CN102250076A - 一种利伐沙班中间体及利伐沙班的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种利伐沙班中间体，其结构式如下式(III)所示：
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种抗凝血药物利伐沙班中间体及利伐沙班的制备方法。
背景技术
血栓症即局部血液凝块形成，其中，动脉血栓可导致如心肌梗塞、中风、急性冠状动脉综合症和外周动脉疾病等；而静脉血栓则可引发肺栓塞。动静脉血栓是引发心血管疾病的发病与死亡的首要原因，同时，它也是癌症患者死亡的首要原因之一。
静脉血栓栓塞症(VTE)是静脉内血液凝固形成血栓所致的一类疾病，可引起深静脉血栓及其严重并发症——肺栓塞的发生，后者可以很快危及患者生命。由于这类疾病尤其是深静脉血栓症状隐匿，80％没有临床表现的患者被漏诊。因此，其有着“无声杀手”之称。该病是继缺血性心脏病和卒中后的第三大常见心血管疾病，具有很高的发病率和病死率。
传统抗凝药物肝素和华法林是治疗和预防动脉、静脉血栓标准方法，大规模临床试验和临床应用确立了其传统抗凝药物的地位。但肝素为胃肠外给药，顺从性差，不适合长期使用。肝素需要有抗凝血酶才能发挥作用，对凝血酶原复合物中的Xa因子无效，长期应用有导致骨质疏松以及潜在的肝素介导的血小板减少的风险。华法林起效慢，需肝素过渡，INR容易波动且不可预测，与多种食物和药物相互作用，治疗窗窄，需要定期监测，剂量个体化。由于上述这些原因，传统抗凝药物的实际应用在不少国家和地区受到了不同程度的限制。因此，研发一种可口服、能有效抗栓、出血风险低、治疗窗宽且无需常规凝血功能监测的抗凝药物成为急切的临床需求。
由于现有药物尚难有效控制此类药菌感染，因此，药物化学家正努力研制新型抗耐药菌的药物，设计并筛选具有新化学结构、新作用机制或新作用靶位的新抗菌药。
利伐沙班(Rivaroxaban)是一种新型的口服抗凝药物，用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)的形成。它由拜耳医药和强生公司联合研制的全球第一个口服直接Xa因子抑制剂，化学名称为：5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉酮-4-基)苯基)-1，3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺，CAS号：366789-02-8，结构如下所示：
利伐沙班于2008年9月15日和10月1日分别在加拿大和欧盟获得上市批准，商品名为Xarelto。目前利伐沙班已在包括中国在内的29个国家获准上市。新型的抗凝血剂利伐沙班，直接抑制活化凝血因子Xa，凝血效果确切，不需要持续监测。该药物用于经历过髋关节或膝关节置换手术病人的静脉血栓(栓塞)的预防，安全性优于以往所有的抗凝血剂。在疗效相同的情况下，未来在心源性卒中的治疗和预防方面利伐沙班很有可能会取代华法林，利伐沙班在未来可能成为最有活力的抗凝血剂。
目前文献报道利伐沙班的合成方法有以下几种：
WO2005/068456公开报道了以2-氯-噻吩-5-甲酸为原料与三氯化磷发生酰化反应制得2-氯-噻吩-5-甲酰氯，经缩合，溴化，与4-吗啉酮基苯胺反应后环合得到利伐沙班，反应路线如下。
WO 2009/023233公开了吗啉与对氟硝基苯缩合得到4-吗啉硝基苯，用KMnO4氧化制得4-吗啉酮基硝基苯，催化加氢制得4-吗啉酮基苯胺，然后与(R)-环氧氯丙烷反应，与CDI(N，N’-羰基二咪唑)环合，与邻苯二甲酰亚胺钾盐经Geberiel反应后，与甲胺在乙醇溶液中氨解制得手性氨基化合物，与2-氯-噻吩-5-甲酰氯在吡啶催化下制得利伐沙班，反应路线如下所示。
US 2007/157456和WO 2006/055951报道了以氯乙酸乙酯和氨基乙醇为原料，通过以下路线合成利伐沙班。
CN1852902A报道了以苯胺为原料，与氯乙醇在水溶液中回流反应制得2-苯氨基乙醇，与氯乙酰氯在碱性条件下反应制得4-苯基-3-吗啉酮，经硝化反应制得4-吗啉酮基硝基苯，通过催化氢化得到4-吗啉酮基苯胺，与环氧化合物经开环反应，与CDI(N，N’-羰基二咪唑)关环制得消旋化合物利伐沙班，经手性柱拆分得到手性利伐沙班，反应路线如下所示。
上述诸技术方案虽各自有其优点，但存在使用危险的反应试剂丁基锂或叔丁基锂，剧毒试剂光气，或者使用昂贵的原料，且反应路线较长，环境污染严重，成本较高，收率低，不利于工业化生产的缺陷。
发明内容
本发明提供一种新的利伐沙班中间体。
本发明还提供了一种反应步骤简短、反应条件温和、操作简便、对环境友好的利伐沙班的制备方法。
本发明采取以下技术方案：利伐沙班中间体的结构式如下式(III)所示：
熔点：97.5-99.3℃
红外谱图显示，IR(KBr)2872，2101(N＝N＝N)，1737(C＝O)，1644，1516，1416，826cm-1
质谱
MS-EI(m/z)：
317(M+，35.82)，289.1(32.81)，245(100.00)，244(64.50)，219(89.84)，145(76.81)，132(49.84)，118(66.47).
氢谱
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ3.60(dd，J＝4.0Hz，J＝13.5Hz，1H)，3.72(dd，J＝4.5Hz，J＝13.5Hz，1H)，3.76(t，J＝5.0Hz，2H)，3.79-3.89(m，1H)，4.05(t，J＝5.0Hz，2H)，4.10(t，J＝9.0Hz，1H)，4.35(s，2H)，4.78-4.82(m，1H)，7.37(d，J＝9.0Hz，2H)，7.60(d，J＝9.0Hz，2H)ppm
碳谱
13C NMR(CDCl3，125MHz)δ47.38，49.66，53.00，64.09，68.53，70.67，119.06，119.09，126.24，136.63，137.30，153.92，166.90ppm.
本发明利伐沙班的制备方法，按如下步骤进行：
步骤A：在催化剂作用下将4-(4-异氰酸酯基苯基)-3-吗啉酮(I)与(R)-环氧氯丙烷反应得到化合物(II)；
步骤B：化合物(II)与叠氮化钠反应得到化合物(III)；
步骤C：化合物(III)经催化氢化还原得到化合物(IV)；
步骤D：化合物(IV)与6-氯噻吩-2-甲酰氯反应得到化合物(V)。
反应方程式如下：
下面对上述反应作具体说明：
本发明步骤A可按照如下步骤进行：将化合物(I)溶于有机溶剂，在催化剂存在下与(R)-环氧氯丙烷反应4～12小时，萃取、浓缩、重结晶得到化合物(II)。
所述的利伐沙班化合物(V)的制备方法，步骤A中，有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、乙腈，氯苯中的一种或一种以上的混合溶剂。
所述的利伐沙班化合物(V)的制备方法，步骤A中，催化剂选自二碘化镁、二溴化镁、二氯化镁、高氯酸镁、三氟甲磺酸镁，催化剂的摩尔用量可以是化合物(I)的10-100％，优选20-50％。
所述的利伐沙班化合物(V)的制备方法，步骤A中，所述的重结晶有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、正己烷、异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种或一种以上的混合物。
所述的利伐沙班化合物(V)的制备方法，其中化合物(II)通过常规的重结晶方法或柱层析方法得到。
所述的利伐沙班化合物(V)的制备方法，步骤A中，其投料摩尔比为化合物(I)∶(R)-环氧氯丙烷为1∶1～4，优选1∶1～1.5；有机溶剂的用量以化合物(I)的质量计为4～15mL/g，优选8～12mL/g。
所述的利伐沙班化合物(V)的制备方法，其中步骤B按照如下操作进行：在反应容器中加入化合物(II)，加入溶剂，加热反应5-10小时，萃取、浓缩得到化合物(III)。
所述的利伐沙班化合物(V)的制备方法，其中步骤B中投料摩尔比化合物(II)∶叠氮化钠为1∶1～5，优选为1∶1.5～3。所述有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)、二氧六环、乙腈中的一种或一种以上的混合物。有机溶剂的用量以化合物(II)的质量计为4～15mL/g，优选6～10mL/g。
所述的利伐沙班化合物(V)的制备方法，其中步骤B所述的反应温度为60-90℃。
所述的利伐沙班化合物(V)的制备方法，其中步骤C操作如下：将化合物(III)溶解在有机溶剂中，加入催化剂，氢化还原，过滤；在滤液中加入碱和酰化试剂，搅拌、反应，萃取、浓缩得到化合物(IV)。
所述的利伐沙班化合物(V)的制备方法，其中步骤C所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯中的一种或一种以上的混合物。有机溶剂的用量以化合物(III)的质量计为6～16mL/g，优选8～12mL/g。
所述的利伐沙班化合物(V)的制备方法，其中步骤C所述的加氢催化剂可以是钯碳或雷尼镍，用量以化合物(III)的质量计为1-20％，优选5-10％。反应温度为20-60℃，优选为25-50℃。
所述的利伐沙班化合物(V)的制备方法，其中步骤C所述的催化氢化反应，可以采用加压或常压催化氢化。
所述的利伐沙班化合物(V)的制备方法，其中步骤C氢化还原反应结束后，蒸除溶剂后进行酰化反应，也可以不蒸除溶剂直接进行酰化反应。
所述的利伐沙班化合物(V)的制备方法，其中步骤C所述的酰化试剂选自5-氯-2-噻吩甲酰氯、5-氯-2-噻吩甲酸，其投料摩尔比为化合物(III)∶酰化试剂为1∶1～3，优选1∶1.5～2。
所述的利伐沙班化合物(V)的制备方法，其中步骤C中的碱为有机碱或无机碱，有机碱选自二乙胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2，6-甲基吡啶，4-二甲氨基吡啶，哌啶；无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙。其投料摩尔比为化合物(III)∶碱为1∶1～3，优选1∶1～2。
所述的利伐沙班化合物(V)的制备方法，其中步骤D所述的酰化试剂为6-氯噻吩-2-甲酰氯，其投料摩尔比为化合物(IV)∶酰化试剂为1∶1～2，优选1∶1.0～1.5。
所述的利伐沙班化合物(V)的制备方法，其中步骤D中的碱为有机碱或无机碱，有机碱选自二乙胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2，6-甲基吡啶，哌啶；无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙。其投料摩尔比为化合物(III)∶碱为1∶1～3，优选1∶1～2。
与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
①选用的催化剂廉价，且对环境友好；
②一步法建立利伐沙班母核结构；
③具有高度立体选择性；
④操作过程无需低温及无水、无氧等苛刻条件。
本发明利伐沙班的制备方法具有反应条件温和、操作简便、原子利用率高、对环境友好、生产成本低等优点，适合于工业化生产。
附图说明
图1按照实施例10制备的化合物III的质谱。
图2按照实施例11制备的化合物III的核磁共振碳谱。
图3按照实施例11制备的化合物III的红外谱图。
图4按照实施例12制备的化合物III的核磁共振氢谱。
具体实施例
下面通过具体实施例对本发明的技术方案作进一步说明。但本领域的普通技术人员应当认识到，本发明并不限于这些实施例。
实施例14-吗啉酮苯基噁唑烷酮的合成
称取4-(4-异氰酸酯基苯基)-3-吗啉酮(1.09g，5mmol)和(R)-环氧氯丙烷(0.51g，5.5mmol)于25ml单口烧瓶中，加入10ml四氢呋喃搅拌溶解，然后加入MgI2(2.5mmol)，50℃搅拌反应4h，加入5％硫代硫酸钠水溶液，二氯甲烷萃取，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得到灰白色固体1.24g，收率80％。
实施例24-吗啉酮苯基噁唑烷酮的合成
称取4-(4-异氰酸酯基苯基)-3-吗啉酮(1.09g，5mmol)和(R)-环氧氯丙烷(0.51g，5.5mmol)于25ml单口烧瓶中，加入10ml四氢呋喃搅拌溶解，然后加入MgBr2(2.5mmol)，50℃加热搅拌反应5h，加入5％硫代硫酸钠水溶液，二氯甲烷萃取，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得到灰白色固体1.21g，收率78％。
实施例34-吗啉酮苯基噁唑烷酮的合成
称取4-(4-异氰酸酯基苯基)-3-吗啉酮(1.09g，5mmol)和(R)-环氧氯丙烷(0.51g，5.5mmol)于25ml单口烧瓶中，加入10ml四氢呋喃搅拌溶解，然后加入MgCl2(2.5mmol)，50℃加热搅拌反应8h，加入5％硫代硫酸钠水溶液，二氯甲烷萃取，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得到灰白色固体0.93g，收率60％。
实施例44-吗啉酮苯基噁唑烷酮的合成
称取4-(4-异氰酸酯基苯基)-3-吗啉酮(1.09g，5mmol)和(R)-环氧氯丙烷(0.51g，5.5mmol)于25ml单口烧瓶中，加入10ml二氯甲烷搅拌溶解，然后加入MgI2(2.5mmol)，室温搅拌反应6h，加入5％硫代硫酸钠水溶液，二氯甲烷萃取，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得到灰白色固体1.12g，收率76％。
实施例54-吗啉酮苯基噁唑烷酮的合成
称取4-(4-异氰酸酯基苯基)-3-吗啉酮(1.09g，5mmol)和(R)-环氧氯丙烷(0.51g，5.5mmol)于25ml单口烧瓶中，加入10ml二氯甲烷搅拌溶解，然后加入MgBr2(2.5mmol)，室温搅拌反应8h，加入5％硫代硫酸钠水溶液，二氯甲烷萃取，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得到灰白色固体1.24g，收率80％。
实施例64-吗啉酮苯基噁唑烷酮的合成
称取4-(4-异氰酸酯基苯基)-3-吗啉酮(1.09g，5mmol)和(R)-环氧氯丙烷(0.51g，5.5mmol)于25ml单口烧瓶中，加入10ml二氯甲烷搅拌溶解，然后加入MgCl2(2.5mmol)，室温搅拌反应12h，加入5％硫代硫酸钠水溶液，二氯甲烷萃取，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得到灰白色固体0.98g，收率63％。
实施例74-吗啉酮苯基噁唑烷酮的合成
称取4-(4-异氰酸酯基苯基)-3-吗啉酮(1.09g，5mmol)和(R)-环氧氯丙烷(0.51g，5.5mmol)于25ml单口烧瓶中，加入10ml乙腈搅拌溶解，然后加入MgI2(2.5mmol)，50℃加热搅拌反应4h，加入5％硫代硫酸钠水溶液，二氯甲烷萃取，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得到灰白色固体1.16g，收率75％。
实施例84-吗啉酮苯基噁唑烷酮的合成
称取4-(4-异氰酸酯基苯基)-3-吗啉酮(1.09g，5mmol)和(R)-环氧氯丙烷(0.51g，5.5mmol)于25ml单口烧瓶中，加入10ml甲苯搅拌溶解，然后加入MgI2(2.5mmol)，50℃加热搅拌反应4h，加入5％硫代硫酸钠水溶液，二氯甲烷萃取，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得到灰白色固体1.12g，收率72％。
实施例94-吗啉酮苯基噁唑烷酮的合成
称取4-(4-异氰酸酯基苯基)-3-吗啉酮(1.09g，5mmol)和(R)-环氧氯丙烷(0.51g，5.5mmol)于25ml单口烧瓶中，加入10ml 1，2-二氯乙烷搅拌溶解，然后加入MgI2(2.5mmol)，50℃加热搅拌反应10h，加入5％硫代硫酸钠水溶液，二氯甲烷萃取，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得到灰白色固体1.05g，收率68％。
实施例104-吗啉酮苯基噁唑烷酮叠氮化物(化合物III)的合成
向25ml单口瓶中加入4-吗啉酮苯基噁唑烷酮2.33g(7.5mmol)，叠氮化钠1.56g(24mmol)和DMF(18ml)，加热至80℃反应12h，加水，加入150ml乙酸乙酯，少量水萃取多次除去DMF，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得产物2.13g，收率89.5％。
实施例114-吗啉酮苯基噁唑烷酮叠氮化物(化合物III)的合成
向25ml单口瓶中加入4-吗啉酮苯基噁唑烷酮2.33g(7.5mmol)，叠氮化钠1.56g(24mmol)和1，4-二氧六环(18ml)，加热至80℃反应12h，加水，加入150ml乙酸乙酯，少量水萃取多次除去DMF，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得产，物2.13g，收率89.5％。
实施例124-吗啉酮苯基噁唑烷酮叠氮化物(化合物III)的合成
向25ml单口瓶中加入4-吗啉酮苯基噁唑烷酮2.33g(7.5mmol)，叠氮化钠1.56g(24mmol)和DMSO(18ml)，加热至80℃反应12h，加水，加入150ml乙酸乙酯，少量水萃取多次除去DMF，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得产物2.01g，收率84％。
实施例13利伐沙班的合成
向100ml单口瓶加入(R)-4-吗啉酮苯基噁唑烷酮叠氮化物825mg(2.6mmol)，用30ml乙醇溶解，加入5％Pd-C(200mg)，常温常压加氢12h，过滤除去催化剂，蒸除溶剂，用乙酸乙酯溶解，加入三乙胺360mg(3.6mmol)和2-氯-噻吩-5-甲酰氯685mg(3.2mmol)，室温搅拌3h，加水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得利伐沙班，总收率83％，熔点229.3-230.7℃。
实施例14利伐沙班的合成
向100ml单口瓶加入(R)-4-吗啉酮苯基噁唑烷酮叠氮化物825mg(2.6mmol)，用30ml乙酸乙酯溶解，加入5％Pd-C(200mg)，常温常压加氢12h，过滤除去催化剂，蒸除溶剂，用乙酸乙酯溶解，加入三乙胺360mg(3.6mmol)和2-氯-噻吩-5-甲酰氯685mg(3.2mmol)，室温搅拌3h，加水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得利伐沙班，总收率82％，熔点229.3-230.7℃。
实施例15利伐沙班的合成
向100ml单口瓶加入(R)-4-吗啉酮苯基噁唑烷酮叠氮化物825mg(2.6mmol)，用30ml乙醇溶解，加入雷尼镍催化剂(200mg)，常温常压加氢12h，然后过滤除去催化剂，蒸除溶剂，用乙酸乙酯溶解，加入三乙胺525mg(5.2mmol)和2-氯-噻吩-5-甲酰氯685mg(3.2mmol)，室温搅拌3h，加水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得利伐沙班，总收率81％，熔点229.3-230.7℃。
实施例16利伐沙班的合成
向100ml单口瓶加入(R)-4-吗啉酮苯基噁唑烷酮叠氮化物825mg(2.6mmol)，用30ml乙酸乙酯溶解，加入雷尼镍催化剂(200mg)，常温常压加氢12h，过滤除去催化剂，蒸除溶剂，用乙酸乙酯溶解，加入三乙胺525mg(5.2mmol)和2-氯-噻吩-5-甲酰氯685mg(3.2mmol)，室温搅拌3h，加水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得利伐沙班，总收率78％，熔点229.3-230.7℃。
以上对本发明的优选实施例作了详细说明，对本领域的普通技术人员而言，依据本发明提供的思想，在本发明具体实施方式、应用范围上均会有改变之处，而这些改变也应视为本发明的保护范围。
Claims (12)
1.一种利伐沙班中间体，其结构式如下式(III)所示：
2.一种利伐沙班的制备方法，其特征是按以下步骤进行：
步骤A：在催化剂作用下将4-(4-异氰酸酯基苯基)-3-吗啉酮(I)与(R)-环氧氯丙烷反应得到化合物(II)；
步骤B：化合物(II)与叠氮化钠反应得到化合物(III)；
步骤C：化合物(III)经催化氢化还原得到化合物(IV)；
步骤D：化合物(IV)与6-氯噻吩-2-甲酰氯反应得到化合物(V)；
反应方程式如下：
3.如权利要求2所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于：
步骤A：将化合物(I)溶于有机溶剂，在催化剂存在下与(R)-环氧氯丙烷反应4～12小时，萃取、浓缩、重结晶得到化合物(II)；
步骤B：将化合物(II)溶于有机溶剂，加入叠氮化钠，加热反应6-12小时，萃取、浓缩得到化合物(III)；
步骤C：将化合物(III)溶解在有机溶剂中，加入催化剂，氢化还原，过滤，浓缩得到化合物(IV)；
步骤D：化合物(IV)溶于有机溶剂，加入碱和酰化试剂，搅拌反应，萃取、浓缩、分离得到化合物(V)。
4.如权利要求2或3所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于：步骤A中，所述的有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、氯苯中的一种或一种以上的混合溶剂。
5.如权利要求2或3所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于：步骤A中，所述的催化剂选自二碘化镁、二溴化镁、二氯化镁、高氯酸镁、三氟甲磺酸镁，催化剂的摩尔用量为化合物(I)的10～100％。
6.如权利要求2所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于：步骤A中，反应物的摩尔比为化合物(I)∶(R)-环氧氯丙烷＝1∶1～4。
7.如权利要求2或3所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于：步骤B中，所用的溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)、二氧六环、乙腈中的一种或一种以上的混合溶剂。
8.如权利要求2或3所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于：步骤C中，所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯中的一种或一种以上的混合溶剂。
9.如权利要求2或3所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于：步骤C中，所述的催化剂选自钯碳或雷尼镍，催化剂用量为化合物(III)质量的1～10％。
10.如权利要求2或3所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于：步骤C氢化还原结束后，蒸除溶剂后进行步骤D。
11.如权利要求2或3所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于：步骤D中，所述的酰化试剂为6-氯噻吩-2-甲酰氯，加入量摩尔比为化合物(IV)∶酰化试剂为1∶1～2。
12.如权利要求2或3所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于：步骤D中，碱为有机碱或无机碱，有机碱选自二乙胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2，6-甲基吡啶，哌啶；无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙，加入量摩尔比为化合物(III)∶碱为1∶1～3。
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