPA00001408140700024
(d)由上步(c)获得的如通式(IV)所示的氯化酰胺与邻苯二甲酰亚胺盐(例如钾盐)反应，得到如通式(V)所示的邻苯二甲酰亚胺衍生物：
Figure BPA00001408140700031
(e)将由上步(d)获得的如通式(V)所示的邻苯二甲酰亚胺衍生物的邻苯二甲酰亚胺基团进行水解，得到(1S，2R)-米那普仑；及
(f)在药学上可接受的酸存在的条件下，将由上步(e)获得的(1S，2R)-米那普仑在适宜的溶剂系统中成盐。
本发明中术语“药学上可接受的”是指对制备药物组合物有用的事物，其通常是安全的、无毒的、生物学及其他方面适宜的，并且在人类药用的同时兼顾兽医使用。
本发明中标注的化合物的“药学上可接受的酸加成盐”，正如定义所说，是指药学上可接受的盐类，其具有该盐类的母体化合物的所需药理活性且通过向化合物中加入药学上可接受的酸得到。
值得注意的是，“药学上可接受的酸”是指无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)或有机酸(例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、枸橼酸、乙磺酸、富马酸、葡萄庚酸、葡萄糖酸、谷氨酸、甘醇酸、羟萘酸、2-羟基乙烷-磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、二苯甲酰-L-酒石酸、酒石酸、对甲苯磺酸、特戊酸、三氟乙酸等)。优选是盐酸。
步骤(a)：
本步骤符合如下的反应次序：
Figure BPA00001408140700032
本发明中“含有碱金属的碱”是指通式为RM的碱，其中：
-M代表碱金属，尤其是钠(Na)、钾(K)或锂(Li)，及
-R代表氢原子、烷基(例如丁基或己基)、烷氧基(例如叔丁氧基)或NR1 2基团，其中R1代表氢原子、烷基(例如异丙基)或三甲基硅(Si(CH3)3)基团。
本发明中“烷基”是指饱和的、包含1至6个碳原子的直链或支链的烃链。尤其是丁基、己基或异丙基。
本发明中“烷氧基”是指通过氧原子与分子的剩余部分相连的如前所述的烷基。特别是叔丁氧基。
含有碱金属的碱特别选自NaH、NaNH2、六甲基二硅基胺基钾或六甲基二硅基胺基锂(KHMDS或LiHMDS)、丁基锂、己基锂、叔丁醇钠或叔丁醇钾或二异丙胺基锂(LDA)。有利的是NaH或NaNH2且优选NaNH2。
在接下来的碱处理步骤中，将化合物(3)的氰基水解为羧基以获得化合物(4)是切实可行的。碱金属的氢氧化物(例如NaOH或KOH，特别是NaOH)尤其适用于该步骤处理。
另外，通过酸处理将羟基酸衍生物(4)环化成内酯(II)是切实可行的。尤其适用于该步骤的酸是盐酸，且最好是如25％的水溶液形式。
步骤(a1)、(a2)和(a3)最好在同一个反应器中进行，而无需分离中间体产物(3)和(4)(即所谓的“一锅法”)。在该条件下，上述三步反应均在相同且单一的溶剂(优选是甲苯)中进行，并且步骤(a2)和(a3)中的碱和酸适宜以水溶液的形式引入。
步骤(b)：
更特别地，“碱金属”特指钠、钾和锂。
特别地，MNEt2可通过NHEt2和碱金属烷氧化物反应制得。向含有内酯的反应介质中加入NHEt2和碱金属烷氧化物这两种反应物后，有利地原位生成MNEt2。
本发明中“碱金属烷氧化物”是指通式为Alk-O-M的化合物，其中M代表如前所述的碱金属且Alk代表饱和的、包含1至6个碳原子(优选1至4个碳原子)的直链或支链的烃链。特别是MeONa、MeOK、EtONa，甚至是EtOK。
当M＝Li时，可通过向NHEt2中加入锂衍生物(例如丁基锂)来制得LiNEt2。因此，优选在加入到含有内酯的反应介质之前预先制备得到LiNEt2。
特别地，本发明中“锂衍生物”是指通式为Alk’Li的衍生物，其中Alk’代表饱和的、包含1至6个碳原子(优选1至4个碳原子)的直链或支链的烃链。特别是丁基锂。
本发明中“路易斯酸”是指能够接受电子对进而与内酯化合物(II)的羰基(C＝O)的氧原子形成复合物的化学实体。这样，内酯的羰基得到活化，随后的亲核化合物(NHEt2)加成反应也得以进行。特别地，路易斯酸可以是AlCl3。
优选地，该步骤在二乙胺及AlCl3-NHEt2复合物存在的条件下进行。
特别地，该步骤在以甲苯作为溶剂，应用NHEt2和路易斯酸存在的条件下进行。那么，在路易斯酸(例如AlCl3)存在的条件下，内酯和甲苯之间可能发生预期的傅克酰化反应。
优选地，该步骤在NHEt2和AlCl3(作为路易斯酸)存在的条件下进行。
步骤(c)：
在氯化步骤中会产生盐酸。因此，在下一步开始之前将其除去是十分重要的。应用如甲苯的溶剂，可以通过浓缩反应介质的方法简化除酸环节。由于甲苯确实具有较高的沸点，因此，通过共沸蒸馏除去盐酸的方法不但切实可行，而且与二氯甲烷作为溶剂相比更加简便易行。
步骤(d)：
该步骤最好在邻苯二甲酰亚胺的钾盐参与反应的体系中进行。该反应最好在以甲苯作为溶剂进行。
步骤(e)：
将邻苯二甲酰亚胺衍生物水解成伯胺的步骤最好借助肼、烷基胺(例如甲胺)或羟烷胺(例如乙醇胺)参与反应来进行。
本发明中“烷基胺”是指通式为Alk”NH2的胺，其中Alk”代表饱和的、包含1至6个碳原子(优选1至4个碳原子)的直链或支链的烃链。优选是甲胺。
本发明中“羟烷胺”是指通式为HO-R2-NH2的羟基胺，其中R2代表一种饱和的、包含1至6个碳原子(优选1至4个碳原子)的直链或支链的烃链。特别是乙醇胺。
较好地，该步骤在乙醇胺存在的条件下进行。
该步骤最好在如甲苯的溶剂中进行。然而，肼、烷基胺或羟烷胺可以水溶液的形式加入。
步骤(f)：
在该步骤中，将由上步(e)获得的(1S，2R)-米那普仑成盐，同时利用结晶及后续的过滤方法来纯化和分离(1S，2R)-米那普仑酸加成盐是切实可行的。
优选地，该步骤在盐酸存在的条件下进行以生成(1S，2R)-米那普仑盐酸盐。
用于成盐反应的溶剂系统最好包含甲苯，且优选是甲苯、乙酸异丙酯和异丙醇的混合物。
较好地，该混合物含有以下组分，以溶剂的总体积计：
-0至50体积％，优选30至40体积％的甲苯，
-40至90体积％，优选50至80体积％的乙酸异丙酯，及
-5至25体积％，优选10至20体积％的异丙醇。
特别地，步骤(a)至步骤(e)最好在包含相同且单一的溶剂(如甲苯)的反应介质中进行。
在化合物制备的整个步骤(除了最后的成盐步骤)中，应用相同且单一的溶剂确实能够简化化合物的制备过程，降低相关成本(不必更换每一步的反应溶剂)。虽然进行提取步骤可以除去一些可能会影响后续步骤适当进程的杂质，但是在该条件下，仍然不必分离反应中间体。
发明人意外发现：整个反应次序可以在相同且单一的溶剂中完成步骤(a)至(e)且优选甲苯。
在该条件下，最好不要从反应介质中分离步骤(a)至(d)(优选步骤(a)至(e))得到的任何中间体。由此可知，所得中间体常会以溶液的形式存在于反应介质中(优选甲苯中)，并且从不分离为干燥或准干燥的形式。然而，可以进行反应介质的浓缩步骤(特别是在提取步骤之后)，但是考虑到成本及方便性的原因，最好不要将反应介质蒸干。这将带来另外的好处，即能够避免在中间体纯化步骤中的额外产品损失。
因此，以(R)-表氯醇作为起始原料，应用上述方法能够得到光学纯度值(ee)至少为95％(优选至少为98％)的(1S，2R)-米那普仑，其收率为40％以上(优选45％以上)。
本发明的目的是一种具有如下通式(IV)所示的具有(1S，2R)对映体构型的化合物：
Figure BPA00001408140700071
特别是作为一种合成中间体。
所得化合物的光学纯度值为90％以上，优选95％以上，更优选98％以上。
参照下面所列举的非限制性实施例将有助于更好地理解本发明。
具体实施方式
实施例
按照如下的方案及操作过程合成总重41kg的终产物(1S，2R)-米那普仑盐酸盐：
Figure BPA00001408140700081
步骤1至4：
28kg氨基钠(682moles)悬浮于400L甲苯中，随后在强力搅拌的条件下，稀释于10L甲苯中的85.5kg苯乙腈(729.5moles)在0℃至5℃的温度范围内倾倒入上述混合物中。反应介质在10℃搅拌至少1h。维持反应温度在10℃，加入溶于20L甲苯中的27kg手性表氯醇(292moles)。倾倒完毕，将介质搅拌至少2h。维持反应温度在5℃到40℃之间，将反应介质倾倒入240L水溶液中进行水解反应。将所得溶液浓缩之后，将115kg的30％碳酸钠加入到介质中，随后加热至95℃以水解氰基。介质用190L甲苯洗涤两次。将甲苯层移除且加入270L甲苯并用25％盐酸溶液下调pH值至1-2之间以后回收水相。随后将介质加热至60℃并维持该温度至少3h。分液处理后，含有内酯的甲苯相经140L水洗涤，并用10％碳酸钠溶液中和，上调pH值至8-9之间，随后再用140L水洗涤。所得的甲苯相浓缩至120L，其中含有38kg内酯(218moles)。
步骤5：
34kg三氯化铝(255moles)悬浮于240L甲苯中，维持反应温度在15℃至30℃之间，将38.3kg二乙胺(523.5moles)加入到混合物中。维持25℃的反应条件，将上一步得到的内酯浓缩物(38kg)倾倒入介质中。反应介质至少搅拌1小时30分钟，可以观察到有沉淀生成。
反应介质在345L水中进行水解，随后通过加入过滤助剂完成过滤步骤。
分液处理后，将有机相分别用235L和175L的水洗涤两次，随后将其浓缩成110L酰胺醇浓缩物。
步骤6：
在25℃，伴有强力搅拌的条件下，将24.7kg氯化亚砜(207moles)在1h之内倾倒入上述浓缩物当中。严格控制在50℃的条件下，将反应介质真空浓缩。随后加入62L甲苯，继续真空浓缩，并依此法重复两次，从而得到氯化酰胺浓缩物。
步骤7：
将上一步得到的氯化酰胺浓缩物倾倒入邻苯二甲酰亚胺钾悬浮液(51.9kg邻苯二甲酰亚胺钾(280moles)悬浮于155L甲苯中)中，并将介质加热至85℃并至少维持3h。将反应介质冷却至45℃，并用130L水洗涤两次。分液处理后，所得的甲苯相约含有74kg邻苯二甲酰亚胺酰胺(196.5moles)。
步骤8：
在强力搅拌的条件下，将92.4kg乙醇胺(1513moles)加入到邻苯二甲酰亚胺酰胺的甲苯溶液中。将介质加热至82.5℃并维持2h。在冷却并加入247L甲苯之后，反应介质用225L的20％氯化钠水溶液洗涤。经过52L甲苯对水相的2次逆流萃取，收集甲苯相并用225L的20％氯化钠溶液洗涤两次。分液处理后，将185L水加入到甲苯相中并用25％盐酸将介质酸化pH值至2-3。分液处理后，酸性有机相再经74L水萃取。有机相随即被移除。收集的酸性水相经20％碳酸钠水溶液调回pH值至12-13以后，分别用370L和150L的甲苯萃取。收集的有机相经80L水洗涤后浓缩。
步骤9：
将283L乙酸异丙醇和48.4L异丙醇加入到上一步的甲苯浓缩物中。将5N盐酸的异丙醇溶液倾倒入上述有机溶剂中，在30℃条件下将pH值下调至3-4(约30L溶液)。在加入酸溶液的过程中，产生盐酸盐沉淀，将介质冷却至10℃并维持该温度至少2h。悬浮液经过滤，并用56L乙酸异丙酯洗涤3次。所得产物在70℃真空干燥。得到41kg(1S，2R)-米那普仑盐酸盐(145moles)，即相对于手性表氯醇的收率为49.6％。

Claims (11)

1.一种合成具有如下通式(I)的(1S，2R)-米那普仑的药学上可接受酸加成盐的方法：
Figure FPA00001408140600011
该方法包含如下的连续步骤：
(a)苯乙腈和(R)-表氯醇在含有碱金属的碱存在的条件下反应，随后经碱处理、酸处理，得到如以下通式(II)所示的内酯：
Figure FPA00001408140600012
(b)在路易斯酸-胺复合物存在的条件下，由上步(a)获得的内酯(II)与MNEt2，其中M代表碱金属，或NHEt2反应，得到如以下通式(III)所示的酰胺醇，其中胺选自二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、N，N-二乙基苯胺、N，N-二甲基苄胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、N，N’二甲基哌嗪和六亚甲基四胺：
Figure FPA00001408140600013
(c)由上步(b)获得的如以下通式(III)所示的酰胺醇与氯化亚砜反应，得到如以下通式(IV)所示的氯化酰胺：
Figure FPA00001408140600014
(d)由上步(c)获得的如通式(IV)所示的氯化酰胺与邻苯二甲酰亚胺盐反应，例如钾盐，得到如以下通式(V)所示的邻苯二甲酰亚胺衍生物：
Figure FPA00001408140600021
(e)将由上步(d)获得的如通式(V)所示的邻苯二甲酰亚胺衍生物的邻苯二甲酰亚胺基团进行水解，得到(1S，2R)-米那普仑；及
(f)在药学上可接受的酸存在的条件下，将由上步(e)获得的(1S，2R)-米那普仑在适宜的溶剂系统中成盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(a)至步骤(e)均在包含相同且单一的溶剂的反应介质中进行。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于溶剂是甲苯。
4.根据权利要求1或2任一项所述的方法，其特征在于步骤(a)至步骤(d)中，优选步骤(a)至步骤(e)的中间体产物均未从反应介质中分离。
5.根据权利要求1至4任一项所述的方法，其特征在于步骤(b)在NHEt2以及作为路易斯酸的AlCl3存在的条件下进行。
6.根据权利要求1至5任一项所述的方法，其特征在于水解步骤(e)需要借助肼、烷基胺，例如甲胺，或羟烷胺，例如乙醇胺参与反应而进行。
7.根据权利要求1至6任一项所述的方法，其特征在于成盐步骤(f)在盐酸存在的条件下进行，以便获得(1S，2R)-米那普仑盐酸盐。
8.根据权利要求1至7任一项所述的方法，其特征在于成盐步骤(f)在包含甲苯的溶剂系统中进行。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于溶剂系统是甲苯、乙酸异丙酯和异丙醇的混合物。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于溶剂系统含有以下组分，以溶剂的总体积计：
-0至50体积％，优选30至40体积％的甲苯，
-40至90体积％，优选50至80体积％的乙酸异丙酯，及
-5至25体积％，优选10至20体积％的异丙醇。
11.如下通式(IV)所示的化合物的(1S，2R)对映体构型：
Figure FPA00001408140600031
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