CN102238940A

CN102238940A - 含针状活性物质的挤出物

Info

Publication number: CN102238940A
Application number: CN2009801486654A
Authority: CN
Inventors: V-R.卡尼坎蒂; H-J.哈曼; P.克莱内布德; R.维茨莱布
Original assignee: Bayer Animal Health GmbH
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2008-12-05
Filing date: 2009-11-24
Publication date: 2011-11-09
Anticipated expiration: 2029-11-24
Also published as: RU2549450C2; ZA201104145B; JP5860284B2; PE20120182A1; BRPI0922302B8; KR20110096145A; AU2009321822B2; NZ593217A; SV2011003919A; RU2011127248A; AR075106A1; UA105648C2; BRPI0922302A2; CN102238940B; ES2685472T3; NI201100103A; TWI522114B; EP2373287B1; AU2009321822A1; ECSP11011080A

Abstract

本发明涉及包含至少一种针状药物活性物质的挤出物，其中针状药物活性物质的粒度与股线直径之比为至少1:15，和这些挤出物用于制造药物的用途。

Description

含针状活性物质的挤出物

掩蔽苦的药物的味道对于提高人类药物的顺应性，至少对于儿科制剂，以及在兽药中而言是重要的。味道掩蔽的最简单类型是加入香料，这在非常苦和非常水溶的物质的情况下可能是有问题的(Bienz, 1996)。还描述了通过用疏水性载体将活性物质加工成颗粒的味道掩蔽(Kalbe和Hopkins, 1998)。另一种可能性是包覆药物形式。用于此的材料的例子是Eudragit E (Cerea等人, 2004; Lovrecich等人, 1996; Ohta和Buckton, 2004; Petereit和Weisbrod, 1999)、虫胶(Pearnchob等人, 2003b; Pearnchob等人, 2003a)和纤维素衍生物(Al-Omran等人, 2002; Li等人, 2002; Shirai等人, 1993)。Eudragit E的缺点是味道掩蔽基于阳离子助剂与阴离子活性物质之间的离子相互作用。虫胶的缺点是其是天然聚合物，其的组成可能变化。除此之外，包覆药物形式是额外的成本和时间密集的工序。另外，描述了喹诺酮(Chinolon-)-或二氮杂萘酮-羧酸(Naphthyridoncarbons?ure)于不溶的虫胶基质中的固体分散体(Cabrera, 2002)。

离子交换树脂和包合配合物也用于味道掩蔽。离子交换树脂的可用性受到药物必须具有离子性能的限制(Chun和Choi, 2004; Lu等人, 1991; Prompruk等人, 2005)。包合配合物只能装载少量药物(Sohi等人, 2004)。

脂质基料(Lipidgrundlage)也可用于味道掩蔽。描述了基于硬脂的还包含卵磷脂和用于味道掩蔽的甜味剂的单片药物形式(Suzuki等人, 2003; Suzuki等人, 2004)。这里的缺点是在制备过程期间，脂质必须完全熔融，这可能导致物理不稳定性。此外，硬脂、二硬脂酸甘油酯和硬脂酸用作冷挤出中的亲脂性粘合剂，这里还必须使用Eudragit E作为包衣以实现味道掩蔽(Breitkreutz等人, 2003)。还描述了脂肪在低于它们的熔点挤出用于制备药物，尽管不用于味道掩蔽的目的(Reitz和Kleinebudde, 2007; Windbergs等人, 2008)。

通过将活性物质与高级脂肪酸和任选的其它添加剂混合，加热并且在冷却后制粒或粉碎，得到具有喹诺酮类型的促旋酶抑制剂的味道掩蔽制剂(Ahrens等人, 1998)。此外，制备了以蜡为基料的粒料(Adeyeye和Price, 1991; Adeyeye和Price, 1994; Zhou等人, 1996; Zhou等人, 1998)。研究表明活性物质的释放取决于使用的蜡的熔点和其在粒料中的浓度。蜡的熔点和含量越高，释放越慢。味道掩蔽的另一种可能性由Kim和Choi (2004)描述，其制备了可可脂或硬脂和活性物质的核，并且其配备有藻酸钠或角叉菜胶的包衣。然而在该过程中脂肪完全熔融，这出于稳定性因素而言是不利的，此外用于包衣的生产步骤是额外的工序。

另外，描述了Compritol^? 888 ATO作为形成基质的组分。粒料由熔融的Compritol^?、活性物质和多糖包衣组成(Mirghani等人, 2000)。在另一种研究中，由粉末混合物或者粉碎的固体分散体直接压制基质片剂。得自粉碎的固体分散体的片剂展现出更好的味道掩蔽，然而为了制备这些，Compritol^?必须完全熔融(Li等人, 2006)。Barthelemy使用Compritol^?包衣茶碱粒料和颗粒。这里，脂肪也完全熔融(Barthelemy等人, 1999)。

使用磷脂给出了掩蔽苦味，但不掩蔽其它味道类型的另一种可能性 (Katsuragi等人, 1997; Takagi等人, 2001)。另外，加入磷脂影响了脂质的结晶，这可能导致不稳定(Schubert, 2005)。通过使小的添加剂颗粒沉积在较大的活性物质颗粒上可以使粉末味道掩蔽(Barra等人, 1999)。

还描述了其中通过挤出引入活性物质的动物饲料(Huber等人, 2003)。通过基础药物和甲基丙烯酸酯聚合物的熔体挤出，Petereit等人获得了味道掩蔽的挤出物，然后将其粉碎成颗粒或粉末(Petereit等人, 2003)，并且通过两种组分与中至长链脂肪酸以熔体混合得到快速分解的药物形式。固化后，将产品磨碎并且嵌入水溶性基质(Petereit等人, 2004)。研究了包含于山

酸酯脂质基质和疏水性稀释剂中的活性物质的具有控制释放的药物(Nabil等人, 1998)。Thombre描述了具有味道掩蔽添加剂的多粒形式的宠物用制剂(Thombre, 2004)。

在悬而未决的申请“具有改进的味道掩蔽的挤出物（Extrudate mit verbesserter Geschmacksmaskierung）” (德国专利申请文件No. 102007026550.8，还参见相应的PCT申请No. PCT/EP2008/004218)中，描述了具有0.5 mm和更低的股线直径的可药用挤出物。这些挤出物适用于药物的味道掩蔽。

然而，在包含针状活性物质的混合物的挤出中，出现不可预期的困难：如果使用的药物的晶体形式是针状的，则即使当针的长度显著小于股线直径时也不能进行稳定并且可重现的制备方法。原则上，伴随着针状药物的加工困难在其它生产技术的情况下是公知的。在各种研究中表明粉末和所得片剂的性质取决于使用的物质的颗粒形式(Alderborn和Nystr?m, 1982; Wong和Pilpel, 1990)。例如，与其它结晶形式相比，针状外形的扑热息痛非常难于压制成片剂，其表现出盖状的片剂和差的粉末流动性(Wang & Zhang, 1995)。在针状晶体形式中，布洛芬也表现出非常差的流动性、内聚性和附着力性能，需要高能量输入用于压实和成片，并且所得的片剂力学不稳定。通过凝聚或重结晶成等轴的晶体形式，可以显著改进布洛芬的制片性能(Jbilou等人, 1999；Rasenack和Müller, 2002)。

然而，就挤出法而言，从玻璃加工中已知针状颗粒本身在挤出方向上排列。在该情形下，希望对齐，以在制造的玻璃中实现各向异性(Moisescu等人, 1999)。与等轴颗粒相比，在熔体挤出期间软化的玻璃物质的粘度显著更高，如果其包含针状颗粒的话(Yue等人, 1999)。

本领域技术人员将预期到只要粒度比股线直径小显著的倍数(例如5)则没有问题，特别地因为其可以假定颗粒本身对于挤出将有利地平行排列。

然而令人惊奇地，在包含针状活性物质的混合物挤出中出现问题：在喷嘴板之前制备工艺中的问题以堵塞的形式表现出来，以致于喷嘴孔堵塞并且因此挤出机喷嘴板之前的压力升高。除此之外，粉末混合物流动差，以致于几乎不可能在高加工速度下保持恒定配料速率。

为了得到用于针状活性物质的令人满意的挤出方法，各种解决措施是可能的：配方的改进，例如脂质基料的改变、加入另外的助剂或者用各种活性物质载量实验没有产生足够的改进。此外，在工艺方向上可以使用喷嘴通道逐步增宽的喷嘴板，然而在本情形中在一些情形下这导致工艺均匀性退化。即使通过在钻孔中具有尤其光滑表面的喷嘴板挤出，也不会导致显著的变化。作为进一步的装置变性方案，可以使用不同的螺杆结构，但这也不会导致任何改进。另外，工艺参数温度、配料速率和螺杆转数可以改变。在比使用的脂质的熔程低20℃直到熔程内的挤出温度是可能的。在过低的温度下，喷嘴立即堵塞并且压力非常迅速地升高，而在过高的温度下脂质完全熔融并且作为软的糊剂离开喷嘴。

然而，发现用更大的喷嘴直径实现了某些改进。由于其它改进没有一个决定性地改进了该方法，因此将活性物质粉末研磨(例如在空气喷射研磨机中)；通过研磨粉碎针状晶体结构。发现在足够小的粒度下可以没有任何问题地制备挤出物。具有研磨得足够细的活性物质的挤出工艺通常在恒压下，甚至伴随着高药物载量(例如50%或甚至高达80%)和例如0.3mm或者甚至仅0.2mm的喷嘴直径而均匀并且可重现地进行。

本发明因此涉及：

● 包含至少一种针状药物活性物质的挤出物，特征在于针状药物活性物质的粒度与股线直径之比为至少1:15。

● 上述挤出物用于制造药物的用途。

针状药物活性物质的粒度与股线直径之比通常为至少1:15，优选至少1:20，特别优选至少1:25，十分特别优选至少1:50，特别地至少1:100。

在有疑问的情况下，粒度在此应该被理解为是指通过激光衍射法测量的d(0.9)值。在本发明的意义上，d(0.9)被理解为是指其中所有颗粒的90%具有小于或等于该值的尺寸(直径)的体积-基粒度分布(偶尔术语d(90)或d(v,90)也用于此，后者为了使得清楚其是体积-基粒度分布)。术语d(0.5)、d(0.1)等应该相应地理解。这里所述的粒度通过激光衍射法用Malvern 公司的仪器Mastersizer 2000 (分散装置Hydro 2000G)和Fraunhoferbeugung评价模式测量，因为活性物质颗粒的折射率是未知的。为此，伴随着搅拌将合适量的样品溶液与2-3ml分散介质(例如对于吡喹酮(Praziquantel)而言为0.1%含水二辛基磺基琥珀酸钠溶液，或者对于美沙拉嗪(Mesalazin)而言为乙醇)预先分散。然后伴随着搅拌(300 转每分)和循环泵抽送(900 转每分)将分散液送入仪器的分散装置并且进行测量。评价软件将粒度作为d(0.9)值（或者d(0.5)值等）给出。

在普通溶剂中过于容易溶解的活性物质颗粒(例如咖啡因)借助于空气流动在0.5巴气压下用合适的装置(例如Scirocco 2000干燥粉末进料机)干燥分散。

根据本发明的挤出物的股线直径优选为至多0.5 mm，特别优选至多0.3 mm。通常，可以使用超过0.1 mm，优选超过0.2 mm的直径的挤出物。在非圆柱形挤出物情况下，最大边长或椭圆长度为至多0.5 mm，优选至多0.3 mm。

挤出物包含由可热塑性变形材料或者几种可热塑性变形材料和任选的另外的药学可接受的助剂和添加剂的混合物制成的适合于挤出的基料。

基料由可热塑性变形材料组成，所述材料例如为聚合物，例如聚丙烯酸酯或纤维素衍生物，脂质例如酰基甘油酯，表面活性剂，例如单硬脂酸甘油酯或硬脂酸钠，聚乙二醇例如聚乙二醇6000，糖或糖醇，例如甘露醇或木糖醇。优选使用脂质基料。作为脂质基料，例如脂肪基料，特别是甘油酯是合适的，并且这些优选为与C₁₂-C₂₄脂肪酸的酯。作为甘油酯，可以提及甘油二酯，例如二山

酸甘油酯，甘油三酯，例如三月桂酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯或三硬脂酸甘油酯，和甘油单、二和三酯的混合物，例如棕榈硬脂酸甘油酯。也可以提及基于椰子油、棕榈油和/或棕榈仁油的甘油三酯(例如可在名称Witocan^?下商购获得的硬脂)。也可使用柠檬酸和/或乳酸的甘油单或二酯。

另外，可以提及蜡，特别是具有30－60个碳原子的那些，例如棕榈酸十六烷基酯。

这些脂质例如可在名称Precirol^?、Compritol^?和Dynasan^?下商购获得。

得自甘油二酯系列的特别优选的例子是二山

酸甘油酯(例如Compritol? 888 ATO，其主要包含二山

酸甘油酯以及单山酸甘油酯和三山

酸甘油酯)。得自甘油三酯系列的特别优选的例子是三肉豆蔻酸甘油酯(例如Dynasan? 114)、三棕榈酸甘油酯(例如Dynasan? 116)和三硬脂酸甘油酯(例如Dynasan? 118)。

优选地，脂肪基料为粉末形式。许多脂质是多形态的并且可以在一些情况下在温度和压力改变的情形下形成亚稳定形式。当在一些情形下储存时，可能出现变体的转化并且形成更稳定的变体。根据文献中的描述[Reitz和Kleinebudde, 2007; Windbergs等人, 2008]，甘油三酯(例如已知为Dynasan?)，特别是三肉豆蔻酸甘油酯(Dynasan 114?)或者还有三棕榈酸甘油酯(例如Dynasan? 116)或三硬脂酸甘油酯(例如Dynasan? 118)相对于这些变化而言相对稳定，并且因此特别适合作为药物用的脂质基料。

特别地，用作脂肪基料的物质通常作为例如甘油单、二和/或三酯的混合物出售。相对于这些混合物，基本仅由一种组分组成的一致脂肪基料是优选的。用这些助剂制备的制剂特征在于好的储存稳定性。

使用的基料(由可热塑性变形材料制成)的量取决于挤出物中包含的其它内容物的量。通常使用15－99% [m/m]，优选20－99% [m/m]，特别优选25－80% [m/m]，十分特别优选30－70% [m/m]。

使用的基料，特别是脂质基料，通常具有其的下限通常为至少50℃，优选至少60℃的熔程。

任选地，根据本发明的挤出物可以包含一种或多种另外的助剂和添加剂。作为这些可考虑：流动调节剂，优选浓度为0.2－2% [m/m]的胶体二氧化硅，润滑剂，优选浓度为0.2－5% [m/m]的硬脂酸镁或二山酸钙，表面活性剂，优选浓度为0.5－10% [m/m]的卵磷脂。另外，可以使用抗氧化剂，并且例如丁基羟基茴香醚(BHA)或丁基羟基甲苯(BHT)是合适的，其以通常的量，通常为0.01－0.5% [m/m]，优选0.05－0.2% [m/m]使用。活性物质的释放可以例如通过加入所谓的成孔剂控制。这些的例子是糖，特别是乳糖，多元醇，特别是甘露醇或聚乙二醇(PEG)，优选PEG 1500－10 000，特别优选PEG 1500－6000，例如PEG 1500 (Macrogol 1500)。成孔剂以5－40% [m/m]的浓度，优选以5－20% [m/m]的浓度使用。影响活性物质释放的另一种可能性是加入分解助剂。另外，可以使用所谓的超崩解剂例如交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或者交联羧甲基淀粉钠。超崩解剂以1－15% [m/m]的浓度，优选以3－10% [m/m]的浓度使用。备选地，可以使用可溶于酸和/或放出二氧化碳的物质，例如碳酸镁或碳酸钙。放出二氧化碳的物质以5－15% [m/m]的浓度，优选以5－10% [m/m]的浓度使用。

另外，根据本发明的挤出物可以包含抗静电剂。如果静电荷影响挤出，则特别推荐此。静电荷可能导致喷嘴孔堵塞，这可以通过加入抗静电剂阻止。作为抗静电剂，可以优选使用PEG，特别考虑PEG 1500－6000。PEG应该优选为粉末形式并且在挤出期间熔融，以发挥抗静电效果。因此在加入PEG作为抗静电剂情况下，PEG的熔融温度应该足够低，使得在挤出中PEG熔融但使用的脂肪基料不熔融。在实践中，静电荷不会在所有基料中都出现。在含下列脂肪酸的甘油脂肪酸三酯情况下：例如三肉豆蔻酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯或者三硬脂酸甘油酯，尤其观察到它们。因此在使用这些基料情况下，推荐将抗静电剂加入待挤出的混合物以确保没有问题地挤出。抗静电剂以至少5% [m/m]，优选至少10% [m/m]的浓度使用。通常使用不超过30% [m/m]。

作为药物活性物质，可以使用药品活性物质，并且特别是其的讨厌味道必须掩蔽的那些。

根据本发明，使用针状的活性物质。通常，这些是针状晶体。

这里，“针”或“针状”应该被理解为是指其的长度显著大于它们的直径，其中长/径比至少大于3:1，优选大于5:1，特别优选大于10:1，十分特别优选大于20:1的颗粒。由于针通常不是圆形，因此在有疑问的情况下，“直径”应该被理解为是指与长度垂直的最大尺寸。

对针状活性物质的选择原则上没有大的限制，因为不必使活性物质熔融。由于挤出物的味道掩蔽作用，因此它们优选适用于讨厌的-例如苦味-味道的活性物质。

活性物质可以例如属于以下类：抗生素，抗寄生原生动物的药物，驱肠虫剂，新陈代谢刺激剂和炎症抑制物质。

当然，术语活性物质还包括针状的盐和溶剂合物。

作为活性物质的具体例子，可以提及美沙拉嗪。美沙拉嗪是一种炎症抑制药物，其被使用抵抗慢性炎性肠疾病。其非常难溶于水中，具有280℃熔点和针状晶体形式。

另一个例子是结晶咖啡因。

作为针状活性物质的优选具体例子，可以提及吡喹酮，一种长期已知的相对于绦虫和血吸虫活性的驱虫剂。其难溶于水中，并且具有139℃熔点和针状晶体形式。通常使用在针盘磨机中研磨的通过激光衍射法测量具有作为d(0.9)表示的25 μm粒度(图1)的等级。

通过嵌入亲脂性基质，取决于使用的活性物质的性质，可以实现延迟释放和因此延缓效应。

在挤出物中使用的活性物质的量取决于效力强度和所希望的用量。发现甚至可以制得具有至多80% [m/m]，优选至多70% [m/m]，特别优选至多60% [m/m]的高活性物质浓度的挤出物。通常的浓度范围的例子是1－80% [m/m]，优选5－70% [m/m]并且特别优选30－60% [m/m]。

根据本发明的挤出物通过使起始材料(药物活性物质、基料和任选的助剂和添加剂)混合并且然后挤出制备。挤出优选在不导致可热塑性变形材料完全熔融的温度下，并且实际上通常在室温，优选40℃至低于可热塑性变形材料的熔程的温度进行。在实践中，这通常基于对于所述基料所描述的熔程。通常，挤出温度设置为不比基料，特别是脂肪基料的熔程下限低20℃，优选15℃，特别优选10℃。通常，挤出温度设置为不高于基质的熔程下限，优选低1℃，更优选低5℃。目的是避免挤出软糊剂。挤出工艺应该在尽可能恒定的材料温度下进行。为了该目的，可加热的螺杆挤出机，特别是双螺杆挤出机尤其合适。挤出的股线优选具有圆形横截面和如上所述的直径。挤出的股线可以在挤出时用刀直接粉碎或者在单独步骤中在通常的研磨机，例如在离心分离研磨机中通过轻微研磨而粉碎。得到的产品的粒度取决于使用的喷嘴的直径，并且磨碎的股线具有至多对应于股线直径的三倍的长度。典型的粒度例如为300－500μm或者在较小的喷嘴直径的情形下，还为200－500μm。根据一个优选实施方案，也可以将磨碎的产品筛分。以该方式，可以除去细级分。

这里偶尔使用的描述－挤出物在低于它们的熔点挤出，应该理解为是指如上所述，挤出物在使用的热塑性基料仍然没有完全熔融的温度下挤出。通常，其它组分例如活性物质具有较高的熔点。这类挤出物适用于讨厌的味道组分的味道掩蔽。

轻微研磨后，任选地，可以将根据本发明的挤出物进一步加工成合适的药物形式。任选地，需要加入另外的助剂用于进一步加工。根据本发明优选的药物形式是片剂，如果需要其可以具有适合于所希望的用途的形状。可考虑的其它药物形式是糊剂、悬浮液、药囊、胶囊等。

本发明的挤出物或药物通常适用于人类和动物。它们优选地应用在动物饲养和动物育种中用于有用动物(Nutztier)、育种动物(Zuchttier)、动物园动物、实验室动物、实验动物和陪伴动物，特别是哺乳动物。

所述有用动物和育种动物包括哺乳动物，比如例如牛、马、绵羊、猪、山羊、骆驼、水牛、驴、兔子、扁角鹿、驯鹿、毛皮动物比如例如貂、灰鼠、浣熊和鸟类比如例如鸡、鹅、火鸡、鸭、鸽子和鸵鸟。优选的有用动物的实例为牛、绵羊、猪和鸡。

所述实验室动物和实验动物包括狗、猫、兔子和啮齿目动物比如小鼠、大鼠、豚鼠和金仓鼠。

陪伴动物包括家养和动物园饲养的狗、猫、马、兔子、啮齿目动物比如金仓鼠、豚鼠、小鼠，以及爬行动物、两栖动物和鸟类。

挤出物通常直接或者以合适制剂(药物形式)的形式在肠内，特别是口服给药。

肠内使用例如以颗粒、片剂、胶囊、糊剂、悬浮液或含药的饲料的形式口服进行。口服给药的一种可能性是所谓的追肥(Topdressing)，其是置于饲料上并且与饲料一起摄取的粉末、颗粒或者糊剂。

合适的制剂是：

固体制剂例如颗粒、粒料、片剂、丸药和含活性物质的成型体。

为了制备固体制剂，将磨碎的挤出物与合适的载体，任选地加入助剂混合，并且制成所希望的形式。

作为载体，可以提及所有生理相容的固体惰性物质。使用无机和有机物质作为所述固体惰性物质。无机物质的例子是食盐，碳酸盐例如碳酸钠，碳酸氢盐，氧化铝，硅石(Kiesels?ure)，矾土，沉淀或胶体二氧化硅和磷酸盐。

有机物质的例子是糖、纤维素、食品和饲料，例如奶粉、动物食物、谷粉和谷物，以及淀粉。

助剂是防腐剂、抗氧化剂和着色剂。合适的助剂和所需的加入量是本领域技术人员原则上已知的。作为防腐剂，可以提及例如山梨酸。作为抗氧化剂，例如丁基羟基茴香醚(BHA)或丁基羟基甲苯(BHT)是合适的。可能的着色剂是适用于药物目的的有机和无机染料或者颜料，例如氧化铁。

另一些合适的助剂是润滑剂和脱模剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、膨润土，分解促进物质例如淀粉或交联聚乙烯吡咯烷酮，粘合剂例如淀粉、明胶或线型聚乙烯吡咯烷酮，和干粘合剂例如微晶纤维素。

作为另外的添加剂，可以使用油，例如植物油(例如橄榄油、大豆油、葵花油)或者动物来源的油，例如鱼油。通常的量为0.5－20% [m/m]，优选0.5－10% [m/m]，特别优选1－2% [m/m]。

悬浮液可以口服给药。它们通过使磨碎的挤出物悬浮于载液中，如果需要加入其它助剂例如润湿剂、着色剂、促进吸收物质、防腐剂、抗氧化剂或光稳定剂而制备。

可能的载液是所述挤出物不溶于其中的均相溶剂或溶剂混合物。举例来说，可以提及生理相容的溶剂，例如水，醇例如乙醇、丁醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇，和它们的混合物。

作为润湿剂(分散剂)，可以使用表面活性剂。举例来说，可以提及：

非离子表面活性剂，例如聚乙氧基化蓖麻油、聚乙氧基化单油酸山梨聚糖酯、单硬脂酸山梨聚糖酯、单硬脂酸甘油酯、聚氧乙基硬脂酸酯或者烷基酚聚乙二醇醚；

两性表面活性剂，例如N-十二烷基-?-亚氨基二丙酸二钠或者卵磷脂；

阴离子活性表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠、脂肪醇醚硫酸盐或者单/二烷基聚乙二醇醚正磷酸酯单乙醇胺盐；和

阳离子活性表面活性剂，例如十六烷基三甲基氯化铵。

作为另外的添加剂，可以提及例如：

粘度升高和稳定该悬浮液的物质，例如羧甲基纤维素，甲基纤维素和其它纤维素和淀粉衍生物，聚丙烯酸酯，藻酸盐，明胶，阿拉伯胶，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，甲基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物，聚乙二醇，蜡，胶体硅石或者所列出的物质的混合物。

半固体制剂可以口服给药。它们与上述的悬浮液和乳液不同仅在于它们的更高粘度。

活性物质也可与协同剂或其它活性物质组合使用。

实施例

除非另外说明，百分比值是基于最终混合物的重量百分比。

I. 比较例: 具有吡喹酮的挤出物:

在挤出前将由活性物质吡喹酮(50% [m/m])，粒度d(0.9) = 25 μm，参见图1)和助剂Compritol^? 888 ATO (49% [m/m])，具有主要组分二山

酸甘油酯的脂肪基料(其还包含单和三酯，和较少量的与C₁₆-C₂₀脂肪酸的酯)，以及Aerosil^? 200 (1% [m/m])－热解胶体二氧化硅(也描述为高分散二氧化硅)，其的使用有助于改进粉末物质的流动性，组成的粉末混合物在室温下在实验室混合机中混合(15 min，40 转每分)，并且将粉末混合物转移到挤出机的重力配料器中。

为了熔融挤出，使用具有圆形工具和钝头螺杆附件的同步运行双螺杆挤出机。

在该配方挤出过程中，许多喷嘴孔堵塞(喷嘴板具有总共67个喷嘴孔，每一个具有0.3 mm直径)，并且因此在保持恒定的转数和配料速率下压力连续升高(图2)。由于在用未磨碎的吡喹酮加工期间在喷嘴板后压力升高，因此挤出物从仍然畅通的喷嘴孔的排出速率非常明显地增加。

II. 实施例: 具有磨细的吡喹酮的挤出物

使用在喷气研磨机中研磨两次的吡喹酮(d(0.5) = 1.7 μm、d(0.9) = 3.6 μm，参见图3)重复比较例的实验。

在50%的药物载量和0.3 mm的喷嘴直径情况下，使用磨碎的吡喹酮的挤出过程在恒压下均匀并且可重现。从图4中所示的工艺过程可以看出，约12分钟后固定在恒定水平并且固定在约10巴的压力显著低于使用未磨碎的吡喹酮的工艺(图2)，在该工艺中在15分钟加工时间后压力升至接近40巴。挤出在均匀速度下通过所有喷嘴孔进行。

当与得自比较例I和本实施例的挤出物比较时，看到差异：由于强烈的摩擦，更多的脂质压到挤出物表面上，这在扫描电子显微镜下可以非常清楚地看到；挤出物的表面光滑并且平坦。与此相反，具有磨碎的吡喹酮的挤出物的表面不平坦，吡喹酮颗粒直接位于表面下并且它们的形状通过薄的脂质层明显看到。

III. 比较例: 具有未磨碎的美沙拉嗪的挤出物

与比较例I类似地制备具有未磨碎的美沙拉嗪(d(0.5) = 10.7 μm、d(0.9) = 44.0 μm，参见图5)的挤出物。使用50% [m/m]未磨碎的美沙拉嗪/49% [m/m] Compritol^?/1% [m/m]高分散二氧化硅(Aerosil^?)的粉末混合物，并且通过具有0.3 mm直径的喷嘴板进行挤出。在制备工艺中出现与比较例I中的那些类似的问题。从工艺过程(图6)明显看出，10分钟后压力固定在约25巴，但实际上仍然强烈波动。在该实验中也观察到喷嘴孔部分堵塞，但这不会迅速出现，也不会如同吡喹酮那样大规模出现。

IV. 实施例: 具有磨碎的美沙拉嗪的挤出物

通过在喷气研磨机中研磨两次，得到具有较小粒度的美沙拉嗪: d(0.5) = 4.9 μm, d(0.9) = 11.9 μm，参见图7。研磨后，颗粒表现出显著改变的形状。

通过在类似于比较例III的挤出工艺中使用该磨碎的美沙拉嗪，能够决定性地改进工艺。可在图8中看出，5分钟后压力已经固定在20巴的恒定水平，并且挤出在均匀速度下通过所有喷嘴孔进行。因此通过使用磨碎的美沙拉嗪，可以防止喷嘴孔堵塞，并且因此改进挤出工艺。

当比较挤出物时，发现来自比较例的针状美沙拉嗪晶体在挤出期间大量破坏，而得自本实施例的磨碎的美沙拉嗪粉末在挤出后仍然具有其原始的颗粒形状和尺寸，这例如可以在光学显微镜下用可加热的载玻片清楚地看到。与此相反，针状吡喹酮晶体在挤出期间没有破坏并且还仍然以它们的原始形状和尺寸存在于挤出物中。

基于上述结果，本领域技术人员将预期与较小的吡喹酮针相比，大的针状美沙拉嗪晶体将在挤出中造成更大的问题。然而，在美沙拉嗪情况下，喷嘴孔堵塞和由此造成的快速压力积聚不会如同吡喹酮那样强烈地出现，因为在加工期间大的美沙拉嗪针已经大量通过挤出机螺杆的剪切作用磨碎。

V. 比较例: 没有抗静电剂的挤出物

类似于实施例II用磨碎的吡喹酮制备挤出物。使用50% [m/m]磨碎的吡喹酮/49% [m/m] Dynasan 116^?/1% [m/m]高分散二氧化硅(Aerosil^?)的粉末混合物；Dynasan 116^?是一种98%由三棕榈酸甘油酯组成的脂肪基料。挤出通过具有0.3 mm直径的喷嘴板进行。

在该配方的挤出过程中，由于亲脂性物质在喷嘴内表面上的摩擦，因此在挤出物上出现越来越强的电荷，使得几分钟后挤出物已经被挤出机本身牢固静电吸引并且保持粘附在喷嘴头。由于该带电，一些喷嘴孔也堵塞并且喷嘴板后的压力增加，尽管使用磨碎的吡喹酮。在加工期间出现的电荷可以借助于直接连接在喷嘴板之前的得自SMC的静电传感器IZD 10-510连续记录。在该比较例中挤出期间，在刚好2分钟后静电荷已经达到-5kV的值(图9)。

VI. 实施例: 有抗静电剂的挤出物

与比较例V类似，加入5和10% PEG 1500作为抗静电剂制备挤出物。使用50% [m/m]磨碎的吡喹酮/44% [m/m] Dynasan 116^?/5% [m/m] PEG 1500/1% [m/m] Aerosil^?或者50% [m/m]磨碎的吡喹酮/39% [m/m] Dynasan 116^?/10% [m/m] PEG 1500/1% [m/m]高分散二氧化硅(Aerosil^?)的粉末混合物。料筒温度约为60℃，其确保在挤出工艺期间PEG 1500熔融。

在用5% PEG挤出过程中，几个喷嘴孔再次堵塞并且在3分钟加工时间后，在喷嘴板之前测得1-2 kV的静电荷。与此相反，用10% PEG的挤出工艺均匀并且可重现地进行，没有堵塞的喷嘴孔并且没有可测量的静电荷(图9)。

通过加入10% PEG作为抗静电剂，可以防止包含高纯度甘油三酯的挤出物的静电荷，并且因此显著改进工艺。

VII. 比较例: 有未熔融的抗静电剂的挤出物

与实施例VI类似，加入10% PEG 6000作为抗静电剂制备挤出物。使用50% [m/m]磨碎的吡喹酮/39% [m/m] Dynasan 116^?/10% [m/m] PEG 6000/1% [m/m]高分散二氧化硅(Aerosil^?)的粉末混合物。料筒温度首先约为60℃，并且然后在8分钟后首先冷却至55℃，并且最后冷却至52℃。PEG 6000的熔程约为55-60℃，使得在降低料筒温度后，PEG不再以熔融形式存在。

首先，类似于用10% PEG 1500的实施例VI，工艺均匀进行并且没有静电荷，并且所有喷嘴孔畅通(图10)。在降低温度后，挤出物变得带静电，一些喷嘴孔堵塞并且因此喷嘴板后的压力增加。

可以表明，在挤出工艺期间PEG应该以熔融形式存在以表现出其的抗静电作用。

VIII. 比较例: 有未磨碎的咖啡因的挤出物

与比较例I类似用未磨碎的咖啡因制备挤出物。使用50% [m/m]未磨碎的咖啡因(粒度d(0.9) = 1170 μm)/49% [m/m] Compritol^?/ 1% [m/m]高分散二氧化硅(Aerosil^?)的粉末混合物；挤出通过具有0.3 mm直径的喷嘴板进行。在制备工艺中出现与比较例I中的那些类似的问题。8分钟挤出后，通过喷嘴孔完全堵塞，压力已经大大增加，以致于必须终止工艺。

IX. 实施例: 具有磨碎的咖啡因的挤出物

通过在喷气研磨机中研磨两次得到具有较小粒度的咖啡因。

通过在类似于实施例II的挤出工艺中使用该磨碎的咖啡因，确实可以改进工艺。在挤出期间，在3分钟后压力已经固定在5巴的恒定水平，并且挤出在均匀速度下通过所有喷嘴孔进行。因此通过使用磨碎的咖啡因，可以防止喷嘴孔堵塞并且显著改进挤出工艺。

类似于前述例子制备以下挤出物：

X. 实施例

70% [m/m] 吡喹酮(磨碎，d(0.9) = 5.7 μm)

17% [m/m] 三硬脂酸甘油酯(Dynasan? 118)

12% [m/m] PEG 6000

1% [m/m] 高分散二氧化硅(Aerosil^?)

喷嘴直径: 0.3 mm (挤出期间100%畅通的喷嘴孔)，螺杆速度: 60 转每分，挤出温度: 67℃。

XI. 实施例

50% [m/m] 吡喹酮(磨碎，d(0.9) = 5.7 μm)

29% [m/m] 三硬脂酸甘油酯(Dynasan? 118)

20% [m/m] PEG 6000

1% [m/m] 高分散二氧化硅(Aerosil^?)

喷嘴直径: 0.2 mm (180个喷嘴孔，挤出期间100%畅通的喷嘴孔)，螺杆速度: 60 转每分，挤出温度: 67℃。

XII. 实施例

50% [m/m] 吡喹酮(磨碎，d(0.9) = 5.7 μm)

29% [m/m] 三硬脂酸甘油酯(Dynasan? 118)

20% [m/m] PEG 6000

1% [m/m] 高分散二氧化硅(Aerosil^?)

XIII. 实施例

50% [m/m] 吡喹酮(磨碎，d(0.9) = 5.7 μm)

49% [m/m] 三硬脂酸甘油酯(Dynasan? 118)

1% [m/m] 高分散二氧化硅(Aerosil^?)

喷嘴直径: 0.3 mm (挤出期间3%畅通的喷嘴孔)，螺杆速度: 60 转每分，挤出温度: 67℃。

生物例: 猫的接受试验

将40只猫分成4组，每一组10只动物。以下列方式在10只猫的每个组中试验得自实施例X－XIII的每一个的挤出物：

将对应于5 mg吡喹酮/kg体重的剂量的挤出物量加入干猫食中作为追肥，并且在正常的饲养时间提供给猫。所有猫吃掉全部饲料。这被看作100%接受度的证明。

暂停一星期后，重复实验，然而期间对猫使用罐头饲料(潮湿)。观察到与用干饲料的试验相同的结果，并且评价为100%接受。

附图

图1: 未磨碎的吡喹酮的粒度分布d(0.5) = 6.2 μm，d(0.9) = 25.1 μm，湿分散后通过激光衍射法测量(Mastersizer 2000 Ver. 5.54, Malvern Instruments, Malvern UK)。

图2: 用50%未磨碎的吡喹酮/49% Compritol^?/1%高分散二氧化硅(Aerosil^?)，喷嘴板0.3 mm直径的挤出工艺过程。

图3: 两次磨碎的吡喹酮的粒度分布d(0.5) = 1.7 μm，d(0.9) = 3.6 μm，湿分散后通过激光衍射法测量(Mastersizer 2000 Ver. 5.54, Malvern Instruments, Malvern UK)。

图4: 用50%磨碎的吡喹酮/49% Compritol^?/1%高分散二氧化硅(Aerosil^?)，喷嘴板0.3 mm直径的挤出工艺过程。

图5: 未磨碎的美沙拉嗪的粒度分布d(0.5) = 10.7 μm，d(0.9) = 44.0 μm，湿分散后通过激光衍射法测量(Mastersizer 2000 Ver. 5.54, Malvern Instruments, Malvern UK)。

图6: 用50%未磨碎的美沙拉嗪/49% Compritol^?/1%高分散二氧化硅(Aerosil^?)，喷嘴板0.3 mm直径的挤出工艺过程。

图7: 两次磨碎的美沙拉嗪的粒度分布d(0.5) = 4.9 μm，d(0.9) = 11.9 μm，湿分散后通过激光衍射法测量(Mastersizer 2000 Ver. 5.54, Malvern Instruments, Malvern UK)。

图8: 用50%磨碎的美沙拉嗪/49% Compritol^?/1%高分散二氧化硅(Aerosil^?)，喷嘴板0.3 mm直径的挤出工艺过程。

图9: 分别具有0、5和10% PEG 1500含量的挤出工艺期间，喷嘴板之前的静电荷。

图10: 用50%磨碎的吡喹酮/39% Dynasan 116^?/10% PEG 6000/1%高分散二氧化硅(Aerosil^?)的挤出工艺过程。

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Claims

1.包含至少一种针状药物活性物质的挤出物，特征在于所述针状药物活性物质的粒度与股线直径之比为至少1:15。

2.根据权利要求1的挤出物，其中所述针状药物活性物质的粒度与股线直径之比为至少1:20。

3.根据前述权利要求中任一项的挤出物，其中所述针状药物活性物质的粒度与股线直径之比为至少1:25。

4.根据前述权利要求中任一项的挤出物，股线直径为0.5mm或更小。

5.根据前述权利要求中任一项的挤出物，包含脂质基料作为助剂。

6.根据前述权利要求中任一项的挤出物，包含与C₁₂-C₂₄脂肪酸的甘油酯作为脂质基料。

7.根据前述权利要求中任一项的挤出物，包含甘油二酯作为脂质基料。

8.根据权利要求7的挤出物，包含二山

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酸甘油酯作为脂质基料。

9.根据权利要求1－6中任一项的挤出物，包含甘油三酯作为脂质基料。

10.根据权利要求9的挤出物，包含三肉豆蔻酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯或三硬脂酸甘油酯作为脂质基料。

11.根据权利要求10的挤出物，包含三硬脂酸甘油酯作为脂质基料。

12.根据前述权利要求中任一项的挤出物，包含抗静电剂，特别是聚乙二醇。

13.根据前述权利要求中任一项的挤出物，所述挤出物在低于其中所含的基质熔程的下限进行挤出。

14.根据前述权利要求中任一项的挤出物用于制造药物的用途。

15.药物，包含根据权利要求1－13中任一项的挤出物和一种或多种药学可接受的助剂和/或添加剂。