CN102264404A - 肺部浮质收集装置 - Google Patents

Abstract

一种从肺部浮质收集物质的装置。该装置通过如下运行：收集与在其中的物质分离的来自下呼吸道的浮质，将上呼吸道空气收集入腔室中，腔室充满后迫使其余的来自肺部的呼出浮质被滤器获取。滤器收集来自分离后的肺部浮质的物质样品。

Description

肺部浮质收集装置

相关申请的交叉引用

本申请主张于2009年12月23日申请的美国临时专利申请No.61/140,292号的优先权，其全部内容以引用方式并入本文。

政府权益

本发明由乔治亚州理工学院和疾病控制及预防中心完成。因此，美国政府对本发明享有一定权利。

技术领域

本发明涉及对呼出气体进行取样。更具体地说，本发明涉及收集来自肺泡浮质或其他下呼吸道浮质的物质，如病菌，以排除由上呼吸道物质，如包含在其内的固态及液态病菌，产生的明显污染。

发明背景

肺炎或者肺部炎症，是在全世界中导致发病和死亡的主要因素。在2002年，有4.51亿次下呼吸道感染报告给世界卫生组织。肺炎占全世界5岁以下儿童死亡的近30％比例，超过艾滋病、疟疾、麻疹导致儿童死亡之和。在美国，2002年估计因为肺炎住院人数为140万人，死亡人数为5万9千人。肺炎可由多种细菌及病毒性病菌引起，包括肺炎链球菌、肺结核支原体、流感病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒、腺病毒、鼻病毒、人博卡病毒、流感、肺炎支原体、汉坦病毒及细胞巨化病毒。

为了适当地治疗这种状况，有必要正确分辨出下呼吸道的病菌。这可以通过检查肺部(即肺泡和/或支气管)中的病菌、病毒、细菌或真菌的存在来完成。从肺部取得样本并确认肺炎的病因已经被证明是困难的。例如，就肺炎主要病因之一的肺炎链球菌来说，差不多70％的健康人群的上呼吸道系统会携带肺炎球菌。这使得使用常规样本(如唾液样本)收集方法，有把握地确定肺炎链球菌的阳性检测是携带还是肺炎的病因变得困难。唾液样本是在经过了上呼吸道和口腔后收集到的，因此被上呼吸道的生物所污染。更多侵入式的技术，包括支气管灌洗、腹腔镜肺泡活组织检查、或胸膜穿刺，确实显示了肺部病菌的存在，但是对于病人来说具有更大风险并且既昂贵又疼痛。

能够轻易取得来自患病肺部的物质的样本会很大提高医生对肺炎的诊断和治疗能力。来自肺泡和支气管物质的样本在其他不同的情况下也有益处，比如确定血流中酒精的存在和浓度以及诊断疾病过程，如肺癌。

肺炎的正确诊断仍然是一个主要问题，且该领域正朝向具有多阀及多腔室的复杂装置变革。因此，对用于收集未经上呼吸道物质污染的下呼吸道物质的足够样本以对肺炎进行准确的临床诊断的简单装置的需求仍未满足。因此，对用来收集下呼吸道气体，如肺部浮质，同时减小或者避免被来自样本的上呼吸道气体污染的简单的装置和方法存在需求。还对能够收集来自下呼吸道空气且没有被上呼吸道中类似或者相同生物显著感染的物质，如致病生物的装置存在需求。

发明概述

提供了下呼吸道浮质样本收集装置，其结构简单、价格低廉、能准确收集来自肺部的肺泡或支气管的浮质并排除来自上气道的污染物质。本发明装置无需复杂的阀、开关或从下呼吸系统气体实时收集就能起作用。本发明装置不需要：电子侦测、收集或测量装置；腔室；电阻元件或形状；或特定配置。本发明收集装置也允许从获得的多次呼出物中取样下气道物质而无需显著的装置重置或收集来自前一次呼吸的空气。

任选地，在分离下呼吸道浮质与上呼吸道物质方面，本发明装置为50％有效或更有效。更为优选地，装置为50-100％有效。任选地，装置为50、60、70、80或90+％有效。优选地，本发明装置在与轴成垂直方向或在任意方向呈90度的位置有效。任选地，轴在较低位置处并且该装置将分离下呼吸道浮质。

本发明肺部浮质分离及收集装置包括病人或其他受治疗者通过第一开口端呼出或咳嗽的管道。管道任选地包括变窄部分或文丘里(Venturi)通道以让呼出的流体通过。呼吸经过管道，该管道与优选地比第二开口端具有较高流动阻力的轴连接。管道也与用于收集上呼吸道气体的腔室流体地连接。由于在呼出过程中，上呼吸道气体最先被排出，管道填充至预定的体积。充满时，充满腔室的力允许接下来的下呼吸道气体导入轴并经过滤器。优选地，腔室的体积小于500ml。轴与下呼吸道气体流经的滤器连接。滤器的功能是当下呼吸道气体经过时，收集来自其中的样本物质。目标物质，例如细菌、病毒、菌类或其他细胞或目标物质，被滤器收集，而余下的下呼吸道气体穿过系统。

任选地，本发明装置包括收集器(trap)，来收集可能污染滤器或不表示感兴趣的雾化目标物质的液体物质。优选地，收集器位于管道的与轴基本相对的区域。

任选的阀存在于轴内或与轴连接，因此在填充腔室之前有一个力关闭阀。优选地，阀位于处于滤器与管道之间的轴内。任选地，阀为止回阀、四分之一回转阀、隔膜阀、球心阀、或其他已知的阀。优选地，阀为止回阀。可使用的几种止回阀示例地包括球式、摆动式、瓣式、塞式或提升式止回阀。最优选地，止回阀为球式止回阀。

任选地，管道包括变窄部分或文丘里通道以让呼出流体通过。本发明装置优选地在上呼吸道气体最先排出的呼气初始阶段的过程中，通过在轴内产生负的流量而发挥作用。经由流体通过管道的狭窄区域，这个负压可以被动地驱动阀进入闭合位置。

优选的管道具有在其第一端及第二端之间延伸的与曲线的下表面连接的曲线上表面。优选地，在上表面处轴与管道连接。

为了导引装置在受治疗者口腔中的正确定位，管道上存在一个或多个脊。任选地，第一脊存在于上表面，且第二脊存在于下表面。这些脊在远离第一端的方向上任选地偏置。在一个实施方案中，脊距离管道第一端为5至35mm。优选地，脊距离管道的第一端超过10mm。

本发明装置优选地包括收集器。优选地，收集器位于下表面上。优选地，在操作中，收集器处的下表面低于在第一端的下表面及在狭窄区域的下表面。这在装置中形成了凹陷以用来收集流经狭窄区域的不必要的液体。

收容腔室任选地存在位于滤器及管道之间。

除了开口第一端，本发明装置任选地包括位于第一端的接嘴。接嘴任选地具有窄横截面区域和宽横截面区域，且在其宽区域与第一端连接。

本发明提供从肺部浮质收集样本的方法。本发明方法包括让肺部浮质通过不暴露于上呼吸道气体的滤器来分离肺部浮质与上呼吸道气体，并从滤器收集样本。本发明方法也任选地包括将来自第二呼吸的肺部浮质通过滤器来从受治疗者的第二呼吸收集样本。任选地，来自多次呼吸的肺部浮质通过滤器。任选地，本发明方法包括收集或采样与下肺部浮质分离的上呼吸道气体。

也提供检测或诊断疾病的方法。任选地，疾病为传染性疾病或非传染性疾病，如癌症。方法包括分离肺部浮质与上呼吸道气体并将肺部浮质通过未暴露于上呼吸道气体的滤器。方法进一步包括收集分离后的上呼吸道气体并检测病菌在肺部浮质及上呼吸道气体中的存在与否来诊断受治疗者的疾病的存在。

也提供检测被分析物的存在或浓度的方法。方法包括分离肺部浮质与上呼吸道气体并将肺部浮质暴露给未暴露于上呼吸道气体的检测器，来检测肺部浮质中被分析物的存在与否。方法任选地进一步包括将上呼吸道气体暴露给第二检测器并检测上呼吸道气体中被分析物的存在与否。

附图说明

图1表示装置的优选实施方案；

图2表示关于本发明装置的优选实施方案的本发明管道和轴的两幅透视图；

图3表示本发明装置的替代性实施方案；

图4表示本发明装置的被分析物检测实施方案的示意图；

图5表示本发明装置的优选实施方案；

图6表示由本发明装置获得的上呼吸道气体或下呼吸道气体中的氧气等级。

具体实施方案

应该理解为本发明并不限于所描述的特定实施方案，其当然可以变化。还应理解为本文使用的术语仅仅出于描述特定实施方案的目的，而不意图限定。

本发明具有可用于收集下呼吸道气体的装置。本发明进一步具有作为用于检测和诊断疾病或畸形的诊断辅助的用途。由于装置能够容易分辨下呼吸道和上呼吸道的物质，装置可用于检测血液中的酒精而不受到最近酒精消耗或被口腔或上消化道中的残留酒精污染的影响。

本发明通过与单一的柔性腔室及单独的取样装置结合，可以提供对来自下呼吸道的雾化物质的分离取样并同时最小化收集自口咽腔的唾液和粘液的污染物的量。该装置无需动力、活动阀或二次装置。

本发明提供用于传染性肺炎的诊断并且简单、便宜。本发明从污染物中分离下呼吸道气体和雾化的物质，例如来自口部中的液体或来自口腔的气体和雾化的病菌。示例性地，滤器收集肺部病菌而无需复杂的第二腔室。经滤器的流口道提供低阻力及可变的呼吸体积。在呼气时，简单的流体动力学文丘里管压力系统保持对气体的分离。成型接嘴有效防止大量的口腔液体进入装置。气-液收集器使用气体转移来进一步减少液体污染。可变体积的弹性腔室根据个体患者的肺部体积来任选地调整，例如具有较小肺部体积的儿童或具有较大肺部体积的成人。

可通过本发明装置检测或收集的病菌任选地包括，但不限于，肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、结核杆菌、病毒和真菌。可通过本发明装置检测或收集的被分析物示例性地包括：细胞，例如正常细胞或异常细胞，示例性地包括癌细胞；蛋白质，示例性地包括淀粉酶；核酸，例如DNA或者RNA；细胞因子；趋化因子；氧化氮；二氧化碳；丙酮；醇，包括乙醇；葡萄糖或其他糖；及表面活性剂。被分析物任选为血液分析物。血液分析物优选为存在于受治疗者血流内并可在肺部流体中检测到的分子。示例性地，作为被分析物的两个实例，醇和丙酮在肺部浮质样本中的含量将允许计算如在美国专利第4,114,422号中所描述的总体脂肪，该专利内容以引用方式并入本文。

本发明装置在询问呼吸系统中具有很多临床应用。导致下呼吸道肺炎的病菌优选地可以使用本装置取样。任选地，呼出的血管中的乙醇使用本装置可以比使用现有装置更为精确地取样。也可以对吸入的石棉或煤的样本任选地取样以区分上呼吸道或下呼吸道源。来自下呼吸道的癌细胞与存在于上呼吸道源头内的癌细胞不同。气体中的氧与在上呼吸道中的液体物质中的氧需要分别测量。

本文使用的词汇“流体”定义为非固体物质。在优选实施方案中，液体为气态物质。示例性地，气态物质为空气。空气优选为受治疗者呼出并进入本发明装置的气体以用于对流体中包含的物质进行分离和收集。更为优选地，空气是受治疗者咳嗽后并进入本发明装置的气体以用于对下呼吸道的浮质进行分离和收集。

本文使用的术语“上呼吸道”气体定义为作为会厌软骨外部区域存在于口腔中的空气。空气的体积依赖于受治疗者的容量。对于儿童，上呼吸道气体的体积可能只有50ml那么少。对于成人，体积可能有300ml那么多。典型地，一般的成年人会排出的上呼吸道空气为呼出气的前100ml至150ml。

本文使用的术语“下呼吸道”气体指的是受治疗者吸气时包含在肺部的气体，包括支气管、肺泡囊和肺泡。下呼吸道包括位于会厌软骨内部的所有解剖结构。

本文使用的术语“肺泡空气”与下呼吸道空气同义，并包括在呼气之前存在于肺部的气体，包括来自肺泡、支气管及其他肺部通道。

本文使用的术语“肺部浮质”意指来自下呼吸道的流体中的任何雾化的物质。

应理解的是，本发明装置的操作无需活动的或电子控制的阀、比色的或其他特殊指示器、活塞、多个收集或转移腔室、冷凝管、加热或冷却机构。在优选实施方案中，本发明装置无需收集空气本身或对肺部浮质取样就可对肺部浮质中的物质取样。

参阅图1，本发明装置101包括具有第一端105及第二端107的管道103。液体104通过所述管道103。管道优选地采用相对于第一端105及第二端107的高度基本水平的方向。管道任选地由聚合材料、金属、玻璃或类似物制成。

在图1图示的实施方案中，管道103基本为直线以便形成圆柱状的横截面面积。应理解的是，管道内部空间的横截面面积不需要为圆形。横截面面积任选地为椭圆形、正方形、矩形、三角形、不规则形或其他任意形状。管道103从第一端105至第二端107任选地为非直线的。优选地，从第一端105开始并穿过该装置的流体路径为非直线的，并具有一个或多个弯曲，因此具有更大密度的颗粒会撞击管道内腔的壁。弯曲迫使具有更大质量和冲量的颗粒撞击管道103的壁，而让较轻的雾化颗粒更容易穿过。应理解的是，端105、107的横截面积与在其之间的狭窄内部区域的相对尺寸允许操作者选择颗粒部分，例如用于分离的浮质尺寸。

管道103具有与曲线的下表面相连的曲线上表面。上表面和下表面的曲线形状任选地互相关联或相同，或任选地不受约束，以使管道103在第一端105与第二端107之间的内部尺寸不是恒定的。

管道103与轴115流体地连接。轴115优选地自管道103垂直延伸。任选地，轴115沿与管道103的中心柱呈一定角度延伸。优选地，轴115与管道103为一体。轴115优选地由与管道103相同的材质制成，以便形成单个统一的元件。轴115优选地将管道103桥接至取样装置117。

在一个实施方案中，轴115相对于管道103的中心柱在空间上偏置。在优选实施方案中，图1图示了升高的偏置。这种偏置引导浓稠的液体物质远离轴115并进入到收集器119或管道113的其他较低区域。液体物质比雾化颗粒具有较大的密度和冲量，并当流体移动穿过装置101时趋向于沿直线前进。因此，管道优选地相对于第一端105直线布置，而轴115优选地沿与该直线呈一定角度延伸。优选地，轴115位于管道103的上表面108上。

任选地，轴115设置有较小的开口或重叠开口以在液体通过装置101时进一步防止液体进入。收集器119任选地位于管道103上的第一端105及轴115之间。，管道103优选地形成高度低于第一端105及轴115的下陷形状，以便形成收集器119，从而来自上呼吸道的液体污染物与雾化病菌或存在于来自下呼吸道的流体中的其他物质分离。这防止液体污染物被运送到装置的远端，提高肺泡物质的分离。

在管道第二端107优选地具有腔室125。腔室125具有入口，该入口优选地提供比管道103的第一端105的入口更低的流动阻力。更优选地，腔室入口与管道103的第四区域121具有相同的横截面积。流动阻力的差异允许流体在轴115之前流入腔室125，因为流体会遵循最低阻力的路径。然后流体流入腔室125并注满腔室。优选地，腔室125由柔性的材料制成以使腔室125由于进入流体的存在会膨胀直至最大内部体积。最大内部体积是由腔室125的内部区域及腔室材料的弹性界定的。优选地，腔室由低弹性材料制成。优选地，腔室125是弹性的以在咳嗽过程中提供震动-吸收顺应性。任选地，腔室125由基本不具弹性的材料制成。任选地，腔室由天然或合成材料制成，示例地包括胶乳、橡胶、聚合材料、玻璃、金属或类似物。

在具有柔性腔室125的实施方案中，腔室125的体积会随着来自上呼吸道的呼吸增加至预定量。腔室125膨胀后，进一步膨胀的阻力产生来证明足够的阻力，因此来自下呼吸道的多余的呼出气体会随后进入轴115。在一个实施方案中，浮质物质直接被过滤病菌。在另一实施方案中，在第二腔室中收集全部下呼吸道气体。

腔室125优选地为可在物理力下变形或捕获上呼吸道空气后膨胀的柔性材料。任选地，腔室125为固体材料，如玻璃、金属、硬质聚合体或类似物。

健康成人的平均正常(潮)呼出约为500ml。在这500ml中，前150ml呼出气体来自上呼吸道，包括气管及口咽部空间。这部分气体通常被认为是“死腔”，因为其对肺部的氧气更新没有贡献。后350+ml呼出气体来自下呼吸道及肺泡。因此，腔室125优选地膨胀至150ml然后就提供对进一步膨胀的阻力。然后，将350ml的下呼吸道气体转移至轴115中。通过将前150ml从500ml样本中分离，有可能将前150ml中的污染细菌与随后呼出的350ml气体中所含的存在于肺泡空间内的真正肺炎病菌隔离。

腔室125优选地具有足够的内部体积以捕获所有的上呼吸道气体。优选地，腔室125具有少于300ml的内部体积。任选地，腔室的体积为25ml至300ml。更为优选的是，腔室内部体积为50ml至150ml。最为优选的是，腔室内部体积为100ml至150ml。

根据病人的大小，任选地用不同尺寸的腔室来调整或更换腔室125，以收集不同的体积。例如，儿童可能需要仅收集50ml体积的腔室，而成人可能需要收集300ml体积。

轴115优选地端接或包括采样装置117。采样装置117任选地为检测器或滤器。在优选实施方案中，取样装置117为滤器。滤器优选地为任何适合的材料以允许气态液体通过滤器，并收集包含在流体中的物质如病菌，其包括病毒颗粒、细菌、酵母、菌类或类似物。滤器任选地收集环境污染物，如石棉、玻璃纤维、杀虫剂及类似物。滤器任选地由纸、凝胶、聚合物、玻璃或其他材料制成。该材料优选地可用于收集目标物质。任选地，按一定尺寸制作滤器以便收集某些靶向物质并让其他物质通过。示例性地，滤器用于收集细菌。任选地，细菌为肺炎链球菌。任选地，滤器将收集病毒颗粒。任选地，滤器由反应性材料制成，其可与目标分子或病菌反应，因而将分子或病菌收集在滤器中，而可选择地让非目标通过滤器。在一个实施方案中，滤器在收集目标方面低于100％有效。适用于本发明装置的滤器材料为现有技术中已知的，并可从现有技术中已知的来源获得，例如3M公司(St.Paul，MN)。在优选实施方案中，使用了来自A-M系统公司(Carlsborg，WA)的VBMax滤器。

滤器优选地允许伴随咳嗽的下呼吸道流体的速度和体积快速地通过滤器而没有显著的阻力，因此，来自咳嗽产生的下呼吸道液体的物质容易地被滤器收集。优选地，没有显著阻力是指没有多于在滤器上或其内收集所需的物质所必需的阻力。优选地，该装置提供下呼吸道液体通过轴与检测装置接触的最小阻力。

液体任选地为受治疗者的呼出液体，咳嗽中呼出的液体或快速强迫的呼出物。

在一个实施方案中，滤器存在于连接至轴115的滤筒内。任选地，滤筒127通过压入配合方式连接于轴115。任选地，滤器滤筒127通过螺栓配合、夹持、转接连接器或其他已知的配合方式连接于轴115。

本发明装置于取样装置117及管道103之间任选地包括阀129。优选地，阀129封装在轴115内。应理解，阀任选地放置于轴115与管道103之间，或轴115与取样装置117之间，或滤筒127内。阀优选地会关闭轴115的内部区域以减少或消除从管道103进入轴115的流体流动。阀任选地为止回阀、球阀、隔膜阀、球心阀或类似阀。优选地，阀为止回阀。止回阀的类型示例性地包括球式、隔膜式、摆动式、瓣式、塞式、提升式止回及类似止回阀。在优选实施方案中，阀为球式止回阀。优选地，阀为被动阀，以使除呼出或咳嗽之外的用户输入不需要对装置的正确操作。

本发明装置任选地包括位于第一端105的接嘴137。接嘴137任选地为锥形，而锥度优选不恒定。锥形产生了窄区域143和宽区域145。在呼气过程中，接嘴137优选地向后延伸至受治疗者的牙齿处。这种延伸防止唾液或其他口腔内容物进入装置。这种延伸也减少了进入收集装置的上呼吸道物质的量。优选地，接嘴137在其近端具有入口，其在呼气过程中位于受治疗者牙齿的后部。更优选地，该入口在牙齿后超过10mm。接嘴任选地为圆形、椭圆形、正方形或矩形开口。在优选实施方案中，接嘴的近端开口的横截面积小于管道103的入口横截面积。接嘴构型防止使用时不必要的上呼吸道及口腔物质进入收集装置。通过正确放置装置的入口，唾液和粘液不会大量进入装置。对不同尺寸的病人任选地使用具有不同尺寸的入口的接嘴以收集咳嗽及深呼吸的呼出物。接嘴137可任选地包括单向阀以防止回流。

参阅保持类似标号的图2，轴215优选地位于管道203的窄区域223(文丘里通道)处。不受限于一种操作机构，通过文丘里通道223的增加的流体速度导致轴215内的负压。该负压带动阀229进入闭合位置，因此防止流体在腔室225完全膨胀之前进入轴内。应理解，负压的存在独立于在轴内的阀的存在，以至于仅因为在管道203的文丘里通道223内的流体速度增加，因此防止流体在腔室完全膨胀之前进入轴内。因此，阀是任选的，但是优选。

本发明管道任选地具有第一横截面积209，其被定义为在第一端205处的内横截面积。第二横截面积211是在距离第二端207一定距离处的内横截面积。优选地，第一横截面积209大于第二横截面积211。任选地，第一横截面积209与第二横截面积211相等。应理解，第一横截面积209任选地小于第二横截面积211。第三横截面积213被定义为位于管道203上并位于第一横截面积209与第二横截面积211之间的内横截面积。

优选实施方包括具有第四面积221的管道。优选地，第二面积211小于第三面积213和第四面积221。这迫使流体进入形成有文丘里通道223的较低横截面积区域的面积。文丘里通道是变窄的流体部分，产生较高的流体速度，从而产生通过该流体部分的较低动压。这在上呼吸道液体通过管道203的移动过程中在轴215内产生了负压。当上呼吸道流体通过装置时，文丘里通道223在呼出第一部分时会防止流动向滤器217的运动。

当装置用于受治疗者的口内时，管道203优选地包括界定从受治疗者牙齿到装置第一端的距离的一个或多个位置206。位置206任选地为在管道上可以辨识的区域，用户或管理者可以定位该位置以联合用户的牙齿来正确定位本装置。该位置206任选地与第一端距离大于10mm。任选地，位置206与第一端距离为10到80mm。在最优选的实施方案中，位置206距离第一端20-30mm。位置206任选地具有一个或多个的定位，如直线、颜色改变、脊、通道、凹陷、结合处或其他视觉、触觉、听觉或可测量地识别的部位。

在优选实施方案中，位置由一个或多个脊界定。优选地对脊标出尺寸，使得呼气过程中受治疗者的牙齿会与脊啮合。第一脊231优选地位于管道203的上表面208。第二脊233位于管道203的下表面210。这些脊任选地界定了具有增大的外圆周的区域。通道235任选地位于管道203上的第一端205，起位置的作用。在操作过程中，用户在有脊的点处，将其牙齿配合在通道内。这有助于界定装置在口腔中的位置。优选地，脊231、233距离第一端205为5-80mm。更优选地，脊231、233距离第一端205超过10mm。最优选地，脊231、233距离第一端205为25mm。任选地，第一脊231比第二脊233定位更远离第一端205。偏置定位可舒适地容纳用户的自然覆咬合。任选地，第一脊231比第二脊233定位更靠近第一端205。

收集器219位于窄区域223及脊231、233之间。收集器219定义在管道203的下表面210中的并且低于第一端205下表面和窄区域223下表面的区域。当流体由于管道203的曲线形状从第一端流向窄区域时，这种配置收集不必要的液体。

参阅图3，本发明收集装置任选地具有第二腔室，如位于管道303与轴315之间的电容性腔室339。电容性腔室339用来吸收咳嗽的高压/体积使其缓慢的流出并进入腔室325，而不会允许上呼吸道气体进入滤器。电容性腔室339任选地作为轴315的放大或者是在由于咳嗽引起的压力/体积的快速增加情形下会膨胀的柔性部分。可以要求患者深呼吸，然后咳嗽排出来自肺泡的更多物质。本装置可以容纳由这样咳嗽引起的高压并仍然能隔离下呼吸道物质。

如图4所示，在一种实施方案中，取样装置为一个或多个检测器441。检测器441任选地位于轴415内，以使在受治疗者的呼气过程中，下呼吸道/肺部的浮质暴露于检测器。任选地，管道403内存在有第二检测器。第二检测器优选地位于管道内或者腔室425内的轴的远侧，以使其并没有暴露于下呼吸道空气中并用于检测上呼吸道中目标的存在。任选地，检测器可用于检测细菌、病毒、真菌、抗体、蛋白质、化学品如二氧化碳、一氧化碳、一氧化氮、醇及类似物的存在与否。在一种实施方案中，检测器能够检测受治疗者上呼吸道或下呼吸道中的醇的存在。任选地，检测器为平面式、迷宫、收集器、粘性物质、热或冷平面、金属传感器、或电子传感器、化学或机械传感器。传感器或其他检测器示例性地可用来检测分子或病菌，不论通过色彩手段、光学手段或电子手段或其他化学手段。

本发明装置的一个或多个部分可任选地重复使用的。示例性地，管道可被灭菌，例如通过高压灭菌来重复使用，从而减少来自上次使用的污染可能性。任选地，管道和轴可重复使用的。任选地，整个装置可重复使用的。

虽然优选地使用本发明装置飞第一端位于前牙的后方，但是应理解的是，该装置布置在该牙齿附近、在该牙齿处或在该牙齿前方可以类似地实现功能。

提供一种方法，其用来检测由受治疗者排出(优选咳嗽排出)的下呼吸道的物质的存在与否以排除来自上呼吸道的物质。本发明方法示例性地包括使用本发明装置分离肺部浮质与上呼吸道空气；将肺部浮质与一个或多个取样装置接触，任选地排除上呼吸道空气与取样装置的接触，以及任选地收集取样装置的样本。

本发明方法任选地包括自第二呼吸分离出肺部浮质。本文使用的呼吸为包括吸气和呼气的一个呼吸周期。呼气优选地包括一次或多次咳嗽。最优选的是收集来自一次或多次咳嗽的物质。可操作本发明装置从如所期望一样多的呼吸中分离肺部浮质以提高目标物质的检测。优选地，由于轴的出口自由地排出气体，所以通过收集数次连续的呼出物，如所期望一样多的气体可任选地通过滤器。该装置优选地不需要收集下呼吸道的气体来再次使用或取样。本发明方法优选地收集来自两次呼出气的浮质。本发明方法任选地包括收集多次呼吸的气体。多次呼吸可任选为两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次或更多次呼吸。应理解的是，装置并不限定呼吸的次数。

本发明方法任选地包括收集上呼吸道流体。任选地通过移除呼出气后在腔室内或管道内收集的物质来收集上呼吸道浮质或液体。腔室任选地具有阀或其他收集开口以有利于上呼吸道物质的收集。任选地对上呼吸道浮质取样。为了收集浮质，，第二滤器、检测器或传感器任选地存在于腔室出口部分内或位于其出口部分、管道内、或腔室内。单向阀任选地存在于管道内，优选地朝第二端布置，以使上呼吸道气体可以自由地流入腔室直至最大膨胀。在呼气结束后，用户任选地压扁腔室，任选地迫使收集的上呼吸道气体通过第二取样装置来获取、感知或检测上呼吸道物质，而没有迫使该物质回到管道中从而防止对轴中的滤器可能产生污染。

来自上呼吸道或下呼吸道的物质的检测任选地通过聚合酶链反应(PCR)、实时PCR、逆转录PCR、酶联免疫吸附含量测定法(ELISA)、质谱测定法、液相层析法、索瑟恩印迹法(Southern blotting)、免疫印迹法、诺泽恩印迹法(northern blotting)、酶分析法、培养、细胞感染、其他现有技术中已知的测定法或以上的组合，以选择性地放大或识别来自下呼吸道浮质或上呼吸道液体或浮质的物质。上述的检测或识别方法通常为本领域的技术人员已知并被详细地描述于方法论文中，如Molecular Cloning：A Laboratory Manual，第2版，第1-3卷，Sambrook等人编辑，Cold Spring Harbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，N.Y.，1989；和Current Protocols in Molecular Biology，Ausubel等人编辑，Greene Publishing and Wiley-Interscience，New York，1992(定期更新)。免疫学方法(例如抗原特异性抗体的制备，免疫沉淀和免疫印迹)描述在：例如Current Protocols in Immunology，Coligan等人，John Wiley& Sons，New York，1991；和Methods of Immunological Analysis，Masseyeff等人编辑，John Wiley & Sons，New York，1992中。上述每篇参考的内容以引用方式并入本文。

呈示的疾病的诊断方法包括经由将肺部浮质通过滤器来分离肺部浮质与上呼吸道浮质并排除上呼吸道浮质；收集上呼吸道物质；以及检测病菌、疾病细胞、蛋白质或其他目标在肺部浮质或上呼吸道中的存在与否。疾病任选地通过检测目标来诊断。示例性地，疾病为癌症。用户任选地通过癌症细胞在上呼吸道或下呼吸道的位置来诊断其存在。

提供一种用来检测受治疗者血管中的被分析物的方法。本发明方法包括分离由受治疗者呼出的肺部浮质与上呼吸道浮质；并检测存在于下呼吸道浮质的被分析物在滤器或检测器上的存在与否。

本发明的不同方面通过下述非限制性实施例来举例说明。这些实施例用于说明性目的，并不是对本发明的任何实施的限定。应该理解，在不背离本发明的精神和范围下，可以进行变化和修改。

实施例1

图5图示了呼吸分离和收集装置。该装置包括基本如图2所图示的单件管道及轴。球止回阀存在于轴内。滤器与轴连接并封装于滤筒内。柔性腔室连接于管道的第二端。

对人类受治疗者(病人)取样被乔治亚州理工学院机构审查委员会(Georgia Institute of Technology Institution Review Board)批准为IRBProtocol H08353。要求患者排出深度咳嗽进入设备并持续呼出肺部的残余气体。与单独呼出相比，咳嗽和喷嚏雾化了更多数量的下肺部病毒。

实施例2

氧气分离测试：血液吸收氧气仅发生在下呼吸道(肺泡)，并不在上呼吸道(口、气管)。因此，预期下呼吸道中的氧气水平比上呼吸道中的氧气水平低。周围空气中含有大约21％的氧气，而呼出气体中大约有16.5％的氧气。测试来自上呼吸道腔室中的氧气含量并与来自位于轴上的收集腔室中的样本比较。每一样本中的氧气百分比由测氧计测得(Teledyne Analytical Instruments，型号#GB 300)。使用实施例1的设备重复实验10次，其中统计学显著性定义为P＜0.05水平。

如图6所图示，在通过滤器的下呼吸道样本中氧气的平均百分比为15.9％，而上呼吸道样本的平均值为18.4％。患者所呼吸的房间中空气氧的平均百分比为20.9％。统计的下呼吸道样本显著低于上呼吸道样本或房间空气，p值＜0.0001，n＝10。这些数据表明本发明装置成功地分离下呼吸道气体与上呼吸道气体。

进行第二次测试变化以评定球阀的功能。在没有球阀下，执行氧气分离测试以确定球阀对分离下呼吸道样本与上呼吸道氧气含量的作用。在缺少球止回阀的球部时，与上呼吸道样本的平均氧气百分比为18.9％比较，下呼吸道样本的平均氧气百分比为16.9％(p＜0.0001)。有球阀时，下呼吸道样本的平均氧气百分比为15.9％，没有球阀时为16.9％(p＜0.0001)。

实施例3

检测下呼吸气体中的血液乙醇。摄入的乙醇20分钟后在血流中出现，并在肺泡腔中变为挥发性，而不是在上呼吸道。两名0.02％呼吸乙醇测试者(高级安全装置)与本发明装置连接。一个检测器取样下呼吸道气体并连接于轴。第二检测器布置于腔室内。参与者饮入50proofalcohol，女性60ml，男性80ml。参与者然后用水漱口但不允许吞咽水。20分钟后，参与者饮入一杯8盎司的水，然后如实施例1中所描述那样，深度咳嗽并将残留气体呼入本发明装置。变色晶体被允许显色2分钟。这对呼出酒精测试者被拍照并使用照片编辑软件进行比色分析，然后测量定量饱和度和蓝色水平。

作为对照，下呼吸道浮质的体积被导入腔室，由此通过第二检测器。参与者咳嗽并将残留气体呼入该装置。2分钟后，具有限制性体积的呼吸酒精测试者被拍照并分析。

在所有案例中，下呼吸道样本的颜色改变，而上呼吸道样本没有。差异导致如下p值：饱和度-p＝0.0015，蓝色-p＝0.0019。作为对照，单独测试腔室体积以确保这个体积足以转化比色晶体。由于酒精晶体的三种数值是显著不同的，所以该装置成功地对产生自下呼吸道的并与上呼吸道分离的挥发物进行取样。

实施例4

由文丘里通道产生的负压：实施例1中装置的滤器被填充有50ml空气的薄塑料袋取代，且腔室被移走。在使固定的50ml薄袋放气所需的时间之前，对通过文丘里的流体的方向进行定量。每次放气时，连接至滤器管的50ml袋子完全放气时间平均为1.25+/-0.25秒。表1示出了显示过滤袋放气的文丘里测试的结果。因此，文丘里在轴中产生了负压。这些结果证明在深度咳嗽过程中，装置防止了初始的上呼吸道气体通过收集腔室。

表1

^*在通过装置吹气同时使滤器上方的袋子放气的时间

实施例5

装置在口中的正确定位：实施例1的装置是在正确位置被测试的，其中牙齿位于脊基底的通道内，且为了正确的位置第一端在牙齿近端延伸25mm，并与装置第一端的开口距离牙齿近端小于10mm的不正确位置相比较。在深度咳嗽进入装置后，对于初始的5ml、7.5ml、10ml和15ml口腔水体积，测量并记录进入装置的液体的量。对于每一初始水体积，实验一共重复三次。

当正确放置接嘴时，没有水进入装置，即使当口中开始的水量增至15ml(表2)。在不正确放置装置时，大量水进入了装置。

表2

#统计学显著性

+排入装置中的液体体积

在相对于脸部平面以戏剧性的角度定位时，本发明装置发挥作用。当装置以与脸部平面垂直的任何方向内成45角放置时，没有液体进入装置，只要接嘴正确放置，其中唇部位于接嘴的脊处且开口位于牙齿后部。

实施例6

粘液排除测试：使用2.5ml体积的粘性固态胶状物作为口腔中粘液的替代物。在接嘴正确和不正确放置下，参与者对本装置咳嗽。测量并记录实施例1装置的滤器上的胶状物量。该量与直接将胶状物样本吐入痰杯的对照相比较。当正确定位装置时，没有粘液粘着于装置的滤器。在在滤器上观察到胶状物一次试验中，其量少于初始体积的1％。

实施例7

收集收集器内的液体：测试实施例1的装置，咳嗽前在口中存在有连续增加的1ml、2ml、3ml和4ml水口腔体积，然后测量在深度咳嗽过程中收集器内包含的物质体积。实验重复3次。在初始口腔体积为1ml液体下，深度咳嗽后，将0.5ml液体放置于液体收集器中。收集测试的结果示于表4中。在深度咳嗽过程中，自抵达装置的出口，液体收集器有效收集0.5至0.8ml的口腔液体。

表4

实施例8

实施例1的装置使用了VBMax滤器。进行了细菌过滤效率测试及病毒过滤效率测试。两种测试程序均适用于ASTM F210l。细菌过滤效率测试使用挑战生物体金黄色葡萄球菌(程序号码STP0009 Rev 02)。病毒过滤效率测试使用抗菌素

作为挑战生物体。

发现平均细菌过滤效率为99.99977％。对于病毒过滤效率，在平均颗粒尺寸在2.8μm下，平均过滤效率为99.9975％。

本发明的各种变化，除本文所展示和描述的变化之外，将对上述领域的技术人员来说是明显的。如此变化亦意图落入所附权利要求的范围之内。

本说明书中提及的所有专利和出版物表明本发明所属领域的技术人员的水平。这些专利和出版物以引用的方式并入本文，其程度如同每一单独的申请或出版物明确且单独地以引入方式并入本文。

以上描述是对本发明特定实施方案的示例，但不意味着对实施本发明的限制。以下的权利要求，包括其所有等同形式，意图定义本发明的范围。

Claims (45)

1.一种自受治疗者下呼吸道收集雾化物质样本的方法，包括：

提供收集装置，所述收集装置包括具有第一端和第二端及二者之间变窄的内部横截面积区域的管道，所述管道在所述区域流体地连接于轴，所述轴与滤器连接；

使用所述收集装置分离下呼吸道浮质与上呼吸道浮质；以及

自所述滤器中收集所述下呼吸道浮质。

2.根据权利要求1所述的方法，还包括每次从第二呼吸中分离受治疗者的下呼吸道浮质与上呼吸道浮质，并于所述滤器中从第二呼吸收集所述下呼吸道浮质。

3.根据权利要求1所述的方法，还包括每次从多于一次的呼吸中分离受治疗者的下呼吸道浮质与上呼吸道浮质，并于所述滤器中从多于一次的呼吸收集所述下呼吸道浮质。

4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，还包括收集与所述下呼吸道浮质分离的上呼吸道流体中的物质。

5.一种对雾化肺部物质取样的方法，包括：

提供收集装置，其包括具有第一端及第二端的管道，所述管道与滤器连接；

通过在受治疗者牙齿后一定距离处插入所述收集装置的第一端来分离上呼吸道液体与下呼吸道液体；及

经由将下呼吸道流体通过所述管道来对雾化肺部物质取样，所述下呼吸道流体通过所述滤器来在所述滤器中收集雾化物质。

6.根据权利要求5所述的方法，其中所述距离为所述牙齿后方10毫米或更多。

7.根据权利要求5所述的方法，其中所述距离为所述牙齿后方5至80毫米之间。

8.根据权利要求5所述的方法，其中所述距离为所述牙齿后方20至30毫米之间。

9.根据权利要求5-8任一项所述的方法，其中所述装置还包括位于所述第一开口端及所述第二端之间的所述管道上的可辨别位置，所述位置在从肺部收集雾化物质过程中界定所述距离。

10.根据权利要求5所述的方法，其中所述装置还包括流体地与所述管道连接的轴，所述轴的至少一部分位于所述管道与所述滤器之间。

11.根据权利要求5所述的方法，其中所述装置还包括与在所述第二端与所述管道流体地连接的腔室。

12.根据权利要求5所述的方法，其中所述装置还包括第一横截面积及第二横截面积，所述第二横截面积小于所述第一横截面积并界定变窄的内部区域，所述区域位于所述第一开口端与所述第二端之间。

13.根据权利要求12所述的方法，其中所述装置还包括轴，所述轴在所述区域内与管道流体地连接。

14.一种对下呼吸道物质辨别地取样的方法，包括：

提供收集装置，其包括具有第一开口端及第二端的管道，所述管道与取样装置连接；

通过在受治疗者牙齿后一定距离处插入所述收集装置的所述第一端来分离上呼吸道流体与下呼吸道雾化物质；及

将所述下呼吸道雾化物质与所述取样装置接触。

15.根据权利要求14所述的方法，其中所述取样装置为滤器或检测器。

16.根据权利要求14所述的方法，其中所述距离大于10毫米。

17.根据权利要求14所述的方法，其中所述距离为10至80毫米之间。

18.根据权利要求14所述的方法，其中所述距离为20至30mm之间。

19.根据权利要求14所述的方法，其中所述物质为被分析物。

20.根据权利要求19所述的方法，还包括：

检测与所述取样装置互相反应的被分析物的存在与否。

21.一种从肺部收集雾化物质的装置，包括：

管道，其具有第一开口端及第二端，所述管道与滤器连接；

可辨别位置，其位于所述第一开口端与第二端之间的所述管道上，所述位置在从肺部收集雾化物质过程中界定自受治疗者牙齿至所述装置的所述第一端的距离；及

通过所述管道的流体，所述流体穿过所述滤器并用所述滤器来收集来自肺部的雾化物质。

22.根据权利要求21所述的装置，其中自所述第一端的所述距离大于10mm。

23.根据权利要求21所述的装置，其中自所述第一端的所述距离为10至80mm。

24.根据权利要求21-23任一项所述的装置，还包括与所述管道流体地连接的轴，所述轴的至少一部分位于所述管道与所述滤器之间。

25.根据权利要求21-24任一项所述的装置，还包括在所述第二端与所述管道流体地连接的腔室。

26.根据权利要求21所述的装置，其中所述管道还包括第一横截面积及第二横截面积，所述第二横截面积小于第一横截面积并界定变窄的内部区域，所述区域位于所述第一开口端与所述第二端之间。

27.根据权利要求26所述的装置，还包括在所述区域与所述管道流体地连接的轴。

28.一种从肺部辨别地收集雾化物质的装置，包括：

管道，其具有第一开口端、第二端及在第一开口端与第二端之间的变窄的内部横截面积区域，所述管道在所述区域与流体地轴连接；

所述轴与滤器连接；及

位于所述第一开口端与所述第二开口端之间的所述管道上的位置，所述位置在从肺部收集雾化物质过程中界定自受治疗者牙齿至所述装置的所述第一端的距离。

29.根据权利要求28所述的装置，还包括在所述第二端与所述管道流体地连接的腔室，所述腔室的内部体积小于300ml。

30.根据权利要求28所述的装置，还包括在所述管道中与所述轴大体相对的收集器。

31.根据权利要求28所述的装置，还包括位于所述滤器及所述管道之间的阀。

32.根据权利要求31所述的装置，其中所述阀为隔膜阀、四分之一回转阀、止回阀或球心阀。

33.根据权利要求32所述的装置，其中所述阀为止回阀。

34.根据权利要求32所述的装置，其中所述阀被被流过所述管道的所述区域的流体强迫关闭。

35.根据权利要求28所述的装置，其中所述管道具有与曲线下表面相连的曲线上表面，所述上表面和下表面在所述第一端及所述第二端之间延伸。

36.根据权利要求35所述的装置，其中所述轴在所述上表面与所述管道连接。

37.根据权利要求28所述的装置，其中所述位置为脊。

38.根据权利要求28所述的装置，其中所述位置界定脊，所述脊距离所述管道的所述第一端10毫米或更多。

39.根据权利要求38所述的装置，其中所述脊距离所述管道的所述第一端约为5至80毫米。

40.根据权利要求35所述的装置，其中在收集器的所述下表面低于在所述第一端的所述下表面以及在所述窄区域的所述下表面。

41.根据权利要求28所述的装置，还包括在所述滤器及所述管道之间的第二腔室。

42.根据权利要求28所述的装置，还包括与所述第一端流体地连接的接嘴。

43.根据权利要求42所述的装置，其中所述接嘴具有窄区域及宽区域，所述宽区域具有大于所述窄区域的横截面积，所述接嘴在所述宽区域与所述管道流体地连接。

44.一种分离下呼吸道雾化物质的装置，包括：

管道，其具有第一开口端、第二开口端及位于二者之间的变窄的内部横截面积区域，所述管道在所述区域与轴流体地连接；

所述轴与滤器连接；

收集器，其在所述管道内与所述轴大体相对；

止回阀，其位于所述滤器及所述管道之间；及

腔室，其在所述第二端与管道连接，所述腔室的内部体积少于300ml。

45.一种诊断受治疗者疾病的方法，包括：

分离受治疗者的下呼吸道雾化物质，通过使用如权利要求21-44任一项所述的装置在滤器上收集所述物质来分离；及

检测来自下呼吸道或所述上呼吸道物质的所述雾化物质中病菌的存在与否来诊断疾病的存在。

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