CN102300566A - 血管收缩剂的皮肤应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供用于调节体温的血管收缩物质的局部皮肤应用，以治疗、预防或延迟麻醉剂引起的低温的发作。同样公开了含有合适的材料和说明书的试剂盒，以及其它实施方式。

Description

血管收缩剂的皮肤应用

本申请主张2008年11月30日提交的美国临时申请号61/118612和2009年6月30日提交的国际申请号PCT/IL09/00652的优先权。这些申请的内容通过引用被并入本文。

背景技术

术后低温(麻醉剂引起的低温)

美国围麻醉护士学会将正常体温定义为在96.8℉和100.4℉(36℃和38℃)之间范围的核心体温(CBT)，将体温过高定义为高于38℃的CBT，以及将低温定义为低于96.8℉(36℃)的体核温度。意外的低温常常是其中已经给患者施用全身麻醉剂的手术中或手术后的一个问题。麻醉剂引起的体温调节控制的损伤是术后低温的主要原因。证据是在开始施用麻醉后在外科手术过程中低温已经开始逐步显现(Good等，Association of Operating Room Nurses AORN Journal，May 2006，83：5，Health Module p.1055)。

低温已经与一些不良结果有关，这些不良结果包括：增加的手术中失血的风险；增加的感染易感性(如心肌缺血)；受损的血凝和增加的转输需要；心血管应激和心并发症；改变的药物代谢；麻醉后的战栗和热不舒适，以及患者在麻醉后监护室(postanesthesia care unit)(PACU)中更久的停留(Good等，AORN Journal，May2006；83，5；Health Module p.1055)。

与体温正常的患者相比，获准进入重症监护病房(ICU)的体核温度(BCT)＜36℃的患者具有显著大的死亡率、对机械通风的延长的需要、浓集红细胞转输的发生率以及延长的ICU和医院停留长度(Insler等，The Annals of thoracic surgery，2000 Jul：175)。

预防麻醉剂引起的低温的方法通常采用外部加热设备(如保温毯、暖风机以及类似物)和减少或预防热损失的设备，如反光罩。与用于引起体温过高的加热设备不同，用于治疗或预防麻醉剂引起的低温的加热设备被必要地设计成允许进入正在进行手术的患者身体的那些部分。

因此，如果存在治疗或预防麻醉剂引起的低温的方法，会是有用的，所述方法并不涉及可能昂贵的和/或干扰外科手术团队的外部设备。

本发明实施方式的详细描述

根据本发明的实施方式，本文提供治疗、预防或延迟麻醉低温发作的方法，所述方法包括给全身麻醉下或即将接受全身麻醉的患者皮肤应用有效治疗、预防或延迟麻醉低温发作的量的至少一种血管收缩剂。在一些实施方式中，至少一种血管收缩剂作为血管收缩剂的混合物存在。在一些实施方式中，血管收缩剂或血管收缩剂的混合物存在于药物组合物中。在一些实施方式中，药物组合物被应用于患者皮肤的至少10％。在一些实施方式中，药物组合物被应用于患者皮肤的至少15％。在一些实施方式中，药物组合物被应用于患者皮肤的至少20％。在一些实施方式中，药物组合物被应用于患者皮肤的至少25％。在一些实施方式中，药物组合物被应用于患者皮肤的至少30％。在一些实施方式中，药物组合物被应用于患者皮肤的至少35％。在一些实施方式中，药物组合物被应用于患者皮肤的至少40％。在一些实施方式中，药物组合物被应用于患者皮肤的至少45％。在一些实施方式中，药物组合物被应用于患者皮肤的至少50％。

在一些实施方式中，应用至少一种血管收缩剂的皮肤包括选自以下的皮肤：手掌、足底、耳朵和脸。在一些实施方式中，至少一种血管收缩剂以皮肤可施用的药物组合物形式被应用，所述药物组合物含有按重量计至少1％的至少一种血管收缩剂。在一些实施方式中，组合物含有按重量计至少2％的至少一种血管收缩剂。在一些实施方式中，组合物含有按重量计至少3％的至少一种血管收缩剂。在一些实施方式中，组合物含有按重量计至少4％的至少一种血管收缩剂。在一些实施方式中，组合物含有按重量计至少5％的至少一种血管收缩剂。在一些实施方式中，组合物含有按重量计至少10％的至少一种血管收缩剂。在一些实施方式中，组合物含有按重量计至少20％的至少一种血管收缩剂。在一些实施方式中，组合物含有按重量计至少25％的至少一种血管收缩剂。在一些实施方式中，组合物含有按重量计至少30％的至少一种血管收缩剂。

在一些实施方式中，至少两种血管收缩剂被使用，至少两种血管收缩剂中的每一种在施用后的不同时间具有峰值效应。在一些实施方式中，至少两种血管收缩剂被使用，至少两种血管收缩剂中的每一种通过不同的机制发挥其血管收缩作用。在一些实施方式中，至少两种血管收缩剂被使用，至少两种血管收缩剂中的每一种在施用后具有不同的效应持续时间。

在一些实施方式中，至少一种血管收缩剂选自：(i)血管活性激动剂、血管加压药和血管收缩剂药；(ii)作用于加压素受体或肾上腺素受体的药剂；(iii)钙通道激动剂；(iv)α₁肾上腺素能受体的激动剂；(v)阿夫唑秦、多沙唑嗪、肾上腺素、甲氧明、萘唑啉、去甲肾上腺素、去氧肾上腺素、哌唑嗪、特拉唑嗪、四氢唑啉(tetrahydrozaline)、坦索洛新(tamsulosin)；(vi)5HT₁B_AD受体的激动剂；(vii)阿莫曲坦(almotriptan)、阿维曲普坦(avitriptan)、夫罗曲普坦(frovatriptan)、氧化舒马曲坦(oxidesumitriptan)、利扎曲坦(rizatriptan)、佐米曲普坦(zolmitriptan)；(viii)氯苯那敏、乙基去甲肾上腺素(ethyinorephinephrine)、甲苯丁胺(mephenterine)、间羟胺、羟甲唑啉、羟甲唑啉、苯丙醇胺、氯化钾、假麻黄碱(pseudoephidrine)、丙己君(propylhexadrine)；(ix)麻黄碱、血管紧张素和加压素；(x)四氢唑啉HCl 0.05％、萘唑啉HCl 0.03％、羟甲唑啉HCl 0.025％；(xi)选自如下的血管收缩剂提取物：草麻黄(ephedra sinica)(麻黄)、拳参(polygonum bistorta)(拳参)、北美金缕梅(hamamelisvirginiana)(金缕梅)、白毛莨(hydrastis canadensis)(白毛莨)、美洲地笋(lycopusvirginicus)(夏枯草)、白坚木(aspidosperma quebracho)(白坚木(quebracho bianco))、金雀儿(cytisus scoparius)(金雀儿)、番石榴提取物、逆没食子酸、咖啡碱、薄荷提取物、春黄菊油和柏；(xii)积极影响麦肯奇血管收缩剂试验的药剂；(xiii)局部皮质激素、氢化皮质酮、皮质醇、合成的皮质激素、倍他米松、氟替卡松(fluticasone)、莫米松；(xiv)β₂肾上腺素能受体的拮抗剂如布他沙明。

在一些实施方式中，至少一种血管收缩剂选自：甲氧明、甲基去甲肾上腺素、羟甲唑啉、去氧肾上腺素、间羟胺、4-(1-萘-1-基乙基)-1H-咪唑(4-NEMD)、可乐定(clonidine)、胍法辛、胍那苄、胍诺沙苄、胍乙啶、甲苯噻嗪、甲基多巴、阿拉可乐定(apraclonidine)、溴莫尼定(brimonidine)、地托咪定(detomidine)、右美托咪定、洛非西定、罗米非定(romifidine)、替扎尼定(tizanidine)、丁苄唑啉、阿米福林(amidephrine)、阿米曲士(amitraz)、山莨菪碱、麦角胺、吲达尼定(indanidine)、美托咪定、美芬丁胺(mephentermine)、米多君、米伐西醇(mivazerol)、萘唑啉、去甲苯福林、真蛸胺、苯丙醇胺、利美尼定(rilmenidine)、脱氧肾上腺素、他利克索(talipexole)、四氢唑啉、丁苄唑啉、多巴酚丁胺、多巴胺、地诺帕明(denopamine)、扎莫特罗(xamoterol)、羟甲叔丁肾上腺素、左旋羟甲叔丁肾上腺素、非诺特罗、特布他林、吡布特罗、丙卡特罗、比托特罗(bitolterol)、利米藤罗、卡布特罗、妥洛特醇、瑞普特罗、多培沙明(dopexamine)、阿福特罗(arformoterol)、班布特罗(bambuterol)、克仑特罗、福莫特罗(formoterol)、沙美特罗(salmeterol)、奥西那林、异丙喘宁、利托君、海索那林、茚达特罗(indacaterol)、安贝格龙(amibegron)、索贝格龙(solabegron)、阿布他明(arbutamine)、苯呋洛尔(befunolol)、异克舒灵、苄丙酚胺、麻黄苯丙酮、普瑞特螺、雷托帕明(ractopamine)、溴乙酰烯丙心安甲烷(bromoacetylalprenololmenthane)、溴沙特罗(broxaterol)、西马特罗(cimaterol)、去甲乌药碱、马布特罗(mabuterol)、甲氧那明、曲托喹酚、净特罗异丙去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、肾上腺素、去甲肾上腺素、西拉唑啉、依替福林(etilefrine)、安非他明、酪胺、麻黄碱、假麻黄碱、可卡因、阿洛巴比妥、异戊巴比妥、阿普比妥、巴比妥、正丁巴比妥、环巴比妥、依沙比妥(ethallobarbital)、庚巴比妥(heptabarbital)、海索比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、丙羟巴比、双环辛巴比妥、司可巴比妥、他布比妥、硫喷妥、乙烯比妥(vinylbital)、戊烯巴比妥、溴替唑仑、西诺西泮、度氟西泮、艾司唑仑、氟硝西泮、氟西泮、氟托西泮(flutoprazepam)、氯普唑仑、氯甲西泮(lormetazepam)、硝西泮、硝甲西泮、咪达唑仑、夸西泮、羟基安定、三唑仑(triazolam)CL-218872、右佐匹克隆(eszopiclone)、因地普隆(indiplon)、奈可吡旦(necopidem)、帕秦克隆(pazinaclone)、ROD-188、沙立吡旦(saripidem)、舒普罗酮(suproclone)、舒立克隆(suriclone)、SX-3228、U-89843A、U-90042、扎来普隆(zaleplon)、佐比登、佐匹克隆(zopiclone)、格鲁米特、甲普龙、二乙吡啶二酮氟喹酮、氯喹酮、地普喹酮(diproqualone)、依他喹酮(etaqualone)、甲溴喹酮(mebroqualone)、甲氯喹酮、甲喹酮、甲基甲喹酮醋溴考尔、别异烯醇酮、阿法多龙(alphadolone)、阿法克龙(alphaxolone)、加奈索酮(ganaxolone)、羟孕酮酯、米那索龙、Org 20599、四氢脱氧皮质酮、右美托咪定、洛非西定、美托咪定、罗米非定、替扎尼定、甲苯噻嗪阿戈美拉汀(agomelatine)、降黑素、雷美替胺(ramelteon)、多西拉敏、羟嗪、苯海拉明、溴马秦、卡比沙明、奥芬那秦、尼普拉嗪、苯托沙敏、丙酰马嗪、新安特甘、东莨菪碱、醋羟丁酸、γ-氨基-β-羟丁酸(GABOB)、γ-羟丁酸(GHB)、羟丁酸钠、Xyrem

γ-丁内酯(GBL)、1，4-丁二醇、3-氯丙酸、乙酰甘氨酰胺水合氯醛、水合氯醛、氯醛己醇、二氯醛安替比林、副醛、培曲氯醛、森它伦(centalun)、乙氯维诺(ethchlorvynol)、炔己蚁胺、己丙氨酯(hexapropymate)、甲戊炔醇、甲丙氨酯、卡立普多、泰巴氨酯、舒筋灵、2-甲基-2-丁醇、醋卡溴脲、丙戊酰脲、溴米索伐、卡溴脲、氯美噻唑、乙甲丁酰胺(embutramide)、依托咪酯、加波沙朵(gaboxadol)、罗雷利唑(loreclezole)、甲苯恶酮、眠砜甲烷、2，2，2-三氯乙醇、三氯福司、缬草、乙甲戊酰胺和曲唑酮(trazadone)。在一些实施方式中，至少一种血管收缩剂选自：α₁激动剂和β₂阻滞剂。在一些实施方式中，至少一种血管收缩剂选自：肾上腺素、去甲肾上腺素及其药学上可接受的盐。

在一些实施方式中，至少一种血管收缩剂以皮肤可施用的药物组合物形式被应用，所述药物组合物还包括防腐化合物、抗生化合物、抗真菌化合物或抗病毒化合物中的至少一种。在一些实施方式中，至少一种血管收缩剂以皮肤可施用的药物组合物形式被应用，所述药物组合物还包括促渗剂。

在一些实施方式中，以一定的浓度将至少一种血管收缩剂应用到从施用起60分钟的时期内有效提高患者的核心体温1℃的量的皮肤。在一些实施方式中，以一定的浓度将至少一种血管收缩剂应用到在至少1小时的时期有效提高患者的核心体温至少1℃的量的皮肤。在一些实施方式中，将至少一种血管收缩剂与以下的至少一种联合应用：(a)促渗剂、(b)来自外源的热、和(c)生热物质。在一些实施方式中，一种血管收缩剂被使用。在一些实施方式中，一种以上血管收缩剂被使用。在一些实施方式中，血管收缩剂的混合物被使用。

根据本发明的实施方式，本文也提供试剂盒，其包括至少一种血管收缩剂和解释如何使用所述至少一种血管收缩剂以治疗、预防或延迟患者中的所述麻醉低温发作的说明书或标签。在一些实施方式中，说明书或标签指导用户将至少一种血管收缩剂以有效治疗、预防或延迟所述麻醉低温发作的量应用到全身麻醉下或即将接受全身麻醉的患者皮肤。在一些实施方式中，血管收缩剂存在于药物组合物中。在一些实施方式中，说明书或标签指导用户如何制备含有所述至少一种血管收缩剂的皮肤可施用的药物组合物。在一些实施方式中，皮肤可施用的药物组合物含有按重量计至少1％的至少一种血管收缩剂。在一些实施方式中，皮肤可施用的药物组合物含有按重量计至少2％的至少一种血管收缩剂。在一些实施方式中，皮肤可施用的药物组合物含有按重量计至少3％的至少一种血管收缩剂。在一些实施方式中，皮肤可施用的药物组合物含有按重量计至少4％的至少一种血管收缩剂。在一些实施方式中，皮肤可施用的药物组合物含有按重量计至少5％的至少一种血管收缩剂。在一些实施方式中，皮肤可施用的药物组合物含有按重量计至少10％的至少一种血管收缩剂。在一些实施方式中，皮肤可施用的药物组合物含有按重量计至少15％的至少一种血管收缩剂。在一些实施方式中，皮肤可施用的药物组合物含有按重量计至少20％的至少一种血管收缩剂。在一些实施方式中，皮肤可施用的药物组合物含有按重量计至少25％的至少一种血管收缩剂。在一些实施方式中，皮肤可施用的药物组合物含有按重量计至少30％的至少一种血管收缩剂。在一些实施方式中，说明书或标签指导用户将药物组合物应用到患者皮肤的至少10％。在一些实施方式中，说明书或标签指导用户将药物组合物应用到患者皮肤的至少15％。在一些实施方式中，说明书或标签指导用户将药物组合物应用到患者皮肤的至少20％。在一些实施方式中，说明书或标签指导用户将药物组合物应用到患者皮肤的至少25％。在一些实施方式中，说明书或标签指导用户将药物组合物应用到患者皮肤的至少30％。在一些实施方式中，说明书或标签指导用户将药物组合物应用到患者皮肤的至少35％。在一些实施方式中，说明书或标签指导用户将药物组合物应用到患者皮肤的至少40％。在一些实施方式中，说明书或标签指导用户将药物组合物应用到患者皮肤的至少45％。在一些实施方式中，说明书或标签指导用户将药物组合物应用到患者皮肤的至少50％。在一些实施方式中，说明书或标签指导应用血管收缩剂的皮肤包括选自以下的皮肤：手掌、足底、耳朵和脸。在一些实施方式中，组合物还含有选自以下的物质：促渗剂、防腐化合物、抗生化合物、抗真菌化合物和抗病毒化合物。在一些实施方式中，试剂盒包含至少两种血管收缩剂，至少两种血管收缩剂中的每一种在施用后的不同时间具有峰值效应。在一些实施方式中，试剂盒包含至少两种血管收缩剂，其中至少两种血管收缩剂中的每一种通过不同的机制发挥其血管收缩作用。在一些实施方式中，试剂盒包含至少两种血管收缩剂，至少两种血管收缩剂中的每一种在施用后具有不同的效应持续时间。

在一些实施方式中，至少一种血管收缩剂选自：(i)血管活性激动剂、血管加压药和血管收缩剂药；(ii)作用于加压素受体或肾上腺素受体的药剂；(iii)钙通道激动剂；(iv)α₁肾上腺素能受体的激动剂；(v)阿夫唑秦、多沙唑嗪、肾上腺素、甲氧明、萘唑啉、去甲肾上腺素、去氧肾上腺素、哌唑嗪、特拉唑嗪、四氢唑啉、坦索洛新；(vi)5HT₁B_AD受体的激动剂；(vii)阿莫曲坦、阿维曲普坦、夫罗曲普坦、氧化舒马曲坦、利扎曲坦、佐米曲普坦；(viii)氯苯那敏、乙基去甲肾上腺素、甲苯丁胺、间羟胺、羟甲唑啉、羟甲唑啉、苯丙醇胺、氯化钾、假麻黄碱、丙己君；(ix)麻黄碱、血管紧张素和加压素；(x)四氢唑啉HCl 0.05％、萘唑啉HCl 0.03％、羟甲唑啉HCl 0.025％；(xi)血管收缩剂提取物，其选自：草麻黄(麻黄)、拳参(拳参)、北美金缕梅(金缕梅)、白毛莨(白毛莨)、美洲地笋(夏枯草)、白坚木(白坚木)、金雀儿(金雀儿)、番石榴提取物、逆没食子酸、咖啡碱、薄荷提取物、春黄菊油和柏；(xii)积极影响麦肯奇血管收缩剂试验的药剂；(xiii)局部皮质激素、氢化皮质酮、皮质醇、合成的皮质激素、倍他米松、氟替卡松、莫米松；(xiv)β2肾上腺素能受体的拮抗剂如布他沙明。

在一些实施方式中，至少一种血管收缩剂选自：甲氧明、甲基去甲肾上腺素、羟甲唑啉、去氧肾上腺素、间羟胺、4-(1-萘-1-基乙基)-1H-咪唑(4-NEMD)、可乐定、胍法辛、胍那苄、胍诺沙苄、胍乙啶、甲苯噻嗪、甲基多巴、阿拉可乐定、溴莫尼定、地托咪定、右美托咪定、洛非西定、罗米非定、替扎尼定、丁苄唑啉、阿米福林、阿米曲士、山莨菪碱、麦角胺、吲达尼定、美托咪定、美芬丁胺、米多君、米伐西醇、萘唑啉、去甲苯福林、真蛸胺、苯丙醇胺、利美尼定、脱氧肾上腺素、他利克索、四氢唑啉、丁苄唑啉、多巴酚丁胺、多巴胺、地诺帕明、扎莫特罗、羟甲叔丁肾上腺素、左旋羟甲叔丁肾上腺素、非诺特罗、特布他林、吡布特罗、丙卡特罗、比托特罗、利米藤罗、卡布特罗、妥洛特醇、瑞普特罗、多培沙明、阿福特罗、班布特罗、克仑特罗、福莫特罗、沙美特罗、奥西那林、异丙喘宁、利托君、海索那林、茚达特罗、安贝格龙、索贝格龙、阿布他明、苯呋洛尔、异克舒灵、苄丙酚胺、麻黄苯丙酮、普瑞特螺、雷托帕明、溴乙酰烯丙心安甲烷、溴沙特罗、西马特罗、去甲乌药碱、马布特罗、甲氧那明、曲托喹酚、净特罗异丙去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、肾上腺素、去甲肾上腺素、西拉唑啉、依替福林、安非他明、酪胺、麻黄碱、假麻黄碱、可卡因、阿洛巴比妥、异戊巴比妥、阿普比妥、巴比妥、正丁巴比妥、环巴比妥、依沙比妥、庚巴比妥、海索比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、丙羟巴比、双环辛巴比妥、司可巴比妥、他布比妥、硫喷妥、乙烯比妥、戊烯巴比妥、溴替唑仑、西诺西泮、度氟西泮、艾司唑仑、氟硝西泮、氟西泮、氟托西泮、氯普唑仑、氯甲西泮、硝西泮、硝甲西泮、咪达唑仑、夸西泮、羟基安定、三唑仑CL-218872、右佐匹克隆、因地普隆、奈可吡旦、帕秦克隆、ROD-188、沙立吡旦、舒普罗酮、舒立克隆、SX-3228、U-89843A、U-90042、扎来普隆、佐比登、佐匹克隆、格鲁米特、甲普龙、二乙吡啶二酮氟喹酮、氯喹酮、地普喹酮、依他喹酮、甲溴喹酮、甲氯喹酮、甲喹酮、甲基甲喹酮醋溴考尔、别异烯醇酮、阿法多龙、阿法克龙、加奈索酮、羟孕酮酯、米那索龙、Org 20599、四氢脱氧皮质酮、右美托咪定、洛非西定、美托咪定、罗米非定、替扎尼定、甲苯噻嗪阿戈美拉汀、降黑素、雷美替胺、多西拉敏、羟嗪、苯海拉明、溴马秦、卡比沙明、奥芬那秦、尼普拉嗪、苯托沙敏、丙酰马嗪、新安特甘、东莨菪碱、醋羟丁酸、γ-氨基-β-羟丁酸(GABOB)、γ-羟丁酸(GHB)、羟丁酸钠、Xyrem

、γ-丁内酯(GBL)、1，4-丁二醇、3-氯丙酸、乙酰甘氨酰胺水合氯醛、水合氯醛、氯醛己醇、二氯醛安替比林、副醛、培曲氯醛、森它伦、乙氯维诺、炔己蚁胺、己丙氨酯、甲戊炔醇、甲丙氨酯、卡立普多、泰巴氨酯、舒筋灵、2-甲基-2-丁醇、醋卡溴脲、丙戊酰脲、溴米索伐、卡溴脲、氯美噻唑、乙甲丁酰胺、依托咪酯、加波沙朵、罗雷利唑、甲苯恶酮、眠砜甲烷、2，2，2-三氯乙醇、三氯福司、缬草、乙甲戊酰胺和曲唑酮。在一些实施方式中，至少一种血管收缩剂选自：α₁激动剂和β₂阻滞剂。在一些实施方式中，至少一种血管收缩剂选自：肾上腺素、去甲肾上腺素和其药学上可接受的盐。

在一些实施方式中，说明书或标签解释如何以一定的浓度将至少一种血管收缩剂应用到60分钟的时期内有效提高患者的核心体温1℃的量的皮肤。在一些实施方式中，说明书或标签指导用户将至少一种血管收缩剂与防腐化合物、抗生化合物、抗真菌化合物或抗病毒化合物中的至少一种的皮肤应用联合应用。在一些实施方式中，试剂盒还包含防腐化合物、抗生化合物、抗真菌化合物或抗病毒化合物中的至少一种。在一些实施方式中，标签或说明书解释如何将至少一种血管收缩剂与促渗剂联合应用。在一些实施方式中，试剂盒还包含促渗剂。在一些实施方式中，试剂盒含有一种血管收缩剂。在一些实施方式中，试剂盒含有一种以上的血管收缩剂。在一些实施方式中，试剂盒含有血管收缩剂的混合物。

发明详述

一方面，根据本发明的实施方式，本文提供这样的方法，其通过将至少一种血管收缩剂应用到即将或已经接受全身麻醉的患者皮肤而治疗、预防或延迟麻醉剂引起的低温的发作。在本专利申请的上下文中，除非另有说明，关于“至少一种血管收缩剂”将被理解为也包含多种血管收缩剂——包括血管收缩剂的混合物。因此，例如，如果陈述含有至少一种血管收缩剂的组合物被应用于患者皮肤的至少10％，这包括其中含有第一血管收缩剂的一种组合物被应用于患者皮肤的5％而含有第二血管收缩剂的第二组合物被应用于患者皮肤的另外5％的情形。此外，在陈述至少一种血管收缩剂选自闭合的物质组的情况中，应该理解，如果至少一种血管收缩剂被用作多种血管收缩剂中的一种——单独地或在混合物中，多种血管收缩剂(vacoconstrictor)中仅一种必然需要从闭合组的成员中被选择。

体温调节涉及三个主要因素：由于核心身体活动的热产生、主要通过皮肤表面器官的热损失和来自下丘脑脑器官的调节信号。本发明的不同方面和实施方式利用血管收缩物质来充分降低通过皮肤向环境的身体热损失。在具体应用和实施方式的上下文中本文讨论了根据一些实施方式的另外的支持因素或增强因素，如核心身体功能的刺激和/或下丘脑控制的阻抑和/或排汗的阻抑的利用。

引起血管收缩的血管收缩物质本身——即化合物——在本领域是已知的，但是迄今没有按照本文描述的本发明的不同方面被使用或被建议使用。例如，PCT专利公开WO 2006/138691(此后称为“PCT2006”)公开了含有血管收缩剂的药物制剂以及其保护细胞免于放射治疗和癌症化学治疗剂的毒副作用的用途。根据PCT2006的教导使用的血管收缩物质优选为α₁肾上腺素能受体(其优选实施方式被陈述为：肾上腺素、去氧肾上腺素、甲氧明、去甲肾上腺素、四氢唑啉、萘唑啉、哌唑嗪、多沙唑嗪、特拉唑嗪、阿夫唑秦、坦索洛新或其任意组合)的激动剂或5HT₁B_AD受体(其优选实施方式被陈述为：佐米曲普坦、氧化舒马曲坦、阿维曲普坦、利扎曲坦、阿莫曲坦、夫罗曲普坦或其任意组合)的激动剂。PCT2006还教导了优选实施方式的剂量。

美国专利号4978332讨论局部使用血管收缩剂——通过改变供应肿瘤/损害区域的血流抑制用于化学治疗的细胞毒性药物从应用所述细胞毒性药物的位置迁移，以便维持应用位置的所述细胞毒性药物的主要作用。

血管收缩药剂在Medical Pharmacology(1984)，C.V.Mosby，Company第15章中有描述。

美国专利公开号20030216364教导具有改善的血管收缩剂特性的表面皮肤组合物。

PCT专利公开号WO 2004/032888教导含有血管收缩物质的剃须膏组合物，其用于预防在刮脸时发生的切口和伤口流血，其中所述血管收缩剂是去氧肾上腺素、肾上腺素(ephinephrine)、去甲肾上腺素、乙基去甲肾上腺素、氯化钾、甲氧明、羟甲唑啉)、氯苯那敏、苯丙醇胺、四氢唑啉、假麻黄碱、甲苯丁胺、间羟胺、丙己君、羟甲唑啉、普里文(naphalozine)或其组合、或起血管收缩剂作用的这些化合物之一的衍生物。

美国专利公开号20070048234教导用于治疗痤疮的方法，其将血管收缩剂与抗痤疮剂联合使用，其中所述血管收缩剂选自：四氢唑啉HCl 0.05％、萘唑啉HCl0.03％、羟甲唑啉HCl 0.025％、番石榴提取物、逆没食子酸、咖啡碱、柏油、金缕梅、薄荷提取物、春黄菊油和夏枯草。

PCT专利公开号WO 2007/023396教导治疗试剂盒以提供安全和有效剂量的血管活性剂，所述试剂盒包括气溶胶包装组件，其中所述血管收缩剂选自：I.血管活性激动剂、血管加压药和血管收缩剂药；II.作用于加压素受体或肾上腺素受体的药剂；III.钙通道激动剂；IV.选自麻黄碱、肾上腺素、去氧肾上腺素、血管紧张素和加压素的血管收缩剂；V.选自草麻黄(麻黄)、拳参(拳参)、北美金缕梅(金缕梅)、白毛莨(白毛莨)、美洲地笋(夏枯草)、白坚木(白坚木)、金雀儿(金雀儿)和柏的血管收缩剂；和VI.积极影响麦肯奇血管收缩剂试验的药剂，及其盐。

PCT专利公开号WO 2006/031555教导美容上可接受的组合物，其尤其适于皮肤美白(lighting)和适于逐渐减少眼睛下“黑眼圈”的出现。该组合物包括载体中的任意几种血管收缩剂和任选增加的皮肤相容成分。

示例性的血管收缩药剂为：(1)拟交感神经剂——包括儿茶酚胺、去甲肾上腺素、肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺和有关的化合物如麻黄碱以及其它的苯异丙胺(phenylisopropylamine)、去氧肾上腺素、安非他明、间羟胺(metraminol)、甲氧明；(2)麦角生物碱——包括麦角酸、麦角酸二乙基胺、麦角新碱、甲基麦角新碱、美西麦角、麦角胺；(3)血管紧张素；和(4)前列腺素。血管收缩药剂在MedicalPharmacology(1984)，C.V.Mosby，Company第15章中有描述。

局部皮质激素的血管收缩剂作用——包括其“皮肤变白作用”在Smith等在Dermatology，205卷，第3-10页(2002)的文章中有讨论。局部皮质激素包括氢化皮质酮、皮质醇和合成的皮质激素诸如倍他米松、氟替卡松和莫米松。它们以乳膏、软膏和洗液的形式被应用于皮肤，并且是控制湿疹发作的支柱。与一些其它皮肤应用的血管收缩剂相比，皮质激素的优势在于其多个小时的效应(约10小时)。

充当血管收缩剂的另一组化合物是α-肾上腺素受体激动剂和拮抗剂。最初根据解剖学位置和功能考虑被分类为α或β亚型受体，更近的药理学和分子生物学技术已经识别α-肾上腺素受体的异质性，并导致每种受体众多亚型的鉴定。α-肾上腺素受体存在于周边交感神经末端上并被分成两个亚型——α₁和α₂。发现α₁主要是突触后的，而α₂尽管通常位于突触前，但也出现在突触后。这些最初的亚型被进一步分为α_1A、α_1B和α_1D受体(通过药理方法)——每一种具有不同的序列和组织分布，以及α_1a、α_1b和α_1d——通过分子生物学方法和克隆技术(注意下标字母指克隆的受体)。类似地，进行鉴定α₂肾上腺素受体(adrenoeceptor)亚型的工作已经导致亚类α_2A、α_2B、α_2C、α_2D和α_2C10的发现。

在中枢神经系统和末梢神经系统中都发现α₁-肾上腺素受体。在中枢神经系统中，发现它们主要在突触后并具有兴奋功能。末梢性的，它们是造成收缩的原因并位于血管和非血管平滑肌上。血管平滑肌上的α₁-肾上腺素受体位于突触内并起响应神经递质释放的作用。对于非血管平滑肌，它们可能被发现在肝上，在那里它们引起肝糖原分解和钾释放。在心肌上，它们介导刺激(增强收缩性的)效应。在胃肠系统中，它们引起胃肠平滑肌的松弛并减少唾液分泌。

肾上腺素能化合物的临床应用是广泛的。许多身体状况的治疗可以归于作用于肾上腺素能受体的药物的作用。例如，α-肾上腺素受体配体可以被用于治疗高血压。药物如哌唑嗪、α1-肾上腺素受体拮抗剂和可乐定、α₂-肾上腺素受体激动剂都具有抗高血压作用。α1-肾上腺素受体拮抗剂也被用于治疗良性前列腺肥大。

表1

几种拟交感神经剂药主要被用作局部应用于鼻粘膜和眼粘膜的血管收缩剂(见表1)。在具有过敏性的或血管运动性鼻炎的患者以及具有上呼吸道感染的患者中的急性鼻炎中，α-肾上腺素受体激动剂被广泛用作鼻粘膜充血消除药(Empey等，Drugs，June 1981，21(6)：438-443)。这些药物可能通过减小鼻粘膜的体积而降低气流阻力。介导该效应的受体似乎是α₁-肾上腺素受体，尽管α₂-肾上腺素受体可能是造成补给鼻粘膜的小动脉收缩的原因。然而用鼻粘膜充血消除药治疗的主要限制是功效损失和延长的使用，α₁受体可选择性的激动剂较不太可能引起粘膜损伤(DeBernadis等1987)。作为减少眼睛肿胀和充血的眼减充血剂，α-肾上腺素受体激动剂被广泛用于治疗过敏性结膜炎——无论是季节性的(花粉症)还是常年性的。

以下是α-和β-肾上腺素能受体激动剂的非穷尽性清单。

α ₁ 肾上腺素能受体激动剂：甲氧明、甲基去甲肾上腺素、羟甲唑啉、去氧肾上腺素、间羟胺。

α ₂ 肾上腺素能受体激动剂：4-(1-萘-1-基乙基)-1H-咪唑(4-NEMD)、可乐定、胍法辛、胍那苄、胍诺沙苄、胍乙啶、甲苯噻嗪、甲基多巴、阿拉可乐定、溴莫尼定、地托咪定、右美托咪定、洛非西定、罗米非定、替扎尼定、丁苄唑啉、阿米福林、阿米曲士、山莨菪碱、麦角胺、吲达尼定、美托咪定、美芬丁胺、米多君、米伐西醇、萘唑啉、去甲苯福林、真蛸胺、苯丙醇胺、利美尼定、脱氧肾上腺素、他利克索、四氢唑啉、丁苄唑啉、右美托咪定、洛非西定、罗米非定、替扎尼定、甲苯噻嗪。

β ₁ 肾上腺素能受体激动剂：多巴酚丁胺、多巴胺、地诺帕明、扎莫特罗。

β ₂ 肾上腺素能受体短效激动剂：沙丁胺醇(sulbutamol)、左旋羟甲叔丁肾上腺素、非诺特罗、特布他林、吡布特罗、丙卡特罗、比托特罗、利米藤罗、卡布特罗、妥洛特醇、瑞普特罗、多培沙明。

β ₂ 肾上腺素能受体长效激动剂(LABA)：阿福特罗、班布特罗、克仑特罗、福莫特罗、沙美特罗、奥西那林、异丙喘宁、利托君、海索那林、茚达特罗。

β ₃ 肾上腺素能受体激动剂：安贝格龙、索贝格龙、阿布他明、苯呋洛尔、异克舒灵、苄丙酚胺、麻黄苯丙酮、普瑞特螺、雷托帕明、溴乙酰烯丙心安甲烷、溴沙特罗、西马特罗、去甲乌药碱、马布特罗、甲氧那明、曲托喹酚、净特罗。

非选择性β肾上腺素能受体激动剂：异丙去甲肾上腺素、异丙肾上腺素。

双重α/β肾上腺素能受体激动剂：肾上腺素{α₁₊₂、β₁₊₂}、去甲肾上腺素{α₁₊₂、β₁}、西拉唑啉、依替福林。

间接/混合间接突触前去甲肾上腺素释放：安非他明、酪胺。

混合的：麻黄碱、假麻黄碱、可卡因、阿洛巴比妥、异戊巴比妥、阿普比妥、巴比妥、正丁巴比妥、环巴比妥、依沙比妥、庚巴比妥、海索比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、丙羟巴比、双环辛巴比妥、司可巴比妥、他布比妥、硫喷妥、乙烯比妥、戊烯巴比妥；溴替唑仑、西诺西泮、度氟西泮、艾司唑仑、氟硝西泮、氟西泮、氟托西泮、氯普唑仑、氯甲西泮、硝西泮、硝甲西泮、咪达唑仑、夸西泮、羟基安定、三唑仑；CL-218,872、右佐匹克隆、因地普隆、奈可吡旦、帕秦克隆、ROD-188、沙立吡旦、舒普罗酮、舒立克隆、SX-3228、U-89843A、U-90042、扎来普隆、佐比登、佐匹克隆；格鲁米特、甲普龙、二乙吡啶二酮；氟喹酮、氯喹酮、地普喹酮、依他喹酮、甲溴喹酮、甲氯喹酮、甲喹酮、甲基甲喹酮；醋溴考尔、别异烯醇酮、阿法多龙、阿法克龙、加奈索酮、羟孕酮酯、米那索龙、Org20599、四氢脱氧皮质酮；降黑素、阿戈美拉汀、雷美替胺；多西拉敏、羟嗪、苯海拉明、溴马秦、卡比沙明、奥芬那秦、尼普拉嗪、苯托沙敏、丙酰马嗪、新安特甘、东莨菪碱；醋羟丁酸、γ-氨基-β-羟丁酸(GABOB)、γ-羟丁酸(GHB)、羟丁酸钠、Xyrem

、γ-丁内酯(GBL)、1，4-丁二醇、3-氯丙酸；乙酰甘氨酰胺、水合氯醛、氯醛己醇、二氯醛安替比林、副醛、培曲氯醛；森它伦、乙氯维诺、炔己蚁胺、己丙氨酯、甲戊炔醇；甲丙氨酯、卡立普多、泰巴氨酯、舒筋灵；2-甲基-2-丁醇、醋卡溴脲、丙戊酰脲、溴化物、溴米索伐、卡溴脲、氯美噻唑、乙甲丁酰胺、依托咪酯、加波沙朵、罗雷利唑、甲苯恶酮、眠砜甲烷、2，2，2-三氯乙醇、三氯福司、缬草、乙甲戊酰胺、曲唑酮。

预期根据本发明的实施方式使用的血管收缩剂的其它非限制性的例子包括：四氢唑啉HCl 0.05％、萘唑啉HCl 0.03％、羟甲唑啉HCl 0.025％、番石榴提取物、逆没食子酸、咖啡碱、柏油、金缕梅属(金缕梅)、薄荷提取物、春黄菊油、和夏枯草。

在一些实施方式中，血管收缩剂选自：甲氧明、去氧肾上腺素、4-NEMD、可乐定、甲基多巴、多巴酚丁胺、羟甲叔丁肾上腺素、特布他林和异丙去甲肾上腺素。

皮肤促渗剂。在本发明的一些实施方式中，促渗剂被用于促进血管收缩剂渗透到皮肤中。用于改善药物经过皮肤输送的一些技术在Benson，Current DrugDelivery，2005，第2期，第23-33页中有讨论。合适的皮肤促渗剂包括，例如，表面活性剂如月桂酸钠、十二烷基硫酸钠、溴化十六烷基三甲铵、苯扎氯铵、泊洛沙姆(231、182、184)、吐温(20、40、60、80)和卵磷脂(美国专利号4,783,450)；1-取代的氮杂环庚烷-2-酮、尤其是1-正十二烷基环氮杂环庚烷-2-酮(1-n-dodecylcyclazacycloheptan-2-one)；醇类如乙醇、丙醇、辛醇、苯甲醇以及类似物；脂肪酸如月桂酸、油酸和戊酸；脂肪酸酯如豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、丙酸甲酯和由酸乙酯；多元醇及其酯如丙二醇、乙二醇、甘油、丁二醇、聚乙二醇和聚乙二醇单月桂酸酯；酰胺类及其它含氮化合物如脲、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基甲酰胺(DMF)、2-吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺；萜类；链烷酮类(alkanones)；有机酸、尤其是水杨酸和水杨酸盐、柠檬酸和琥珀酸。

通常，根据本发明实施方式的血管收缩剂可以溶于合适的药学或美容上可接受的溶剂中并被直接应用于皮肤。在一些实施方式中，血管收缩剂与乳膏或凝胶基组合，使得血管收缩剂的应用更易于定位和控制。大部分药学或美容上可接受的凝胶或乳膏基质可以被使用。合适的凝胶包括，例如，纤维素基的凝胶(例如羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)和羧甲基纤维素(CMC))和丙烯酸酯共聚物。合适的乳膏基质包括由如下形成的乳剂：湿润剂的水相、粘度稳定剂和水、脂肪酸醇的油相、半固体石油烃和乳化剂以及含有分散于水性稳定剂-缓冲溶液的本发明的血管收缩剂的相。如果需要，诸如本领域已知的稳定剂或者可以随后开发的稳定剂可以按照本发明的实施方式被加入。可以包含含有血管收缩剂的乳膏基质的药物制剂，例如，含有脂肪酸醇的水性乳剂、半固体石油烃、1，2-乙二醇和乳化剂。

在本专利申请的上下文中，“生热物质”指增加身体代谢因而产生热的物质。常见的天然生热物质为麻黄、玳玳花、辣椒、姜和咖啡碱。ECA Stack(麻黄碱、咖啡碱、阿司匹林)是最为悉知的生热制剂，其作为达到低身体脂肪水平的手段而在健美运动员中流行。

阻滞α₂肾上腺素受体的物质除了起除了血管收缩剂的作用之外，在一些情况中还充当生热物质。例如，育亨宾通过阻滞α₂肾上腺素受体而起作用。有一些防止去甲肾上腺素(NE)——身体的主要脂解激素之一释放的反馈机制。在NE被释放时，如在应激期间或在服用拟交感神经剂(如麻黄碱)之后，它同时刺激α和β肾上腺素受体。刺激β肾上腺素受体引起脂肪分解，而刺激α₂肾上腺素受体具有相反的作用——防止NE释放和解脂作用。育亨宾预防这种负反馈机制，因而提高NE释放和解脂作用。为什么α₂抑制特别有用，这是有理由的。虽然β-肾上腺素反应系统在强烈活动期间主要控制解脂作用，但在构成我们一天大部分时间的休息期间，由α-肾上腺素反应系统控制。解脂作用的提高相当于热生成。因此，一般而言，α₂阻滞剂尤其是育亨宾被认为是本申请中的生热物质。

在某种情形中，一些物质可以是生热物质，但在另一种情形中可以是血管收缩剂。例如，当被口服摄取并吸收到核心身体血流中时，咖啡碱具有提高身体代谢的作用，因而是生热的，并扩张核心血管。然而，但经皮肤应用时，咖啡碱具有收缩表皮血管的作用。

另外的双重作用物质为麻黄碱——来自木贼麻黄(Ephedra equisetina)、草麻黄和其它物种(买麻藤科(Gnetaceae))的叶的生物碱或合成产生的生物碱；通常使用的盐为盐酸麻黄碱和硫酸麻黄碱。麻黄碱是肾上腺素能(拟交感神经)药、α-和β-肾上腺素能激动剂，其也可以提高去甲肾上腺素的释放。其作用类似于那些肾上腺素的作用。但被吸入时，它被用作支气管扩张药、扩瞳剂或加压剂。当被局部用于皮肤时，它是血管收缩剂。

通过皮肤的循环有两个主要的功能：滋养皮肤组织和热传递。这两个功能具有不同的血液动力学要求。营养素交换要求血液经过具有能透过小分子的壁的薄壁、小直径血管的缓慢运动。热交换要求经过紧邻或接近身体表面的血管的大量血液的运动。因此，在哺乳动物皮肤中发现两种类型的血管结构：1)营养单元，其由小动脉、毛细管和小静脉组成，和2)热传递单元，其由静脉丛(厚壁、大直径的小静脉的密集网络)和动静脉吻合(AVAs；小的动脉和静脉丛之间的血管交流)组成。

热传递血管单元和营养血管单元在解剖学上是不同的，并具有相互排斥的功能。营养血管单元遍及皮肤均匀地分布，然而，仅在非隔热的皮肤区域发现热交换单元；在人类中，这些是手掌、足底、耳朵和脸的无毛区(Bergersen，1993；Gemmell和Hales，1977；Saad，2001)。热交换单元也存在于狗的爪垫和舌头中(Baker，1982)、象(Phillips和Heath，1992)和兔(Ootsuka等，2003)的耳朵中、以及啮齿类的尾部中(Heath，1998，Johnson 2002)。在人类的手中，在甲床下、趾尖、掌和手指掌面发现AVAs及相关的静脉丛。AVAs和静脉丛不存在于手指背面和手背面(Roddie，1983)。静脉丛的尺寸决定热交换区的血液量容量，而AVAs控制经过静脉丛的血液流量。热交换-血管单元并不有助于周围组织的营养，并且营养单元在温度调节中并不直接起作用。体温调节性血管单元使热能够从身体核心向周围环境直接传递(Krauchi等，1999，2000)。经过这些热交换单元的血液通过动脉系统被直接从心脏输出，并通过静脉回流被输回至心脏。经过热交换血管单元的血流极易变化。已经估计进入静脉丛的血流的范围可以从冷应激中的接近零至热应激中的多达总心输出量的60％(Greenfield，1983；Johnson和Proppe，1996)。AVAs的收缩有助于将身体核心与环境热隔离。相反地，AVAs的扩张促进身体核心和环境之间的自由热交换。因此，根据本发明的一些实施方式，血管收缩剂物质是AVA缩肌。

研究已经显示几种5-HT_1B/1D受体激动剂有效地收缩猪的颈动脉动静脉吻合，而且，很有可能对于人类同样是如此的。这样的激动剂包括舒马曲坦(sumatriptan)和阿尼地坦(alniditan)(De Vries等，Eur.J.Pharmacol.1998 351：193-201)。在另一项研究中，发现伴随去氧肾上腺素的肾上腺素能α₁-刺激产生AVA收缩。伴随UK-14304(5-溴-N-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-6-喹喔啉胺)的肾上腺素α₂-刺激产生AVA的收缩，去甲肾上腺素(混合的α₁-和α₂-激动剂)也产生AVA血管收缩。总体来说，AVAs含有两种α₁-和α₂-受体的异质混合物，并且α₂-受体对AVA中的总曲张的影响可以比α₁-受体大(Pollock等，Am.J.Physiology，Heart和CirculatoryPhysiology，1996，40：5，pp.H2007)。

根据一些实施方式，一种或更多种血管收缩物质被局部施用到皮肤。该施用方法减小血管收缩剂的系统作用，限制了内血管的收缩并将血管收缩集中于接近应用的区域。

为了像独立的、全身体温调节方法一样有效，血管收缩物质的皮肤施用需要在人类身体的皮肤表面的大部分上进行。因此，相关的试剂盒可以包含：(i)处于适于局部应用形式如凝胶、乳膏、泡沫或软膏(或适于在液体中混合的粉)的足够量的血管收缩物质，和/或(ii)合适的说明书。

低温被定义为体温低于36℃。因此，在本发明的上下文中，治疗低温应该被理解为将核心身体从低于36℃的温度提高到至少36℃的温度，并且预防低温应该被理解为维持核心体温在36℃或高于36℃。

预防和改善由于全身麻醉的低温。根据本发明的实施方式，对于由麻醉剂引起的术后低温，血管收缩物质向患者皮肤的应用可以被用于诱发皮肤中的血管收缩，以预防或改善低温。血管收缩剂的应用可以在手术开始例如在手术开始的30-60内之前不久进行，因而提供低温的预防；或者，可以在手术中或手术后进行，以减轻或改善低温状况。将血管收缩剂局部应用于皮肤使血管收缩剂作用集中于皮肤中，并使血管收缩剂的系统作用最小化。任选地，一种或更多种血管收缩剂向皮肤的应用可以伴随着来自患者外部的热的应用。

如在PCT2006中所讨论的，可能需要几次血管收缩剂的应用，以诱发并维持高程度的血管收缩(以可见的皮肤变白为证据)延长的时间周期。

协同作用的组合制剂：在一些实施方式中，血管收缩剂的组合被使用，以获得延长的、提高的血管收缩剂作用。例如，一些局部血管收缩剂如肾上腺素最初快速作用(应用20分钟之内)，但在3小时后它们的活性显著地减小，然而，局部皮质激素仅在应用后约7小时开始具有明显的血管收缩剂作用，其持续作用达应用后约17小时。其它的血管收缩剂如去氧肾上腺素在皮肤应用时，其在局部应用时显示中等的活性周期，其在应用后约3小时开始显示其血管收缩作用。

因此，根据本发明的实施方式，不同组合的血管收缩剂的使用——单独应用或以单一制剂应用可以被理解成解决不同时间长度的治疗需要。例如，预防或改善或最小化根据本发明实施方式的低温可以根据与不同已知外科手术有关的计划的麻醉持续时间而适于不同的时间尺度。

狄奥宁延长去甲肾上腺素对脉壁的血管收缩剂作用，增加了静脉曲张，并因而减小了静脉容量、膨胀性和郁滞。因此，提供了根据本发明的一些实施方式的血管收缩剂药剂和狄奥宁的组合。

如本文所使用的，并且如本领域技术人员应该理解的，化合物名字的叙述意图包括盐、溶剂化物和该化合物的包合配合物。因此，根据本发明的一些实施方式，本文——包括在药物组合物、治疗方法和化合物本身的上下文中所描述的化合物以盐的形式被提供。此外，当在权利要求中涉及化合物或其药学上可接受的盐时，应该理解，从属于涉及这样的化合物的该权利要求的权利要求也包括该化合物的药学上可接受的盐，即使在该从属权利要求中没有明确涉及该盐。

预防相关的高血压。应该理解，皮肤毛细管的收缩——例如由于局部血管收缩剂应用的结果也可以导致不期望的高血压。为了消弱该作用，在本发明的一些实施方式中，包括血管舒张剂的内用(口服或静脉内)。血管舒张剂优选为氧化一氮供体型(例如，消化甘油及衍生物)，其主要扩张内部大血管，并对皮肤毛细管具有相对微小的作用。

为了最小化血管收缩剂的皮肤应用对中心血压和心率的潜在影响，在本发明的一些实施方式中，一种或更多种血管收缩剂为选择性的α激动剂物质如去氧肾上腺素或甲氧明。

抗菌组合物。在外科手术的上下文中，使患者的身体皮肤表面尽可能无菌是有价值的。经外用酒精拭子消毒在准备进行手术的患者中是常见的。因此，在本发明的一些实施方式中，含有一种或更多种血管收缩剂的组合物还包括如本领域所知的消毒剂。

局部施用。如所述的，在一些实施方式中，血管收缩剂的局部皮肤施用被利用；这将血管收缩剂的系统作用最小化。已知通过身体外表面皮肤的吸收比通过粘膜例如通过直肠组织、鼻组织或眼组织的吸收少。因此，为了达到活性血管收缩剂的有效生物利用率，局部制剂中的活性血管收缩剂浓度会常常需要高于1％。将经皮载体和/或皮肤促渗剂包含于这样的制剂中可以使制剂中血管收缩剂的浓度降低。本领域技术人员已知的经皮载体和促渗剂包括：聚甲基丙烯酸(PMA)、聚羰乙烯、聚乙二醇8000(PEG)、丙二醇(PG)、水、醇、丙酮、辛酸、己酸、油酸、月桂酸、豆蔻酸异丙酯、三乙醇胺或其混合物。经皮促渗剂在例如Karande等，PNAS USA，102卷，第4688-4693页(2005年3月29日)中也有描述。然而，这些中的一些可能不适合用在具有非常敏感的皮肤或过敏症的患者上。在一些例子中，包括非蛋白质载体以形成液体、尤其是水性液体或半固体或凝胶基质可能是期望的。可能有用的物质是生理上可接受的物质如碳水化合物、聚乳酸、琼脂糖、葡聚糖、纤维素、树胶等。合成肽可能是有用的，如聚赖氨酸、聚精氨酸等。组合物可以与脂类配制，以形成脂质体，或者与硅氧烷、环氧树脂、羟基磷灰石等组合处于固体形式。药物和载体将被选择，以最小化对药物的任意失活作用。

根据本发明的实施方式使用的皮肤可施用的组合物包括用于局部表皮施用的已知药学形式——包括溶液、凝胶、洗液、乳膏、软膏、泡沫、奶油冻、乳剂、微乳剂、乳、血清、气溶胶(悬浮微粒)、喷雾剂、分散体、微囊体、小泡及其微粒。可以根据本领域已知的技术，或者根据将来开发的技术配制这些组合物。

如本文所使用的，术语“药理学上可接受的载体”和“皮肤病学上可接受的载体”意为所述载体适合于表皮局部应用、与药物组合物中存在的活性剂和其它组分相容、以及将不会引起任何不利的安全或毒性担心。

载体可以处于广泛的形式。例如，乳剂载体——包括但不限于：水包油乳剂、油包水乳剂、水包油包水乳剂和硅包水包油乳剂在本文中是有用的。如应该被本领域的技术人员所理解的，根据组合物中组分的水溶性/水可分散性，给定的组分将主要分散在水相中或者油/硅相中。安全有效量的载体为约50％至约99.99％。

如果期望，组合物可以包含如本领域已知的赋形剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂以及类似物。如果期望，它也可以包含油性物质如各种脂肪、油、蜡、碳氢化合物、脂肪酸、高级醇、酯油、金属皂、动物或植物提取物、亲水或亲脂凝胶剂、亲水或亲脂活性剂、另外的药学上有效的组分如维生素、激素、氨基酸；表面活性剂、着色剂、染料、色素、香料、去味剂；消毒剂、防腐剂、杀菌剂；湿润剂、增稠剂、溶剂、填充剂；抗氧化剂；螯合剂；遮光剂；或其它已知的组分和并不过度消弱血管收缩剂的血管收缩作用的添加剂。局部皮肤施用的合适组合物以及适于包含其中的组分的另外说明描述于Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Co.，1990和Remington：The Science和Practice of Pharmacy，第20版，A.Genaro、Lippincott Williams和Wilkins编辑，Baltimore，MD，2000中。

合适的油的例子包括矿物油、植物油如花生油、麻油、豆油、红花油、葵花油、动物油如羊毛脂或全氢化角鲨烯、合成油如purcellin oil、硅油如环甲基硅酮(cyclomethicome)等等。脂肪醇、脂肪酸如硬脂酸和蜡如石蜡，巴西棕榈蜡或蜂蜡也可以被用作脂肪。

组合物也可以包含乳化剂如甘油硬脂酸酯、溶剂如低级醇——包括乙醇、异丙醇和丙二醇、亲水凝胶剂——包括羧基乙烯聚合物或丙烯酸共聚物、聚丙烯酰胺、多糖、亲脂凝胶剂或脂肪酸金属盐等等、亲水作用剂(acting agent)如氨基酸、糖、淀粉或脲(尿素)、亲脂活性剂如视黄醇或生育酚。

另外，药物(一种或多种)可以被用来封装在脂质体或其它控制释放速率的组合物中，以便提供药物(一种或多种)的单独的和不同的释放速率。或者，可以采用其它的封装方法，其中一种或更多种活性成分被封装在生物可降解物质中，在该生物可降解物质中，释放速率与生物可降解层的厚度相关。

根据本发明实施方式使用的活性成分可被均匀地分散在生理上可接受的介质、尤其是水性的如盐水、磷酸盐缓冲液、蒸馏水等中。水性介质将足以提供无定形分散体，通常是溶液，其在温和压力下能够流动。

除了血管收缩剂(一种或多种)和任选的生热学之外，一些较小的组分也可以由于各种目的而被包含。这些药剂大部分将给予保护组合物稳定性、控制pH或类似物的特性。说明性的药剂包括磷酸盐或乙酸盐缓冲液、对羟基苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯、聚乙二醇等。这些药剂一般将以低于总组合物的约2重量百分比存在，通常低于约1重量百分比，而个别可以在约0.001重量百分比至约1重量百分比之间变化。

在制备药物制剂过程中，如果适当，其它材料可以被同时加入或相继加入。在确保混合物中各种组分的均匀分散之后，可以将混合物灭菌并密封在合适的容器中。当储存在混合物中时，在施用前各种组分不稳定或形成不期望的配合物的情形中，可以以合适的浓度将每种组分分配在单独的容器中，以在邻近施用前混合。可以将在一起稳定的那些组分一起分配到一个容器中，以与一种或更多种含有那些另外的成分的试剂混合，所述另外的成分被发现促进不稳定性或形成不期望的配合物。可以制备含有单独组分的设备或试剂盒，其有助于施用之前的容易配制。每种单独组分的浓度被配制成以便在混合试剂盒中的所有单独组分时获得治疗有效浓度的每种药剂。

与手套/袜周边保暖设备的组合。将外部保暖设备用于选择性地加温人类对象的手掌和/或脚对于加温核心身体尤其有效。因此，在一些实施方式中，手套形状和/或袜子形状的保暖垫——任选地形状分别适合人类的手和/或脚——可以与一种或更多种血管收缩剂的皮肤应用联合使用。这样的垫可以包含如本领域已知的加热的凝胶或液体或热辐射源(例如，保暖垫、保暖罩、保暖瓶和散热器)。本领域已知这样的外部热源的控制。在一些实施方式中，至少一种血管收缩剂被局部应用于重要的皮肤区域——不包括手和/或脚，而保暖手套和保暖袜设备分别适合并作用于手和/或脚。

实施例1-肾上腺素

图1中的图概述针对大鼠进行的实验结果。尽管在大鼠和人类的体温调节系统之间有差异，但大鼠的尾部和爪垫以与人类皮肤相同的方式起体温调节器官的作用。大鼠尾部皮肤和爪垫被暴露，并没有被皮毛覆盖。通过控制到尾部皮肤和爪垫的血流，大鼠控制它的一些热向环境发散。仅约30％的大鼠热损失由尾部调节——比人类皮肤的作用小的多。

雄性Wistar大鼠——每只质量约400g——被分成三组：对照组(C)有8只大鼠，第一试验组(A)有7只大鼠，和第三试验组(B)有5只大鼠。将试验组合物应用到所有大鼠的尾部皮肤和爪垫。所有实验均在23℃环境室温下进行。所有的组经历1小时的麻醉时期(t＝0为开始麻醉的时间)和麻醉结束后接下来的3小时时期。用具有0.1℃灵敏度的基于热电偶的数字温度计测量大鼠的核心体温(CBT)和尾部皮肤温度。

将仅含基础乳膏(类似于DermabaseTM水包油乳剂基，Paddock Laboratories，Inc.，Minneapolis，MN)的局部乳膏给予C组——对照组，所述基础乳膏具有10wt.％的促渗剂(丙二醇)，但没有活性血管收缩剂。对于试验组A，除了含有6wt.％的肾上腺素、血管收缩剂之外，乳膏与用于对照组的乳膏一样。除了含有20wt.％的促渗剂之外，试验组B的乳膏与用于A组的乳膏一样。

针对对照组C和试验组A的乳膏均被应用两次：第一次，伴随麻醉的应用(t＝0)，和再一次，在进入麻醉20分钟(t＝20m＝1/3h)。在t＝0、20、40、60、120、180和240分钟时测量CBT和尾部温度。

在实验开始的前40分钟，图1A中的绘图线A和C显示A组和C组之间的CBT没有显著的差异，但此后显示，在全部剩余的实验中两个组的CBT之间维持整整1度的差异。另一方面，如图1B中所示的，观察到在实验后20分钟对照组的尾部温度已经高于A组的温度，这归于A组中尾部皮肤中的血管收缩导致到达A组中大鼠尾部皮肤的血液流量降低。因为麻醉剂的应用在实验后1小时中断，在这个点大鼠苏醒，这些结果显示，血管收缩剂在应用后立刻开始影响应用血管收缩剂的区域中的血管，以及在麻醉后，血管收缩剂应用对CBT的影响持续至少3小时。这些结果也揭示：在一些实施方式中，在施用全身麻醉剂20至30分钟之前将血管收缩剂应用到患者皮肤是有利的。

在试验组(B)中，对实验程序作了两处改变。第一，乳膏中的促渗剂(丙二醇)浓度被加倍至20wt.％。第二，第一乳膏应用的时间定在麻醉前30分钟(t＝-30min)，和第二乳膏应用的时间定为开始施用麻醉剂(t＝0)时。图中所显示的结果表明几种作用。第一，从t＝0开始麻醉时已经确定对照组C和试验组B之间的体核温度差异。第二，对组中的CBT作用比对A组中的作用强：在麻醉20分钟内确定CBT存在整整2℃的差异，该差异在全部麻醉时间(t＝60m)被维持。第三，在2小时后，试验组B的温度快速下降。这些结果似乎表明，提高的促渗剂水平引起血管收缩剂的快速释放和吸收。相反，试验组A中的低水平的促渗剂导致血管收缩剂的缓慢释放，使皮肤中的血管收缩剂活性的持续时间更长和更稳定。

实施例2-去甲肾上腺素酒石酸氢盐

该实验与实施例1中的实验相似，尽管使用了Sprague Dawley albino大鼠。同样，使用的温度计对直肠测量有益，但相比于实施例1中使用的温度计较不适合皮肤测量；因此，当体核温度测量精确时，应该将尾部温度测量当做指示相对作用而不是绝对温度。试验乳膏组合物为10％的去甲肾上腺素血管活性物质、10％的促渗剂(丙二醇)和80％的常规基础乳膏。

所有大鼠均经历1个小时的麻醉前时间(t＝-60至t＝0)，1个小时的麻醉(t＝0至t＝60)和4个小时的麻醉后时间(t＝60至t＝300)。将合适的乳膏应用于每只大鼠的尾部、足和耳朵皮肤表面。每个试验/对照组有四只大鼠。将血管收缩剂乳膏应用于试验组大鼠3次——在麻醉前t＝-60、t＝-30和t＝0min时。经直肠测量核心体温。通过将温度计末端按触到皮肤表面，在尾部中间长度周围测量大鼠尾部皮肤温度。

该实验的结果图示在图2A和2B中(黑线＝试验组，灰线＝对照组)。在麻醉开始后约20分钟可以观察到核心体温的差异。在剩余的麻醉时期和麻醉后60min，试验组核心体温比对照组核心体温高约1-1.5℃。

同样观察到，在麻醉后约90min，对照组温度超过试验组温度，以及同时，尾部温度也逆转。较高/较低的皮肤温度是较高/较低程度血管舒张的证据。因此，尽管目前不清楚为什么观察到去甲肾上腺素的逆转效应，但这些结果支持要求保护的方法，因为体核温度通过利用局部血管活性物质而被影响，其中，通过实施血管收缩剂作用而减少麻醉过程中的低温，而相反地，通过局部物质对皮肤的血管舒张作用而增加低温。

我们从皮肤和体核温度中均得出结论：局部皮肤去甲肾上腺素显著的血管收缩剂作用(导致较冷的尾部皮肤温度)始于第一次应用乳膏后约80分钟开始，这比实施例1中使用的6％的肾上腺素乳膏20-30分钟的响应时间慢。

有趣地，根据文献(Vetrivelan等，Neural Plasticity 10(4)，267-278(2003))，将甲氧明——α₁肾上腺素能受体激动剂注射到成年雄性Wistar大鼠脑的视前区导致低温。

除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的意思一样的含义。尽管与本文公开的方法类似或等同的方法可以用于实践或用于测试本发明，但本文描述了合适的方法。

本文所涉及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献通过引用其整体被并入本文。如果发生冲突，以专利说明书——包括定义为准。另外，材料、方法和实施例仅是示例性的，而并不意图是限制性的。

本领域的技术人员应该理解，本发明并不限于以上已经具体显示和描述的。相反，本发明的范围由部分的一般组合所限定，并包括以上所描述的各种特征的组合和亚组合及其变化和修饰，这在阅读前述说明书时容易被本领域的技术人员想到，所述部分执行与实施方式中示例的功能相同的功能。

Claims (79)

1.治疗、预防或延迟麻醉低温发作的方法，其包括给全身麻醉下或即将接受全身麻醉的患者皮肤应用有效治疗、预防或延迟所述麻醉低温发作的量的至少一种血管收缩剂。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种血管收缩剂以血管收缩剂的混合物存在。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述至少一种血管收缩剂存在于药物组合物中。

4.根据权利要求3所述的方法，其中所述药物组合物被应用于所述患者皮肤的至少10％。

5.根据权利要求4所述的方法，其中所述药物组合物被应用于所述患者皮肤的至少15％。

6.根据权利要求5所述的方法，其中所述药物组合物被应用于所述患者皮肤的至少20％。

7.根据权利要求6所述的方法，其中所述药物组合物被应用于所述患者皮肤的至少25％。

8.根据权利要求7所述的方法，其中所述药物组合物被应用于所述患者皮肤的至少30％。

9.根据权利要求8所述的方法，其中所述药物组合物被应用于所述患者皮肤的至少35％。

10.根据权利要求9所述的方法，其中所述药物组合物被应用于所述患者皮肤的至少40％。

11.根据权利要求10所述的方法，其中所述药物组合物被应用于所述患者皮肤的至少45％。

12.根据权利要求11所述的方法，其中所述药物组合物被应用于所述患者皮肤的至少50％。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中应用所述至少一种血管收缩剂的皮肤包括选自手掌、足底、耳朵和脸的皮肤。

14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述至少一种血管收缩剂以皮肤可施用的药物组合物形式被应用，所述皮肤可施用的药物组合物含有按重量计至少1％的所述至少一种血管收缩剂。

15.根据权利要求14所述的方法，其中所述皮肤可施用的药物组合物含有按重量计至少2％的所述至少一种血管收缩剂。

16.根据权利要求15所述的方法，其中所述皮肤可施用的药物组合物含有按重量计至少3％的所述至少一种血管收缩剂。

17.根据权利要求16所述的方法，其中所述皮肤可施用的药物组合物含有按重量计至少4％的所述至少一种血管收缩剂。

18.根据权利要求17所述的方法，其中所述皮肤可施用的药物组合物含有按重量计至少5％的所述至少一种血管收缩剂。

19.根据权利要求18所述的方法，其中所述皮肤可施用的药物组合物含有按重量计至少10％的所述至少一种血管收缩剂。

20.根据权利要求19所述的方法，其中所述皮肤可施用的药物组合物含有按重量计至少15％的所述至少一种血管收缩剂。

21.根据权利要求20所述的方法，其中所述皮肤可施用的药物组合物含有按重量计至少20％的所述至少一种血管收缩剂。

22.根据权利要求21所述的方法，其中所述皮肤可施用的药物组合物含有按重量计至少25％的所述至少一种血管收缩剂。

23.根据权利要求22所述的方法，其中所述皮肤可施用的药物组合物含有按重量计至少30％的所述至少一种血管收缩剂。

24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中至少两种血管收缩剂被使用，所述至少两种血管收缩剂中的每一种在施用后的不同时间具有峰值效应。

25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中至少两种血管收缩剂被使用，所述至少两种血管收缩剂中的每一种通过不同的机制发挥其血管收缩作用。

26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中至少两种血管收缩剂被使用，所述至少两种血管收缩剂中的每一种在施用后具有不同的效应持续时间。

27.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述至少一种血管收缩剂选自：(i)血管活性激动剂、血管加压药和血管收缩剂药；(ii)作用于加压素受体或肾上腺素受体的药剂；(iii)钙通道激动剂；(iv)α1肾上腺素能受体的激动剂；(v)阿夫唑秦、多沙唑嗪、肾上腺素、甲氧明、萘唑啉、去甲肾上腺素、去氧肾上腺素、哌唑嗪、特拉唑嗪、四氢唑啉、坦索洛新；(vi)5HT₁B_AD受体的激动剂；(vii)阿莫曲坦、阿维曲普坦、夫罗曲普坦、氧化舒马曲坦、利扎曲坦、佐米曲普坦；(viii)氯苯那敏、乙基去甲肾上腺素、甲苯丁胺、间羟胺、羟甲唑啉、羟甲唑啉、苯丙醇胺、氯化钾、假麻黄碱、丙己君；(ix)麻黄碱、血管紧张素和加压素；(x)四氢唑啉HCl 0.05％、萘唑啉HCl 0.03％、羟甲唑啉HCl 0.025％；(xi)选自以下的血管收缩剂提取物：草麻黄(ephedra sinica)(麻黄)、拳参(polygonum bistorta)(拳参)、北美金缕梅(hamamelis virginiana)(金缕梅)、白毛莨(hydrastis canadensis)(白毛莨)、美洲地笋(夏枯草)、白坚木(aspidosperma quebracho)(白坚木(quebracho bianco))、金雀儿(cytisus scoparius)(金雀儿)、番石榴提取物、逆没食子酸、咖啡碱、薄荷提取物、春黄菊油、和柏；(xii)积极影响麦肯奇血管收缩剂试验的药剂；(xiii)局部皮质激素、氢化皮质酮、皮质醇、合成的皮质激素、倍他米松、氟替卡松、莫米松；(xiv)β2肾上腺素能受体的拮抗剂。

28.根据权利要求1至27中任一项所述的方法，其中所述至少一种血管收缩剂或所述血管收缩剂的混合物中的至少一种血管收缩剂选自：甲氧明、甲基去甲肾上腺素、羟甲唑啉、去氧肾上腺素、间羟胺、4-NEMD、可乐定、胍法辛、胍那苄、胍诺沙苄、胍乙啶、甲苯噻嗪、甲基多巴、阿拉可乐定、溴莫尼定、地托咪定、右美托咪定、洛非西定、罗米非定、替扎尼定、丁苄唑啉、阿米福林、阿米曲士、山莨菪碱、麦角胺、吲达尼定、美托咪定、美芬丁胺、米多君、米伐西醇、萘唑啉、去甲苯福林、真蛸胺、苯丙醇胺、利美尼定、脱氧肾上腺素、他利克索、四氢唑啉、丁苄唑啉、多巴酚丁胺、多巴胺、地诺帕明、扎莫特罗、羟甲叔丁肾上腺素、左旋羟甲叔丁肾上腺素、非诺特罗、特布他林、吡布特罗、丙卡特罗、比托特罗、利米藤罗、卡布特罗、妥洛特醇、瑞普特罗、多培沙明、阿福特罗、班布特罗、克仑特罗、福莫特罗、沙美特罗、奥西那林、异丙喘宁、利托君、海索那林、茚达特罗、安贝格龙、索贝格龙、阿布他明、苯呋洛尔、异克舒灵、苄丙酚胺、麻黄苯丙酮、普瑞特螺、雷托帕明、溴乙酰烯丙心安甲烷、溴沙特罗、西马特罗、去甲乌药碱、马布特罗、甲氧那明、曲托喹酚、净特罗异丙去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、肾上腺素、去甲肾上腺素、西拉唑啉、依替福林、安非他明、酪胺、麻黄碱、假麻黄碱、可卡因、阿洛巴比妥、异戊巴比妥、阿普比妥、巴比妥、正丁巴比妥、环巴比妥、依沙比妥、庚巴比妥、海索比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、丙羟巴比、双环辛巴比妥、司可巴比妥、他布比妥、硫喷妥、乙烯比妥、戊烯巴比妥、溴替唑仑、西诺西泮、度氟西泮、艾司唑仑、氟硝西泮、氟西泮、氟托西泮、氯普唑仑、氯甲西泮、硝西泮、硝甲西泮、咪达唑仑、夸西泮、羟基安定、三唑仑CL-218872、右佐匹克隆、因地普隆、奈可吡旦、帕秦克隆、ROD-188、沙立吡旦、舒普罗酮、舒立克隆、SX-3228、U-89843A、U-90042、扎来普隆、佐比登、佐匹克隆、格鲁米特、甲普龙、二乙吡啶二酮氟喹酮、氯喹酮、地普喹酮、依他喹酮、甲溴喹酮、甲氯喹酮、甲喹酮、甲基甲喹酮醋溴考尔、别异烯醇酮、阿法多龙、阿法克龙、加奈索酮、羟孕酮酯、米那索龙、Org 20599、四氢脱氧皮质酮、右美托咪定、洛非西定、美托咪定、罗米非定、替扎尼定、甲苯噻嗪阿戈美拉汀、降黑素、雷美替胺、多西拉敏、羟嗪、苯海拉明、溴马秦、卡比沙明、奥芬那秦、尼普拉嗪、苯托沙敏、丙酰马嗪、新安特甘、东莨菪碱、醋羟丁酸、γ-氨基-β-羟丁酸(GABOB)、γ-羟丁酸(GHB)、羟丁酸钠、Xyrem

γ-丁内酯(GBL)、1，4-丁二醇、3-氯丙酸、乙酰甘氨酰胺水合氯醛、水合氯醛、氯醛己醇、二氯醛安替比林、副醛、培曲氯醛、森它伦、乙氯维诺、炔己蚁胺、己丙氨酯、甲戊炔醇、甲丙氨酯、卡立普多、泰巴氨酯、舒筋灵、2-甲基-2-丁醇、醋卡溴脲、丙戊酰脲、溴米索伐、卡溴脲、氯美噻唑、乙甲丁酰胺、依托咪酯、加波沙朵、罗雷利唑、甲苯恶酮、眠砜甲烷、2，2，2-三氯乙醇、三氯福司、缬草、乙甲戊酰胺和曲唑酮。

29.根据权利要求1至27中任一项所述的方法，其中所述至少一种血管收缩剂选自α₁激动剂和β₂阻滞剂。

30.根据权利要求1至27中任一项所述的方法，其中所述至少一种血管收缩剂选自肾上腺素、去甲肾上腺素和其药学上可接受的盐。

31.根据权利要求1至30中任一项所述的方法，其中所述至少一种血管收缩剂以皮肤可施用的药物组合物形式被应用，所述药物组合物还包括防腐化合物、抗生化合物、抗真菌化合物或抗病毒化合物中的至少一种。

32.根据权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述至少一种血管收缩剂以皮肤可施用的药物组合物形式被应用，所述药物组合物还包括促渗剂。

33.根据权利要求1至32中任一项所述的方法，其中，以一定的浓度将所述至少一种血管收缩剂应用到在至少1小时的时期有效提高所述患者的核心体温至少1℃的量的皮肤。

34.根据权利要求1至33中任一项所述的方法，其中以一定的浓度将所述至少一种血管收缩剂应用到从施用起60分钟的时期内有效提高所述患者的核心体温至少1℃的量的皮肤。

35.根据权利要求1至34中任一项所述的方法，其中将所述至少一种血管收缩剂与(a)促渗剂，(b)来自外源的热，和(c)生热物质中的至少一种联合应用。

36.根据权利要求1至23和27至35中任一项所述的方法，其中一种血管收缩剂被使用。

37.根据权利要求1至35中任一项所述的方法，其中一种以上血管收缩剂被使用。

38.根据权利要求37所述的方法，其中血管收缩剂的混合物被使用。

39.试剂盒，其包括至少一种血管收缩剂和解释如何使用所述至少一种血管收缩剂以治疗、预防或延迟患者中的麻醉低温发作的说明书或标签。

40.根据权利要求39所述的试剂盒，其中所述说明书或标签指导用户将所述至少一种血管收缩剂以有效治疗、预防或延迟所述麻醉低温发作的量应用到全身麻醉下或即将接受全身麻醉的患者皮肤。

41.根据权利要求39或40所述的试剂盒，其中所述至少一种血管收缩剂存在于皮肤可接受的药物组合物中。

42.根据权利要求39或40所述的试剂盒，其中所述说明书或标签指导所述用户如何制备含有所述至少一种血管收缩剂的皮肤可施用的药物组合物。

43.根据权利要求41或42所述的试剂盒，其中所述皮肤可施用的药物组合物含有按重量计至少1％的所述至少一种血管收缩剂。

44.根据权利要求43所述的试剂盒，其中所述皮肤可施用的药物组合物含有按重量计至少2％的所述至少一种血管收缩剂。

45.根据权利要求44所述的试剂盒，其中所述皮肤可施用的药物组合物含有按重量计至少3％的所述至少一种血管收缩剂。

46.根据权利要求45所述的试剂盒，其中所述皮肤可施用的药物组合物含有按重量计至少4％的所述至少一种血管收缩剂。

47.根据权利要求46所述的试剂盒，其中所述皮肤可施用的药物组合物含有按重量计至少5％的所述至少一种血管收缩剂。

48.根据权利要求47所述的试剂盒，其中所述皮肤可施用的药物组合物含有按重量计至少10％的所述至少一种血管收缩剂。

49.根据权利要求48所述的试剂盒，其中所述皮肤可施用的药物组合物含有按重量计至少15％的所述至少一种血管收缩剂。

50.根据权利要求49所述的试剂盒，其中所述皮肤可施用的药物组合物含有按重量计至少20％的所述至少一种血管收缩剂。

51.根据权利要求50所述的试剂盒，其中所述皮肤可施用的药物组合物含有按重量计至少25％的所述至少一种血管收缩剂。

52.根据权利要求51所述的试剂盒，其中所述皮肤可施用的药物组合物含有按重量计至少30％的所述至少一种血管收缩剂。

53.根据权利要求41至52中任一项所述的试剂盒，其中所述说明书或标签指导所述用户将所述药物组合物应用到所述患者皮肤的至少10％。

54.根据权利要求53所述的试剂盒，其中所述说明书或标签指导所述用户将所述药物组合物应用到所述患者皮肤的至少15％。

55.根据权利要求54所述的试剂盒，其中所述说明书或标签指导所述用户将所述药物组合物应用到所述患者皮肤的至少20％。

56.根据权利要求55所述的试剂盒，其中所述说明书或标签指导所述用户将所述药物组合物应用到所述患者皮肤的至少25％。

57.根据权利要求56所述的试剂盒，其中所述说明书或标签指导所述用户将所述药物组合物应用到所述患者皮肤的至少30％。

58.根据权利要求57所述的试剂盒，其中所述说明书或标签指导所述用户将所述药物组合物应用到所述患者皮肤的至少35％。

59.根据权利要求58所述的试剂盒，其中所述说明书或标签指导所述用户将所述药物组合物应用到所述患者皮肤的至少40％。

60.根据权利要求59所述的试剂盒，其中所述说明书或标签指导所述用户将所述药物组合物应用到所述患者皮肤的至少45％。

61.根据权利要求60所述的试剂盒，其中所述说明书或标签指导所述用户将所述药物组合物应用到所述患者皮肤的至少50％。

62.根据权利要求39至61中任一项所述的试剂盒，其中所述说明书或标签指导应用所述血管收缩剂的所述皮肤包括选自手掌、足底、耳朵和脸的皮肤。

63.根据权利要求39至62中任一项所述的试剂盒，其中所述试剂盒包含至少两种血管收缩剂，所述至少两种血管收缩剂中的每一种在施用后的不同时间具有峰值效应。

64.根据权利要求39至63中任一项所述的试剂盒，其中所述试剂盒包含至少两种血管收缩剂，其中所述至少两种血管收缩剂中的每一种通过不同的机制发挥其血管收缩作用。

65.根据权利要求39至63中任一项所述的试剂盒，其中所述试剂盒包含至少两种血管收缩剂，其中所述至少两种血管收缩剂中的每一种在施用后具有不同的效应持续时间。

66.根据权利要求41至65中任一项所述的试剂盒，其中所述组合物还包括选自以下的物质：促渗剂、防腐化合物、抗生化合物、抗真菌化合物和抗病毒化合物。

67.根据权利要求39至66中任一项所述的试剂盒，其中所述至少一种血管收缩剂选自：(i)血管活性激动剂、血管加压药和血管收缩剂药；(ii)作用于加压素受体或肾上腺素受体的药剂；(iii)钙通道激动剂；(iv)α₁肾上腺素能受体的激动剂；(v)阿夫唑秦、多沙唑嗪、肾上腺素、甲氧明、萘唑啉、去甲肾上腺素、去氧肾上腺素、哌唑嗪、特拉唑嗪、四氢唑啉、坦索洛新；(vi)5HT₁B_AD受体的激动剂；(vii)阿莫曲坦、阿维曲普坦、夫罗曲普坦、氧化舒马曲坦、利扎曲坦、佐米曲普坦；(viii)氯苯那敏、乙基去甲肾上腺素、甲苯丁胺、间羟胺、羟甲唑啉、羟甲唑啉、苯丙醇胺、氯化钾、假麻黄碱、丙己君；(ix)麻黄碱、血管紧张素和加压素；(x)四氢唑啉HCl 0.05％、萘唑啉HCl 0.03％、羟甲唑啉HCl 0.025％；(xi)选自以下的血管收缩剂提取物：草麻黄(麻黄)、拳参(拳参)、北美金缕梅(金缕梅)、白毛莨(白毛莨)、美洲地笋(夏枯草)、白坚木(白坚木)、金雀儿(金雀儿)、番石榴提取物、逆没食子酸、咖啡碱、薄荷提取物、春黄菊油和柏；(xii)积极影响麦肯奇血管收缩剂试验的药剂；(xiii)局部皮质激素、氢化皮质酮、皮质醇、合成的皮质激素、倍他米松、氟替卡松、莫米松；(xiv)β₂肾上腺素能受体的拮抗剂。

68.根据权利要求39至66中任一项所述的试剂盒，其中所述至少一种血管收缩剂选自：甲氧明、甲基去甲肾上腺素、羟甲唑啉、去氧肾上腺素、间羟胺、4-NEMD、可乐定、胍法辛、胍那苄、胍诺沙苄、胍乙啶、甲苯噻嗪、甲基多巴、阿拉可乐定、溴莫尼定、地托咪定、右美托咪定、洛非西定、罗米非定、替扎尼定、丁苄唑啉、阿米福林、阿米曲士、山莨菪碱、麦角胺、吲达尼定、美托咪定、美芬丁胺、米多君、米伐西醇、萘唑啉、去甲苯福林、真蛸胺、苯丙醇胺、利美尼定、脱氧肾上腺素、他利克索、四氢唑啉、丁苄唑啉、多巴酚丁胺、多巴胺、地诺帕明、扎莫特罗、羟甲叔丁肾上腺素、左旋羟甲叔丁肾上腺素、非诺特罗、特布他林、吡布特罗、丙卡特罗、比托特罗、利米藤罗、卡布特罗、妥洛特醇、瑞普特罗、多培沙明、阿福特罗、班布特罗、克仑特罗、福莫特罗、沙美特罗、奥西那林、异丙喘宁、利托君、海索那林、茚达特罗、安贝格龙、索贝格龙、阿布他明、苯呋洛尔、异克舒灵、苄丙酚胺、麻黄苯丙酮、普瑞特螺、雷托帕明、溴乙酰烯丙心安甲烷、溴沙特罗、西马特罗、去甲乌药碱、马布特罗、甲氧那明、曲托喹酚、净特罗异丙去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、肾上腺素、去甲肾上腺素、西拉唑啉、依替福林、安非他明、酪胺、麻黄碱、假麻黄碱、可卡因、阿洛巴比妥、异戊巴比妥、阿普比妥、巴比妥、正丁巴比妥、环巴比妥、依沙比妥、庚巴比妥、海索比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、丙羟巴比、双环辛巴比妥、司可巴比妥、他布比妥、硫喷妥、乙烯比妥、戊烯巴比妥、溴替唑仑、西诺西泮、度氟西泮、艾司唑仑、氟硝西泮、氟西泮、氟托西泮、氯普唑仑、氯甲西泮、硝西泮、硝甲西泮、咪达唑仑、夸西泮、羟基安定、三唑仑CL-218872、右佐匹克隆、因地普隆、奈可吡旦、帕秦克隆、ROD-188、沙立吡旦、舒普罗酮、舒立克隆、SX-3228、U-89843A、U-90042、扎来普隆、佐比登、佐匹克隆、格鲁米特、甲普龙、二乙吡啶二酮氟喹酮、氯喹酮、地普喹酮、依他喹酮、甲溴喹酮、甲氯喹酮、甲喹酮、甲基甲喹酮醋溴考尔、别异烯醇酮、阿法多龙、阿法克龙、加奈索酮、羟孕酮酯、米那索龙、Org 20599、四氢脱氧皮质酮、右美托咪定、洛非西定、美托咪定、罗米非定、替扎尼定、甲苯噻嗪阿戈美拉汀、降黑素、雷美替胺、多西拉敏、羟嗪、苯海拉明、溴马秦、卡比沙明、奥芬那秦、尼普拉嗪、苯托沙敏、丙酰马嗪、新安特甘、东莨菪碱、醋羟丁酸、γ-氨基-β-羟丁酸(GABOB)、γ-羟丁酸(GHB)、羟丁酸钠、Xyrem

、γ-丁内酯(GBL)、1，4-丁二醇、3-氯丙酸、乙酰甘氨酰胺水合氯醛、水合氯醛、氯醛己醇、二氯醛安替比林、副醛、培曲氯醛、森它伦、乙氯维诺、炔己蚁胺、己丙氨酯、甲戊炔醇、甲丙氨酯、卡立普多、泰巴氨酯、舒筋灵、2-甲基-2-丁醇、醋卡溴脲、丙戊酰脲、溴米索伐、卡溴脲、氯美噻唑、乙甲丁酰胺、依托咪酯、加波沙朵、罗雷利唑、甲苯恶酮、眠砜甲烷、2，2，2-三氯乙醇、三氯福司、缬草、乙甲戊酰胺和曲唑酮。

69.根据权利要求39至66中任一项所述的试剂盒，其中所述至少一种血管收缩剂选自α₁激动剂和β₂阻滞剂。

70.根据权利要求39至66中任一项所述的试剂盒，其中所述至少一种血管收缩剂选自肾上腺素、去甲肾上腺素和其药学上可接受的盐。

71.根据权利要求39至70中任一项所述的试剂盒，其中所述说明书或标签解释如何以一定的浓度将所述至少一种血管收缩剂应用到施用60分钟的时期内有效提高所述患者的核心体温至少1℃的量的皮肤。

72.根据权利要求39至70中任一项所述的试剂盒，其中所述说明书或标签解释如何以一定的浓度将所述至少一种血管收缩剂应用到在至少1小时的时期有效提高所述患者的核心体温至少1℃的量的皮肤。

73.根据权利要求39至72中任一项所述的试剂盒，其中所述说明书或标签指导所述用户将所述至少一种血管收缩剂与防腐化合物、抗生化合物、抗真菌化合物或抗病毒化合物中的至少一种的皮肤应用联合应用。

74.根据权利要求39至731中任一项所述的试剂盒，其中所述试剂盒还包含抗生化合物、防腐化合物、抗真菌化合物或抗病毒化合物中的至少一种。

75.根据权利要求39至62和66至73中任一项所述的试剂盒，其中所述试剂盒含有一种血管收缩剂。

76.根据权利要求39至73中任一项所述的试剂盒，其中所述试剂盒含有一种以上血管收缩剂。

77.根据权利要求76所述的试剂盒，所述试剂盒含有血管收缩剂的混合物。

78.根据权利要求1至38中任一项所述的方法，其中所述至少一种血管收缩剂选自甲氧明、去氧肾上腺素、4-NEMD、可乐定、甲基多巴、多巴酚丁胺、羟甲叔丁肾上腺素、特布他林和异丙去甲肾上腺素。

79.根据权利要求39至77中任一项所述的试剂盒，其中所述至少一种血管收缩剂选自甲氧明、去氧肾上腺素、4-NEMD、可乐定、甲基多巴、多巴酚丁胺、羟甲叔丁肾上腺素、特布他林和异丙去甲肾上腺素。

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