CN102276629A - 一种头孢孟多酯钠的合成路线 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种头孢孟多酯钠的制备方法，反应路线为以7-TMCA为原料与活性酯反应，得到的头孢孟多酯酸再经成盐反应制得头孢孟多酯钠。通过对头孢孟多酯钠合成工艺中的影响因素进行细致研究，观察不同反应条件下的收益率，改进现有反应条件，设计出一条比较合理的工艺路线。解决了传统工艺比较复杂，使用DCC等毒性和过敏性比较大的物质，且合成总收率不高的问题。所产生的“三废”主要为有机废水，乙酸乙酯、乙醇、丙酮等可以回收套用，对环境影响极小。

Description

一种头孢孟多酯钠的合成路线

技术领域

       本发明属于医药领域，涉及一种头孢孟多酯钠的合成路线的改进。

背景技术

    头孢孟多酯钠属于第二代头孢菌素类抗生素，该产品是最初由美国Lilly公司开发成功的第二代头孢菌素类抗生素，临床应用于敏感的革兰阴性菌所致的呼吸道、泌尿生殖系、皮肤和软组织、骨和关节、咽耳鼻喉等部位感染以及腹膜炎、败血症等。对胆道和肠道感染有较好疗效。

目前头孢孟多酯钠的合成路线主要有以下三种：以7-氨基头孢烷酸（7-ACA）或7-氨基-3-（1-甲基-1H-四氮唑-5-基）-硫甲基-3-头孢-4-羧酸（7-TMCA）为起始原料，通过活性酯的方法或酰氯法来合成。路线1与路线2都以活性酯的方法合成，使用甲酰基扁桃酸与1-甲基-5-巯基-1,2,3,4-四氮唑反应制成活性酯，区别在于路线1以7-ACA为原料与活性酯反应，路线2以7-TMCA为原料与活性酯反应，得到的头孢孟多酯酸再经成盐反应制得头孢孟多酯钠。该方法工艺比较复杂，工艺中用到DCC等毒性和过敏性比较大的物质，且合成总收率不高，为70 %左右。路线3采用酰氯的方法合成头孢孟多酯钠，以7-TMCA为原料，经硅烷基化保护，再与D-(-)-2-甲酰氧基-2-苯基乙酰氯进行酰化反应，经水解、脱色、成盐反应后分离得到头孢孟多酯钠固体。

由于硅烷基化反应中选用二氯甲烷和甲醇，乙腈等的混合溶剂，不易回收，水解后脱色则使用乙酸乙酯作为溶剂，因此可以采用单一的乙酸乙酯替代，使工艺操作简单，降低成本。硅烷基化试剂选用六甲基二硅胺烷（HMDS）或N,O-双三甲硅基乙酰胺（N,O-BSA）。

 

发明内容

从产物合成难度及成本和操作等方面考虑，本发明最终采用以下合成路线：

该路线收率较高，成本低，起始原料及试剂易得，毒性小；“三废”处理简单，适合工业化生成。本发明通过对头孢孟多酯钠合成工艺中的影响因素进行细致研究，观察不同反应条件下的收益率，改进现有反应条件，确定出一条比较合理的工艺路线。该工艺反应条件相对温和，没有剧烈的反应，也没有剧毒原料与试剂，操作简单，原料易得，生产周期短。由本工艺得到的产品，经过结构确证，可以与文献数据相符合。且本工艺产物收率高，总耗低，使得产品的成本降低，有很高的经济效益。所产生的“三废”主要为有机废水，乙酸乙酯、乙醇、丙酮等可以回收套用，对环境影响极小。由于本工艺没有使用剧毒原料与试剂，因此对操作者身体伤害小，容易进行劳动保护。

本发明的生产工艺中，以7-TMCA为原料与活性酯反应，得到的头孢孟多酯酸再经成盐反应制得头孢孟多酯钠，反应条件的主要特征为：合成头孢孟多酯酸时，在-10～-5 ℃时滴加甲酰基扁桃酸酰氯，滴加完毕，升温至0～5 ℃反应，7-TMCA:甲酰基扁桃酸酰氯 = 1:1.2-1:1.5，采用在5 ℃下加入15 ℃的水，加入催化量的EDTA以及偏二亚硫酸钠进行水解反应，乙醇溶液处理得到头孢孟多酯酸；生成头孢孟多酯钠时，将头孢孟多酯酸溶液以及异辛酸钠溶液降温至10 ℃以下，再将异辛酸钠缓慢加入反应液中，异辛酸钠与起始原料的当量比取1:1-1.2:1，采用丙酮:乙醇为2:1的混合溶液作为该反应溶剂。

将头孢孟多酯钠的合成工艺分为头孢孟多酯酸的合成和头孢孟多酯钠的生成两个阶段进行了研究，具体内容如下：

一、头孢孟多酯酸合成工艺的影响因素

1、反应温度、时间对酰化反应的影响

由于甲酰基扁桃酸酰氯与7-TMCA形成酰胺的反应是放热反应，且有HCl的生成，如果温度过高、反应时间过长，易导致生成的头孢孟多酯酸降解成头孢孟多酸。因此将甲酰基扁桃酸酰氯溶于乙酸乙酯，缓慢滴加至降温后的7-TMCA硅酯溶液中，滴加完毕再升温反应，着重考察了反应温度以及反应时间两个因素，反应温度的影响见表-1；反应时间的影响见表-2。

表-1 不同温度的反应条件对比

3组实验均在相同的反应时间条件下进行。由1、2组的实验结果可以看出，当反应温度为10 ℃左右时，大量的头孢孟多酯酸降解为头孢孟多酸，而温度控制在0～5 ℃的反应情况则较好；2、3组的实验结果说明，滴加甲酰基扁桃酸酰氯时，温度保持在-5 ℃以下对反应结果的影响相差不大。因此，从方便宜行及成本方面考虑，在-10～-5 ℃时滴加甲酰基扁桃酸酰氯，滴加完毕，升温至0～5 ℃反应。

在此选择温度下，滴加完甲酰基扁桃酸酰氯后的保温反应时间对反应结果的影响也做了对比实验。

表-2不同反应时间的反应条件对比

    0 ℃反应1 h，升温至5 ℃下反应，液相监测发现0.5 h时原料含量低于0.3 %，由上表结果可以看出，3组实验所得产物纯度（头孢孟多酯酸和头孢孟多酸的含量）相差不大，反应0.5 h、1 h以及2 h，均仅有少量的降解产物（头孢孟多酸），且各成分含量接近。因此，在确保反应产物降解较少的条件下使反应尽可能完全，选择滴加完甲酰基扁桃酸酰氯后在0 ℃反应1 h，升温至5 ℃反应1 h，然后进行水解脱保护基的实验。

2、 酰化试剂当量选择对反应的影响

    采用甲酰基扁桃酸酰氯进行反应，研究了甲酰基扁桃酸酰氯的当量数，其结果见表-3。

表-3甲酰基扁桃酸酰氯使用量对收率的影响

批号	7-TMCA:甲酰基扁桃酸酰氯	收率（%）
			1	1:1	67.4
2	1:1.2	81.8
			3	1:1.5	81.3

从上述三组实验可以看出，当7-TMCA:甲酰基扁桃酸酰氯=1:1时，产物收率较低，而反应2和3从数据可以看出，在7-TMCA:甲酰基扁桃酸酰氯 = 1:1.2-1:1.5时，产率差别不大，综合产率和成本因素，甲酰基扁桃酸酰氯的使用量应该确定为1.2个当量。

4、水解脱保护反应

    水解脱保护基是一个基本反应，在反应过程中加入催化量的EDTA以及偏二亚硫酸钠，实验结果见表-4。

表-4  EDTA、偏二亚硫酸钠对反应的影响

注：表中EDTA以及偏钠的当量分别是EDTA以及偏钠与起始原料7-TMCA的当量比

上述实验在相同的反应时间条件下进行，表中结果可以看出，不加EDTA以及偏钠的实验得到的中间体较易降解。第2、3组实验显示，EDTA与偏钠的用量增加对反应结果的影响相差不大。因此，采用在5 ℃下加入15 ℃的水，加入催化量的EDTA以及偏二亚硫酸钠进行水解反应。半小时后静置分去水层，有机层饱和氯化钠洗涤后经无水硫酸镁脱水、活性炭脱色得到头孢孟多酯酸的乙酸乙酯溶液。

5、处理溶剂选择对中间体的影响

    在上述所采用的反应条件下，所得头孢孟多酯酸的乙酸乙酯溶液旋蒸得到白色固液混合物，加入不同溶剂搅拌溶解后旋蒸至干得到白色略粘稠头孢孟多酯酸固体。不同溶剂处理对头孢孟多酯酸固体的取得以及保存有影响，对乙醇以及二氯甲烷做了相应的比较，见表-5。

 

表-5 不同溶剂对反应的影响对比

    由二氯甲烷处理后较易旋蒸至干，得到的头孢孟多酯酸固体24 h后降解较少；而使用乙醇处理后旋蒸难度较大，得到的头孢孟多酯酸固体中含有少量乙醇，24 h后降解成头孢孟多酸的含量较大，影响下步反应，降低头孢孟多酯钠总收率以及产品纯度。但由于下步成盐反应可以在乙醇溶剂中进行，而且乙醇较二氯甲烷环保、便宜易得，所得头孢孟多酯酸可直接投入下步反应，有效减少了中间体的降解，更适合工业化生产。乙醇溶液处理后所得头孢孟多酯酸直接投入下步反应的实验结果见表-6。因此，我们选用乙醇作为溶剂，旋蒸后得到白色略粘稠头孢孟多酯酸固体。

表-6 中间体乙醇溶液处理直接投入下步反应实验结果

二、头孢孟多酯钠的合成工艺中的影响因素

1、反应温度对反应的影响

头孢孟多酯酸与异辛酸钠反应合成头孢孟多酯钠，异辛酸钠加入头孢孟多酯酸溶液后，会有放热现象，因此我们对反应温度对反应的影响做了考察，见表-7。

表-7 反应温度对反应的影响

由上表可知，室温下往反应液中加入异辛酸钠，易导致生成的头孢孟多酯钠降解。因此将头孢孟多酯酸溶液以及异辛酸钠溶液降温至10 ℃以下，再将异辛酸钠缓慢加入反应液中。

2、异辛酸钠用量对反应的影响

由于该反应的得到的头孢孟多酯酸含有溶剂，因此我们对起始原料7-TMCA与异辛酸钠的当量比做了考察，见表-8。

表-8 异辛酸钠使用量对收率的影响

由上表可以看出，异辛酸钠与起始原料的当量比取1:1-1.2:1时，反应的总收率相差不大，异辛酸钠量再增多，对总收率并没有提升的作用，反而导致了头孢孟多酯钠大量降解为头孢孟多；异辛酸钠与起始原料的当量比取0.8:1时，虽然生成的头孢孟多酯钠纯度合格，但收率降低较多。因此，异辛酸钠的使用量应该确定为起始原料7-TMCA的1个当量。

3、溶剂选择对反应的影响

      采用的不同的溶剂来进行反应，对反应的总收率及成品纯度作出比较。由于在低温时，异辛酸钠在丙酮中溶解度较低，但在乙醇中溶解性较好，因此分别对使用丙酮和丙酮:乙醇为2:1的混合溶液进行了考察，其结果见表-9。

表-9 不同溶剂对反应的影响对比

由上表结果可以看出，采用丙酮或丙酮、乙醇混合液做溶剂，反应的收率以及成品含量相差不大，前步酰化所得中间体使用乙醇处理，并未烘干，而是直接投入该步成盐反应，中间体中掺有乙醇，且乙醇要比丙酮廉价易得，因此从成本方面考虑，采用丙酮:乙醇为2:1的混合溶液作为该反应溶剂。

附图说明

图1、工艺流程图。

具体实施例

头孢孟多酸的合成

原料及投料量：

名称	分子量	投料量（kg）	摩尔数（mol）	备注
					7-TMCA	328	23.1	70.4
N,O-BSA	203.4	30.8	151.4	0.81-0.83 g/mL
					甲酰基扁桃酸酰氯	198.5	17.1	85.9	1.3 g/mL
乙酸乙酯		230L
					焦二亚硫酸钠	190.11	0.11	0.56
EDTA	292.25	0.11	0.37
					无水硫酸镁	120.37	13.8
活性炭		2.3
					乙醇		27L

操作：

常温下，在反应釜1中依次加入23.1kg的7-TMCA，230L乙酸乙酯，搅拌约10分钟至体系均匀；搅拌下，在30 min内向上述反应釜1中逐步加入30.8kg (0.81-0.83 g/mL)BSA；在26-30 ℃ 反应2.5 - 3小时，体系完全澄清。搅拌下，降温到-5至-10 ℃；缓慢滴加17.1kg甲酰基扁桃酸酰氯（溶于25L乙酸乙酯中），滴加过程中控制温度不超过-5 ℃；滴加完毕后，升温到0 ℃反应1小时， 5 ℃下反应1小时，0 ℃反应完毕后监控体系是否反应完毕。

反应结束5 ℃下，向上述反应釜1中加入15 ℃左右的去离子水92L，EDTA 0.11kg，偏钠0.11k g；搅拌30分钟，静置30分钟分层；水层分离，有机层中再加入46L饱和氯化钠溶液，搅拌15分钟，静置30分钟，分层；水层分掉；合并有机层。

向反应釜1的有机层中，加入13.8kg无水硫酸镁，搅拌脱水60分钟；再加入2.3kg活性炭，搅拌脱色30分钟；过滤，将滤液压滤至反应釜2中；用28L×3乙酸乙酯洗涤反应釜1和滤饼3次，合并乙酸乙酯；在25-32 ℃下减压浓缩，得到淡黄色固液混合物，体系粘稠；向反应液中加入37L乙醇，在25 ℃缓慢搅拌使部分溶解；25-32 ℃下减压蒸馏，得到淡黄色略粘稠固体约31kg。HPLC检测纯度为91.9 %。

头孢孟多酯钠的合成

原料及投料量：

操作：

向反应釜2中加入，249L丙酮/乙醇（2：1）的溶液；开启搅拌，将上一步得到的甲酰基头孢孟多酯酸搅拌至全部溶解；加入2.3kg活性炭，搅拌脱色1小时；

上述反应液抽滤，滤液压入无菌室反应釜3中，用21L×2丙酮/乙醇（2：1）溶液洗涤滤饼2次，滤液合并；降温至8-10 ℃；同时在溶解釜中加入11.7kg 异辛酸钠加入34L丙酮/乙醇（2：1）溶液中，搅拌溶解至澄清，降温至10 ℃以下；将异辛酸钠溶液压入反应釜3中，6.8L丙酮/乙醇（2：1）溶液洗涤溶解釜，洗液加入反应液中，温度控制在10 ℃以下；加入完毕后，缓慢搅拌，升温至22 ℃；升温至22 ℃后，加入晶种46.2g，体系混浊后，30分钟内补加83L乙醇；缓慢搅拌养晶1小时；降温至10-15 ℃；

反应液抽滤；使用42L丙酮/乙醇（2：1）溶液洗涤滤饼；使用55L丙酮洗涤滤饼；滤饼真空干燥，温度不超过38 ℃，干燥至取样测水分小于＜1.0%；样品冷却后出料、装桶。HPLC检测含量为90.2 %，总收率83.5 %。 

Claims (9)

1.一种合成头孢孟多酯钠的工艺，以7-TMCA为原料与活性酯反应，得到的头孢孟多酯酸再经成盐反应制得头孢孟多酯钠，主要特征为：在-10～-5 ℃时滴加甲酰基扁桃酸酰氯，滴加完毕，升温至0～5 ℃反应，7-TMCA:甲酰基扁桃酸酰氯 = 1:1.2-1:1.5，采用在5 ℃下加入15 ℃的水，加入催化量的EDTA以及偏二亚硫酸钠进行水解反应，乙醇溶液处理得到头孢孟多酯酸；将头孢孟多酯酸溶液以及异辛酸钠溶液降温至10 ℃以下，再将异辛酸钠缓慢加入反应液中，异辛酸钠与起始原料的当量比取1:1-1.2:1，采用丙酮:乙醇为2:1的混合溶液作为该反应溶剂。

2.根据权利要求1所述的合成工艺，滴加完甲酰基扁桃酸酰氯后在0 ℃反应1 h，升温至5 ℃反应1 h，然后进行水解脱保护基。

3.根据权利要求1所述的合成工艺，7-TMCA:甲酰基扁桃酸酰氯=1:1.2。

4.根据权利要求1所述的合成工艺，异辛酸钠的使用量应该确定为起始原料7-TMCA的1个当量。

5.根据权利要求1所述的合成工艺制备头孢孟多酯酸，常温下，在反应釜1中依次加入23.1kg的7-TMCA，230L乙酸乙酯，搅拌约10分钟至体系均匀；搅拌下，在30 min内向上述反应釜1中逐步加入30.8kg (0.81-0.83 g/mL)BSA；在26-30 ℃ 反应2.5 - 3小时，体系完全澄清。

6.搅拌下，降温到-5至-10 ℃；缓慢滴加17.1kg甲酰基扁桃酸酰氯（溶于25L乙酸乙酯中），滴加过程中控制温度不超过-5 ℃；滴加完毕后，升温到0 ℃反应1小时， 5 ℃下反应1小时，0 ℃反应完毕后监控体系是否反应完毕。

7.反应结束5 ℃下，向上述反应釜1中加入15 ℃左右的去离子水92L，EDTA 0.11kg，偏钠0.11k g；搅拌30分钟，静置30分钟分层；水层分离，有机层中再加入46L饱和氯化钠溶液，搅拌15分钟，静置30分钟，分层；水层分掉；合并有机层。

8.向反应釜1的有机层中，加入13.8kg无水硫酸镁，搅拌脱水60分钟；再加入2.3kg活性炭，搅拌脱色30分钟；过滤，将滤液压滤至反应釜2中；用28L×3乙酸乙酯洗涤反应釜1和滤饼3次，合并乙酸乙酯；在25-32 ℃下减压浓缩，得到淡黄色固液混合物，体系粘稠；向反应液中加入37L乙醇，在25 ℃缓慢搅拌使部分溶解；25-32 ℃下减压蒸馏，得到淡黄色略粘稠固体约31kg。

9.根据权利要求1所述的合成工艺制备头孢孟多酯钠，向反应釜2中加入，249L丙酮/乙醇（2：1）的溶液；开启搅拌，将上一步得到的甲酰基头孢孟多酯酸搅拌至全部溶解；加入2.3kg活性炭，搅拌脱色1小时；

上述反应液抽滤，滤液压入无菌室反应釜3中，用21L×2丙酮/乙醇（2：1）溶液洗涤滤饼2次，滤液合并；降温至8-10 ℃；同时在溶解釜中加入11.7kg 异辛酸钠加入34L丙酮/乙醇（2：1）溶液中，搅拌溶解至澄清，降温至10 ℃以下；将异辛酸钠溶液压入反应釜3中，6.8L丙酮/乙醇（2：1）溶液洗涤溶解釜，洗液加入反应液中，温度控制在10 ℃以下；加入完毕后，缓慢搅拌，升温至22 ℃；升温至22 ℃后，加入晶种46.2g，体系混浊后，30分钟内补加83L乙醇；缓慢搅拌养晶1小时；降温至10-15 ℃；

反应液抽滤；使用42L丙酮/乙醇（2：1）溶液洗涤滤饼；使用55L丙酮洗涤滤饼；滤饼真空干燥，温度不超过38 ℃，干燥至取样测水分小于＜1.0%；样品冷却后出料、装桶。

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