CN102229571B - 一种5-氟尿嘧啶类药物中间体及其制备方法和应用 - Google Patents
一种5-氟尿嘧啶类药物中间体及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102229571B CN102229571B CN 201110121220 CN201110121220A CN102229571B CN 102229571 B CN102229571 B CN 102229571B CN 201110121220 CN201110121220 CN 201110121220 CN 201110121220 A CN201110121220 A CN 201110121220A CN 102229571 B CN102229571 B CN 102229571B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- fluorouracil
- reaction
- solvent
- formaldehyde
- carbaldehyde
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种5-氟尿嘧啶类药物中间体：5-氟尿嘧啶-1-甲醛。并公开了其制备方法。制备方法利用低毒的有机溶剂作溶剂，可以在短时间内完成反应，并有较高的反应收率。原料的转化率最高达到90％以上，产物收率最高可达80％，产物易于纯化。本发明提供的5-氟尿嘧啶-1-甲醛可用于合成含5-氟尿嘧啶的席夫碱类化合物和含5-氟尿嘧啶的前药卡莫氟。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种5-氟尿嘧啶类药物中间体合成的新方法。
(二)背景技术
据世界卫生组织报告，全球总人口60亿中肿瘤患者2000万，发病率约为3.3‰，肿瘤患者的年均死亡率为12％。我国卫生部的统计资料也表明：我国现有肿瘤患者450万，每年还约增加200万人。肿瘤的全国发病率约在1.64‰。我国每年因肿瘤死亡的人数约有130万人，死亡率为23％，高于全球肿瘤年均死亡率12％。另据中国肿瘤网最近公开统计报导，不到20年的时间，我国肿瘤发病率上升69％，死亡率增长了29％，前者大于后者，导致现有肿瘤人数将年年递增。预计2010年中国肿瘤患者人数将达600万人。肿瘤已成为导致我国人口死亡的重要病种之一。
自从1957年5-氟尿嘧啶(5-FU)问世以来，在临床上是目前应用最广的抗嘧啶类药物，对消化道癌及其他实体瘤有良好疗效，在肿瘤内科治疗中占有重要地位。但是它的主要缺点是脂溶性小，口服吸收困难，毒副作用较大。为此多年来人们对5-氟尿嘧啶进行了大量的修饰工作。
(三)发明内容
本发明的目的是针对现在5-氟尿嘧啶过去的修饰工作进行的补充，提供一种新的5-氟尿嘧啶类药物中间体。
本发明采用的技术方案是：
一种如式I所示的5-氟尿嘧啶-1-甲醛(5-fluoro-2，4-dioxo-dihydropyrimidine-1(2H)-carbaldehyde)
5-氟尿嘧啶-1-甲醛的制备方法未见文献报道。
本发明提供所述5-氟尿嘧啶-1-甲醛的制备方法，为下列方法之一：
方法(一)：式II所示的5-氟尿嘧啶和35～40wt％的甲醛水溶液在反应溶剂A中，20-100℃下反应，所述反应溶剂A为四氢呋喃、水、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡啶、甲醇、乙醇、乙酸乙酯中的一种或两种以上的混合，TLC跟踪检测至反应完全，反应液冷却后蒸除溶剂，再加入过量的氧化剂A和反应溶剂B，所述反应溶剂B为丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、吡啶、乙腈、二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺，跟踪监测至反应完全，得氧化反应液经后处理制得所述5-氟尿嘧啶-1-甲醛，所述氧化剂A为二氧化锰、三氧化铬、丙酮、氯酸钾、溴酸钾、过氧化物(如：双氧水、过氧乙羧酸等)，所述式II所示的5-氟尿嘧啶和甲醛水溶液中甲醛的物质的量之比为1∶1-10。
所述方法(一)的反应式如下所示：
所述氧化反应液后处理的方法为：氧化反应液过滤除去不溶解的氧化剂A，所得滤液蒸除反应溶剂B，即得所述5-氟尿嘧啶-1-甲醛。
所述过量的氧化剂A是指氧化剂A的物质的量相对于5-氟尿嘧啶的物质的量过量，为了保证氧化反应完全，本领域人员应当知道氧化剂A的量相对于反应原料应当适当过量。通常5-氟尿嘧啶、氧化剂A的物质的量之比为1∶1～5。
所述反应溶剂A或反应溶剂B的用量以5-氟尿嘧啶的质量计为10～50mL/g。
方法(二)：式II所示的5-氟尿嘧啶溶于有机溶剂D中，所述有机溶剂D为四氢呋喃、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡啶、甲苯或二甲苯，优选甲苯，再加入过量的甲酸和过量的催化剂B，加热至70-150℃进行反应，TLC跟踪检测至反应完全，反应结束后反应液后处理制得所述5-氟尿嘧啶-1-甲醛，所述催化剂B为氧化锌或硅胶。
所述5-氟尿嘧啶、甲酸的物质的量之比通常为1∶1～10。
所述催化剂B为氧化锌时，所述5-氟尿嘧啶、催化剂B的物质的量之比通常为1∶1～3。
所述催化剂B为硅胶时，所述催化剂B的质量用量以5-氟尿嘧啶的物质的量计为100-600mg/mmol。
所述有机溶剂D的用量以5-氟尿嘧啶的质量通常计为10～50mL/g。
所述反应液后处理方法为：
反应液过滤，得到固体混合物和滤液①，滤液①蒸除溶剂得到固体①为所述5-氟尿嘧啶-1-甲醛。
过滤所得的固体混合物可进一步提取产物，将固体混合物用有机溶剂E溶解，过滤，得到的滤液②蒸干，所得固体②与固体①合并，即得所述5-氟尿嘧啶-1-甲醛。所述有机溶剂E为DMF、乙醇、乙腈、四氢呋喃、甲醇、丙酮或乙酸乙酯。
方法(三)：式II所示的5-氟尿嘧啶溶于聚乙二醇中，加入过量的甲酸，加热至100-150℃进行反应，TLC跟踪检测至反应完全，反应结束后反应液经后处理制得所述5-氟尿嘧啶-1-甲醛，所述聚乙二醇的体积用量以5-氟尿嘧啶的质量计为10～50mL/g。
所述5-氟尿嘧啶、甲酸的物质的量之比通常为1∶1～10。
所述反应液后处理方法为：反应结束后蒸掉溶剂，剩余物用二氯甲烷洗涤、干燥即得所述5-氟尿嘧啶-1-甲醛。
方法(四)：5-氟尿嘧啶溶于四氢呋喃或二甲基甲酰胺中，加入过量的甲酸，冰浴下滴加过量的N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)，滴完后常温下反应，TLC跟踪检测，反应结束后反应液经后处理制得所述5-氟尿嘧啶-1-甲醛。
所述反应液后处理方法为：反应液过滤，滤液蒸除溶剂得到固体混合物，固体混合物用乙醇重结晶，即得所述5-氟尿嘧啶-1-甲醛。
所述5-氟尿嘧啶、甲酸的物质的量之比通常为1∶1～10。5-氟尿嘧啶、DCC的物质的量之比通常为1∶1～3。
四氢呋喃或二甲基甲酰胺为溶剂，所述四氢呋喃或二甲基甲酰胺的用量以5-氟尿嘧啶的质量计为10～50mL/g。
本发明提供的5-氟尿嘧啶-1-甲醛可用于合成含5-氟尿嘧啶的席夫碱类化合物，因5-氟尿嘧啶本身是一种抗肿瘤药物，而席夫碱一般具有一定的抗癌功能，因此含5-氟尿嘧啶的席夫碱类化合物可以作为前体药物，而目前这类前体药物的合成均未见文献报道。由于本发明所涉及的5-氟尿嘧啶-1-甲醛为新物质，所以还未见有具体药物方面的应用，不过我们展望其将来会有一定的应用前景。另外，此中间体可用于合成卡莫氟前药，可以避免使用剧毒的光气。
本发明方法利用水和低毒的有机溶剂作溶剂，可以在短时间内完成反应，并有较高的反应收率。原料的转化率最高达到90％以上，产物收率最高可达80％，产物易于纯化。
(四)具体实施方式
下面以具体实施例来对本发明做进一步说明，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1
取5-氟尿嘧啶1.302g于100mL三口烧瓶中，加入20mL水和37％的5mL甲醛，55℃下反应，TLC跟踪检测，6小时反应完全，蒸除水，加入丙酮30mL，二氧化锰0.174g氧化，TLC跟踪，4小时反应结束后，过滤，滤液蒸干即得5-氟尿嘧啶-1-甲醛1.29g，收率为81.6％。
5-氟尿嘧啶-1-甲醛的波谱数据：1H NMR(500MHz，DMSO-d6，TMS)δ11.20(s，1H，NH of 5-FU)，8.20(s，1H，-CHO)，7.67(d，1H，FC＝CH，3JFH＝6.5Hz)13C NMR(125MHz，DMSO-d6，TMS)δ，52.0，49.5，36.3；IR(KBr，cm-1)v：3116，1722，1652，1558，1450，1396，1378，1243，1181，679；ESI-MS m/z：157[M-1]-.
核磁在瑞士Bruker公司的AVANCE-500核磁共振分析仪上完成，质谱在美国菲尼根质谱公司DECAX-30000 LCQ DecaXP Plus上完成，红外光谱在德国Bruker公司的EQUINOX 55型傅立叶变换红外光谱仪上完成。
实施例2
取5-氟尿嘧啶1.307g于100mL三口烧瓶中，加入2mL甲酸和1.12g氧化锌，30mL甲苯，110℃下反应，TLC跟踪检测，20h反应完全，冷却至室温，过滤得到固体和滤液，滤液蒸干，得到部分5-氟尿嘧啶-1-甲醛；过滤后的固体再用20mLDMF溶解，过滤，滤液蒸干，再得5-氟尿嘧啶-1-甲醛，二者合计0.95g，收率60.3％.
实施例3
取5-氟尿嘧啶1.303g于100mL三口烧瓶中，加入3mL甲酸，1.5g硅胶粉，30mL甲苯，110℃下反应，TLC跟踪检测，反应20h反应完全，冷却至室温，过滤除去硅胶后蒸干滤液，得到固体5-氟尿嘧啶-1-甲醛0.26g，收率16.45％。
实施例4
取5-氟尿嘧啶1.302g于100mL三口烧瓶中，加入15mL PEG400和2mL甲酸，120℃下反应，TLC跟踪检测，反应15h反应完全，蒸掉溶剂，加入30mL二氯甲烷洗净残留的PEG，得到的固体干燥后即5-氟尿嘧啶-1-甲醛0.45g，收率28.5％。
实施例5
取5-氟尿嘧啶1.306g于100mL三口烧瓶中，加入20mL DMF和3mL甲酸，冰浴下滴加4.12g N，N-二环己基碳二亚胺，滴加完毕后室温下反应，TLC跟踪检测，10h反应完全，过滤，滤液减压蒸馏后得到固体混合物，固体混合物用20mL无水乙醇重结晶，得5-氟尿嘧啶-1-甲醛0.55g，收率35.0％。
实施例6
卡莫氟(Carmofur)前药的制备
取5-氟尿嘧啶-1-甲醛1.58g(10mmol)加入50ml乙腈于250ml三口瓶中，加入3.34g KBrO3(20mmol)，80℃下回流反应，TLC跟踪检测，2小时后反应结束。过滤，收集滤液，倒入250mL三口烧瓶中，加入1.0g正己胺。冰浴下滴加2.06g DCC的乙腈溶液20mL，滴完后常温反应，TLC检测，6小时反应完毕。过滤，收集滤液，烘干得产物卡莫氟1.0g，收率约40％。
Claims (1)
1.一种如式I所示的5-氟尿嘧啶-1-甲醛的制备方法，其特征在于所述方法为：式II所示的5-氟尿嘧啶和35～40wt％的甲醛水溶液在反应溶剂A中，在20-100℃下反应，所述反应溶剂A为DMF、水、乙醇、乙腈、四氢呋喃、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、二甲基亚砜或吡啶中的一种或两种以上的混合， TLC跟踪检测至反应完全，反应液冷却后蒸除溶剂，再加入过量的氧化剂A和反应溶剂B，所述反应溶剂B为丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、吡啶、乙腈、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺，跟踪监测至反应完全，得氧化反应液经后处理制得所述5-氟尿嘧啶-1-甲醛，所述氧化剂A为二氧化锰、三氧化铬、氯酸钾、溴酸钾、双氧水或过氧乙羧酸，所述式II所示的5-氟尿嘧啶和甲醛水溶液中的甲醛的物质的量之比为1：1-10；
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201110121220 CN102229571B (zh) | 2011-05-11 | 2011-05-11 | 一种5-氟尿嘧啶类药物中间体及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201110121220 CN102229571B (zh) | 2011-05-11 | 2011-05-11 | 一种5-氟尿嘧啶类药物中间体及其制备方法和应用 |
Related Child Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310089424.5A Division CN103121975B (zh) | 2011-05-11 | 2011-05-11 | 一种5-氟尿嘧啶类药物中间体的制备方法 |
| CN201310089406.7A Division CN103130728B (zh) | 2011-05-11 | 2011-05-11 | 一种5-氟尿嘧啶-1-甲醛的制备方法 |
| CN201310087939.1A Division CN103121974B (zh) | 2011-05-11 | 2011-05-11 | 一种5-氟尿嘧啶类药物中间体的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102229571A CN102229571A (zh) | 2011-11-02 |
| CN102229571B true CN102229571B (zh) | 2013-05-08 |
Family
ID=44842191
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 201110121220 Expired - Fee Related CN102229571B (zh) | 2011-05-11 | 2011-05-11 | 一种5-氟尿嘧啶类药物中间体及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102229571B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102702113A (zh) * | 2012-05-28 | 2012-10-03 | 兰州大学 | 5-氟尿嘧啶衍生物及制备方法和用途 |
| CN112618550A (zh) * | 2021-01-15 | 2021-04-09 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 抗肿瘤的尿嘧啶类化合物及其脂质组合物 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5610160A (en) * | 1991-04-05 | 1997-03-11 | Sloan; Kenneth B. | Topical 5-fluorouracil prodrug composition and method |
-
2011
- 2011-05-11 CN CN 201110121220 patent/CN102229571B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5610160A (en) * | 1991-04-05 | 1997-03-11 | Sloan; Kenneth B. | Topical 5-fluorouracil prodrug composition and method |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 1,3-二羟甲基-5-氟尿嘧啶的合成及其配位性质研究;吴燕;《淮阴师范学院学报( 自然科学版)》;20090315;第8卷(第1期);55-59 * |
| REGISTRY:174283-25-1/RN;AMERICAN CHEMICAL SOCIETY;《STN ON THE WEB》;19960315;1-3 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102229571A (zh) | 2011-11-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2021139395A1 (zh) | 细胞及活体内自催化合成的高效低毒抗癌化合物及其合成方法 | |
| CN101544844B (zh) | 喹啉类水溶性近红外发光方酸菁染料及其制备和应用 | |
| CN102584841A (zh) | 一种喹啉香豆素衍生物及其制备方法及用途 | |
| CN103193722B (zh) | 新型喹唑啉氮芥类化合物及其制备方法和肿瘤治疗应用 | |
| CN102229571B (zh) | 一种5-氟尿嘧啶类药物中间体及其制备方法和应用 | |
| CN107141257A (zh) | 一种含末端取代基的萘酰亚胺‑多胺缀合物及其制备方法和应用 | |
| CN103121974B (zh) | 一种5-氟尿嘧啶类药物中间体的合成方法 | |
| CN103012350B (zh) | 苯并吡喃类手性化合物的合成方法 | |
| CN103130728B (zh) | 一种5-氟尿嘧啶-1-甲醛的制备方法 | |
| CN103121975B (zh) | 一种5-氟尿嘧啶类药物中间体的制备方法 | |
| CN104710367A (zh) | 一种恩扎鲁胺的合成方法 | |
| CN116675719B (zh) | 一种以川穹–查尔酮为配体的顺铂(iv)前药及其制备方法和应用 | |
| CN101781297A (zh) | 含吡唑并[5,1-a]异喹啉骨架化合物的制备方法 | |
| CN101362725A (zh) | 川芎嗪胍类衍生物的制备方法及其应用 | |
| CN105061267A (zh) | 蓓萨罗丁的no供体n-羟基胍类衍生物及其制备方法 | |
| CN111362962B (zh) | 去甲斑蝥素羧酸四氟苄酯及其合成方法 | |
| CN113620964B (zh) | 取代的杯咔唑衍生物及其合成方法和应用 | |
| CN106631857A (zh) | 芳胺氮芥衍生物n,n‑二（2‑氯乙基）‑n′‑丙酰基‑1,4‑苯二胺及其制备方法 | |
| CN101016267B (zh) | 3-甲基喹喔啉-2-羧酸的化学合成方法 | |
| CN101265234B (zh) | 一种艾迪普啉的合成方法 | |
| CN101270071B (zh) | 一种合成1-烷基-2-烷氧基-3-吲哚醛肟衍生物的方法 | |
| CN107353287B (zh) | 一种喹喔啉并杂氮环丁酮类化合物及其在抗肿瘤中的应用 | |
| CN116082247B (zh) | 一种苯并咪唑类衍生物及其应用 | |
| CN115109083B (zh) | Pyridostatin类化合物及其制备方法、应用、药物组合物 | |
| CN116082299B (zh) | 一种近红外二区荧光探针及其制备方法和在检测硫化氢浓度中的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20130508 Termination date: 20140511 |