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CN102256924A - 羟基取代产物的制造方法 - Google Patents

羟基取代产物的制造方法 Download PDF

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CN102256924A
CN102256924A CN2009801512911A CN200980151291A CN102256924A CN 102256924 A CN102256924 A CN 102256924A CN 2009801512911 A CN2009801512911 A CN 2009801512911A CN 200980151291 A CN200980151291 A CN 200980151291A CN 102256924 A CN102256924 A CN 102256924A
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CN2009801512911A
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石井章央
安本学
植田浩司
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Central Glass Co Ltd
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Central Glass Co Ltd
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Abstract

通过在有机碱和亲核试剂(X-)的存在下使醇类与磺酰氟(SO2F2)反应，可以制造羟基取代产物。本发明是在大规模使用中可使用廉价反应剂的、并且操作、纯化可简便地进行的、废弃物少的工业制造方法，也适合应用于光学活性羟基取代产物的制造、特别是光学活性α-羟基取代酯类和光学活性4-羟基取代脯氨酸类的制造。本发明解决了现有技术的所有问题，在工业上也是可实施的制造方法。

Description

羟基取代产物的制造方法
技术领域
本发明涉及作为医药/农药中间体而重要的羟基取代产物的制造方法。
背景技术
羟基取代产物是重要的医药/农药中间体。作为与本发明相关的制造技术，公开有使用偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)和三苯基膦的光延反应(Mitsunobu reaction)(专利文献1)、和在转化为离去基团甲磺酰氧基(mesyloxy)后与亲核试剂反应的方法(非专利文献1)。
本申请人公开了利用磺酰氟(SO2F2)和有机碱的组合的醇类的脱羟基氟化反应(专利文献2)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特表2007-537300号公报
专利文献2：日本特开2006-290870号公报
非专利文献
非专利文献1：Bioorganic & Medicinal Chemistry(美国)，2008年，第16卷，p.578-585
发明内容
本发明的目的在于提供羟基取代产物的工业制造方法。为此，需要解决现有技术的问题。
在专利文献1中，大规模使用中需要使用较昂贵的偶氮二甲酸二乙酯、三苯基膦。另外，由于计量地生成难以与目标化合物分离的副产物，因此需要柱色谱法等复杂的纯化。
非专利文献1中，由于是包括经由反应性中间体的2个步骤的制造方法，因此存在操作复杂、以及伴随而来的废弃物增加的问题。
专利文献2中，由于反应体系内同时生成的氟磺酸酯类与氟离子(F-)的取代反应极快速，因此即使如本发明这样在除氟离子以外的亲核试剂(X-)的存在下进行反应，也完全不能明确作为本发明目标产物的羟基取代产物是否能选择性地优先得到氟化物(参见路线1)。
路线1
Figure BPA00001389578200021
热切期望这样在大规模使用中可使用廉价反应剂的、并且操作、纯化可简便地进行的、废弃物少的工业制造方法。
本发明人等基于上述问题进行了深入探讨，结果发现，通过在有机碱和特定的亲核试剂的存在下使醇类与磺酰氟反应，能够制造羟基取代产物。作为原料基质，优选光学活性醇类，特别优选光学活性α-羟基酯类和光学活性4-羟基脯氨酸类，所得的光学活性羟基取代产物(特别是光学活性α-羟基取代酯类和光学活性4-羟基取代脯氨酸类)是非常重要的医药/农药中间体。
本发明的制造条件与专利文献2中公开的脱羟基氟化反应的条件类似，但在除氟离子以外的特定亲核试剂的存在下进行反应，由此，能够明确来自亲核试剂的各种羟基取代产物选择性地优先得到氟化物。亲核试剂是由X-表示的1价的阴离子，作为构成该亲核试剂(X-)的X，可以列举卤素原子如氯、溴或碘、叠氮基、硝基氧基、氰基、氰硫基、甲酰氧基、烷基羰基氧基、取代烷基羰基氧基、芳基羰基氧基或取代芳基羰基氧基。其中，优选卤素原子如氯、溴或碘、叠氮基、甲酰氧基、烷基羰基氧基、取代烷基羰基氧基、芳基羰基氧基和取代芳基羰基氧基，特别优选卤素原子如氯、溴或碘、以及叠氮基，所期望的反应非常良好地进行。
这样，发现了作为羟基取代产物的制造方法而非常有用的方法，从而完成了本发明。
即，本发明提供包括[发明1]～[发明4]在内的羟基取代产物的工业制造方法。
[发明1]
一种羟基取代产物的制造方法，其通过在有机碱和亲核试剂(X-)的存在下使通式[1]所示的醇类与磺酰氟(SO2F2)反应，制造通式[2]所示的羟基取代产物。
Figure BPA00001389578200031
[式中，R1、R2和R3各自独立地表示氢原子、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳环基、取代芳环基、甲酰基、烷基羰基、取代烷基羰基、芳基羰基、取代芳基羰基、烷氧羰基、取代烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、取代烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、取代芳基氨基羰基或氰基。也可以采用除氢原子、甲酰基、氨基羰基和氰基以外的2个取代基通过碳原子之间的共价键或介由杂原子的共价键形成的环状结构。X表示卤素原子如氯、溴或碘、叠氮基、硝基氧基、氰基、氰硫基、甲酰氧基、烷基羰基氧基、取代烷基羰基氧基、芳基羰基氧基或取代芳基羰基氧基]
[发明2]
一种光学活性羟基取代产物的制造方法，其通过在有机碱和亲核试剂(Y-)的存在下使通式[3]所示的光学活性醇类与磺酰氟(SO2F2)反应，制造通式[4]所示的光学活性羟基取代产物。
Figure BPA00001389578200041
[式中，R4和R5各自独立地表示烷基、取代烷基、甲酰基、烷基羰基、取代烷基羰基、芳基羰基、取代芳基羰基、烷氧羰基、取代烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、取代烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、取代芳基氨基羰基或氰基，且R4和R5不采用相同的取代基。也可以采用除甲酰基、氨基羰基和氰基以外的2个取代基通过碳原子之间的共价键或介由杂原子的共价键形成的环状结构。Y表示卤素原子如氯、溴或碘、叠氮基、甲酰氧基、烷基羰基氧基、取代烷基羰基氧基、芳基羰基氧基或取代芳基羰基氧基。“*”表示不对称碳，且不对称碳的立体化学通过反应而发生翻转]
[发明3]
一种光学活性α-羟基取代酯类的制造方法，其通过在有机碱和亲核试剂(Z-)的存在下使由通式[5]表示的光学活性α-羟基酯类与磺酰氟(SO2F2)反应，制造由通式[6]表示的光学活性α-羟基取代酯类。
[式中，R6和R7各自独立地表示烷基或取代烷基。也可以采用2个取代基通过碳原子之间的共价键或介由杂原子的共价键形成的环状结构。Z表示卤素原子如氯、溴或碘、或者叠氮基。“*”表示不对称碳，且经过反应后不对称碳的立体化学翻转]
[发明4]
一种光学活性4-羟基取代脯氨酸类的制造方法，其通过在有机碱和亲核试剂(Z-)的存在下使由通式[7]表示的光学活性4-羟基脯氨酸类与磺酰氟(SO2F2)反应，制造由通式[8]表示的光学活性4-羟基取代脯氨酸类。
Figure BPA00001389578200052
[式中，R8表示仲氨基的保护基，R9表示羧基的保护基。Z表示卤素原子如氯、溴或碘、或者叠氮基。2个“*”各自表示不对称碳，且2位的不对称碳的立体化学通过反应而得以保持、4位的不对称碳的立体化学通过反应而翻转]
具体实施方式
下面说明本发明与现有技术相比有利的方面。
本发明中使用的磺酰氟，作为熏蒸剂而被广泛使用，是大规模使用中廉价的反应剂。另外，本发明的制造方法为1个步骤，而且不产生难以分离的副产物，因此操作、纯化可以简便地进行，废弃物少。进而，由于不对称碳的立体化学通过反应而高度翻转，因此通过使用光学纯度高的醇类，能够以高光学纯度得到立体化学翻转了的羟基取代产物。
这样，本发明解决了现有技术的所有问题，是工业上也可以实施的制造方法。
对本发明的羟基取代产物的制造方法详细地进行说明。
本发明是通过在有机碱和亲核试剂的存在下使通式[1]所示的醇类与磺酰氟反应而制造通式[2]所示的羟基取代产物的方法。
通式[1]所示的醇类的R1、R2和R3，各自独立地表示氢原子、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳环基、取代芳环基、甲酰基、烷基羰基、取代烷基羰基、芳基羰基、取代芳基羰基、烷氧羰基、取代烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、取代烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、取代芳基氨基羰基或氰基。其中，优选如下光学活性醇类：3个取代基中，1个为氢原子，其余2个不采用相同的取代基，而各自独立地采用烷基、取代烷基、甲酰基、烷基羰基、取代烷基羰基、芳基羰基、取代芳基羰基、烷氧羰基、取代烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、取代烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、取代芳基氨基羰基或氰基；特别优选如下光学活性α-羟基酯类以及仲氨基和羧基被保护基保护的光学活性4-羟基脯氨酸类：3个取代基中，1个为氢原子，另1个为烷氧羰基或取代烷氧羰基，剩下的1个采用烷基或取代烷基。
烷基可以采用碳原子数为1～18的、直链或支链的链式或者环式(碳原子数为3以上时)结构。本说明书中的烯基是上述烷基的任意2个相邻碳原子的单键以任意数量替换为双键的烯基，该双键的立体化学可以采用E型、Z型、或者E型和Z型的混合物[也包括键合了羟基的碳原子上没有直接键合烯碳(SP2碳)的情况]。本说明书中的炔基可以是上述烷基的任意2个相邻碳原子的单键以任意数量替换为三键的基团[也包括键合了羟基的碳原子上没有直接键合炔碳(SP碳)的情况]。芳环基可以采用碳原子数为1～18的如下基团：苯基、萘基、蒽基等芳香族烃基、或者吡咯基、呋喃基、噻吩基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基等含有氮原子、氧原子或硫原子等杂原子的芳香族杂环基。甲酰基由-COH表示。烷基羰基(-COR)的烷基(R)与上述的烷基相同。芳基羰基(-COAr)的芳基(Ar)与上述的芳环基相同。烷氧羰基(-CO2R)的烷基(R)与上述的烷基相同。氨基羰基由-CONH2表示。烷基氨基羰基(-CONHR或-CONR2)的烷基(R)与上述的烷基相同。芳基氨基羰基(-CONHAr或-CONAr2)的芳基(Ar)与上述的芳环基相同。
该烷基、烯基、炔基、芳环基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、烷基氨基羰基和芳基氨基羰基，也可以在任意碳原子上以任意数量以及任意组合具有取代基(分别对应取代烷基、取代烯基、取代炔基、取代芳环基、取代烷基羰基、取代芳基羰基、取代烷氧羰基、取代烷基氨基羰基和取代芳基氨基羰基)。作为所述的取代基，可以列举：卤素原子如氟、氯、溴、碘，叠氮基，硝基，甲基、乙基、丙基等低级烷基，氟代甲基、氯代甲基、溴代甲基等低级卤代烷基，甲氧基、乙氧基、丙氧基等低级烷氧基，氟代甲氧基、氯代甲氧基、溴代甲氧基等低级卤代烷氧基，二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基等低级烷基氨基，甲硫基、乙硫基、丙硫基等低级烷硫基，氰基，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基等低级烷氧羰基，氨基羰基，二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、二丙基氨基羰基等低级烷基氨基羰基，低级烯基、低级炔基等不饱和基团，苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基等芳环基，苯氧基、萘氧基、吡咯烷氧基、呋喃氧基、噻吩氧基等芳香环氧基，哌啶基、哌啶子基、吗啉基等脂肪族杂环基，羟基，被保护的羟基、氨基(也包括氨基酸或肽残基)、被保护的氨基、硫醇基、被保护的硫醇基、醛基、被保护的醛基、羧基、被保护的羧基等。
需要说明的是，在本说明书中，下列各用语分别表示以下说明的含义。“低级”是指碳原子数为1～6的、直链或支链的链式、或者环式(碳原子数为3以上的情况)。“不饱和基团”为双键时(烯基)，可以采用E型或Z型两种几何异构。作为“羟基、氨基、硫醇基、醛基和羧基的保护基”，可以使用Protective Groups inOrganic Synthesis，Third Edition，1999，John Wiley & Sons，Inc.中记载的保护基等(也可以由1个保护基同时保护2个以上的官能团)。另外，对于“不饱和基团”、“芳环基”、“芳香环氧基”和“脂肪族杂环基”而言，也可以被卤素原子、叠氮基、硝基、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级烷基氨基、低级烷基硫基、氰基、低级烷氧羰基、氨基羰基、低级烷基氨基羰基、羟基、被保护的羟基、氨基、被保护的氨基、硫醇基、被保护的硫醇基、醛基、被保护的醛基、羧基、被保护的羧基等取代。这些取代基中，虽然也有在有机碱和亲核试剂的存在下与磺酰氟反应的情况，但通过采用适宜的反应条件，能够良好地进行所期望的反应。
通式[1]所示的醇类的R1、R2和R3，也可以采用除氢原子、甲酰基、氨基羰基和氰基以外的2个取代基通过碳原子之间的共价键或介由杂原子(氮原子、氧原子或硫原子等)的共价键形成的环状结构。
通式[1]所示的醇类的R1、R2和R3为各不相同的取代基时，键合了羟基的碳原子成为不对称碳，该不对称碳的立体化学通过反应而发生翻转。目标化合物为光学活性体时，可以使用光学活性的醇类作为原料基质(当然，也可以根据目标化合物而使用外消旋的醇类)。
通式[3]所示的光学活性醇类的R4和R5，各自独立地表示烷基、取代烷基、甲酰基、烷基羰基、取代烷基羰基、芳基羰基、取代芳基羰基、烷氧羰基、取代烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、取代烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、取代芳基氨基羰基或氰基，且R4和R5不采用相同的取代基。这些取代基与通式[1]所示的醇类的R1、R2和R3中所说明的各自所对应的取代基定义相同。
通式[3]所示的光学活性醇类的R4和R5，也可以采用除甲酰基、氨基羰基和氰基以外的2个取代基通过碳原子之间的共价键或介由杂原子(氮原子、氧原子或硫原子等)的共价键形成的环状结构(例如，光学活性羟基环烷类等)。
通式[3]所示的光学活性醇类的“*”表示不对称碳，且不对称碳的立体化学通过反应而发生翻转。
通式[3]所示的光学活性醇类的不对称碳的立体化学，可以根据目标化合物的立体化学而适当使用R型或S型。所述的光学纯度为70％ee(对映体过量率)以上即可，优选为80％ee以上，特别优选为90％ee以上。
通式[5]所示的光学活性α-羟基酯类的R6和R7，各自独立地表示烷基或取代烷基。这些取代基与通式[1]所示的醇类的R1、R2和R3中所说明的各自所对应的取代基定义相同。
通式[5]所示的光学活性α-羟基酯类的R6和R7，也可以采用2个取代基通过碳原子之间的共价键或介由杂原子(氮原子、氧原子或硫原子等)的共价键形成的环状结构(例如，光学活性α-羟基内酯类等)。
通式[5]所示的光学活性α-羟基酯类的“*”表示不对称碳，且不对称碳的立体化学通过反应而发生翻转。
通式[5]所示的光学活性α-羟基酯类的不对称碳的立体化学，可以根据目标化合物的立体化学而适当地使用R型或S型。所述的光学纯度为80％ee以上即可，优选为90％ee以上，特别优选为95％ee以上。
作为本发明的优选的原料基质的、通式[5]所示的光学活性α-羟基酯类，可以参考Synthetic Communications(美国)，1991年，第21卷，p.2165-2170等，由市售的各种光学活性α-氨基酸类同样地制造。另外，该酯类的一些已市售，实施例中使用的(S)-乳酸的乙酯使用了市售品。通式[1]所示的醇类和通式[3]所示的光学活性醇类也大多有市售。
通式[7]所示的光学活性4-羟基脯氨酸类的R8表示仲氨基的保护基，作为所述的保护基，可以列举苄氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基、3-硝基-2-吡啶硫酰苯基、对甲氧基苄氧羰基等。其中，优选苄氧羰基和叔丁氧羰基，特别优选叔丁氧羰基。
通式[7]所示的光学活性4-羟基脯氨酸类的R9表示羧基的保护基，作为所述的保护基，可以列举甲基、乙基、叔丁基、三氯乙基、苯甲酰甲基、苄基、4-硝基苄基、4-甲氧基苄基等。其中，优选甲基、乙基、叔丁基和苄基，特别优选甲基和乙基。
作为本发明的优选的原料基质的、通式[7]所示的光学活性4-羟基脯氨酸类，可以参考第4版实验化学讲座22有机合成IV酸·氨基酸·肽(丸善，1992年，p.193-309)等，由市售的光学活性4-羟基脯氨酸制造。另外，有利用仲氨基的保护基R8和羧基的保护基R9的组合的市售品，也可以使用这些市售品。此外，通式[7]所示的光学活性4-羟基脯氨酸类中，仲氨基的保护基R8为叔丁氧羰基、羧基的保护基R9为甲基的化合物(2位S构型、4位R构型)，可以根据Tetrahedron Letters(英国)，1998年，第39卷，p.1169-1172，由光学活性4-羟基脯氨酸甲酯的盐酸盐容易地制造。
通式[7]所示的光学活性4-羟基脯氨酸类的2个“*”各自表示不对称碳，且2位的不对称碳的立体化学通过反应而得以保持、4位的不对称碳的立体化学通过反应而发生翻转。
通式[7]所示的光学活性4-羟基脯氨酸类的2个不对称碳的立体化学，可以根据目标化合物的立体化学适当地使用2位R构型/4位R构型、2位R构型/4位S构型、2位S构型/4位R构型或2位S构型/4位S构型。所述的对映体过量率为80％ee以上即可，优选为90％ee以上，更优选为95％ee以上。所述的非对映异构体过量率为80％de以上即可，优选为90％de以上，特别优选为95％de以上。
作为有机碱，可以列举三甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、三正丙胺、三正丁胺、三正戊胺、三正己胺、吡啶、2，3-二甲基吡啶、2，4-二甲基吡啶、2，5-二甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、3，4-二甲基吡啶、3，5-二甲基吡啶、2，3，4-三甲基吡啶、2，4，5-三甲基吡啶、2，5，6-三甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、3，4，5-三甲基吡啶、3，5，6-三甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N，N，N’，N’，N”-五甲基胍、1，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)、BEMP、tert-Bu-P4等。其中，优选三乙胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，特别优选三乙胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。这些有机碱可以单独或组合使用。
相对于通式[1]所示的醇类1摩尔，有机碱的用量使用0.6摩尔以上即可，优选0.7～10摩尔，特别优选0.8～5摩尔。
构成亲核试剂(X-)的X，表示卤素原子如氯、溴或碘、叠氮基、硝基氧基、氰基、氰硫基、甲酰氧基、烷基羰基氧基、取代烷基羰基氧基、芳基羰基氧基或取代芳基羰基氧基。其中，优选卤素原子如氯、溴或碘、叠氮基、甲酰氧基、烷基羰基氧基、取代烷基羰基氧基、芳基羰基氧基和取代芳基羰基氧基，特别优选卤素原子如氯、溴或碘、以及叠氮基。硝基氧基由ONO2表示，甲酰氧基由OCOH表示。烷基羰基氧基(OCOR)以及取代烷基羰基氧基(OCOR’)的烷基(R)和取代烷基(R’)，与通式[1]所示的醇类的R1、R2和R3中所说明的各自所对应的取代基定义相同。芳基羰基氧基(OCOAr)以及取代芳基羰基氧基(OCOAr’)的芳基(Ar)和取代芳基(Ar’)，与通式[1]所示的醇类的R1、R2和R3中所说明的各自所对应的取代基定义相同。
亲核试剂(X-)可以以与抗衡阳离子组合而成的盐的形式提供。或者，也可以以共价键合有X原子的中性分子的形式提供。中性分子的情况下，X-在反应体系内游离，作为亲核试剂而发挥作用。
作为亲核试剂(X-)的抗衡阳离子[或构成中性分子的共价键基(共价键的另一方取代基)]，可以列举锂、钠、钾、铯等碱金属的1价阳离子，镁、钙等碱土金属的2价阳离子，铜、银等11(IB)族过渡金属的1价或2价阳离子，四甲基铵、四乙基铵、四丁基铵等季铵的1价阳离子，四甲基鏻、四乙基鏻、四丁基鏻等季鏻的1价阳离子，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等三烷基甲硅烷基的1价共价键基，二苯基磷酰基等磷酰基的1价共价键基等。其中，优选碱金属的1价阳离子、碱土金属的2价阳离子、季铵的1价阳离子和季鏻的1价阳离子，特别优选碱金属的1价阳离子、碱土金属的2价阳离子和季铵的1价阳离子。这些亲核试剂的抗衡阳离子(或构成中性分子的共价键基)可以单独或组合使用。季铵盐、季鏻盐等在有机合成中作为相转移催化剂使用，“碱金属盐或碱土金属盐”和“季铵盐或季鏻盐”的组合，可以得到与在相转移催化剂存在下进行与碱金属盐或碱土金属盐的反应时同等的效果，是本发明优选的方式之一。
作为抗衡阳离子(或构成中性分子的共价键基)和构成亲核试剂(X-)的X的组合，优选碱金属的1价阳离子/卤素原子、碱土金属的2价阳离子/卤素原子(2个)、季铵的1价阳离子/卤素原子、季鏻的1价阳离子/卤素原子、碱金属的1价阳离子/叠氮基、碱土金属的2价阳离子/叠氮基(2个)、季铵的1价阳离子/叠氮基、季鏻的1价阳离子/叠氮基、碱金属的1价阳离子/甲酰氧基、碱土金属的2价阳离子/甲酰氧基(2个)、季铵的1价阳离子/甲酰氧基、季鏻的1价阳离子/甲酰氧基、碱金属的1价阳离子/烷基羰基氧基、碱土金属的2价阳离子/烷基羰基氧基(2个)、季铵的1价阳离子/烷基羰基氧基、季鏻的1价阳离子/烷基羰基氧基、碱金属的1价阳离子/取代烷基羰基氧基、碱土金属的2价阳离子/取代烷基羰基氧基(2个)、季铵的1价阳离子/取代烷基羰基氧基、季鏻的1价阳离子/取代烷基羰基氧基、碱金属的1价阳离子/芳基羰基氧基、碱土金属的2价阳离子/芳基羰基氧基(2个)、季铵的1价阳离子/芳基羰基氧基、季鏻的1价阳离子/芳基羰基氧基、碱金属的1价阳离子/取代芳基羰基氧基、碱土金属的2价阳离子/取代芳基羰基氧基(2个)、季铵的1价阳离子/取代芳基羰基氧基和季鏻的1价阳离子/取代芳基羰基氧基，特别优选碱金属的1价阳离子/卤素原子、碱土金属的2价阳离子/卤素原子(2个)、季铵的1价阳离子/卤素原子、碱金属的1价阳离子/叠氮基、碱土金属的2价阳离子/叠氮基(2个)和季铵的1价阳离子/叠氮基。
另外，由“卤化氢如氯化氢、溴化氢或碘化氢、叠氮化氢、硝酸、氰化氢、硫氰酸、甲酸、脂肪族羧酸、取代脂肪族羧酸、芳香族羧酸或取代芳香族羧酸(以下记为A)”和“本发明中使用的上述有机碱(以下记为B)”构成的“盐或络合物”，也可以作为优选的亲核试剂(X-)使用。作为该“盐或络合物”的A与B的摩尔比，以100∶1～1∶100的范围使用即可，优选为50∶1～1∶50，特别优选为25∶1～1∶25。这些“盐或络合物”可以通过在注意散热的基础上以所期望的比例混合A和B而容易地制备，特别是在后述的反应溶剂中制备后直接供于反应，非常简便。当然，也可以使用市售品。路线1所示的磺酰化在碱性条件下良好地进行，因此在A的摩尔比显著高于B的情况下，增加上述有机碱的用量而将反应体系控制为碱性是有效的。
相对于通式[1]所示的醇类1摩尔，亲核试剂(X-)的用量使用0.6摩尔以上即可，优选0.7～10摩尔，特别优选0.8～5摩尔。
相对于通式[1]所示的醇类1摩尔，磺酰氟的用量使用0.7摩尔以上即可，优选0.8～10摩尔，特别优选0.9～5摩尔。
作为反应溶剂，可以列举正己烷、环己烷、正庚烷等脂肪族烃类，苯、甲苯、乙苯、二甲苯、均三甲基苯等芳香族烃类，二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等卤化烃类，乙醚、四氢呋喃、二异丙醚、叔丁基甲基醚等醚类，乙酸乙酯、乙酸正丁酯等酯类，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(1，3-dimethyl-2-imidazolidinone)等酰胺类，乙腈、丙腈等腈类，二甲基亚砜等。其中，优选正己烷、正庚烷、甲苯、二甲苯、均三甲基苯、二氯甲烷、四氢呋喃、二异丙醚、叔丁基甲基醚、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、丙腈和二甲基亚砜，特别优选甲苯、二甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺和乙腈。这些反应溶剂可以单独或组合使用。
相对于通式[1]所示的醇类1摩尔，反应溶剂的用量使用0.05L以上即可，优选0.1～20L，特别优选0.2～10L。
反应温度在-60～+100℃的范围即可，优选-40～+80℃，特别优选-20～+60℃。
反应时间在48小时以内的范围即可，其根据原料基质和反应条件的不同而不同，因此优选通过气相色谱法、液相色谱法、核磁共振等分析方法追踪反应的进行状况，将原料基质几乎消失的时刻作为终点。
后处理是指，将反应终止液根据需要进行浓缩，用有机溶剂(例如，正己烷、正庚烷、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二异丙醚、叔丁基甲基醚、乙酸乙酯等)稀释，再用水、无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸等)的水溶液或无机碱(例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等)的水溶液洗涤(进而根据需要用无水硫酸钠、无水硫酸镁等干燥剂干燥)，将回收的有机层浓缩，由此能得到作为粗产物的通式[2]所示的羟基取代产物。虽然也存在粗产物中残留有季铵盐、季鏻盐等的情况，但通过使用对该盐和目标化合物具有溶解度差的有机溶剂(例如，正己烷、正庚烷、甲苯、二甲苯等)进行萃取，能够以过滤等简单的操作容易地进行分离。另外，二氧化硅、氧化铝等的短柱也对该盐的除去有效。粗产物可以根据需要通过活性炭处理、蒸馏、重结晶、柱色谱法等纯化至高化学纯度。作为目标化合物的羟基取代产物不稳定时，可以将回收的有机层直接供于之后的反应。
本发明中，通过在有机碱和亲核试剂的存在下使醇类与磺酰氟反应，能够制造羟基取代产物(方式1)。
在方式1中，作为原料基质，优选以下光学活性醇类：3个取代基中，1个为氢原子，其余的2个不采用相同的取代基，而各自独立地采用烷基、取代烷基、甲酰基、烷基羰基、取代烷基羰基、芳基羰基、取代芳基羰基、烷氧羰基、取代烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、取代烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、取代芳基氨基羰基或氰基；作为亲核试剂的X，优选卤素原子如氯、溴或碘、叠氮基、甲酰氧基、烷基羰基氧基、取代烷基羰基氧基、芳基羰基氧基和取代芳基羰基氧基(方式2)。通过本方式的原料基质和亲核试剂的组合，所期望的反应非常良好地进行，所得的光学活性羟基取代产物是非常重要的医药/农药中间体。
在方式2中，作为原料基质，特别优选以下光学活性α-羟基酯类：3个取代基中，1个为氢原子，另1个为烷氧羰基或取代烷氧羰基，剩下的1个采用烷基或取代烷基；作为亲核试剂的X，特别优选卤素原子如氯、溴或碘、以及叠氮基(方式3)。通过本方式的原料基质和亲核试剂的组合，所期望的反应极良好地进行，所得的光学活性α-羟基取代酯类是极为重要的医药/农药中间体。
另外，在方式2中，作为原料基质，特别优选仲氨基和羧基被保护基保护的光学活性4-羟基脯氨酸类，作为亲核试剂的X，特别优选卤素原子如氯、溴或碘、以及叠氮基(方式4)。通过本方式的原料基质和亲核试剂的组合，所期望的反应极良好地进行，所得的光学活性4-羟基取代脯氨酸类是极为重要的医药/农药中间体。
[实施例]
通过实施例具体地说明本发明的实施方式，但本发明不限于这些实施例。Me、Et、Boc和Ac分别表示甲基、乙基、叔丁氧羰基、乙酰基。
[实施例1]
向不锈钢(SUS)制耐压反应容器中添加下述式所示的光学活性α-羟基酯类(S型、98％ee以上)4.73g(40.0mmol、1.00eq)、乙腈40mL(1.00M)、二异丙基乙基胺4.65g(36.0mmol、0.90eq)和四丁基溴化铵11.6g(36.0mmol、0.90eq)，在冰冷却下从储气罐吹入磺酰氟8.16g(80.0mmol、2.00eq)，并在冰冷却下搅拌2小时50分钟。将反应混合液的一部分用乙酸乙酯稀释并水洗，进行气相色谱分析。
其结果是转化率为81％，下述式所示的光学活性α-羟基取代酯类(R型)的面积百分率为73.8％，
下述式所示的氟化物的面积百分率为2.3％。
光学活性α-羟基取代酯类与氟化物的面积百分率之比为97∶3。光学活性α-羟基取代酯类(R型)的光学纯度为91.8％ee。下面示出光学活性α-羟基取代酯类的1H-NMR(几乎不含季铵盐)。
1H-NMR[标准物质；(CH3)4Si、氘代溶剂；CDCl3]、δppm；1.30(t、7.2Hz、3H)、1.83(d、6.8Hz、3H)、4.23(q、7.2Hz、2H)、4.36(q、6.8Hz、1H)。
[实施例2]
向不锈钢(SUS)制耐压反应容器中添加下述式所示的光学活性α-羟基酯类(S型、98％ee以上)4.73g(40.0mmol、1.00eq)、乙腈40mL(1.00M)、三乙胺4.86g(48.0mmol、1.20eq)、四甲基溴化铵6.16g(40.0mmol、1.00eq)和四丁基溴化铵13.3g(41.3mmol、1.03eq)，在冰冷却下从储气罐吹入磺酰氟8.16g(80.0mmol、2.00eq)，并在冰冷却下搅拌2小时。将反应混合液的一部分用乙酸乙酯稀释后使其通过二氧化硅短柱(除去极性杂质)，进行气相色谱分析。
Figure BPA00001389578200191
其结果是转化率为100％，下述式所示的光学活性α-羟基取代酯类(R型)的面积百分率为94.5％，
下述式所示的氟化物的面积百分率为1.8％。
Figure BPA00001389578200193
光学活性α-羟基取代酯类与氟化物的面积百分率之比为98∶2。光学活性α-羟基取代酯类(R型)的光学纯度为88.3％ee。
光学活性α-羟基取代酯类的1H-NMR与实施例1相同(几乎不含季铵盐)。
[实施例3]
向不锈钢(SUS)制耐压反应容器中添加下述式所示的光学活性4-羟基脯氨酸类(2位S构型/4位R构型、98％ee以上、98％de以上)5.00g(20.4mmol、1.00eq)、乙腈20mL(1.02M)、三乙胺4.13g(40.8mmol、2.00eq)和四丁基溴化铵13.1g(40.6mmol、1.99eq)，在冰冷却下从储气罐吹入磺酰氟4.16g(40.8mmol、2.00eq)，并在冰冷却下搅拌2小时30分钟。根据反应混合液的1H-NMR分析，测得转化率为100％。
将反应终止液减压浓缩至约1/3量，用甲苯100mL稀释，再用水50mL洗涤6次，将回收的有机层减压浓缩，并进行真空干燥，由此得到下述式所示的光学活性4-羟基取代脯氨酸类(2位S构型/4位S构型)的粗产物6.40g。收率是可定量的。
Figure BPA00001389578200202
根据粗产物的1H和19F-NMR分析，测得其完全不含下述式所示的氟化物(小于3摩尔％)。
Figure BPA00001389578200203
下面示出光学活性4-羟基取代脯氨酸类的1H-NMR(几乎不含季铵盐)。
1H-NMR[标准物质；(CH3)4Si、氘代溶剂；CDCl3]、δppm；1.42(s、9H的一部分)、1.47(s、9H的一部分)、2.42(m、1H)、2.84(m、1H)、3.73(m、1H)、3.77(s、3H)、4.06(m、1H)、4.20-4.50(m、2H)。
上述式所示的光学活性4-羟基取代脯氨酸类，可以参考专利文献1和Journal of Medicinal Chemistry(美国)，2006年，第49卷，p.307-317等，经过下述式所示的叠氮化物(2位S构型/4位R构型)，
Figure BPA00001389578200211
转化为下述式所示的氨基化合物(2位S构型/4位R构型)。
Figure BPA00001389578200212
[实施例4]
向不锈钢(SUS)制耐压反应容器中添加下述式所示的光学活性4-羟基脯氨酸类(2位S构型/4位R构型、98％ee以上、98％de以上)49.1g(200mmol、1.00eq)、甲苯195mL(1.03M)、乙腈200mL(1.00M)、三乙胺40.5g(400mmol、2.00eq)和四丁基溴化铵133g(413mmol、2.07eq)，在食盐-冰冷却下从储气罐吹入磺酰氟40.8g(400mmol、2.00eq)，并在食盐-冰冷却下搅拌2小时。根据反应混合液的1H-NMR分析，测得转化率为100％。
Figure BPA00001389578200213
将反应终止液用水300mL洗涤，然后将回收的有机层减压浓缩，并进行真空干燥，由此得到下述式所示的光学活性4-羟基取代脯氨酸类(2位S构型/4位S构型)的粗产物145g。
Figure BPA00001389578200221
根据粗产物的1H和19F-NMR分析，测得其完全不含下述式所示的氟化物(小于3摩尔％)。
Figure BPA00001389578200222
粗产物中含有相当量的季铵盐(目标化合物与季铵盐的摩尔比为53∶47)。向粗产物68.4g(设为94.3mmol)中添加甲苯51mL(1.85M)和正庚烷120mL(0.786M)，在室温下搅拌2小时。过滤结晶(季铵盐)，将残渣用少量的正庚烷洗涤，然后将滤液减压浓缩，并进行真空干燥，由此回收上述式所示的光学活性4-羟基取代脯氨酸类的纯化物28.4g。根据纯化物的1H-NMR分析，测得季铵盐能够完全地除去(小于3摩尔％)。收率为98％。光学活性4-羟基取代脯氨酸类的1H-NMR与实施例3相同。
向上述式所示的光学活性4-羟基取代脯氨酸类的纯化物11.8g(38.3mmol、1.00eq)中添加N，N-二甲基甲酰胺77mL(0.497M)和叠氮化钠2.74g(42.1mmol、1.10eq)，在室温下搅拌2天。根据反应混合液的1H-NMR分析，测得转化率为100％。
将反应终止液用乙酸乙酯200mL稀释，再用水100mL洗涤3次，将回收的有机层减压浓缩，并进行真空干燥，由此得到下述式所示的叠氮化物(2位S构型/4位R构型)的粗产物12.5g。
Figure BPA00001389578200231
根据粗产物的1H-NMR分析(定量)，测得其含有目标化合物9.16g(含有大量的N，N-二甲基甲酰胺)。收率为89％。下面示出叠氮化物的1H-NMR[完全不含4位差向异构体(4位S构型)(小于3摩尔％)]。
1H-NMR[标准物质；(CH3)4Si、氘代溶剂；CDCl3]、δppm；1.42(s、9H的一部分)、1.47(s、9H的一部分)、2.18(m、1H)、2.33(m、1H)、3.42-3.84(m、2H)、3.74(s、3H)、4.20(m、1H)、4.38(m、1H)。
向上述式所示的叠氮化物的粗产物12.5g(设为33.9mmol、1.00eq)中添加甲醇34mL(0.997M)和5％钯/活性炭2.89g(50％含水物、0.679mmol、0.02eq)，将氢气(H2)的压力设定为0.15MPa，在室温下搅拌过夜。根据反应混合液的1H-NMR分析测得转化率为100％。
用硅藻土过滤反应终止液，向滤液中添加35％盐酸3.53g(33.9mmol、1.00eq)，在室温下搅拌15分钟，然后减压浓缩，用甲苯100mL共沸脱水2次，并进行真空干燥，由此得到下述式所示的氨基化合物(2位S构型/4位R构型)的盐酸盐的粗产物11.1g(含少量N，N-二甲基甲酰胺和甲苯)。收率是可定量的。
Figure BPA00001389578200232
向全部盐酸盐的粗产物(设为33.9mmol)中添加乙酸乙酯30mL(1.13M)、正己烷30mL(1.13M)和异丙醇6mL(5.65M)并进行加热溶解，然后降温至室温，过滤所析出的晶体，再用少量的正己烷洗涤，并进行真空干燥，由此回收上述式所示的氨基化合物的盐酸盐的纯化物3.95g。
纯化物的气相色谱纯度(游离碱)为99.2％。到重结晶为止的收率为41％(重结晶条件非最优化)。下面示出氨基化合物的盐酸盐和游离碱的1H-NMR。
盐酸盐)1H-NMR[标准物质；(CH3)4Si、氘代溶剂；CD3OD]、δppm；1.42(s、9H的一部分)、1.47(s、9H的一部分)、2.39(m、2H)、3.54(m、1H)、3.75(s、3H的一部分)、3.76(s、3H的一部分)、3.80(m、1H)、3.93(m、1H)、4.45(m、1H)/NH2和HCl的质子不能进行归属。
游离碱)1H-NMR[标准物质；(CH3)4Si、氘代溶剂；CDCl3]、δppm；1.41(s、9H的一部分)、1.46(s、9H的一部分)、1.91-2.19(m、2H)、3.06-3.24(m、1H)、3.65-3.76(m、2H)、3.73(s、3H)、4.39(m、1H)/NH2的质子不能进行归属。
[实施例5]
向不锈钢(SUS)制耐压反应容器中添加下述式所示的光学活性4-羟基脯氨酸类(2位S构型/4位R构型、98％ee以上、98％de以上)736mg(3.00mmol、1.00eq)、乙腈3mL(1.00M)、三乙胺610mg(6.03mmol、2.01eq)和叠氮化四丁基铵1.71g(6.01mmol、2.00eq)，在冰冷却下从储气罐吹入磺酰氟610mg(5.98mmol、1.99eq)，并在冰冷却下搅拌2小时45分钟。根据反应混合液的1H-NMR分析，测得转化率为100％。
Figure BPA00001389578200251
将反应终止液用乙酸乙酯稀释，再用饱和食盐水洗涤5次，将回收的有机层减压浓缩，并进行真空干燥，将残渣用二氧化硅短柱(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)处理，由此得到下述式所示的光学活性4-羟基取代脯氨酸类(2位S构型/4位S构型)的粗产物600mg。
Figure BPA00001389578200252
根据粗产物的1H和19F-NMR分析，测得粗产物含有下述式所示的氟化物。光学活性4-羟基取代脯氨酸类与氟化物的摩尔比为57∶43。因此，光学活性4-羟基取代脯氨酸类的收率为44％。另外，光学活性4-羟基取代脯氨酸类中不含4位非对映异构体。
Figure BPA00001389578200253
[实施例6]
向不锈钢(SUS)制耐压反应容器中添加下述式所示的光学活性4-羟基脯氨酸类(2位S构型/4位R构型、98％ee以上、98％de以上)736mg(3.00mmol、1.00eq)、乙腈3mL(1.00M)、三乙胺610mg(6.03mmol、2.01eq)、叠氮化四丁基铵1.71g(6.01mmol、2.00eq)和叠氮化钠390mg(6.00mmol、2.00eq)，在冰冷却下从储气罐吹入磺酰氟610mg(5.98mmol、1.99eq)，并在冰冷却下搅拌1小时。根据反应混合液的1H-NMR分析，测得转化率为100％。
Figure BPA00001389578200261
另外，根据反应混合液的气相色谱分析，下述式所示的光学活性4-羟基取代脯氨酸类(2位S构型/4位S构型)
Figure BPA00001389578200262
与下述式所示的氟化物的面积百分率之比为84∶16。另外，光学活性4-羟基取代脯氨酸类中不含4位非对映异构体。
Figure BPA00001389578200263
[实施例7]
向不锈钢(SUS)制耐压反应容器中添加下述式所示的光学活性4-羟基脯氨酸类(2位S构型/4位R构型、98％ee以上、98％de以上)736mg(3.00mmol、1.00eq)、乙腈3mL(1.00M)、三乙胺610mg(6.03mmol、2.01eq)和硫氰酸四丁基铵1.80g(5.99mmol、2.00eq)，在冰冷却下从储气罐吹入磺酰氟610mg(5.98mmol、1.99eq)，并在冰冷却下搅拌2小时40分钟。根据反应混合液的1H-NMR分析，测得转化率为100％。
另外，根据反应混合液的气相色谱分析，下述式所示的光学活性4-羟基取代脯氨酸类
Figure BPA00001389578200272
与下述式所示的氟化物的面积百分率之比为70∶30。
Figure BPA00001389578200273
另外，光学活性4-羟基取代脯氨酸类中含有4位非对映异构体。非对映异构体比[2位S构型/4位S构型(推测)∶2位S构型/4位R构型(推测)]为79∶21。
[实施例8]
向不锈钢(SUS)制耐压反应容器中添加下述式所示的光学活性4-羟基脯氨酸类(2位S构型/4位R构型、98％ee以上、98％de以上)736mg(3.00mmol、1.00eq)、乙腈3mL(1.00M)、三乙胺610mg(6.03mmol、2.01eq)和四丁基醋酸铵1.81g(6.00mmol、2.00eq)，在冰冷却下从储气罐吹入磺酰氟610mg(5.98mmol、1.99eq)，并在冰冷却下搅拌2小时30分钟。根据反应混合液的1H-NMR分析，测得转化率为100％。
将反应终止液用乙酸乙酯稀释，再用水洗涤5次，将回收的有机层减压浓缩，并进行真空干燥，将残渣用正己烷搅拌萃取(过滤分离固体成分四丁基铵盐)，由此得到下述式所示的光学活性4-羟基取代脯氨酸类的粗产物572mg。
Figure BPA00001389578200282
根据粗产物的气相色谱分析，测得其含有下述式所示的氟化物。
Figure BPA00001389578200283
光学活性4-羟基取代脯氨酸类与氟化物的面积百分率之比为98∶2。
因此，假定面积百分率之比为摩尔比时，光学活性4-羟基取代脯氨酸类的收率为65％。另外，光学活性4-羟基取代脯氨酸类中含有4位非对映异构体。非对映异构体比(2位S构型/4位S构型∶2位S构型/4位R构型)为72∶28。

Claims (4)

1.一种羟基取代产物的制造方法，其通过在有机碱和亲核试剂X-的存在下使通式[1]所示的醇类与磺酰氟SO2F2反应，制造通式[2]所示的羟基取代产物，
Figure FPA00001389578100011
式中，R1、R2和R3各自独立地表示氢原子、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳环基、取代芳环基、甲酰基、烷基羰基、取代烷基羰基、芳基羰基、取代芳基羰基、烷氧羰基、取代烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、取代烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、取代芳基氨基羰基或氰基；也可以采用除氢原子、甲酰基、氨基羰基和氰基以外的2个取代基通过碳原子之间的共价键或介由杂原子的共价键形成的环状结构；X表示卤素原子如氯、溴或碘、叠氮基、硝基氧基、氰基、氰硫基、甲酰氧基、烷基羰基氧基、取代烷基羰基氧基、芳基羰基氧基或取代芳基羰基氧基。
2.一种光学活性羟基取代产物的制造方法，其通过在有机碱和亲核试剂Y-的存在下使通式[3]所示的光学活性醇类与磺酰氟SO2F2反应，制造通式[4]所示的光学活性羟基取代产物，
Figure FPA00001389578100012
Figure FPA00001389578100021
式中，R4和R5各自独立地表示烷基、取代烷基、甲酰基、烷基羰基、取代烷基羰基、芳基羰基、取代芳基羰基、烷氧羰基、取代烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、取代烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、取代芳基氨基羰基或氰基，且R4和R5不采用相同的取代基；也可以采用除甲酰基、氨基羰基和氰基以外的2个取代基通过碳原子之间的共价键或介由杂原子的共价键形成的环状结构；Y表示卤素原子如氯、溴或碘、叠氮基、甲酰氧基、烷基羰基氧基、取代烷基羰基氧基、芳基羰基氧基或取代芳基羰基氧基；“*”表示不对称碳，且不对称碳的立体化学通过反应而发生翻转。
3.一种光学活性α-羟基取代酯类的制造方法，其通过在有机碱和亲核试剂Z-的存在下使由通式[5]表示的光学活性α-羟基酯类与磺酰氟SO2F2反应，制造由通式[6]表示的光学活性α-羟基取代酯类，
Figure FPA00001389578100022
式中，R6和R7各自独立地表示烷基或取代烷基；也可以采用2个取代基通过碳原子之间的共价键或介由杂原子的共价键形成的环状结构；Z表示卤素原子如氯、溴或碘、或者叠氮基；“*”表示不对称碳，且不对称碳的立体化学通过反应而发生翻转。
4.一种光学活性4-羟基取代脯氨酸类的制造方法，其通过在有机碱和亲核试剂Z-的存在下使由通式[7]表示的光学活性4-羟基脯氨酸类与磺酰氟SO2F2反应，制造由通式[8]表示的光学活性4-羟基取代脯氨酸类，
Figure FPA00001389578100031
式中，R8表示仲氨基的保护基，R9表示羧基的保护基，Z表示卤素原子如氯、溴或碘、或者叠氮基，2个“*”各自表示不对称碳，且2位的不对称碳的立体化学通过反应而得以保持、4位的不对称碳的立体化学通过反应而发生翻转。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106543062A (zh) * 2016-05-22 2017-03-29 上海清松制药有限公司 一种医药中间体N-Boc-顺式-4-羟基-L-脯氨酸的制备方法

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5857750B2 (ja) * 2011-01-21 2016-02-10 セントラル硝子株式会社 フルオロアミン類の製造方法
CN103596924A (zh) * 2011-05-31 2014-02-19 株式会社Api 光学活性的α-取代的脯氨酸的制造方法
CN106336370B (zh) * 2016-08-11 2018-07-27 山东阜丰发酵有限公司 一种脯氨酸的提取纯化工艺

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL124235A (en) * 1998-04-27 2003-05-29 Hans Jacob Edgar Loewenthal METHOD FOR THE CONVERSION OF HYDROXYL GROUP IN alpha-HYDROXYCARBOXYLIC ESTERS AND RELATED COMPOUNDS INTO A FLUOROSULFONYLOXY GROUP OR A TRIFLUOROMETHYL-SULFONYLOXY GROUP AND SEVERAL NEW COMPOUNDS PREPARED BY THIS METHOD
US7511062B2 (en) 2004-05-18 2009-03-31 Schering Corporation Substituted 2-quinolyl-oxazoles useful as PDE4 inhibitors
JP5186722B2 (ja) * 2005-03-18 2013-04-24 セントラル硝子株式会社 スルフリルフルオリドを用いるフッ素化反応
JP4940790B2 (ja) * 2006-06-30 2012-05-30 セントラル硝子株式会社 脱ヒドロキシフッ素化剤
JP5109530B2 (ja) * 2007-01-23 2012-12-26 セントラル硝子株式会社 光学活性α−フルオロカルボン酸エステルの製造方法
JP5359252B2 (ja) * 2008-10-22 2013-12-04 セントラル硝子株式会社 フルオロ硫酸エステル類の製造方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106543062A (zh) * 2016-05-22 2017-03-29 上海清松制药有限公司 一种医药中间体N-Boc-顺式-4-羟基-L-脯氨酸的制备方法

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