CN102238956A - 包含猕猴桃和类固醇的组合疗法及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及猕猴桃制品与一或多种类固醇的组合，以及这种组合用于防止和/或治疗过敏性和非过敏性炎性状况或疾病、用于减轻这类状况或疾病的至少一个症状、和/或用于调节哺乳动物体内的免疫反应的用途。

Description

包含猕猴桃和类固醇的组合疗法及其用途

相关申请的交叉引用

本申请根据U.S.C.§119(e)要求2007年1月16日提交的美国临时申请序列号60/885,210的权益。本申请还是2007年8月27日提交的美国申请序列号11/817,216的部分连续案，该US11/817,216是2006年2月24号提交的PCT申请PCT/US2006/006437根据35U.S.C.§37的国内阶段申请，其根据35U.S.C.§119(e)要求了以下申请的优先权：2005年2月25日提交的U.S.临时申请序列号60/656,838和2005年2月25日提交的美国临时申请序列号60/656,839。美国临时申请序列号60/885,210、PCT申请PCT/US2006/006437、美国临时申请序列号60/656,838和美国临时申请序列号60/656,839均通过引用全文并入本文。

发明领域

本发明涉及猕猴桃(Actinidia)制品与一或多种类固醇的组合，包括基于类固醇的混合物或组合物，以及这种组合用于防止和/或治疗过敏性和非过敏性炎性状况或疾病、用于减轻这类状况或疾病的至少一个症状、或用于调节哺乳动物体内的免疫反应的用途。

发明背景

涉及炎症的疾病其特征在于某些类型的细胞和介质的涌入，它们的存在会导致组织损伤，有时甚至导致死亡。当涉及炎症的疾病影响的是特定的器官和系统时则特别有害，比如呼吸系统受累，会导致呼吸障碍、低血氧、高碳酸血症和肺组织损伤；或者皮肤，造成瘙痒症(瘙痒)、皮损、肿胀和鳞屑化；或者关节，造成软骨、胶原蛋白和骨的侵蚀和破坏；或者心血管系统，导致心肌梗死；或者在中枢神经系统，可能造成认知能力下降和阿尔兹海默症。

过敏性(异位性)疾病部分通过免疫球蛋白E(IgE)介导，而2型辅助性T细胞(Th2)、肥大细胞和嗜中性粒细胞也曾被证实在疾病过程中起着重要作用(Maggi E.，Immunotechnology，3：233-244，1998；Pawankar R.，Curr.Opin.Allergy Clin.Immunol.，1：3-6，2001；Vercelli D.，Clin.Allergy Immunol.，16：179-196，2002)。由被称为“Th2细胞”的T淋巴细胞亚群产生的细胞因子包括IL-4、IL-5、IL-10和IL-13，由被称为“Th1细胞”的T淋巴细胞亚群产生的细胞因子包括IFN-γ和IL-12，据报道它们对Th2途径有负调节作用。

异位性皮炎(AD)是慢性和复发性的炎性皮肤病，其特征在于瘙痒和湿疹性皮损，以及IgE水平升高。全世界范围内AD在婴儿和儿童中的发病率都呈现上升。AD患者的皮损特征在于炎性细胞浸润，包括T淋巴细胞、单核细胞/巨噬细胞、嗜酸粒细胞和肥大细胞。这些细胞通过释放各种细胞因子和趋化因子(比如IL-4、IL-5、IL-10、IL-13、嗜酸粒细胞趋化因子(eotaxin)和TARC)参与AD的病因和发展。在许多细胞类型中，产生IL-4、IL-5、IL-10和IL-13的Th2细胞在疾病进展的初始阶段发挥关键的作用(Leung，1997，Clin Exp Immunol 107(suppl.1)：25-30)。

AD还是狗中第二常见的过敏症(犬只的10％)(Scott et al.，Small AnimalDermatology 5th Ed，WB Saunders，1995：500-18)。在犬类中，AD表现为瘙痒和皮损，皮损一般影响到面、足、耳，并且很容易发展到全身。一般，犬的AD会随年龄恶化。被影响的动物深受反复发作的皮肤和耳部感染之苦，它们的生活质量大大下降。

尽管AD是非常常见的疾病，对这种病的病原学的理解和可供患者选择的疗法却很有限。象糖皮质激素和环孢素(cyclosporine)这样的系统疗法在犬(Olivry et al.，Vet.Dermatol 2000；11：47)和人中可以非常有效，但有潜在的副作用(Ryffel et al.，1983，Arch.Toxicol 1983；53：107-41)。糖皮质激素价格合理，但长期使用效果会下降(Scott et al.，同前)，而口服环孢素对于大型陪伴动物，比如大型品种犬成本过高。可以使用抗组胺，但成功率经常不令人满意(Scott et al.，同前)。对于发病期很长的病例可以使用减敏疗法，但在治疗的开始6到9个月通常看不到临床上的改善。最后，所有现有的局部药剂都仅能提供部分或暂时性的缓解。因此，鉴定安全有效的疗法来减轻特别是人和犬中AD的征象和症状将是非常有益的。

哮喘是影响呼吸系统的另一种重要的异位性疾病，影响全世界几百万人口。哮喘一般表现为周期性气流受限和/或对各种刺激物的高反应性，导致气道过度缩窄。其他特征包括气道炎症、嗜酸粒细胞增多和气道纤维化。气道反应性提高被认为是由复杂的炎性级联反应造成的，这些反应涉及到包括T淋巴细胞和嗜酸粒细胞的多种细胞类型。在过敏性哮喘中，Th2细胞因子超过Thl细胞因子。

减少血清IgE水平能够改善过敏症状的设想通过使用嵌合抗IgE抗体(CGP-51901)和重组人源化单克隆抗体(rhuMAB-E25)(Fahy et al.，Am.J.Respir.Crit.Care.Med.，155：1828-1834，1997)进行的临床试验得到了证实。美国专利6,369,091和美国专利公开20020041885中分别描述了抑制IgE合成和分泌的二酰基苯并咪唑类似物和细菌多糖。

炎症还在骨关节炎中发挥关键作用。关节炎中，骨和软骨的重建代谢过程被改变，因此组织分解和组织修复之间存在着不平衡。医学评价确认一个根本的助因是膳食脂肪，特别是花生四烯酸的代谢发生改变。相比正常软骨，OA软骨会自发产生大量PGE217和一系列细胞因子，包括IL-1β、IL-8和IL-6以及其他炎性介质，比如LTB₄和脂氧素(lipoxins)。在关节炎中，花生四烯酸(AA)代谢产生过多白三烯，而过多的白三烯使得降解软骨蛋白质基质的酶，即基质金属蛋白酶(MMP)的表达/活性提高(Martel-Pelletier etal.，2004)。此外，还未能透彻理解的是，改变的脂肪酸代谢导致过度产生IL-1β和TNFα这两种炎性细胞因子引发关节疼痛和炎症。

炎症还在心血管疾病中起着关键作用，慢性炎症和免疫活化被与动脉粥样硬化风险增加联系在一起。常见的过敏性疾病(例如过敏性鼻炎和哮喘)与颈动脉粥样硬化的5年期发病和进展有关，也与颈动脉和股动脉的内中膜厚度大有关。过敏性疾病患者的高内中膜厚度以及动脉粥样硬化的发生和发展的风险明显提高。在患有常见过敏性疾病的个体中观察到动脉粥样硬化增加，过敏的关键成分(比如白三烯或肥大细胞)在人动脉粥样化形成中很活跃。相应地，免疫系统介导的和慢性炎症性疾病与动脉粥样硬化风险增加相关。

韩国专利申请92-11752公开了包含双黄酮类，比如分离自金银花(Lonicera japonica)的4′-O-甲基金银花黄酮的抗炎、抗过敏和抗风湿药物，所述药物显示出治疗与过敏或炎症相关的各种症状的效力。韩国专利登记100744公开了包含分离自银杏(Ginko biloba)叶子的多种双黄酮类化合物的抗炎、抗过敏和抗风湿药物。包含毛梗豨莶(Siegesbeckia glabrescens)的多种东医药方曾被报道具有减少IgE的活性(Kim et al.，Phytother.Res.，15：572-576，2001)。此外，发现许多草药富含组胺释放抑制剂或抗炎化合物。

Kim等人的美国专利公开2004/0037909公开了哈猕猴桃(hardykiwifruit)(软枣猕猴桃(Actinidia arguta)、葛枣猕猴桃(Actinidia polygama)、狗枣猕猴桃(Actinidia kolomikta)的提取物，包括总水溶性提取物和乙酸乙酯提取物，在包括过敏原致敏的过敏性炎症和气道高反应小鼠模型中以及大鼠脚掌水肿分析中能够提高Th1细胞因子和IgG2a的血清水平，减少Th2细胞因子和IgE的血清水平，抑制肥大细胞释放组胺，并能抑制过敏性炎症反应(参见美国专利公开2004/0037909，同前)。

治疗过敏性疾病的其他常规药物包括抗组胺药、类固醇或非类固醇抗炎药以及白三烯拮抗剂。但是这些药剂有非常严重的副作用，包括但不限于对感染易感性增加、肝脏毒性、药物诱发的肺病和骨髓移植。因此，这些药物在临床上治疗炎症，特别是过敏性炎症的用途有限。使用抗炎和症状缓解药剂的是很严重的问题，因为它们的副作用或者不能有效解决炎症反应的根本原因。

对毒害较轻和更有效的治疗炎症的药剂一直存在需求。因此，需要副作用较小、毒性较小并且对炎症的根本原因特异性更高的新产品。

发明概述

本发明的一个实施方案涉及调节哺乳动物的免疫反应的方法。所述方法包括将至少一种哈猕猴桃制品和至少一种类固醇以足够调节哺乳动物中免疫反应的量给予哺乳动物的步骤。

发明的另一个实施方案涉及减轻哺乳动物中炎症的至少一种症状的方法。所述方法包括将至少一种哈猕猴桃制品和至少一种类固醇以足够减轻所述炎症症状的量给予哺乳动物的步骤。炎症症状包括但不限于发痒、发红、渗血和结皮、增厚、脱发和皮肤肿胀。

在本发明以上实施方案之一的一个方面中，哈猕猴桃包括：软枣猕猴桃、葛枣猕猴桃和狗枣猕猴桃，其中软枣猕猴桃是一种优选的实施方案。

在本发明以上实施方案之一的一个方面中，哈猕猴桃制品是哈猕猴桃提取物。例如，所述哈猕猴桃制品是通过在蒸馏水中提取或在非极性溶剂中提取制备的。一个方面中，这种制品是通过将水提取物层析纯化制备的。在任何制品中，层析纯化可能涉及使用反相层析介质或者正常相层析介质。

在发明任意实施方案的一个方面，类固醇包含天然类固醇。另一方面中，类固醇包含合成类固醇。另一方面中，类固醇选自动物类固醇、植物类固醇和真菌类固醇。一个方面中，类固醇包含皮质类固醇。

在发明任意实施方案的一个方面，哺乳动物有或正处于发展出某状况的风险，对于所述状况提高Th1反应和/或压抑Th2反应是有益的。一个方面，哺乳动物有或正处于发展出过敏性疾病或非过敏性炎性疾病的风险。示例性的过敏性疾病是通过白三烯调节的疾病。一个方面，过敏性疾病选自：异位性皮炎(atopic dermatitis)、哮喘、食物过敏(food allergy)、过敏性鼻炎和慢性荨麻疹(chronic urticaria)。

本发明任意实施方案的一个方面中，给药步骤包括将哈猕猴桃制品和类固醇中的一种或两者与载体、佐剂或赋形剂给予哺乳动物。

本发明任意实施方案的一个方面中，给药步骤包括将哈猕猴桃制品和类固醇中的一种或两者以片剂、粉末、泡腾片剂(effervescent tablet)、泡腾粉末、胶囊、液体、悬浮液、颗粒或糖浆(syrup)提供给哺乳动物。

本发明任意实施方案的一个方面中，给药步骤包括将哈猕猴桃制品和类固醇中的一种或两者放在一或多种健康食品中提供给哺乳动物。

本发明任意实施方案的一个方面中，给药步骤包括将哈猕猴桃制品和类固醇中的一种或两者以局部组合物给予。

本发明任意实施方案的一个方面中，给药步骤包括将哈猕猴桃制品和类固醇中的一种或两者放在饲料或饲料成分中提供给哺乳动物。

本发明任意实施方案的一个方面中，哈猕猴桃制品和类固醇被配制在相同的组合物中。

本发明任意实施方案的另一个方面中，哈猕猴桃制品和类固醇被配制在不同的组合物中，但与类固醇同时给予。

本发明任意实施方案的一个方面中，给予哈猕猴桃制品和类固醇一段时间后，在没有类固醇的情况下给予哺乳动物哈猕猴桃制品。例如，在只给予哺乳动物哈猕猴桃制品之前，给予哈猕猴桃制品和类固醇的时间可以是从一天到几年的任何时间间隔。在给予哈猕猴桃制品和类固醇之后，只给予哺乳动物哈猕猴桃制品的时间可以是从一天到几年的任何时间间隔。

发明再一个实施方案涉及调节哺乳动物免疫反应或者减轻哺乳动物炎症的至少一个症状的组合物。所述组合物包含至少一种哈猕猴桃制品和至少一种类固醇。在一个方面中，组合物选自：药物组合物、健康食品、食品成分、动物饲料和化妆品组合物。

该实施方案的一个方面中，哈猕猴桃选自：软枣猕猴桃、葛枣猕猴桃和狗枣猕猴桃。

该实施方案的另一个方面，哈猕猴桃制品是猕猴桃的提取物。一个方面中，所述哈猕猴桃制品是通过在蒸馏水中提取或在非极性溶剂中提取制备的。一个方面中，所述哈猕猴桃制品是通过将水提取物层析纯化制备的。一个方面中，层析纯化涉及使用反相层析介质。一个方面中，层析纯化涉及使用正常相层析介质。

该实施方案的另一个方面，类固醇包含天然类固醇。一个方面中，所述类固醇包含合成类固醇。另一个方面中，所述类固醇包含选自动物类固醇、植物类固醇和真菌类固醇的类固醇。一个方面中，所述类固醇包含皮质类固醇。

该实施方案的一个方面，组合物配制成用于口服。一个方面中，组合物配制成用于局部给药(topical administration)。

本发明的另一个实施方案涉及动物饲料产品，所述产品包含以上描述的和文中其他地方描述的任何组合物，其包含哈猕猴桃组合物和类固醇组合物。一个方面中，所述动物饲料产品选自宠物食品、家畜饲料、宠物零食、宠物咬胶和补充剂。

附图简述

图1是为了产生大量PG102T所使用的程序的示意图；该冷冻或干燥的猕猴桃浓缩物又称为FD001(FG是指食品级载体)。

图2显示了三种剂量(0.25、1.0和10mg/mL)的FD001(PG102T)与OVA刺激小鼠肾细胞体外接触3天后，对其产生细胞因子IL-4、IL-5、IL-10、IL-13和IFN-γ的相对水平的影响。细胞因子水平通过ELISA测量。每个点代表来自十只独立小鼠肾细胞的数据平均值。

图3显示了三种剂量(0.25、1.0和10mg/mL)的FD001(PG102T)乙酸乙酯(EtOAc)提取物与OVA刺激小鼠肾细胞体外接触3天后，对其产生细胞因子IL-4、IL-5、IL-10、IL-13和IFN-γ的相对水平的影响。细胞因子水平通过ELISA测量。每个点代表来自十只独立小鼠肾细胞的数据平均值。

图4显示了三种剂量(0.25、1.0和10mg/mL)的软枣猕猴桃果汁浓缩物与OVA刺激小鼠肾细胞体外接触3天后，对其产生细胞因子IL-4、IL-5、IL-10、IL-13和IFN-γ的相对水平的影响。细胞因子水平通过ELISA测量。每个点代表来自十只独立小鼠肾细胞的数据平均值。

图5A和5B表明三种剂量的已知免疫抑制组合物与OVA刺激小鼠肾细胞体外接触3天后，对其产生IL-13和IFN-γ的相对水平的活性。环孢素的测试剂量为0.0083、0.083和4.15μM，地塞米松测试剂量为0.01、0.1和1μM(图5A)，每个点代表来自十只独立小鼠肾细胞的数据平均值。槲皮苷(quercetin)测试剂量为1.0、10和25μM，每个点代表来自两只独立小鼠肾细胞的数据平均值(图5B)。细胞因子水平通过ELISA测量。

图6A和6B显示了三种剂量(1.0、3.0和10mg/mL)的FD001、FD001的乙酸乙酯(EtOAc)提取物和这一过程的水残存物与OVA刺激小鼠肾细胞体外接触3天后，对其产生IL-13(图6A)和IFN-γ(图6B)的相对水平的影响。细胞因子水平通过ELISA测量。每个点代表来自八只独立小鼠肾细胞的数据平均值。

图7A和7B显示了显示了三种剂量(1.0、3.0和10mg/mL)的FD001、粉末形式的FD001(为用于胶囊制备的)与OVA刺激小鼠肾细胞体外接触3天后，对其产生IL-13(图7A)和IFN-γ(图7B)的相对水平的影响。细胞因子水平通过ELISA测量。每个点代表来自八只独立小鼠肾细胞的数据平均值。

图8A和8B显示了各种软枣猕猴桃制品与OVA刺激小鼠肾细胞体外接触3天后，对其产生IL-13(图8A)和IFN-γ(图8B)的相对水平的影响。测试的是FD001、果汁浓缩物、通过在水中煮新鲜水果制备的提取物以及水果的室温水提取物的各三种剂量(1.0、3.0和10mg/mL)。细胞因子水平通过ELISA测量。每个点代表来自八只独立小鼠肾细胞的数据平均值。

图9A和9B显示了软枣猕猴桃植株各种部位的制品与OVA刺激小鼠肾细胞体外接触3天后，对其产生IL-13(图9A)和IFN-γ(图9B)的相对水平的影响。测试了果汁浓缩物、通过在水中煮树皮、树根或茎制备的独立提取物，以及FD001的各三种剂量(1.0、3.0和10mg/mL)。细胞因子水平通过ELISA测量。每个点代表来自八只独立小鼠肾细胞的数据平均值。

图10A-10C突出了人临床试验中在第1和第14天之间发生的分布移位，其中通过异位性皮炎(AD)的医师总评价(Physician’s Global Assessment，PGA)测量可知个体对AD的治疗有正面反应(图10C显示了打分标准)。个体每天被给予安慰剂或600mg FD001(PG102T)(分别如图10A和10B所示)，同时使用局部类固醇治疗。

图11C-18显示了从反相介质取得的层析流份(流份F1、F2、F3和F6)的各种浓缩与OVA刺激小鼠肾细胞体外接触3天后，对其产生IL-13(图9A)和IFN-γ(图9B)的相对水平的影响。各种剂量(0.1、0.25、0.5、1.0、3.0和5mg/ml)的各流份与等同FD001的对照材料SG05-0217A一起进行了测试。细胞因子水平通过ELISA测量。每个点代表来自八只独立小鼠肾细胞的数据平均值。这些样品显示该分析中对细胞因子产生有明显抑制作用。所有样品与SG05-0217A标准样品等效或者效力更高。样品GB-1-21-F2和GB-1-21-F3显著更有效。

发明详述

本发明涉及本发明人的发现，即哈猕猴桃制品(定义如下)和类固醇的组合具有令人惊讶的协同作用，能够增强对异位性皮炎的缓解作用。此外，还观察到撤销类固醇后，对异位性皮炎症状的缓解可以在没有类固醇的情况下得以维持，因此猕猴桃制品可以在组合疗法后作为单药治疗。这些结果是在患有异位性皮炎的犬中观察到的，在不被理论所局限的情况下，相信可以推广到患有异位性皮炎的其他哺乳动物患者(例如人)中，以及其他炎症介导的状况或疾病，尤其是异位性(过敏性)状况或疾病。

此外，本发明人显示如文中所述将软枣猕猴桃水溶性提取物的粉末形式给予患有中等严重的异位性皮炎的成年人患者明显地降低了临床征象的医师总评价。令人惊讶地，与使用类固醇但未接受哈猕猴桃提取物的患者相比，那些同时使用局部类固醇的患者中自己评价的特定临床症状(发红)获得了明显的减轻，并且注意到疾病的其他临床症状严重程度有下降的趋势。这样的改善显然提高了患者的生活质量。

总之，这些结果表明将文中描述的哈猕猴桃制品与基于类固醇的疗法组合使用，与单独使用哈猕猴桃或者类固醇疗法相比，治疗异位性疾病的效果更高。发明人的数据显示，哈猕猴桃制品可以作为其他治疗剂的辅助疗法来治疗异位性疾病或与免疫失调有关的其他疾病，并且撤销类固醇后，猕猴桃制品可以作为单药治疗。本发明的这种组合组合物和组合顺序给药方案可以用于提高其他药理和营养疗法的效率，特别是对于异位性状况的患者以及有其他炎症介导的状况的患者，重要的是，可以减少患者完全依赖于可能有严重副作用的诸如类固醇的传统疗法。的确，在维持或者提高对异位性状况症状的改善的同时，能够减少类固醇使用的量、时间长度和/或频率对任何有这类状况的患者都是都有裨益的。

相应地，本发明的一个实施方案涉及猕猴桃制品和类固醇的组合，一起以组合物提供以便同时使用，或者提供为分开的组合物以便同时或者顺序使用(虽然顺序使用一种组合物可以与另一种组合物的使用是同时期进行)，或者同时使用之后或者之前进行顺序使用来治疗或预防哺乳动物中的异位性状况。组合物包括，但不限于药物组合物；保健品组合物；作为健康食品产品、健康食品或健康饮料(包括医用食品)或者食品成分(包括人和动物(包括宠物)食品成分)使用的或者与它们一起使用的组合物；或者化妆品组合物。组合物在下文有更详细的描述。

发明包括利用猕猴桃科(Actinidiaceae)的任何成员，特别是猕猴桃属(Actinidia)的任何成员(包括但不限于名为中华猕猴桃或美味猕猴桃的常见猕猴桃，以及名为软枣猕猴桃、葛枣猕猴桃或狗枣猕猴桃的哈猕猴桃)来提供具有免疫调节活性的猕猴桃组合物。优选所述猕猴桃是哈猕猴桃。名词“猕猴桃”在文中可用于泛指猕猴桃属的任何成员，包括以上讨论的哈猕猴桃成员，以及如上讨论的常见猕猴桃成员。

已报道过30多个种属于猕猴桃科。其中，中华猕猴桃或美味猕猴桃的果实被命名为“猕猴桃”，是受欢迎的可食水果。文中提及的“常见猕猴桃(common kiwi或common kiwifruit)”用于指代中华猕猴桃或美味猕猴桃。根据本发明，提到“哈猕猴桃(kiwifruit或hardy kiwi)”是指软枣猕猴桃、葛枣猕猴桃和狗枣猕猴桃或者猕猴桃属中另一个相关种之一，所述相关的种具有如最初在美国专利公开2004/0037909，和另外在PCT公开WO 2006/093793中，或者另外在本文中描述的软枣猕猴桃、葛枣猕猴桃和狗枣猕猴桃的生物活性特征，特别是涉及水果或其制品的抗过敏特性和免疫反应/细胞因子/白三烯调节特性。泛泛提及“猕猴桃”或“猕猴桃制品”是指猕猴桃属的任何种，包括常见和哈猕猴桃。

属于猕猴桃科的软枣猕猴桃、葛枣猕猴桃和狗枣猕猴桃天然分布在西伯利亚、中国北部、日本以及朝鲜和南韩。软枣猕猴桃和同一属的其他水果(例如葛枣和狗枣猕猴桃)被用作称为“mihudo”的没有毒性的中药材料来治疗肝病、肠胃病和泌尿生殖器结石(Seoul National University NaturalProducts Science，Tradi-Medi Data Base，dongbang media Co.Ltd.1999)。正如以上讨论的，美国专利公开2004/0037909公开了利用猕猴桃属哈猕猴桃种的各种提取物治疗和预防过敏性疾病和非过敏性炎性疾病。

但是在本发明人的研究之前，没有报道过关于哈猕猴桃组合物对异位性疾病或其他与哺乳动物免疫系统失调有关状况的已成熟治疗方法(例如类固醇疗法)的效果的影响。相信本发明人第一个认识到猕猴桃制品和类固醇的组合在治疗诸如异位性皮炎的炎症状况中提供了辅助性，尤其是协同性效果。此外，相信本发明人第一个发现在将猕猴桃组合物与类固醇组合使用后，直接单独使用猕猴桃组合物可以作为治疗诸如异位性皮炎的异位性或炎症状况的有效单药疗法。这一令人惊讶的发现构成了本发明的基础。

本发明的制品、配制品、活性成分和组合物

本发明的目的是提供这样的组合物，所述组合物包含、基本构成为、或者构成为猕猴桃制品以及一或多种类固醇，包括基于类固醇的化合物或组合物。替代地，将猕猴桃制品与第二组合物一起和/或顺序使用，所述第二组合物包含、基本构成为，或者构成为一或多种类固醇，包括基于类固醇的化合物或组合物(讨论如下)。优选地，类固醇和哈猕猴桃组合物在同一组合物中一起使用，或者同时使用。一个实施方案中，组合使用的时期之后或者之前可以有仅适用猕猴桃制品的单药治疗期。本发明的组合物可以提供为药物组合物、保健品组合物、膳食或营养补充剂、食品添加剂或食品成分或者饲料(包括任何宠物食品)、健康食品(包括饮料或食物材料，还包括医用食品)或者化妆品组合物。

一个方面中，组合物包含、基本构成为或者构成为文中描述的哈猕猴桃或常见猕猴桃(即，包括水果的任何部分、整个水果、茎、叶、树皮或树根，并且包括任何制品、浓缩物，或者提取物(包括任何粗提取物、总的水溶提取物或乙酸乙酯提取物)或其浓缩物，包括经干燥的制品、非提取但是加工过的制品、新鲜水果、果汁或者其提取物、浓缩物或层析流份)，它们与类固醇(包括基于类固醇的化合物或组合物)混合在一起，或者提供为组合物以便与类固醇(包括基于类固醇的化合物或组合物)同时或顺序使用。

在制备本发明的或者用于本发明的任何组合物或制品(包括文中描述的任何提取物)过程中，可以使用哈猕猴桃或猕猴桃属其他种的任何一个或多个部位，包括但不限于其果实(又称为“迷你猕猴桃”(berries或kiwiberries)、叶子、茎、树皮和树根。

用于产生哈猕猴桃总水溶性提取物和乙酸乙酯提取物的一种提取过程在美国专利公开2004/0037909中有描述。通过替代的提取、浓缩或加工方法产生的哈猕猴桃制品也产生具有免疫调节活性，特别是抑制应答抗原(例如过敏原)时产生细胞因子的能力的组合物。这类替代制品包括，但不限于果汁浓缩物、新鲜水果浓缩物、煮熟的新鲜水果制品和通过层析技术浓缩的制品。除了美国专利公开2004/0037909中描述的，这些制品也可用于本发明。

哈猕猴桃提取物或者除水果以外的哈猕猴桃植株部位的其他制品与果实的水溶性提取物或者乙酸乙酯提取物相比，具有等同的或者更好的免疫调节活性。例如，哈猕猴桃植株的茎、根和树皮的提取物能够有效抑制来自过敏原致敏的小鼠的抗原刺激脾细胞产生细胞因子。

此外，在用于本发明的任何哈猕猴桃制品中，干燥哈猕猴桃的加工步骤是提高哈猕猴桃生物活性的重要因素。相应地，未经提取的干燥哈猕猴桃(例如哈猕猴桃的果干)可以具有先前描述的哈猕猴桃提取物的生物活性。因此，本发明包括任何形式的干燥哈猕猴桃(包括由先前干燥的哈猕猴桃产生的提取物)作为制剂或者用于发明任何方法中制备组合物，用于比如调节哺乳动物中免疫反应或者缓解与炎症(特别是过敏性炎症)相关的疾病或状况的至少一个症状的用途。

另一个实施方案中，常见猕猴桃(例如中华猕猴桃或美味猕猴桃)的制品可以用于本发明，所述制品包括但不限于果实的任何部分、整个果实、茎、叶树皮或树根的制品，还包括它们的任何制品或提取物(包括干燥制品、非提取但加工过的制品、新鲜果实、果汁或它们的任何提取物、浓缩物或流份)，可以具有文中描述的哈猕猴桃的公认生物特性中的至少部分特性。

文中泛泛提及提取物时是指物质(例如哈猕猴桃)的浓缩制品，其获得一般是通过利用合适的溶剂分离其中的活性或所需成分，然后蒸发掉部分、全部或几乎全部溶剂并将残存物或粉末调节至指定的标准。名词“浓缩物”是指物质的主要基础成分或溶剂已被除去的形式。相应地，文中公开的名词“提取物”在某些实施方案中可以与名词“浓缩物”互换使用。文中提及的粗提取物在一个实施方案中是指这样的哈猕猴桃提取物，其获得是通过用水、低碳醇(例如甲醇、乙醇等)或它们的混合物，优选蒸馏水或50-90％乙醇，更优选70％乙醇对哈猕猴桃制品进行提取。通过用非极性溶剂，比如己烷、乙酸乙酯或二氯甲烷溶剂对可溶性提取物进一步提取可以获得非极性溶剂可溶性提取物。美国专利公开2004/0037909(同前)中描述了制备粗提取物并对其进行评估的具体程序，这些程序全部通过引用并入本文。本文实施例中列出了跟踪、评估或确认发明所述哈猕猴桃组合物的优选生物活性的其他生物检测法，包括体外和体内检测。

根据本发明，提及“FD001”通常是指来自文中描述的哈猕猴桃(例如软枣猕猴桃)的总水溶性提取物(文中也可能称为浓缩物)，其基本是按照美国专利公开2004/0037909(同前)中的描述(例如，参见该公开的实施例1)制备的，尽管FD001一般是指大规模生产的这种提取物(加工步骤相当相似，虽然经改进用于大规模生产)。这种总水溶性提取物一般是由软枣猕猴桃制备的，尽管对本领域技术人员来说显然可以由其他哈猕猴桃(包括但不限于，葛枣猕猴桃和狗枣猕猴桃)制备等同的总水溶性提取物。由哈猕猴桃可以制备其他提取物，包括乙酸乙酯流份。美国专利公开2004/0037909(同前)中公开了乙酸乙酯流份，可以用氯仿(任选的)、乙酸乙酯和正丁醇，采用本领域常规提取方法，通过将以上描述的水溶性提取物进行连续溶剂分离来制备。

发明的某些实施方案中，特别是当加工或制备提取物或浓缩物或其他制品中的一个步骤是将水果干燥，本发明的提取物或浓缩物或其他制品可以由猕猴桃属的任何种制备。相应地，本发明的目的是提供这样的组合物，所述组合物包含哈猕猴桃或者如果需要猕猴桃属其他种的这类提取物。所述组合物的其他添加物、成分和组分，以及文中描述的用药和给药策略也适用于发明的这一目的。

在制备文中描述的任何组合物时，除了文中描述的提取物(包括以上具体描述的提取物或浓缩物)，发明还包括的是哈猕猴桃整个果实，或者是经过加工但未经提取的水果制品的用途，包括但不限于新鲜果实、打碎的果实(干燥或新鲜的)、煮熟的水果(干燥或新鲜的)、烹调过的果实、干燥的果实、压榨过的果实、冷冻果实和压缩果实。相应地，本发明的目的是提供这样的组合物，所述组合物包含哈猕猴桃的整个果实或者以某种方式(例如干燥、煮等)加工过，但不一定提取过的果实制品。因此，本发明的一个实施方案涉及未经提取的哈猕猴桃和/或常见猕猴桃制品。文中描述的任何这种组合物意欲用于发明所述任一方法中。所述组合物的其他添加物、成分和组分，以及文中描述的用药和给药策略也适用于发明的这一目的。

此外，在制备文中描述的任何组合物时，除了文中描述的提取物，本发明还包括，由哈猕猴桃任何部位制得的，以及通过任何合适的过程产生的哈猕猴桃或常见猕猴桃的果汁的用途。可以直接使用由果实制备的果汁(即没有稀释或浓缩)，也可以将果汁稀释，或者经过浓缩形成果汁浓缩物。这种浓缩可能不涉及提取溶剂的使用。例如，如实施例中描述的，可以将新鲜猕猴桃在常规果汁机中加工。果汁机可以将果实去皮得到种子、果肉或果汁的混合物。然后可以将该混合物处理(例如通过离心或压榨)以便将果汁与固体分离，如果需要，可以将果汁浓缩(例如通过蒸发、蒸馏、超滤等)来提供经浓缩的果汁(即果汁浓缩物)。这类组合物意图用于本发明的任何方法。所述组合物的其他添加物、成分和组分，以及文中描述的用药和给药策略也适用于发明的这一目的。

此外，在制备文中描述的任何组合物时，作为美国专利公开2004/0037909中描述的提取物的替代，本发明还包括加工哈猕猴桃过程中的其他产物的用途，所述其他产物包括但不限于果实(包括干燥果实)的室温水提取物；在低于室温的水中进行的哈猕猴桃水提取物；根、叶、茎或树皮的水提取物或其他提取物；或者在提取前没有进行干燥的果实、叶、茎或树皮的任何一种的水提取物或浓缩物或其他提取物(例如，经提取的新鲜果实).哈猕猴桃可以在从0℃到80℃的任何温度的水中进行提取，包括室温和更低的温度(如从大约0℃到大约25℃)。

根据本发明，一般性提及“干燥哈猕猴桃”或“干燥猕猴桃”时包括已通过任何过程被干燥的任何形式的哈猕猴桃或其他猕猴桃(例如常见猕猴桃)。因此，干燥猕猴桃包括猕猴桃的任何经过干燥的部位(果实、叶、茎、根等)，还包括干燥的完整果实、干燥的果实切片、干燥的压碎了的果实、干燥的切碎的果实和干燥的压缩果实，以及猕猴桃的任何提取物，其中被提取的材料在提取前首先被干燥。提取物本身不需要是干燥的或者进一步加工，虽然那样通常是配制成组合物和储存的最有用的提取物形式。进一步浓缩提取物以备后用的优选方法包括，但不限于蒸发、蒸馏、超滤、反渗透、沉淀、吸附到固定相和从固定相洗脱、层析纯化和萃取到替代溶剂中。干燥提取物或浓缩物以备后用的优选方法包括，但不限于在使用或不使用助干剂或赋形剂(比如麦芽糖糊精、微晶纤维素和淀粉)的情况下的盘式干燥、喷雾干燥和冻干。一个实施方案中，用于本发明的优选干燥猕猴桃是不进行后续提取的经干燥的猕猴桃制品(即没有提取用于本发明的组合物或方法)。一个方面中，将哈猕猴桃在室温和80℃之间风干，或者在-170℃到室温之间真空干燥。

因此，本文描述的组合物和方法适用于任何哈猕猴桃(或常见猕猴桃)的用途，包括果实任何部位、茎、叶、树皮、树根或哈猕猴桃(或者常见猕猴桃)的其他部位，或它们的任何提取物或浓缩物或流份的用途；任何形式的完整果实或者加工过但未经提取的果实、果汁，或它们的任何提取物或浓缩物或流份的用途；还包括哈猕猴桃(或常见猕猴桃)植株部位(包括果实、茎、叶、树皮和/或树根的植株部位)以及利用包括干燥步骤的过程制备的植株制品的用途。

根据本发明，所提供的组合物包含一或多种类固醇，包括基于类固醇的化合物或组合物，其代表发明所述组合物的一种活性成分。名词“类固醇”通常是指任何类固醇或基于类固醇的化合物或基于类固醇的组合物，这些物质中的许多在文中进行了描述和/或是本领域已知的。这种类固醇组合物可以是以上讨论的包含哈猕猴桃或常见猕猴桃制品的同一组合物，或者可以是独立的组合物，意图与哈猕猴桃或常见猕猴桃制品一起使用和/或顺序使用。

根据本发明，类固醇定义为特征在于带有四个稠环的碳骨架的萜类脂。不同类固醇中这些环上附着的功能基团不同。植物、动物和真菌中已鉴定到几百种不同类固醇。类固醇衍生自甾醇-羊毛甾醇(动物和真菌)或者甾醇-环阿屯醇(植物)。这两种甾醇都是衍生自三萜角鲨烯的环化。类固醇包括，但不限于任何天然或合成类固醇，包括动物类固醇、植物类固醇和真菌类固醇，以及它们的功能性衍生物。动物类固醇包括，但不限于昆虫类固醇(例如蜕皮类固醇，比如蜕皮甾酮)和脊椎动物类固醇。脊椎动物类固醇包括，但不限于性类固醇(例如，雄激素、雌激素、黄体素)、皮质类固醇(例如糖皮质激素和盐皮质激素(mineralocorticoids))和合成代谢类固醇。植物类固醇包括，但不限于植物甾醇和油菜素甾醇(brassinosteroids)。真菌类固醇包括，但不限于麦角甾醇。在发明的优选实施方案中，可用于发明所述组合物的类固醇是任何具有抗炎活性的类固醇。

皮质类固醇是尤其优选用于本发明的类固醇。用于本发明的一些优选类固醇和它们的衍生物包括，但不限于安西奈德(amcinonide)、倍他米松(betamethasone)、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、布地奈德(budesonide)、氯倍他索(clobetasol)、乙酸氯倍他索、丁酸氯倍他索、17-丙酸氯倍他索、可的松、地夫可特(deflazacort)、去羟米松(desoximetasone)、双氟可龙戊酸酯(diflucortolone valerate)、地塞米松、地塞米松磷酸钠、地奈德(desonide)、康酸莫米松(furoate)、醋酸氟轻松(fluocinonide)、丙酮化氟新龙(fluocinoloneacetonide)、哈西奈德(halcinonide)、氢化可的松、丁酸氢化可的松、氢化可的松琥珀酸钠、戊酸氢化可的松、甲泼尼龙(methyl prednisolone)、莫米他松、泼尼卡酯(prednicarbate)、泼尼松龙(prednisolone)、曲安奈德(triamcinolone)、醋酸曲安奈德(triamcinolone acetonide)和卤倍他索丙酸酯(halobetasolproprionate)。

本领域技术人员明白，用于哺乳动物，尤其是人、陪伴动物或家畜的任何类固醇都可用于本发明。

类固醇可以配制成适合任何形式的给药方式，但最常用是口服或外用。类固醇和基于类固醇的化合物或组合物可以说天然和/或合成衍生的、获得的或者制备的。

本文描述的任何化合物、制品或制剂，包括用于本发明的哈猕猴桃制品或类固醇，它们的生物活性或生物功能是指所述化合物、制品或制剂所呈现或执行的任何被认为是所述化合物、制品或制剂的天然形式经体内(即化合物、制品或制剂在天然生理环境下使用)或体外(即实验室条件下)测量或观察所具有的功能。对化合物、制品或制剂进行的修饰，比如通过改变所述化合物、制品或制剂的加工或制备过程或者对化合物、制品或制剂的纯化可能得到与天然化合物、制品或制剂具有相同生物活性的化合物、制品或制剂；或者得到与天然化合物、制品或制剂相比，生物活性降低或提高的化合物、制品或制剂。

正如以上讨论的，猕猴桃制品，优选哈猕猴桃制品是本发明用于选择性调节患者(即哺乳动物)的Th1和Th2免疫反应的活性成分之一。这类组合物具有至少一种选自以下活性的生物活性：(a)减少患者中产生IgE的B细胞的数量；(b)减少患者(例如在血清或血浆中)产生的IgE的量；(c)降低至少一种Th2细胞因子(例如IL-4、IL-5、IL-10)的产生和/或水平；(d)提高至少一种Th1细胞因子(例如IL-12、IFN-γ)的水平；(e)降低转录因子GATA-3的表达水平；(f)提高转录因子T-bet的表达水平；(g)提高转录因子NFATc2的表达水平；(h)提高患者中产生IgG2a的B细胞的数量；(i)提高患者中产生的IgG2a的量；(j)Th1T淋巴细胞(例如CD4+、IFN-γ+)的产生或活性提高，特别是在炎症部位；(k)降低Th2T淋巴细胞(例如CD4+、IL-4+)的产生或活性，特别是在炎症部位；(l)减少患者中产生IgG1的B细胞的数量；(m)减少患者中产生的IgG1的量；和/或(n)减少患者中至少一种白三烯的水平或产生。

本发明的组合物或组合物组合的生物活性可以包括调节哺乳动物的免疫反应，特别是调节哺乳动物的Th2和/或Th1免疫反应，更尤其是提高哺乳动物的Th1反应和/或抑制哺乳动物的Th2反应。发明所述组合物中使用的活性成分可以用于治疗、预防、改善和/或缓解多种状况和疾病的至少一个症状，所述状况和疾病包括，但不限于过敏性疾病、非过敏性炎性疾病、病毒感染和癌症。这类症状、疾病和状况在下文详细讨论。

根据本发明，营养(保健)应用以及相应的营养组合物，包括本发明任何这样的应用，所述应用(包括保健应用)涉及提供营养物和营养剂来维持、稳定、提高、加强或改善个体的健康或者生物体的有机过程，所述有机过程是生物体同化和利用食物和液体发挥功能、生长和机体维护的过程。治疗应用以及相应的治疗或药物组合物，包括本发明任何这样的应用，所述应用涉及预防、治疗、控制、医治、缓解、和/或治愈疾病或者偏离个体健康的状况，可以与医药应用互换使用。本发明的其他应用包括例如化妆品应用，可能被认为性质上是或者不是治疗/医药或营养应用。

相应的，本发明的一个目的是提供营养、治疗(或医药)或化妆品组合物，所述组合物包含与一或多种类固醇(包括基于类固醇的化合物或组合物)一起配制和/或顺序提供的本文描述的哈猕猴桃制品。这些组合物可以用于调节哺乳动物的免疫反应，特别是调节哺乳动物的Th2和/或Th1免疫反应，更尤其是提高哺乳动物的Th1反应和/或抑制哺乳动物的Th2反应。这些组合物还可以用于治疗、预防、改善和/或缓解多种状况和疾病的至少一个症状，所述状况和疾病包括，但不限于过敏性疾病、非过敏性炎性疾病、病毒感染和癌症。

本发明的另一个目的是提供健康食品或食品成分(有时也称为食品添加剂)，所述食品或食品成分包含与一或多种类固醇(包括基于类固醇的化合物或组合物)一起配制和/或顺序提供的本文描述的哈猕猴桃制品。这些健康食品或健康食品成分可以用于调节哺乳动物的免疫反应，特别是调节哺乳动物的Th2和/或Th1免疫反应，更尤其是提高哺乳动物的Th1反应和/或抑制哺乳动物的Th2反应。这些健康食品或健康食品成分还可以用于治疗、预防、改善和/或缓解多种状况和疾病的至少一个症状，所述状况和疾病包括，但不限于过敏性疾病、非过敏性炎性疾病、病毒感染和癌症。

本发明的另一个目的是提供医用食品(包括食物和饮料)，所述医用食品包含与一或多种类固醇(包括基于类固醇的化合物或组合物)一起配制和/或顺序提供的本文描述的哈猕猴桃制品。这些医用食品可以用于调节哺乳动物的免疫反应，特别是调节哺乳动物的Th2和/或Th1免疫反应，更尤其是提高哺乳动物的Th1反应和/或抑制哺乳动物的Th2反应。这些医用食品还可以用于治疗、预防、改善和/或缓解多种状况和疾病的至少一个症状，所述状况和疾病包括，但不限于过敏性疾病、非过敏性炎性疾病、病毒感染和癌症。根据本发明和FDA的规定，医用食品是经配制在医师的指导下食用或给予的食品，其用意在于针对有不同营养需求的疾病进行的具体膳食管理。相应地，本文中名词“医用食品”和“健康食品”在某些情况下可以互换使用。具体来说，医用食品是健康食品的一个类别，其中如以上讨论的，食品经配制在医师的指导下食用或给予，其用意在于针对有不同营养需求的疾病进行具体膳食管理。

本发明的再一个目的是提供动物饲料或饲料成分(有时也称为饲料或食品添加剂)，所述饲料或饲料成分包含与一或多种类固醇(包括基于类固醇的化合物或组合物)一起配制和/或顺序提供的本文描述的哈猕猴桃制品。这些动物饲料或饲料成分可以用于调节哺乳动物的免疫反应，特别是调节哺乳动物的Th2和/或Th1免疫反应，更尤其是提高哺乳动物的Th1反应和/或抑制哺乳动物的Th2反应。这些动物饲料或饲料成分还可以用于治疗、预防、改善和/或缓解多种状况和疾病的至少一个症状，所述状况和疾病包括，但不限于过敏性疾病、非过敏性炎性疾病、病毒感染和癌症。

本发明还有一个目的是提供局部或化妆品组合物，所述局部或化妆品组合物包含与一或多种类固醇(包括基于类固醇的化合物或组合物)一起配制和/或顺序提供的本文描述的哈猕猴桃制品。这些局部或化妆品组合物可以用于调节哺乳动物的免疫反应，特别是调节哺乳动物的Th2和/或Th1免疫反应，更尤其是提高哺乳动物的Th1反应和/或抑制哺乳动物的Th2反应。这些化妆品组合物还可以用于治疗、预防、改善和/或缓解多种状况和疾病的至少一个症状，所述状况和疾病包括，但不限于过敏性疾病(包括皮肤的或者影响到皮肤的过敏性疾病)、非过敏性炎性疾病、病毒感染和癌症。

本文描述的任何组合物、成分、添加剂或制剂还可以另外包含至少一种常规载体、佐剂或稀释剂。例如，本发明所述的组合物可以包含药物可接受的载体、佐剂或稀释剂。制剂还可以包含填充剂、抗凝剂、润滑剂、润湿剂、增味剂、乳化剂、防腐剂等。本发明的组合物可以配制成在给予患者后能够快速、缓慢或延迟释放活性成分。

例如，本发明的组合物可以溶解在油、丙二醇或制备注射液所常用的其他溶剂中。合适的载体的实例包括生理盐水、聚乙二醇、乙醇、植物油、肉豆蔻酸异丙酯等，但不限于这些载体。对于局部给药，本发明的化合物可以配制成软膏和霜的形式。

佐剂一般是能够提高动物对特异抗原的免疫反应的物质。合适的佐剂包括，但不限于福氏佐剂、其他细菌细胞壁成分、铝盐、硅石、多核苷酸、类毒素、血清蛋白、病毒衣壳蛋白、其他来源于细菌的制品、γ干扰素、嵌段共聚物佐剂(比如Hunter′s Titermax佐剂(CytRx^TM，Inc.Norcross，GA))、Ribi佐剂(Ribi ImmunoChem Research，Inc.，Hamilton，MT出售)，以及皂苷及其衍生物，比如Quil A(Superfos Biosector A/S，Denmark出售)。

载体一般是能够提高治疗组合物在动物体内的半寿期的化合物。合适的载体包括，但不限于聚合物缓释制剂、生物可降解植入物、脂质体、油、酯和乙二醇。

适用于本发明的赋形剂包括转运或者协助转运制剂或化合物，但不会将所述制剂或化合物特异导靶到哺乳动物的细胞、组织或部位的赋形剂或处方(文中又称为非靶向载体)。药物可接受赋形剂(许多也是稀释剂)的实例包括，但不限于水、磷酸盐缓冲液、林格氏液(Ringer′s solution)、葡萄糖溶液、含血清溶液、Hank′s溶液，其他水性生理平衡溶液、油、酯和乙二醇。水性载体可以含有辅助物质通过例如提高化学稳定性和等渗性使得接近受体的生理条件。本发明的组合物可以通过常规方法和/或冷冻干燥来灭菌。

本发明的组合物或制剂可以制备成任何合适的形式以便用于医药或保健/营养/补充应用，比如作为口服剂型(泡腾片剂、泡腾粉末、粉末、片剂、胶囊、软胶囊、药水、糖浆、药丸、粉末、药囊、颗粒)，或者作为局部制品(霜、软膏、乳液、凝胶、膏、贴片、糊剂、喷雾液、气雾剂等)，或者作为可注射的制品(溶液、悬浮液、乳剂)。所述医药和保健/营养/补充组合物可以配制成供任何动物使用，包括但不限于人、陪伴/家养动物(例如狗、猫)、家畜和其他动物。

本发明的组合物在一个实施方案中还可以提供为健康食品(包括医用食品)，所述健康食品包含哈猕猴桃制品和/或类固醇(包括本发明的基于类固醇的组合物)。健康食品可以提供为食用产品、粉末、颗粒、片剂、咀嚼片、胶囊或饮料等。儿童或婴儿食品也包括在本发明的组合物内，比如改良的奶粉、婴儿奶粉和改良的婴幼儿食品。

可以引入本发明的制品、组合物或药剂来生产健康食品的合适的食品包括，但不限于精焙烤食品、面包和面包卷、早餐麦片、加工和未经过奶酪、调味品(番茄酱、蛋黄酱等)、奶制品(牛奶、酸奶)、布丁和明胶甜点、碳酸饮料、茶、粉状饮料包、加工过的鱼产品、水果饮料(包括果汁)、蔬菜饮料(包括菜汁)、香口胶、硬糖、冷冻奶制品、加工过的肉产品、坚果和坚果涂布料、通心粉、加工过的禽产品、肉汁和酱、薯片和其他片或脆片、巧克力和其他糖果(甜饼、糖、甘草)、冰淇淋、脱水食物、切割或加工过的食品(例如水果、蔬菜)、香料、酒精饮料、面条、发酵食品、汤和汤混合液、豆类食品(豆奶、饮料、奶油、增白剂)、基于蔬菜油的涂布料和蔬菜饮料。本发明的组合物还可以与食物一起使用，比如在上菜时或者准备食物时放、倒在食物上或者与食物混合。

组合物，特别是含有以上定义的组合物的化妆品制剂可以制备成任何形式，比如用于皮肤的乳液、霜、精华素、柔肤水、乳剂、发乳(pack)、香皂、洗发液、漱口水、清洁液、沐浴液、洗液、处理液、胶、膏、喷雾液等。

本发明的再一个目的是提供包含本文描述的哈猕猴桃制品和/或类固醇(包括本发明的基于类固醇的组合物)的动物饲料或饲料成分(有时也称为饲料添加剂)。饲料成分可以提供为食品、粉末、颗粒、片、液体、乳剂、糊等，这些成分可以配制成动物饲料产品，或者按需用于动物饲料或与动物饲料混合(例如，可以洒在动物饲料上或者混到动物饲料中的粉末，或者加入动物饲料的滴液)。动物饲料产品包括任何适用于动物(包括宠物(陪伴动物)和家畜)的饲料产品或饲料添加剂，包括但不限于动物食品或粮食(例如狗粮、猫粮、牛饲料等)、饼干、零食、骨头、咬胶、糊、片、粉末、水添加剂等。

任何本发明的组合物或制品可以进一步包含其他治疗或保健/营养剂(另外的活性成分)或者与它们联用，以便预防、治疗、改善和/或缓解任何以上描述过的状况或疾病的至少一个症状，所述状况或疾病包括，但不限于过敏性疾病、非过敏性炎性疾病、病毒感染和癌症。除了哈猕猴桃制品和类固醇/基于类固醇的化合物，其他活性剂可以包括药学活性制剂和/或营养活性制剂。除了文中描述的猕猴桃制品和/或类固醇组合物，所述活性剂一般赋予组合物至少一种另外的希望的营养和/或治疗和/或药学特性。优选的其他活性剂包括，但不限于抗炎化合物、抗过敏化合物、或任何其他能够调节免疫反应或者通过包括缓解(减少、消除、减轻)疾病或状况的至少一个症状而有益于患者的化合物或组合物，所述疾病或状况是比如过敏性疾病、非过敏性炎性疾病、病毒感染和癌症。其他药剂，包括其他活性剂，可以以任何有效量包含在本发明的组合物、制品、成分、添加剂或其他制剂中。有效量是这样的量，即该用量足以取得药剂赋予的所需效果，比如对个体健康或营养的效果(例如治疗或营养效果)、口味效果、香味效果、视觉效果等。本领域技术人员能够确定添加到本发明的组合物中的其他药剂的适宜用量。

例如，本发明的组合物可以包含一或多种治疗剂(例如药物)，文中也被称为活性药剂，用于治疗那些通过调节免疫反应可以得到治疗或缓解的状况或疾病，或者减轻其症状。这类附加的治疗剂包括，但不限于抗组胺(任何类型的，包括系统性、局部性、吸入的，并且包括H1和H2阻断剂)、抗体(例如，抗IgE、抗IL-10)、抗生素、环孢素、抗真菌剂、呼吸功能调节剂、镇痛药、β-激动剂(长效或短效)、白三烯调节剂(抑制剂或受体拮抗剂)、细胞因子或细胞因子受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、色甘酸钠、奈多罗米(nedocrimil)、茶碱、咖啡因、苄氧羰基-β-丙氨酰牛磺酸、T细胞功能抑制剂以及其他抗炎药剂。

本发明提供的或者使用的任何组合物还可以包含一或多种天然产物作为活性药剂，包括但不限于脂肪酸和聚酮化合物；有机酸和各种小的有机化合物；芳香族氨基酸和苯丙素类；萜类和类固醇；生物碱；咕啉和卟啉；线性肽和环肽、缩酚酸肽和其他氨基酸衍生物；核苷和核苷酸；碳水化合物；蛋白质、细胞和细胞片段；草药制品和香料；矿物质；杀菌剂；调味剂；维生素；电解质和其他天然药剂。

可以添加到本发明的组合物中的其他成分(化合物或药剂)包括合成增味剂；着色剂；处理剂；海藻酸及其盐；有机酸；保护胶、pH调节剂；稳定剂；防腐剂；甘油；醇；碳化剂；或者制剂(通过任何给药方法，用于营养或治疗用途)、食品、饲料或饲料添加剂、或饮料的任何其他必需成分。

特别优选与本发明的组合物联用或添加到组合物中的成分包括，但不限于益生菌、细菌细胞壁和片段；乳清蛋白；牛磺酸；丙氨酸；苄氧羰基-β-丙氨酰牛磺酸、脂肪酸(例如，偶联的亚麻酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、γ-亚麻酸、α-亚麻酸、二高γ-亚麻酸、十八碳四烯酸)；甘油单、二和三酯(由以上描述的脂肪酸的任何组合构成)；肌醇；姜黄；姜黄素；迷迭香；槲皮苷；迷迭香酸；甲基磺酰甲烷(MSM)；西洋参；姜；花青素原；β-胡萝卜素；用作主要生物活性成分的种(包括猕猴桃科的任何成员，尤其是猕猴桃属的任何成员，包括常见猕猴桃种(例如，中华猕猴桃或美味猕猴桃)和哈猕猴桃种(例如，软枣猕猴桃、葛枣猕猴桃和狗枣猕猴桃))之外的不同猕猴桃种的制品。

脂肪酸和聚酮化合物包括，但不限于饱和脂肪酸(例如，α-硫辛酸(R、S或R，S)；不饱和脂肪酸(例如，偶联的亚麻酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、γ-亚麻酸、α-亚麻酸、二高γ-亚麻酸、十八碳四烯酸)；脂肪酸酯；甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯(由以上描述的脂肪酸的任何组合构成)；炔基脂肪酸；支链脂肪酸；前列腺素；血栓烷素(thromboxanes)；白三烯；芳香族聚酮类；大环内酯类和聚醚；脂类提取物(例如，海洋石油、蓟油、琉璃苣油、橄榄油)；以及卵磷脂。

有机酸和各种小的有机化合物包括，但不限于柠檬酸、延胡索酸、愈创木酚(guaiacol)、甲基磺酰甲烷(MSM)和抗坏血酸。

芳香族氨基酸和苯丙素类包括，但不限于芳香族氨基酸和苯甲酸(例如，苯甲酸、没食子酸、龙胆酸、p-邻羟基苯甲酸、原儿茶酸、香草酸、水杨酸、丁香酸)；肉桂酸(例如，羟基酪醇、姜黄素、迷迭香酸、ar-姜黄酮、咖啡酸、丁香酚、绿原酸、新绿原酸、肉桂酸、阿魏酸、o-香豆酸、p-香豆酸)；木脂素和木质素；苯丙烯类；香豆素；styrylpyrones；类黄酮(例如，花青素，比如飞燕草素(delphinidin)；原花青素；儿茶素，比如儿茶素、表儿茶素和茶黄素；黄酮醇，比如蒿蓄甙(avicularin)、金丝桃甙(hyperoside)、槲皮苷、异槲皮苷、山萘酚(kaempferol)、杨梅素(myricetin)、芦丁(rutin)；黄烷酮，比如柚皮素(naringenin)；查耳酮(chalcones)，比如根皮素(phloretin)；异黄酮，比如牡荆素(vitexin))；芪类化合物(stilbenes)；黄酮木脂素；异黄酮类；和萜类醌(例如，K族维生素和生育酚(维生素E)，比如生育三烯酚)。

萜类包括，但不限于单萜(例如，β-蒎烯、莰醇、carvacvol、香叶醇(geraniol)、百里香酚(thymol)、1，8-桉油酚(cineol)、松油醇(terpineol))；环烯醚萜类(iridoids)(例如，水晶兰苷(monotropein))；β-紫香酮(ionone)(例如，A族维生素的十三碳前体)；倍半萜(sesquiterpenes)(例如，石竹烯(caryophyllene)、金合欢醇(farnesol))；二萜(例如，A族维生素)；二倍半萜；三萜(例如，α-香树精(amyrin)、蛇麻醇酯(lupeol)、熊果酸(ursolic acid))；四萜以及类葫萝卜素(例如，番茄红素、β-胡萝卜素、叶黄素、虾青素、角黄素)。

生物碱包括，但不限于哌啶生物碱、托烷类生物碱、吡咯联啶生物碱、菲啶生物碱、喹啉联啶生物碱、吲哚联啶生物碱、吡啶生物碱、苯乙胺类、四氢异喹啉生物碱、galanthamines、吲哚生物碱、β-咔啉生物碱、萜类吲哚生物碱、喹啉生物碱、pyrroloindole生物碱、麦角生物碱、喹唑啉生物碱、喹啉和吖啶生物碱、咪唑生物碱、哌啶生物碱、麻黄碱、辣椒碱、吡啶单萜生物碱、乌头碱、嘌呤生物碱(例如，尿囊素(allantoin)、咖啡因、茶碱)。

咕啉和卟啉包括，但不限于B族维生素。

线性肽和环肽，缩酚酸肽和其他氨基酸衍生物包括，但不限于简单氨基酸及其衍生物(例如，L-乙酰肉碱、胆碱、牛磺酸、丙氨酸、苄氧羰基-β-丙氨酰牛磺酸)、线性肽、环肽(例如，环孢素)、环缩肽、β-内酰胺、生氰糖苷、硫代葡萄糖苷、半胱氨酸亚砜。

碳水化合物包括，但不限于单糖(例如肌醇)、多糖(例如，低聚果糖，比如菊糖(任何链长)；低聚半乳糖；几丁质和脱乙酰几丁质(chitosan)).

其他可用于本发明的组合物的天然物质包括，但不限于蛋白质(例如，乳清蛋白和超氧化物歧化酶)；细胞和细胞片段(例如，表示活的完整微生物，比如例如乳杆菌的益生菌；细菌细胞和细胞壁片段；真菌/酵母菌细胞和细胞壁片段)；草药制品和香料(例如，西洋参、huang、姜黄、迷迭香、姜)；矿物质(例如，K、Mg、Ca、Mn、Fe、Cu、Zn、B、Si、Se)。这些化合物的代谢物和衍生物也被本发明所包含。

许多其他化合物、药剂和成分可以用于配制本发明的组合物。这类化合物、药剂和成分包括，但不限于各种有机酸、磷酸盐、抗氧化剂、水溶性维生素、脂溶性维生素、肽聚合物、多糖聚合物、鞘脂类、海藻提取物、藻类提取物、油成分(酯油、烃油、硅油、氟化物油、动物油、植物油)、保湿剂、润肤剂、表面活性剂、有机或无机染料、有机粉、紫外吸收剂、防腐剂、杀菌剂、植物提取物、pH调节剂、醇、色素、香水、制冷剂、止汗药和蒸馏水。这些成分可以加入上述任何组合物中。在一个实施方案中，其他成分的量占组合物总量的0.01到5％，更优选在0.01到3％。这些成分可以通过文献中公开的常规方法获得。

本发明的哈猕猴桃制品的合适用量或剂量在一个实施方案中可以包括从每kg患者体重大约0.1g到大约10g的哈猕猴桃制品的量，优选每天从大约1到3g每kg体重。剂量的给予可以是每天一次、每天几次、或者如果需要间隔更长(例如，每几天、每周、每月一次等)。就本文描述的组合物而言，本发明的组合物中使用的哈猕猴桃制品的量应当在组合物总重量的大约0.01％到100％，优选大约0.01％到大约95％，更优选0.5到80％，包括0.01％到100％之间，间隔0.01％的任何量。在一个实施方案中，本发明的药物组合物可以含有组合物总重量的大约0.01-50％的哈猕猴桃制品。根据给药目的或者要治疗的具体状况或疾病，还有个体的体重、疾病严重程度、药物形式、给药途径和时间长度，合适的用量或剂量可以不同，并且可以由本领域技术人员选择。

一个实施方案中，本发明使用的哈猕猴桃制品可以以大约20％到90％(包括20％到90％之间，间隔1％的任何量)的高度浓缩液体、粉末或颗粒在任何组合物中提供。

组合物中其他成分的比率通常可以在组合物的每100w/w％中的大约0到20w/w％，包括0到100w/w％之间，间隔1％的任何量。

一个实施方案中，化妆品组合物包含的哈猕猴桃制品的量占组合物总重量的大约0.01到30％，更优选0.01to 5％，包括0.01％到30％之间，间隔0.01％的任何量。

另一个实施方案中，添加到食品、食品成分或饮料中的包含哈猕猴桃制品的组合物可以提供为食品、食品成分或饮料总重量的大约0.1到95w/w％，优选1到80w/w％提供，包括0.1到95w/w％之间，间隔0.1w/w％的任何量；或者以每100ml饮料组合物中大约1到30g提供，优选每100ml 3到10g，包括每100ml 1g到30g之间，间隔1g的任何量。

一个实施方案中，本发明的健康食品包含的发明所述哈猕猴桃制品为组合物总重量的0.01到80％，优选1到50％，包括0.01％和80％之间，间隔0.1％的任何量。

一个实施方案中，本发明的健康饮料包含的哈猕猴桃制品为组合物总重量的0.01到20％，包括0.01％和20％之间，间隔0.01％的任何量。只要本发明的健康饮料组合物含有的上述哈猕猴桃制品是主要成分，则饮料中的其他成分没有特别限制，所述其他成分可以是比如常规饮料中可以添加的各种甜味剂和/或增味剂。

食品成分可以通过沉积、喷洒或混合来加入食品。加入成分相对总组合物的量通常可以是所述组合物100w/w％中的大约0.01到20w/w％，包括20w/w％到100w/w％之间，间隔1w/w％的任何量。在饲料总干重的基础上，食品成分或添加剂还可以以每1kg大约5到100g与饲料(比如动物饲料)混合，包括每1kg 5g到100g之间，间隔1g的任何量。

类固醇，包括本发明的基于类固醇的化合物或组合物的合适剂量可以包括每kg患者体重从大约0.001μg到大约10mg类固醇；可以包括每kg体重0.0001μg到10mg之间，间隔0.001μg(即0.001μg、0.002μg、0.003μg...1.100μg、1.101μg等)的任何剂量。用于治疗各种个体，包括各种哺乳动物的类固醇的合适剂量是本领域已知的。实施例中描述了用于人和犬的合适剂量。应当认识到，本发明使得给予个体的类固醇的量减少，和/或使得利用类固醇组合物治疗的时间长度和/或频率下降。

发明方法

相应地，本发明的目的是提供选择性调节患者(个体)免疫反应的方法，特别是调节哺乳动物的Th2和/或Th1免疫反应，更尤其是提高哺乳动物的Th1反应和/或抑制哺乳动物的Th2反应。这些方法可以用于治疗、预防、改善和/或缓解多种状况和疾病的至少一个症状，所述状况和疾病包括，但不限于过敏性疾病、非过敏性炎性疾病、病毒感染和癌症。这类方法包括将本发明的组合物按照文中的描述给予或提供给那些能够得益于给予或提供本发明的组合物的个体(患者、受试者、动物)。特别是本发明的方法包括给予或提供这样的组合物，所述组合物包含、其构成基本为、或者其构成为猕猴桃制品以及一或多种类固醇(包括基于类固醇的化合物或组合物)。替代地，猕猴桃制品与第二组合物被一起和/或顺序(之前或之后)地给予或提供，所述第二组合物包含、其构成基本为、或者其构成为一或多种类固醇，包括基于类固醇的化合物或组合物。根据达到预期结果的需要，顺序给药可以是同时期(在相同的给剂期间)或者间隔几天、几周或几个月。优选地，类固醇和哈猕猴桃组合物是在相同组合物中使用或者同时期使用。在一个实施方案中，组合用药(哈猕猴桃和类固醇)之后或者之前可以进行单独使用猕猴桃制品的单药治疗。发明的组合物在上文已详细描述。

本发明的特别实施方案中，组合给予猕猴桃制品和类固醇制品缓解(降低、消除、减轻、减少等)与炎症，尤其是过敏性炎症相关的疾病或状况的至少一个，优选一个以上症状。哺乳动物的这类症状包括，但不限于发痒(瘙痒)、发红(红斑)、渗液和结皮(抓痕)、增厚(苔藓化)、脱发(秃发)和/或皮肤肿胀。利用本发明也可以缓解炎症的任何其他症状。本发明人发现组合使用本发明的哈猕猴桃制品和常规的类固醇疗法对减轻过敏性疾病(比如过敏性皮炎)的症状具有协同效应，使用本发明的哈猕猴桃制品最低可以作为常规类固醇疗法的有效辅助疗法来治疗过敏性疾病，比如过敏性皮炎。

给予或提供组合物，特别是文中描述的组合疗法(哈猕猴桃制品和基于类固醇的疗法)还可能产生以下可检测或测量的结果中的至少一个，这里称为生物活性：(a)减少患者中产生IgE的B细胞的数量；(b)减少患者(例如在血清或血浆中)产生的IgE的量；(c)降低至少一种Th2细胞因子(例如IL-4、IL-5、IL-10)的产生和/或水平；(d)提高至少一种Th1细胞因子(例如IL-12、IFN-γ)的水平；(e)降低转录因子GATA-3的表达水平；(f)提高转录因子T-bet的表达水平；(g)提高转录因子NFATc2的表达水平；(h)提高患者中产生IgG2a的B细胞的数量；(i)提高患者中产生的IgG2a的量；(j)Th1T淋巴细胞(例如CD4+、IFN-γ+)的产生或活性提高，特别是在炎症部位；(k)降低Th2T淋巴细胞(例如CD4+、IL-4+)的产生或活性，特别是在炎症部位；(l)减少患者中产生IgG1的B细胞的数量；(m)减少患者中产生的IgG1的量；和/或(n)减少患者中至少一种白三烯的水平或产生。给予或提供本发明的组合物所造成的个体健康状况的改善或对个体的益处，特别是藉由过敏或炎症任何症状的缓解所测量到的益处，个体免疫反应的任何有益改变、和/或测量到的任何其他有益生物活性，都被发明所涵盖，是本发明的组合物和方法的有利结果。.

本发明的一个方面中，给予或提供本发明的组合物，特别是文中描述的组合疗法(哈猕猴桃制品和基于类固醇的疗法)能够减少患者体内产生的白三烯，从而治疗或缓解与患者体内白三烯相关相关的疾病或状况的至少一个症状。与白三烯相关的疾病和状况包括，但不限于哮喘、食物过敏、过敏性鼻炎、慢性荨麻疹和过敏性皮炎。在该实施方案中，优选的给药途径除了给药的系统性途径，还包括口服、吸入和局部给药。

相应地，以上描述的方法可以用于预防和/或治疗任何疾病或状况，和/或缓解其任何症状，其中以上述方式调节免疫反应会被或者能够被预测到对患者有益。发明还包括给予或者提供本发明的组合物来减少患者使用类固醇疗法和/或任何其他疗法，特别是常规疗法的用量和频率。

因此，本发明的目的是提供治疗和/或预防哺乳动物过敏性疾病和非过敏性炎性疾病的方法，所述方法包括将有效量本文描述的任何哈猕猴桃制品与一或多种类固醇(包括基于类固醇的化合物或组合物)一起(同时期和/或顺序)给予所述哺乳动物。这类组合物一般包括药物可接受载体。

短语“保护...免于某疾病”用于本文是指减轻(缓解)疾病的症状；减少疾病的发生率，和/或减轻疾病的严重程度。保护患者可以是指本发明的组合物的这种能力，在给予患者时，防止疾病发生和/或缓解至少一个，优选一个以上疾病症状、征象或病因。优选地，症状缓解的结果是患者的生活治疗提高；健康状况提高；可以减少可能有害、不愉快或者不利疗法的使用(用量和/或频率)；和/或不再经历使用本发明的组合物和方法之前疾病或状况的程度，症状缓解的结果可能包括疾病的完全治疗。这样，保护患者免于某疾病既包括预防疾病的发生(预防性处置)，也包括治疗患有疾病的患者(治疗性处置)，一般主要是减轻疾病症状，而非治愈疾病。特别是，通过调节特定活性达到有益效果来实现保护患者免于某疾病或者加强另一疗法。本领域技术人员和/或正在治疗患者的接受过培训的临床医师可以容易地评价有益效果。名词“疾病”是指与哺乳动物正常健康的任何偏离，包括出现疾病症状的状态，也包括已发生偏离(例如感染、基因突变、基因缺陷等)，但还没有表现出症状的状况。

根据本发明，过敏性疾病包括，但不限于哮喘、过敏性支气管肺曲霉病、过敏性支气管炎支气管扩张、过敏性肺炎、过敏性鼻窦炎、过敏反应、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、过敏性皮炎、异位性皮炎、传染性皮炎、慢性荨麻疹、昆虫过敏、食物过敏和药物过敏。

一个实施方案中，所述过敏性疾病是异位性皮炎。在该实施方案中，除了给予包含、其构成基本为、其构成为本发明的哈猕猴桃制品的组合物以外，患者同时期用异位性皮炎的常规类固醇疗法进行治疗(通过同时或顺序给药)。在发明的这个实施方案中，哈猕猴桃制品和/或类固醇组合物最优选通过口服或局部给药，虽然发明不局限于这些给药途径。

另一个实施方案中，所述过敏性疾病是哮喘。在该实施方案中，除了给予包含、其构成基本为、其构成为本发明的哈猕猴桃制品的组合物以外，患者同时期(通过同时或顺序给药)用哮喘的常规类固醇疗法进行治疗，包括但不限于吸入式类固醇药物。也可以使用其他哮喘控制剂。在发明的这个实施方案中，哈猕猴桃制品最优选通过口服或吸入给药，虽然发明不局限于这些给药途径。类固醇疗法通过任何合适的方法给予，最优选口服或吸入给药。

根据本发明，非过敏性皮肤炎症疾病包括，但不限于由炎症导致的各种皮肤问题，比如粉刺、痤疮等。以上描述的组合物，包括与常规基于类固醇的疗法同时给予，可以预防、治疗和/或改善患者的皮肤炎症。

可以利用本文描述的组合物和方法来预防或治疗的其他非过敏性炎性疾病包括，但不限于各种皮炎状况、系统性红斑狼疮(SLE)、视网膜炎症、胃炎、视网膜病、肝炎、肠炎、胰腺炎、肾炎及类似的降低Th2型免疫反应和/或增强Th1型免疫反应将是有益的状况。同前所述，以上描述的组合物，特别是在与常规基于类固醇的疗法同时期或顺序给药时，能够用于预防、治疗和/或改善这些疾病、状况或它们的症状。

除了给予类固醇(包括基于类固醇的化合物或组合物)，在任何以上治疗或预防疾病或状况的方法中，哈猕猴桃制品可以与用于治疗特定状况的任何其他疗法或组合物联用(同时期和/或顺序)。在这些实施方案中，哈猕猴桃制品和类固醇疗法以及其他组合物或疗法的组合可以作为常规疗法的辅助手段来增强患者症状的改善、恢复或缓解。但是，本发明人也意识到，正如哈猕猴桃制品和类固醇疗法的组合，哈猕猴桃制品和类固醇疗法以及其他组合物或疗法的组合也可以提供相对单独使用任何治疗措施的协同效果。此外，如文中描述的组合使用哈猕猴桃制品和类固醇疗法，提供了能够减少类固醇每剂中用量和/或给药频率的优势，可能还可以降低与本发明的哈猕猴桃/类固醇疗法同时使用的其他疗法的用量和给药频率。因为类固醇和其他疗法经常与不希望的副作用相关，减少使用这类成分对于患者大有裨益。

特别优选的可以与本发明的哈猕猴桃制品一起使用的其他常规药剂或疗法的类型包括，但不限于脂肪酸(特别是较长链脂肪酸，包括有18个和以上碳的脂肪酸)、抗组胺(任何类型，包括系统性、局部、吸入式)、抗体(例如，抗IgE、抗IL-10)、抗生素、环孢素、抗真菌剂、呼吸功能调节剂、镇痛药、β-激动剂(长效或短效)、白三烯调节剂(抑制剂或受体拮抗剂)、细胞因子或细胞因子受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、色甘酸钠、奈多罗米、咖啡因、茶碱、苄氧羰基-β-丙氨酰牛磺酸、姜、姜黄素、儿茶素、黄烷醇、类黄酮、多酚、T细胞功能抑制剂以及其他抗炎药剂。

在本发明的方法中，组合物可以给予或提供给脊椎动物哺乳纲的任何成员，包括但不限于灵长动物、啮齿动物、家畜、马和家养宠物。优选的被保护患者是家养宠物(例如陪伴动物，包括但不限于犬和猫)和人，其中尤其优选人。考虑了所有给药模式。根据本发明，名词“患者”、“受试者”和“个体”可以互换使用。

根据本发明，有效的给药方案(即，以有效方式给予组合物)包含合适的剂量参数和给药模式，就对患者炎症或者疾病或状况的症状的调节而言，能够提供所需的结果。利用本领域中针对具体疾病或状况的标准方法可以确定有效剂量参数。这类方法包括例如，确定存活率、副作用(即毒性)和疾病的进展或复发。

本发明的组合物可以每天给予2、3、4或更多次；一天一次；每周2、3、4、5或6次；每周一次；每两周一次；每月一次；或者其他被认为是有效的时间间隔。给药在给定的时期内(一般是几天、几周或几个月)可以按需进行，或者慢性地给患者终生使用。

发明的一个方面中，方法包括一个时期是将哈猕猴桃制品与类固醇(包括基于类固醇的化合物或组合物)同时期地，在相同(同时给药)或分开(顺序给药)的组合物中组合给药，该时期之前和/或之后的时期仅给予哈猕猴桃制品。在同时期给药期间，哈猕猴桃制品可以与类固醇(包括基于类固醇的化合物或组合物)基本同时(例如，在每天的相同或几乎相同时间)给予，或者在同一给药时间表的不同时间(例如，如果单一给药时间表是每天给药，则同一天的不同时间)给药。组合疗法相对单药疗法的给药时间可以在患者对疗法反应性的基础上决定，但可以包括由临床医师决定的每隔1周(例如，每天给予组合疗法，共1周，然后每天给予单药疗法，共1周，按照需要反复)、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月或更长时间交替。交替给药时间不需要是同样的时间长度。例如，可以进行组合疗法一段时间(例如，4个周)，然后进行单药疗法，直到不再观察到症状连续改善或维持症状的改善，这可能是几个周或几个月。随后，可以按照需要给予组合疗法。此外，猕猴桃制品的剂量需求可能与基于类固醇的疗法的剂量需求不同，但临床医师有能力确定。

给药途径包括体内和离体途径，但最常见包括体内给药。离体是指在患者体外进行部分调节步骤。体内途径包括，但不限于静脉内给药、腹膜内给药、肌内给药、结节内给药、冠状动脉内给药、动脉内给药(例如，颈动脉)、皮下给药、透皮递送、气管内给药、关节内给药、脑室内给药、吸入(例如，喷雾剂)、颅内、脊髓内、眼内、耳内、鼻腔内、口服、肺部给药；导管注入、皮内、鞘内、硬膜、侧脑室内注射以及直接注射至组织。本发明的一个实施方案中，组合物经肠胃外途径(例如，皮下、皮内、静脉内、肌内和腹膜内途径)给予。静脉内、腹膜内、皮内、皮下和肌内给药可以利用本领域标准方法进行。耳内递送可以包括滴耳液，鼻腔内递送可以包括滴鼻液或鼻腔内注射，眼内递送可以包括滴眼液。喷雾剂(吸入)递送也可以利用本领域标准方法进行(常见，例如Stribling et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 189：11277-11281，1992，该文献通过引用全文并入本文)。例如，在一个实施方案中，本发明的组合物或疫苗可以配制成适合利用合适的吸入装置或喷雾器进行递送的组合物。口腔递送可以通过将本发明的组合物与载体复合成为片剂或胶囊，以及配制成食品、饲料和饮料产品来进行，所述载体能够经受动物肠内消化酶的降解。这类载体的实例包括诸如本领域已知的那些塑料胶囊或片剂或食物。直接注射技术对于化合物的特定部位给药特别有用。根据本发明口服或局部递送是尤其优选的递送或给药途径。调节粘膜免疫力的给药途径可用于治疗病毒感染和某些过敏性状况。这类途径包括支气管、皮内、肌内、鼻腔内、其他吸入式、直肠、皮下、局部、透皮、阴道和尿道途径。

通过以下实施例更具体解释了本发明。但是应当明白，本发明不以任何方式局限于这些实施例。

实施例

实施例1

以下实施例显示了用于之后实施例的包含软枣猕猴桃的各种制品的制备。

植物材料

软枣猕猴桃((Sieb.Et Zucc.)Planch.ex Miq.(猕猴桃科)，栽培品系“Ananasnaya”)的茎(由茎和果枝构成)、根和树皮采集于Hurst Berry Farm，Sheridan，OR。证据标本(#518640)经Tim Hogan(Collection Manager，University of Colorado Herbarium，The University of Colorado，Boulder，CO)认证，保存于同一地点。植物材料风干48小时，提取或其他加工前保存于室温。

成熟的即食猕猴桃果实采集于Hurst Berry Farm，立即冷冻，运输并在提取或其他加工前冷冻保存(-20℃)。

提取和其他制备

粉末化的茎(126.6g)、粉末化的根(79.0g)和细小分割的树皮(126.2g)各用蒸馏水(1L)于94℃提取4小时。然后将混合物过滤，滤过液通过旋转蒸发浓缩至干燥得到茎提取物(9.9g)、根提取物(8.6g)和树皮提取物(2.4g)。

二十个冷冻的软枣猕猴桃果实(154.4g)室温下融化，打碎并用蒸馏水(1L)于91℃提取5小时。将混合物过滤，滤过液浓缩产生“煮过的”新鲜果实提取物(12.8g)。

另外取新鲜冷冻的猕猴桃(341.6g)融化，果汁机加工。果汁机除去水果的皮得到种子、果肉和果汁的混合物。将该混合物离心(30分钟，～3500rpm)产生150mL果汁。通过旋转蒸发将果汁浓缩至干得到果汁浓缩物(24.2g)。

为了生产等同于美国专利公开2004/0037909(同前)中描述的更大量的提取物，进行加工规模猕猴桃提取(Sungil Bioex Co.，Ltd.，Bibong，Korea)。将冷冻猕猴桃(1242kg)切片(1/4”到3/8”厚度)，在对流式干燥机(65-80℃)中干燥至含水量5-20％。干果(239kg)的分批提取(图1)在套层不锈钢反应器中进行，反应器带有内滤网来支持提取重量。提取过程中采用外置冷凝器来防止水分流失。提取溶剂(水)的量基于待提取干果重量5-10倍。通过向反应器的套子导入蒸汽，将提取器的内容物在2小时内从0加热到90℃。然后利用外置再循环回路使水(90℃)通过生物量再循环4-12小时。随后，去除用过的生物量进行销毁，水提取物通过10微米滤膜过滤。然后滤过液在真空(～600mmHg)下于55-65℃，在配备外置冷凝器和馏液接收器的搅拌不锈钢反应器中进行浓缩。材料浓缩后，在80℃再保持30分钟给提取物灭菌。得到的等同于PG102T的材料(101kg)被命名为FD001。从这些材料中取3kg进行进一步检测。过程中采用优良制造标准(Good ManufacturingPractices)。

为了产生适合封装并拥有文中描述的临床应用的粉末化材料，将以上生产的FD001浓缩物(98kg)泵入卧式搅拌器，与同样重量(根据计算的固体含量)的微晶纤维素(MCC)混合。之后，将固体混合物转移到放在强制热风干燥器(70-80℃)中的不锈钢盘上24小时。然后将干燥大块固体在Fitzmill型锤式研磨机中研磨产生40目的粉末(118kg)。材料封装(GMP Laboratoriesof America，Inc.，Anaheim，CA)成300mg-或600mg-大小的胶囊，每粒含有FD001和MCC的1∶1昆合物用于犬和人临床试验。

将来自加工规模材料的干燥软枣猕猴桃果实(7.0g)如以上开始步骤切片并干燥(但不进行批量提取)，粉末化后的材料用水(250mL)在25℃提取4小时。将混合物过滤，滤液通过旋转蒸发浓缩至干燥得到干果的室温水提取物(4.2g)。

将FD001(79.9g)与1.5L蒸馏水混合，该溶液连续用四个500mL体积的乙酸乙酯(EtOAc)提取。将合并的有机层和水层真空中浓缩至干燥得到EtOAc提取物(7.4g)和水残余物(41.5g)。

将FD001(21.45g)溶解在DI水中并过滤。滤液上样到平衡好的Gravitycolumn(大约4.5cm(i.d.)×10cm)中的C-18反相填充物中。柱子用500ml水(Cut F1)、然后是500ml溶于水的25％甲醇(Cut F2)、500ml溶于水的50％甲醇(Cut F3)、5000ml溶于水的75％甲醇(Cut F4)、500ml 100％甲醇(Cut F5)和500ml 100％DCM(Cut F6)分别洗脱。收集洗脱液，真空中蒸发至干燥，产生14.16gm流份F1、690mg流份F2、230mg流份F3、30mg流份F4、83mg流份F5和350mg流份F6。重量总回收率是72.4％。

实施例2

以下实施例描述了软枣猕猴桃制品免疫调节活性的体外检测。

这项研究的目的是利用ELISA(Quantikine kits，R&D systems)分析，比较由软枣猕猴桃制备的各种提取物和制品调节来源于卵清蛋白(OVA，gradeV，Sigma)致敏的小鼠脾细胞培养物的细胞因子(IL-4、IL-5、IL-10、IL-13和IFNγ)产生的相对能力。测试了以下样品(如以上实施例1所述制备)：FD001(PG102T)、果汁浓缩物和EtOAc提取物。

脾细胞分离和培养

雌性Balb/c小鼠(Harlan，Indianapolis，IN)通过在第0和14天IP注射20μgOVA致敏。第24天，通过颈椎脱臼法安乐死，从个体小鼠中无菌取脾，立即采用无菌技术进行建立脾细胞培养物的操作。在有10mM HEPES缓冲的RPMI-1640的情况下，温和地用3cc注射器的内芯将组织推过70微米尼龙网的网格，将脾分离。利用FCS梯度从得到的悬浮物中移去大的细胞团块。然后将脾细胞离心(1500rpm，5分钟)，用RBC裂解缓冲液(10分钟，RT)处理得到的细胞沉淀物以除去污染的红细胞。然后通过离心(1500rpm，5分钟)将大部分RBC裂解缓冲液除去，用10mM HEPES缓冲的RPMI-1640将沉淀的脾细胞洗3次。最后一次清洗后，将沉淀的脾细胞重悬于含有10％FCS和Penn/Strep(完全培养基)的RPMI-1640中，其体积使得最终细胞浓度为5×10⁶细胞/mL。每次分析，将5×10⁶脾细胞接种在24孔板的每个孔中。第3天，收集这些细胞的上清并冷冻用于确定试验结果。

按照以上描述的方式，由未处理(未致敏的)小鼠建立对照脾细胞培养物，并接种到24孔板的每个孔中达到终细胞浓度5×10⁶细胞/mL。这些脾细胞建立在含有10％胎牛血清和Penn/Strep的RPMI-1640中，未对它们进行其他处理。第3天，从这些孔收集上清并冷冻作为阴性试验对照。

用软枣猕猴桃制品刺激脾细胞培养物

每种检测的制品使用十只OVA致敏的小鼠。来自每只小鼠的脾细胞接种(5×10⁶细胞/mL)至24孔板的8个孔中，孔中的完全RPMI-1640培养基含有100μg/mL OVA、0.5％DMSO并且不含或者含有选定浓度的被检验的特定测试制品。8个孔中的6个分成2组3个孔。3个孔一组中的每个孔用软枣猕猴桃制品以0.25、1.0或10mg/mL的浓度处理。作为阳性对照，7th孔用2μM地塞米松(DEX)-强力的抗炎糖皮质类固醇处理。8^th孔未有其他处理，作为仅有OVA的试验对照。培养3天后，收集来自每只OVA致敏小鼠的8个独特孔中的每个孔的上清并冷冻。这些上清被用于确定培养基中存在的细胞因子IL-4、IL-5、IL-10、IL-13和IFN-γ的水平。

培养物上清中细胞因子水平的确定

通过ELISA检测法确定培养物上清中的细胞因子水平，这些培养物来源于软枣猕猴桃制品处理的脾细胞、DEX处理的脾细胞、仅有OVA处理的脾细胞以及来自未致敏对照小鼠的未处理脾细胞。每次细胞因子水平的确定使用两份重复的ELISA板孔。

结果

该体外工作证实了软枣猕猴桃的FD001(图2)、EtOAc提取物(图3)以及果汁浓缩物(图4)的活性与美国专利公开2004/0037909(同前)中描述的哈猕猴桃果实提取物的活性相当类似。观察到所有三种制品(在10mg/mL)都导致不同程度的细胞因子IL-4，IL-5，IL-10，IL-13，and IFN-γ的相当大的抑制。对于所有检测样品，最明显的效果发生在IL-13和IFN-γ，与美国专利公开2004/0037909(同前)中描述的先前的体外工作一致。因为在EtOAc提取物中观察到了活性，显然FD001中存在的活性组分可以提取到有机溶剂中，并可以通过传统层析方法进一步纯化。很有意义的是，果汁浓缩物也抑制了脾细胞产生细胞因子，表明象美国专利公开2004/0037909(同前)中显示的猕猴桃的提取不是产生哈猕猴桃活性制品的唯一要求。据记载，果汁浓缩物中细胞因子的抑制明显相对较低，表明用于制备FD001的干燥或加热过程对于活性的提高很重要。

实施例3

以下实施例描述了软枣猕猴桃非果实部分提取物以及软枣猕猴桃替代果实制品的体外活性。

这项研究的目的是利用ELISA分析，评价软枣猕猴桃提取物调节来源于卵清蛋白致敏的小鼠的脾细胞培养物中细胞因子(IL-13和IFN-γ)产生的能力，其中所述提取物来自果实以外的植物部位，或者果实的替代制品(即美国专利公开2004/0037909(同前)中描述的提取物以外的制品)。检测了以下样品(如上述制备)：按照实施例1的描述制备的软枣猕猴桃茎、根和树皮的水提取物；“煮过的”新鲜果实制品；按照实施例1的描述制备的果汁浓缩物；按照实施例1的描述制备的FD001(PG102T的大规模等同物)；按照实施例1的描述制备的FD001(用于以下临床试验)；干软枣猕猴桃果实的室温水提取物；按照实施例1的描述制备的EtOAc提取物；以及也是如实施例1描述的水性残余物。此外，评价了三种已知免疫抑制化合物-环孢素、地塞米松和槲皮苷的活性作为对照。

脾细胞分离和培养

制备脾细胞的方式与以上实施例2中描述的一样。

用软枣猕猴桃提取物刺激脾细胞培养物

来自8只OVA致敏小鼠(8个重复)的脾细胞用于分析所测试的每种提取物或制品。将来自每只小鼠的5×10⁶脾细胞接种到24孔板的每个孔中，孔中是每孔1ml的含有100μg/mL OVA和25mM HEPES(pH 7.3)的完全RPMI-1640培养基中。猕猴桃制品的检验浓度为1.0、3.0和10mg/mL。

环孢素、槲皮苷和地塞米松分析

来自8只OVA致敏小鼠(8个重复)的脾细胞用于分析所测试的每种化合物，除了槲皮苷是用来自2只OVA致敏小鼠的脾细胞进行的检验。将来自每只小鼠的5×10⁶脾细胞接种到24孔板的每个孔中，孔中是每孔1ml的含有100μg/mL OVA和25mM HEPES(pH 7.3)的完全RPMI-1640培养基中。环孢素的检验浓度为0.0083、0.083和4.15μM。地塞米松的检验浓度为0.01、0.1和1μM。槲皮苷的检验浓度为1、10和25μM。用1μM强力抗炎糖皮质类固醇地塞米松处理过的孔作为阳性试验对照。接受仅含有100μg/mL OVA和25mM HEPES(pH 7.3)的完全RPMI-1640培养基的孔作为只有OVA的试验对照。培养3天后，收集上清并冷冻。这些上清被用于在所检验的试验条件下确定各种培养基中的IL-13和IFN-γ的水平。

培养物上清中细胞因子水平的确定

通过ELISA检测法确定了来自所有处理和对照孔的培养物上清中的细胞因子水平。每个细胞因子水平测定使用两份重复ELISA板孔。

根据实施例2中描述的体外检测结果，为了估计测试材料中存在的活性水平，只分析了IL-13和IFN-γ的表达。

结果

正如前面显示的，随着软枣猕猴桃测试材料浓度的提高，观察到被检验细胞因子有更高的抑制水平。一般来说，对IFN-γ的抑制更明显。该分析中指定免疫抑制化合物的活性与软枣猕猴桃制品类似。肽，即环孢素和糖皮质类固醇地塞米松显示的强活性(＜1μM)如图5A所示。类黄酮即槲皮苷在稍高的浓度范围显示强活性(1-25μM，图5B)。进一步证实EtOAc从FD001提取活性的能力如图6A和6B所示。有趣的是，水性残余物中也观察到存在活性，表明极性和非极性成分都可能造成了体外免疫抑制效果。用于犬和人临床试验(如下所述)的材料-FD001粉末被证实在该项分析中有活性，如图7A和7B所示。

如实施例2中描述的，尝试了除美国专利公开2004/0037909(同前)中描述的程序之外的制备猕猴桃提取物的替代方法。所有来源于果实的提取物，无论是干果或者新鲜果实，或者热水或室温水中提取的，在该项分析中都表现出类似的活性，如图8A和8B所示。基于该项分析，本发明人相信有多种可用的替代方法来准备用于治疗目的的哈猕猴桃。

有趣的是，在该项检测中，与FD001和果汁浓缩物相比，由软枣猕猴桃的树皮、根和茎制备的热水提取物表现出同样或更优的活性(图9A和9B)。这些结果表明其他植物部位可能代表就调节免疫标记物或抑制促炎细胞因子而言有治疗价值的化合物的替代来源。

实施例4

以下实施例描述了C-18层析纯化FD001收集到的流份的体外活性的对比。

本项研究的目的是利用ELISA分析，评价FD001流份调节来源于卵清蛋白致敏的小鼠的脾细胞培养物中细胞因子(IL-13和IFN-γ)产生的生物活性，其中所述流份是FD001经过C-18层析柱纯化后，以逐渐降低的溶剂极性洗脱得到的。测试了以下样品(如上所述制备)：流份F1、F2、F3、F4、F5和F6。此外，评估了三种已知免疫抑制化合物-环孢素、地塞米松和槲皮苷的活性作为对照，以及等同于FD001的参考对照样品SG05-0217A的活性。

脾细胞分离和培养

制备脾细胞的方式与以上实施例3中描述的一样。

用软枣猕猴桃提取物刺激脾细胞培养物

来自8只OVA致敏小鼠(8个重复)的脾细胞用于分析所测试的每种提取物或制品。将来自每只小鼠的5×10⁶脾细胞接种到24孔板的每个孔中，孔中是每孔1ml的含有100μg/mL OVA和25mM HEPES(pH 7.3)的完全RPMI-1640培养基中。猕猴桃制品的检验浓度为1.0、3.0和10mg/mL。

环孢素、槲皮苷和地塞米松分析

来自OVA致敏小鼠(8个重复)的脾细胞用于分析所测试的每种化合物，除了槲皮苷是用来自2只OVA致敏小鼠的脾细胞进行的检验。将来自每只小鼠的5×10⁶脾细胞接种到24孔板的每个孔中，孔中是每孔1ml的含有100μg/mL OVA和25mM HEPES(pH 7.3)的完全RPMI-1640培养基中。环孢素的检验浓度为0.0083、0.083和4.15μM。地塞米松的检验浓度为0.01、0.1和1μM。槲皮苷的检验浓度为1、10和25μM。用1μM强力抗炎糖皮质类固醇地塞米松处理过的孔作为阳性试验对照。接受仅含有100μg/mLOVA和25mM HEPES(pH 7.3)的完全RPMI-1640培养基的孔作为只有OVA的试验对照。培养3天后，收集上清并冷冻。这些上清被用于在所检验的试验条件下确定各种培养基中的IL-13和IFN-γ的水平。

培养物上清中细胞因子水平的确定

通过ELISA检测法确定了来自所有处理和对照孔的培养物上清中的细胞因子水平。每个细胞因子水平测定使用两份重复ELISA板孔。正如以上实施例3中看到的，为了估计测试材料中存在的活性水平，只分析了IL-13和IFN-γ的表达。

结果

该项分析中试验显示出比软枣猕猴桃制品对细胞因子IL-13和IFN-γ更强的抑制。进一步证实层析纯化技术从FD001提取活性的能力如图11所示。与FD001的参考材料SG05-0217A相比，5个流份中的4个是细胞因子IL-13和IFN-γ强的多的抑制剂。这些数据显示有多种替代方法来制备用于治疗目的的哈猕猴桃制品。

实施例5

以下实施例描述了关于FD001在含有中等严重程度的异位性皮炎的成年个体中的效果的双盲、有安慰剂对照的门诊研究结果。

该项研究的目的是获得FD001(PG102T)在少数有中等严重程度异位性皮炎(AD)的成年志愿者中有效的证据，其中FD001经口服给予42天。研究的次级目的是评价对FD001的耐受性和反应差异性。

研究设计

从这项研究的第1天，个体在早晨摄入两个600mg胶囊中的FD001粉末(如实施例1所述制备，共600mg FD001))，或者两个由MCC构成的安慰剂胶囊，共42天。除了一个，其他所有研究参与者在研究开始同时进行类固醇疗法(口服或局部，各种形式)。第14天之后，指导个体停止类固醇用药。在四个时间点取血进行常规生化和血液学检验：在决定参与资格的筛查时，以及研究的第1、14和42天。第1、14和42天测量血液中IgE和C-反应蛋白的水平。所有四天采尿检查尿常规。筛查后，每次门诊做药效评价。个体可以说雄性或雌性，19到65岁，健康状况基本良好。个体患有医师总评价(Feldman and Krueger，Annals of the Rheumatic Diseases，64：ii65-ii68，2005)严重程度0到4的等级中打分为3的中等严重的活跃的异位性皮炎。个体的AD涉及最低10％的体表面积(BSA)。个体当前使用局部类固醇治疗AD，不能正在哺乳或怀孕。利用不良反应报告和血液生化、血液学和尿常规评价安全性和耐受性。

统计方法

一级药效变量是第42天时相对医师总评价基线的变化，分析使用的是Cochran Mantel-Haenszel测试(Armitage et al.，Statistical Methods in MedicalResearch，4th Ed.，Blackwell，Oxford，2002)。二级变量是，利用双样品t-检验分析的，第42天相对AD征象(红斑、硬结、渗液/结皮和发痒程度打分)基线和总BSA基线的变化。给所有基线和处理组在第1、14、28和42天的基线后研究数据进行描述统计学分析。这些统计学根据情况包括样本大小、平均值、标准差、频率、百分比和置信区间。统计并presented处理组来自个体自我评价问卷的结果。记录研究过程中发生的任何不良事件。不良事件的描述包括开始的日期、事件结束或继续的日期、事件严重程度、归因、采取的行动、采用的疗法以及结果。这些数据按照报告不良事件的个体数量、身体系统(body system)、严重程度、严重性以及与测试物质的关系来分类。处理组之间的比较通过将研究过程中发生一或多起不良事件的个体频率(以MedDRA术语(Medical Dictionary for Regulatory Activities.http://www.meddramsso.com)分类)制表。

给所有临床实验室评价确定实验室数值以及它们相关的相对基线(第1天)的变化的描述性概括统计。数据列表中正常范围之外的数值做标记。此外，制作显示在研究过程中实验室参数发生变化(例如，基于实验室参考范围，从正常变化到高)的个体的数量和百分比的“变动表(shift tables)”。以下局部类固醇常用于治疗异位性皮炎的症状。标记了**的那些被本临床试验中的某些个体使用：

++二丙酸倍他米松(Diprolene)、**氯倍米松(Clobetasol 17-丙酸0.05％(特美肤(Dermovate))、**卤倍他索丙酸酯(Halobetasolpropionate)(丙酸氯倍他索(Ultravate))、哈西奈德0.1％(哈龙(Halog))、安西奈德0.1％(Cyclocort)、二丙酸倍他米松0.5mg(Diprolene，仿制药)、倍他米松戊酸盐0.05％(Betaderm、Celestoderm、Prevex)、去羟米松0.25％(Desoxi、Topicort)、双氟可龙戎酸酯(Diflucortolone valerate)0.1％(Nerisone)、氟轻松(Fluocinonloneacetonide)0.25％(Derma、氟甲松龙(Fluoderm)、Synalar)、**氟西奈德0.05％(Lidemol、Lidex、Tyderm、Tiamol、Topsyn)、哈西奈德(Halog)、**糠酸莫米松0.1％(Elocon)、**曲安奈德、地奈德0.05％(Desowen)、**戊酸氢化可的松0.2％(Westcort)、泼尼卡酯0.1％(Dermatop)和氢化可的松1.0％(Cortaid)。

根据试验中最常与试验物质(FD0001或安慰剂)组合使用的类固醇，表1将临床试验分成亚组。

表1

表1

*A＝全部个体、B＝除去了氯倍他索&丙酸氯倍他索使用者、C＝只有使用HDRCRT-皮质类固醇或曲安奈德的犬

药效结果

对开始的17名个体进行的期中分析得到在两个次级药效终点的强统计学趋势：红斑(p＝0.13，ITT 17)和硬结(p＝0.09，ITT 17)。进行期中分析时，在这个小的样本大小的初级药效终点没有检测到统计学差异。

在第42天的最后分析中，处理组的一级药效变量(医师总评价)之间或者二级药效变量(相对AD征象基线的变化和BSA百分比变化)之间没有统计学显著性。但是第14天，一级药效终点观察到明显的分布移位。这个发生在第1到14天之间的移位可以在图10A和10B中看到，分别是安慰剂和检测物质接受者的反应(标出了PGA打分标准)。当个体在第14天分析被分到有效和无效组时(表I，A组)，FD001处理组中观察到的有响应者百分比较高，而无响应者代表较高百分比的安慰剂组。在排除掉使用更强力类固醇(B组)的患者的情况下，这些结果保持较一致，对于接受中等到温和类固醇处理(C组)的个体也是这样。补充性事后分析揭示，第14天的一级PGA终点(p＝0.02)和个体对发红的自我评价(p＝0.03)存在统计学上的显著性。此外，第14天发痒的自我评价，和渗液/结皮的临床征象评价均检测到强的统计学趋势(分别为p＝0.08和p＝0.07)。第14天经由PGA终点观察到的处理组相对安慰剂组的药效到第42天已消散。

这些结果表明使用FD001作为局部皮质类固醇疗法的辅助手段有益于AD的治疗。第1、14和42天的实验室检测结果未显示所进行的任何检测有安全性方面的趋势，包括临床化学、全血计数(分离、凝血、间接胆红素)和尿肉眼检查。处理组的IgE、C-反应蛋白或嗜酸性粒细胞计数没有差别。

安全性结果

FD001处理或安慰剂组都没有严重不良事件报告。FD001组报告12件不严重的事件，安慰剂组有13件。这些事件中，FD001组有10件温和到中等事件，2件严重事件。安慰剂组有13件温和到中等事件。没有事件被认为可能或者确实与研究中的检测物质或安慰剂有关。

结论

第14天一级终点(PGA)中记录了强的分布迁移。因为这个原因，对该时间点进行了事后分析，揭示第14天这一时间点的治疗组之间有统计上的显著差异。此外，某些二级终点表现出统计上的显著性(自评价中红斑的p＝0.03)或统计上的强趋势(自评价中发痒改善的p＝0.08，AD征象评价中渗液/结皮的p＝0.07)。试验中没有报告严重不良事件。试验物质组和安慰剂组中报告的不良事件的数量相当，不是由于试验物质造成的。临床实验室数值中没有检测到对安全性的顾虑。这些数据再次肯定了临床前小型哺乳动物和少数(anecdotal)人类研究的结果，表明软枣猕猴桃果实提取物是安全的，可以被接受者很好地耐受，作为类固醇疗法的辅助疗法是有益的。

实施例6

以下实施例描述了随机双盲有安慰剂的研究，该研究用于评价哈猕猴桃提取物降低异位性犬的CADESI打分(Olivry et al.，Vet.Dermatol.，13：77-87，2002；Hanifin et al.，Exp.Dermatol.，10：11-18，2001；Kunz et al.，Dermatology，1997，195，10-19)用途。

研究的第一个目的是评价软枣猕猴桃果实提取物(浓缩物)FD001作为犬的异位性皮炎(AD)标准类固醇治疗的辅助疗法的效力。利用引入了CADESI等级的研究人员的总评价和犬主人的瘙痒评价来估计对治疗的反应。采用两个周只有类固醇的导入期来稳定犬的状况，保证有足够的类固醇治疗反应。

研究另一个目的是评价猕猴桃提取物作为单药疗法降低在处置AD临床征象时对类固醇的依赖的效力。

研究的第三个目的是评价该治疗的可能不良影响。

试验设计和方法

为了测试提出的假想，完成了随机化双盲有安慰剂对照的临床研究。

动物

选择了将近60只有天生疾病的犬。

入选标准：

1.根据体检，所有犬被判断是除了AD皮肤病是健康的。.

2.诊断为轻度到中等严重的非季节性AD(1-6年病史)是根据相关病史(suggestive history)，可比的临床征象、排除其他疾病以及在用该地区最常见的57种过敏原进行的皮内测试中有至少3个阳性反应。

3.跳蚤控制处理(每月一次Advantage，最少用1个月)

4.食物试验以排除食物成分*的可能性，或者有足够的食物试验历史(在过去2年内)

5.如果指明了，某些犬还接受了针对疥螨的治疗。

6.所有合格的犬针对相伴的药物进行了以下停药期：

●对所有抗组胺剂，两周

●对长效注射型类固醇(例如甲基泼尼松龙(Depomedrol))，两个月

●对局部类固醇，两个周

●对口服类固醇，5-14天(瘙痒需要再处于较差的情况)

●对口服CsA，一个月

●对所有关键脂肪酸补充剂**，一个月

●对洗发水或抗生素没有停药期(但研究期间不能使用)

7.入选前清除动物的任何次级感染。

8.最低的基础CADESI打分为25。

9.犬在研究期间需要继续相同的膳食。

10.研究开始前主人需要签客户同意书。

排除标准：

1.MRSA/MRSI历史

2.患有早已存在的系统性疾病的动物(除了已得到控制的甲状腺功能减退(controlled hypothyroidism))。

3.有非常严重的AD的动物

4.在两个周的导入期对类固醇疗法没有反应/或者完全有反应的动物

5.需要含药物洗发水的动物。

6.需要同时过敏原特异免疫治疗的动物，除非治疗已使病情稳定并且已进行了至少一年。

*食物试验基于犬的具体日常饮食历史，但引入了蛋白质和碳水化合物的新来源。给犬提供可接受的食物试验规定饮食(例如Innovative VeterinaryDiets生产的Venison和马铃薯食谱)8个周。试验过程中监测发痒和感染的复发。如果试验中观察到发痒和感染，可以排除食物过敏。如果没有这些情况或者减少了，用先前的饮食重新攻击动物，监测感染复发或发痒7天。因此，可能在临床上看起来象AD的其他发痒的皮肤病在入选前已被排除或控制(象跳蚤过敏)。

**对环孢素和脂肪酸，给予4周停药期。

B)试验设计

将选中的犬随机分成2组，测试物质或安慰剂的比率1∶1。因此，大约30只犬接受测试物质，大约30只接受安慰剂。分组是随机的，主人和研究人员不知情。

1.测试物质：

一个处理组每天一次接受剂量为30mg/kg的KiwiBerry果实提取物/浓缩物(如实施例1中描述的软枣猕猴桃FD001制品)，另一个处理组接受安慰剂。测试物质和安慰剂均配制成胶囊，由主人给予犬。胶囊可以以胶囊给予或者洒在食物上。

2.类固醇处理：

两个研究组均从第一天到第14天以标准低剂量口服类固醇(Prednisolone)稳定，在第14天再次进行评价以确定犬是否仍有资格继续试验。类固醇用药如下：

●第1-3天：.2mg/kg BID

●第4-14天：隔天.2mg/kg

如果犬在第14天符合继续的标准

●第15-42天：隔天.2mg/kg+指定的测试物质

在类固醇处理的前两周结束时，评估犬对类固醇的响应以及残留的AD征象和症状(CADESI需要低于开始的CADESI，但＞0)。

3.I期研究测量：

在两周导入期结束时，研究人员借助CADESI打分和主人对瘙痒的记录评估了AD征象和症状。为了犬能够继续进行4周辅助疗法期，要求研究人员的总评价显示AD征象和症状有改善，但没有完全解除：

●CADESI打分反映犬仍存在皮肤损伤。

●瘙痒记录显示与第1天相比有改善，但没有完全解除。

如果符合以上标准，给犬进行组合疗法，继续隔天接受剂量为0.2mg/kg的Prednisolone和指定的每天测试物质。I期剩下的研究期(4周)给犬主人提供口服类固醇。

如果犬对标准类固醇治疗没有响应，终止其参与研究，挑选另一只犬直至达到预期的入选目标。

在6周治疗期内(两周类固醇导入期和四周组合疗法)，按事件计划中注释的间隔借助CADESI等级和瘙痒记录对犬进行评估。在6周治疗期结束时，就CADESI打分、临床症状和主人保留的瘙痒记录对每组的犬进行比较。CADESI打分显示改善并且被研究人员认为是好的候选者的犬有资格进行本试验方案的II期(猕猴桃单药疗法)。

采集血样评估安全性和二级终点。在事件计划中指定的时间点进行CBC、生化、总的和过敏原特异性IgE水平、以及TARC的实验室操作。CBC、生化检查立即(在Colorado State University)进行。总的和过敏原特异性IgE以及TARC样品保存在-70℃。

4.II期研究测量：

进入II期的犬开始四周的开放试验单药疗法期。允许来自I期的安慰剂和测试物质犬入选，直至II期结束时一直都坚持盲试。如果在四周的时期结束前，犬经历AD征象的复发或者需要救护性治疗，则被认为II期治疗失败，终止其参与研究。II期持续改善的犬认为是II期治疗有响应者。

采集血样评估安全性和二级终点。在事件计划中指定的时间点进行CBC、生化、总的和过敏原特异性IgE水平、以及TARC的实验室操作。

如下在研究访问时进行I期的研究测量。

研究事件表-I期

类固醇治疗用药从第1天开始，持续至第42天

测试物质用药从第14天开始，从第14天至第42天隔天一次

●从第1天至第42天每周完成一周一次的瘙痒记录

-复查必须安排在+/-1天

-患者必须由看同一临床医师或者两个临床医师都要在前面的访问时进行CADESI评价

-筛选和入选研究(第1天)之间不超过3周，如果以上指出的所有入选标准都满足，最少隔1天(食物试验必须在筛选日之前进行)。

研究事件表-II期

检测物质用药从第1天开始作为单药疗法，每天一次至第28天

●从第1天到第28天每周完成一周一次的瘙痒记录

5.主人评价药效

每周由主人给出瘙痒打分(等级从0到5，数字越高表示瘙痒越严重)(表2)

表2.主人给瘙痒评价和打分的标准

6.研究人员对药效的临床评价

研究人员在每个治疗期的第1、14、28、35和42天，利用Canine AtopicDermatitis Extent and Severity Index Score (CADESI，表3)对红斑、苔藓化和抓痕进行评价和打分。这个评分系统以前被用于评估犬的AD的严重程度(Olivry et al.Vet.Dermatol 2000；11：47)，是由用于人的AD评分系统(Hanifin et al.，Exp Dermatol 2001；10(1)：11-8；Kunz et al.，Dermatology 1997；195(1)：10-9)改进的。每个参数有0到3的等级(0＝没有，1＝温和，2＝中度，3＝严重)。因此，对于每个评价区域，三个打分的和在0到9。总的打分在0到360。这项研究中的一级终点是研究人员利用CADESI打分和瘙痒记录进行的总评价。治疗失败定义如下：回到基线(第1天)CADESI打分，或者因为AD恶化或爆发次级感染打分更高。每次CADESI评估(每周一次)时进行损伤区域的细胞学分析。CADESI打分没有改善的个体被认为是治疗失败。

如果符合任何以下情况，犬被撤出研究：

●主人不遵守试验方案

●个体发展出需要治疗的次级感染

●局部区域的瘙痒严重到发生自残。

二级药效终点包括瘙痒评级和安全性实验室检测。

在治疗期第2-6周(辅助疗法期)CADESI打分改善并且不需要救护性治疗的犬被认为是有响应者，有资格参与本试验方案的II期，需要救护性治疗的犬则被撤出研究，评估为治疗失败或没有响应者。除了测试物质和研究人员提供的标准类固醇，治疗期内不允许使用其他药物(例如抗组胺)，除非犬被分类为治疗失败。

7.血样

治疗期的第1、14和42天，采集血液进行CBC、生化、总的和过敏原特异性IgE水平，以及TARC分析。

8.安全性变量

在不良后果和实验室特征的基础上对安全性进行评价。第1、14和42天，采集样品进行全血细胞计数(CBC及分类)aPTT，以及生化检查特征。

9.统计学

对一级终点，数据通过卡方检测分析；二级终点，通过ANOVA分析(例如CADESI、瘙痒分级)。分析计划的其他细节可以在本试验方案的统计分析计划(Statistical Analysis Plan)文件中找到。当目标入选的前一半结束研究时，进行中期分析。p＜0.05被认为是显著的。

总结和结果：概述

该项研究提供了证据表明EFF1001测试物质在所观察的群体中的活性，以及EFF1001是管理和维持犬AD征象和症状以及免于使用类固醇的有用辅助性产品和潜在的单药疗法产品。这项研究中，多数在II期没有使用类固醇并且其AD状态维持原状或改善了的犬是I期中组合治疗(即低剂量类固醇和EFF1001)的接受者。

犬I期研究总结

研究从全美4个兽医诊所招收了77只犬。入选这项研究的犬被诊断为患有非季节性异位性皮炎1-6年，温和到中等严重程度。I期是6周的治疗期，其中包括两个周仅使用低剂量(.2mg/kg)类固醇来稳定异位性皮炎。第14天，研究引入30mg/kg EFF1001或安慰剂与低剂量类固醇(q EOD类固醇用药)联合用于I期剩下的4个周。经常性的clinic visits(即几乎每周一次)保证研究中CADESI和瘙痒测量以一致的方式继续。

入选的犬中71％完成了I期。接受EFF1001的犬中观察到瘙痒(部分一级终点)发生改善(p＝0.0594)。I期的第42天，EFF1009组的CADESI打分比安慰剂组提高更多(-6.9vs.-4.0)，虽然两组之间的差别没有统计学显著性(p＝0.4371)。

完成I期的犬中64％(35/55)进入II期-四周只使用EFF 1001(单药疗法)的治疗阶段。根据研究人员在仍然不知道治疗分配的情况下确定它们是否适合，几乎同样数量的安慰剂和测试物质犬从I期进入II期。研究人员主要依赖犬的CADESI打分、瘙痒打分、总体状况和主人的评估。

安全性结果

#2地点的犬报告了一件严重的不良事件，但与检测物质无关。#140犬在与其他两只犬争斗受伤后住院并死亡。没有报告其他严重或不严重的不良事件。

犬研究II期总结

35只犬(来自I期的18只EFF1001接受者vs.17只安慰剂接受者)进入II期，即所有犬仅接受EFF 1001的单药疗法治疗期。观察到来自I期的EFF1001接受者有明显优势，因为它们比其相对的I期安慰剂接受者3.5倍更可能持续II期的疗法的益处(RR＝3.54；OR＝16.26，p＝0.0006，Fisher′s确切检验)。进入II期的35只犬中，19只就CADESI和瘙痒打分来说，能够维持或者改善它们的状态，其中的15只(或79％)是I期中的EFF1001接受者。替代地，多数I期中安慰剂接受者的犬在II期经受AD征象的复发，需要救护性药品(81％vs.EFF1001组的19％)。这导致II期中有响应者的数量存在统计学上的显著差异(来自I期的安慰剂接受者的5.9％vs.来自I期的EFF1001接受者的66.7％)，p-值为0.0002。这一结果表明在四周用EFF1001和低剂量类固醇的辅助治疗(I期)后，与首先用类固醇和安慰剂处理(I期)的犬相比，个体经历更长的病情稳定期和不需要类固醇的时期。

I期安慰剂接受者组的平均CADESI打分在II期开始时下降，因为状况恶化了的I期犬没有进入II期。至II期的第7天，根据升高的CADESI，很明显这些I期安慰剂犬中的多数有症状急性发作。相反，多数I期EFF 1001组犬在II期中没有复发。当用II期开始作为基线时，II期第21天(安慰剂组11.7vs.EFF1001组1.8，p＝0.046)和第28天(分别为14.4vs.0.8，p＝0.02)安慰剂组CADESI打分的复发现象与处理组比有统计学显著性，缺失数据(missing value)已归责(表13.2)。

I期中，EFF1001组中与安慰剂组相比已经历瘙痒打分显著改善的犬(-0.4vs.安慰剂组中+0.1，p＝0.06)在II期中继续保持由该疗法得到的益处，而安慰剂组恶化(-0.1vs.安慰剂组中+0.8)(表12.1)。当使用II期开始作为基线时，第21天(安慰剂组0.4vs.EFF1001接受者-0.1)和28天(分别是0.5vs.-0.2)安慰剂组瘙痒打分相对处理组均发生恶化，缺失数据已归责(表13.2)。

基于体恤使用的连续治疗

完成II期的19只犬中的13只(或64％)的主人在研究期结束后要求反复的单药疗法治疗。这些犬的百分之七十七(77％)是I期的EFF1001接受者。体恤使用测试物质以六周的间隔提供，要求完成瘙痒记录。到目前为止，记录的研究用犬(#127，site#2)最长使用EFF1001时间超过一年，似乎继续有助于该犬的AD症状控制。这一数据强烈表明，接触持续时间和早期辅助治疗是EFF1001随后在控制AD征象和症状中的药效以及它使类固醇使用减少的关键因素。

结论

通过显示与单独使用任何一种疗法观察到的结果相比，组合疗法在治疗患有AD的犬中的令人惊讶的更好和有益的效果，展示了类固醇疗法和发明所述哈猕猴桃制品的组合的效果。此外，组合使用猕猴桃制品和类固醇后，猕猴桃制品的使用成了有效的单药疗法。不受理论的局限，本发明人相信哈猕猴桃制品与类固醇协同提供AD治疗中的优良治疗结果。相应地，正如本文描述的FD001和其他猕猴桃制品，当与基于类固醇的疗法同时期给予时，或者在与基于类固醇的疗法同时期使用后作为单药疗法，提高了对患有AD的犬的治疗好处，并且作为附加的益处，降低了控制犬AD时对类固醇的需要。使用较小量类固醇和/或较低类固醇给药频率的能力具有减少类固醇使用中发生的副作用的重大优势。提取物可以作为胶囊、与食物混合的粉末或者作为食物成分给予。补充猕猴桃制品的饮食在单独使用或者与低剂量类固醇组合时可以有效地支持有遗传性过敏症的犬的健康皮肤。

过敏的一种表现-异位性皮炎是幼儿中常见的皮肤疾病，通常在生命开始的6个月内观察到(Spergel and Paller，J.Allergy Clin.Immunol.，112：S128-S139，2003)。AD，与包括哮喘的其他异位性疾病一样，其发生率在全世界似乎都在增加(Larsen and Hanikin，Immunology and Allergy Clinicsof North America，22：1-25，2002；Wollenberg et al.，Clin.Exp.Dermatol.，25：530-534，2000；Mannino et al.，Mor Mortal Wkly Rep CDC Surveill Summ.，47：l-27，1998；Linneberg et al.，Allergy，55：767-772，2000)。AD患者经历对生活质量严重的不良影响，现有的治疗可以是不良副作用的来源，同时给家庭和社会带来经济负担。遗传性过敏症的皮肤表现经常代表着变应性恶化。基于几项纵向研究，几乎一半的AD患者，特别是严重AD患者，将发展成哮喘；三分之二将发展成过敏性鼻炎(Leung et al.，J.Clin Invest.，113：651-657，2004；Spergel et al.，J.Clin Invest.，101：1614-1622，1998)。鉴定安全和有效的AD疗法将大受欢迎。FD001的药效还可以降低类固醇或其他用于控制AD、哮喘或过敏性鼻炎的药物的用量或效力。

作为后来试验中的个体，发明考虑了文中描述的哈猕猴桃制品的用途，所述用途包括作为类固醇疗法的辅助治疗，之后可以是哈猕猴桃单药疗法，用于AD、哮喘、过敏性鼻炎或其他白三烯介导的状况，比如食物过敏和慢性荨麻疹。作为该项工作的合理延伸，可以进一步探索猕猴桃制品与类固醇疗法组合用于任何小型哺乳动物(例如犬，同样参见实施例7)过敏性状况的治疗。

文中描述的每份参考文献或出版物均通过引用全文并入本文。

虽然详细描述了本发明的各种实施方案，但显然本领域技术人员会想到这些实施方案的变化和改进。应当明确理解，这些变化和改进都在以下权利要求所规定的本发明的范围内。

Claims (48)

1.调节哺乳动物免疫反应的方法，所述方法包括将至少一种哈猕猴桃制品和至少一种类固醇以足够调节哺乳动物免疫反应的量给予哺乳动物。

2.权利要求1所述的方法，其中所述哈猕猴桃选自：软枣猕猴桃、葛枣猕猴桃和狗枣猕猴桃。

3.权利要求1所述的方法，其中所述哈猕猴桃是软枣猕猴桃。

4.权利要求1所述的方法，其中所述哈猕猴桃制品是哈猕猴桃的提取物。

5.权利要求1所述的方法，其中所述哈猕猴桃制品是通过在蒸馏水中提取制备的。

6.权利要求1所述的方法，其中所述哈猕猴桃制品是通过在非极性溶剂中提取制备的。

7.权利要求1所述的方法，其中所述哈猕猴桃制品是通过水性提取物的层析纯化制备的。

8.权利要求7所述的方法，其中所述层析纯化涉及使用反相层析介质。

9.权利要求7所述的方法，其中所述层析纯化涉及使用正常相层析介质。

10.权利要求1所述的方法，其中所述类固醇包含天然类固醇。

11.权利要求1所述的方法，其中所述类固醇包含合成类固醇。

12.权利要求1所述的方法，其中所述类固醇包含选自动物类固醇、植物类固醇和真菌类固醇的类固醇。

13.权利要求1所述的方法，其中所述类固醇包含皮质类固醇。

14.权利要求1所述的方法，其中所述哺乳动物存在或正处于发展出某状况的风险，对于所述状况提高Th1反应和/或压抑Th2反应是有益的。

15.权利要求1所述的方法，其中所述哺乳动物存在或正处于发展出过敏性疾病或非过敏性炎性疾病的风险。

16.权利要求15所述的方法，其中所述过敏性疾病是由白三烯调节的。

17.权利要求15所述的方法，其中所述过敏性疾病选自异位性皮炎、哮喘、食物过敏、过敏性鼻炎和慢性荨麻疹。

18.权利要求15所述的方法，其中所述过敏性疾病是异位性皮炎。

19.权利要求1所述的方法，其中的给药步骤包括将哈猕猴桃制品和类固醇之一或两者与载体、佐剂或赋形剂一起给予哺乳动物。

20.权利要求1所述的方法，其中的给药步骤包括将哈猕猴桃制品和类固醇之一或两者作为片剂、粉末、泡腾片、泡腾粉、胶囊、液体、悬浮液、颗粒或糖浆提供给哺乳动物。

21.权利要求1所述的方法，其中的给药步骤包括将哈猕猴桃制品和类固醇之一或两者在一或多种健康食品中提供给哺乳动物。

22.权利要求1所述的方法，其中的给药步骤包括将哈猕猴桃制品和类固醇之一或两者作为表面局部(topical)组合物给予。

23.权利要求1所述的方法，其中的给药步骤包括将哈猕猴桃制品和类固醇之一或两者在饲料或饲料成分中提供给哺乳动物。

24.权利要求1所述的方法，其中所述哈猕猴桃制品与类固醇配制在同一组合物中。

25.权利要求1所述的方法，其中所述哈猕猴桃制品与类固醇配制在不同组合物中，但与类固醇同时期给予。

26.权利要求1所述的方法，其中在哈猕猴桃制品和类固醇给药期后，哺乳动物在没有类固醇的情况下被给予哈猕猴桃制品。

27.权利要求26所述的方法，其中在单独给予哈猕猴桃制品之前，给予哺乳动物哈猕猴桃制品和类固醇的时期是从1天到几年。

28.权利要求26所述的方法，其中在给予哈猕猴桃制品和类固醇之后，单独给予哺乳动物哈猕猴桃制品的时期是从1天到几年。

29.减轻哺乳动物炎症至少一个症状的方法，所述方法包括将至少一种哈猕猴桃制品和至少一种类固醇以足够减轻所述炎症症状的量给予哺乳动物。

30.权利要求29所述的方法，其中所述炎症症状选自：发痒、发红、渗液和结皮、变厚、脱发和皮肤肿胀。

31.用于调节哺乳动物免疫反应或者减轻哺乳动物炎症的至少一个症状的组合物，所述组合物包含至少一种哈猕猴桃制品和至少一种类固醇。

32.权利要求31所述的组合物，其中所述组合物选自药物组合物、健康食品、食品成分、动物饲料和化妆品组合物。

33.权利要求31所述的组合物，其中所述哈猕猴桃选自软枣猕猴桃、葛枣猕猴桃和狗枣猕猴桃。

34.权利要求31所述的组合物，其中所述哈猕猴桃是软枣猕猴桃。

35.权利要求31所述的组合物，其中所述哈猕猴桃制品是哈猕猴桃的提取物。

36.权利要求31所述的组合物，其中所述哈猕猴桃制品是通过在蒸馏水中提取制备的。

37.权利要求31所述的组合物，其中所述哈猕猴桃制品是通过在非极性溶剂中提取制备的。

38.权利要求31所述的组合物，其中所述哈猕猴桃制品是通过水性提取物的层析纯化制备的。

39.权利要求38所述的组合物，其中所述层析纯化涉及使用反相层析介质。

40.权利要求38所述的组合物，其中所述层析纯化涉及使用正常相层析介质。

41.权利要求31所述的组合物，其中所述类固醇包含天然类固醇。

42.权利要求31所述的组合物，其中所述类固醇包含合成类固醇。

43.权利要求31所述的组合物，其中所述类固醇是选自动物类固醇、植物类固醇和真菌类固醇的类固醇。

44.权利要求31所述的组合物，其中所述类固醇包含皮质类固醇。

45.权利要求31所述的组合物，其中所述组合物配制成用于口服。

46.权利要求31所述的组合物，其中所述组合物配制成用于表面局部给药。

47.动物饲料产品，包含权利要求31所述的组合物。

48.权利要求47所述的动物饲料产品，其中所述动物饲料产品选自宠物食品、家畜食品、宠物零食、宠物咬胶和补充剂。

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