[go: up one dir, main page]

CN102224127A - 赋予细胞毒性和/或抗血管生成特性的新类视黄醇衍生物 - Google Patents

赋予细胞毒性和/或抗血管生成特性的新类视黄醇衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN102224127A
CN102224127A CN2009801466839A CN200980146683A CN102224127A CN 102224127 A CN102224127 A CN 102224127A CN 2009801466839 A CN2009801466839 A CN 2009801466839A CN 200980146683 A CN200980146683 A CN 200980146683A CN 102224127 A CN102224127 A CN 102224127A
Authority
CN
China
Prior art keywords
cancer
biphenyl
compound
carcinoma
base
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2009801466839A
Other languages
English (en)
Inventor
W·卡布里
G·詹尼尼
G·巴蒂斯图齐
D·阿洛阿蒂
C·皮萨诺
S·达拉瓦莱
T·布鲁内蒂
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Original Assignee
Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA filed Critical Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Publication of CN102224127A publication Critical patent/CN102224127A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06043—Leu-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/16—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon atom of an acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/52—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/54—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/52—Esters of acyclic unsaturated carboxylic acids having the esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
    • C07C69/533—Monocarboxylic acid esters having only one carbon-to-carbon double bond
    • C07C69/54—Acrylic acid esters; Methacrylic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/708—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Cardiology (AREA)

Abstract

本发明涉及新的式(I)类视黄醇衍生物和含有它们的药物组合物，用于治疗受病理学状况比如关节炎性病症，肿瘤，转移癌，糖尿病性视网膜病，银屑病，慢性炎性疾病或动脉粥样硬化影响的患者。

Description

赋予细胞毒性和/或抗血管生成特性的新类视黄醇衍生物
发明领域
本发明涉及新的细胞毒性试剂及其组合物。
发明背景
术语“类视黄醇”一般用来定义结合至核类视黄醇受体；视黄酸受体(RAR)和类视黄醇X受体(RXR)的维生素A类似物。一旦类视黄醇衍生物偶合至受体，则后者形成同二聚体或异二聚体，并通过结合至靶标基因上游的应答元件(RARE或RXRE)，作为转录因子调节基因表达从而影响细胞分化、组织形态发生和程序性细胞死亡。作为结果，类视黄醇衍生物是预防和/或治疗各种器官的癌症的有希望的化合物。
申请人提交的WO03/011808，描述赋予抗血管生成、抗肿瘤和促凋亡活性的类视黄醇衍生物。ST1926(adarotene，上述申请的实施例4)属于所谓非典型类视黄醇类别，并已发现是用于治疗瘤形成疾病的有效促凋亡试剂。最近，相同申请人提交的国际申请涉及类视黄醇衍生物与铂抗癌剂的组合(WO08/077772)。
申请人还提交的申请(WO07/071605)涉及adarotene的4-O-甲基类似物(ST1898)制备用于治疗自对血管伤害的一系列复杂细胞应答所产生的病理学状态的药物的用途。
Dawson M.I.等人，最近公开的药效基团模型涉及4-[3’-(1-金刚烷基)-4’-羟基苯基]-3-氯肉桂酸，基于QSAR分析其使得极性末端与癌细胞生长抑制相关联(Dawson M.I.，等人，J.Med.Chem.，2007，50，2622)。相同作者的进一步研究揭示类视黄醇衍生物的4’-OH的H原子与小异二聚体配偶体的残基Phe-96的侧链通过氢-II相互作用而存在重要相互作用从而稳定化复合物(Dawson MI.，等人，J.Med.Chem.，2008，51，5650)。
在WO07/000383中，申请人报告类视黄醇衍生物对NCI H460肿瘤细胞的细胞毒性活性。4’-OH类视黄醇加合物(ST1926)显示的IC50值低于其4’-OMe类似物(ST1898)一个log单位。
相同申请人也报告尤其是上述两种化合物(ST1926及其甲基化类似物ST1898)对IGROV-1、IGROV-1/Pt1和NB4细胞系(Cincinelli R.，等人，Bioorg.Med.Chem.，2007，15，4863)的抗增殖活性。已在不同细胞系上展示的那些结果揭示4’-OH类视黄醇化合物较其4’-OMe对应物更具活性。
本领域技术人员熟知自体液(body stream)消除药物的主要机理是通过倾向尿液分泌的葡糖醛酸化。已报告视黄酰基(retinoyl)β-葡糖醛酸化物快速地合成自经口给予的全反式视黄酸，并且能够在给药视黄酸之后30分钟内从血液中检出(Barua AB.，等人，Biochem.J.，1991，277，527)。还熟知的是，苯酚衍生物可以是UDP-葡糖苷酰基转移酶的底物(Ethell T.B.，等人，Drug Metab.和Depos.，2002，30，6，734)。
尽管过去几十年致力于发现新的且更有效的赋予抗血管生成、抗肿瘤和/或促凋亡活性的类视黄醇衍生物付出了许多努力，医药领域仍然强烈地需要更适当的药物。
发明详述
本发明提供式(I)化合物或其盐、水合物或溶剂化物，其用于制备赋予抗血管生成、抗肿瘤和促凋亡活性的组合物：
Figure BDA0000063178330000031
式I
其中
R1是H，O(CO)OR4，NR4R5，CN，烷基，环烷基或杂环烷基；其中烷基，环烷基和杂环烷基任选用C1-C6烷基，(CH2)nCOR3，O(CO)OR4，OH或NR4R5取代一次或多次；
n是0或1；
R3是OH，氨基，(C1-C3)-烷基-氨基或苄氧基；
R4和R5相同或不同地是H，烷基；或者
R4和R5与它们连接的氮原子一起形成杂环烷基；或
NR4R5形成硝基；
R2是亚烷基，羟基亚烷基，氨基羰基亚烷基，(C2-C18)-亚烯基，(C3-C6)-亚环烷基，杂亚环烷基，-(OCH2CH2)m-O-，支化或线性的聚氨基亚烷基，任选用NO2取代的苯基氧基；或不存在；
m是1至4的整数；
A是CH2-，-CO-，-CH2-(CO)-，-NH(CO)-或-[CO-(CHR6)-NH]w；
R6是天然氨基酸残基的侧链；
w是1；
它们的互变异构体，它们的几何异构体，它们的光学活性形式比如对映异构体，非对映异构体和它们的外消旋体形式，以及它们的药学上可接受的盐；
条件是R1-R2-A不代表烷基或烷基-CO。
已发现根据本发明所制备的衍生物(I)和它们的药学上可接受的盐是治疗涉及改变的血管生成的疾病状态、障碍和病理学病症的有用试剂。
本发明的实施方式是式I化合物，用作药物。
在又一实施方式中，所述药物用于治疗受关节炎性病症，瘤，糖尿病性视网膜病，银屑病，慢性炎性疾病或关节炎影响的受试者。
术语“瘤”是指作为瘤形成的结果的异常组织块。瘤形成是细胞的异常增殖。该细胞无性系的生长超过周围正常组织的生长并与其周围正常组织的生长不协调。这通常导致肿瘤。瘤可以是良性的、预恶性或恶性的。良性瘤包括例如子宫肌瘤和黑素细胞痣并且不转化为癌。潜在恶性的瘤包括原位癌。它们不侵入和毁坏周围组织但是假以时日将转化为癌。恶性瘤一般称为癌。它们侵入和毁坏周围组织，可以形成转移并最终杀死宿主。
转移是疾病自一个器官或部分扩散至另一非相邻的器官或部分。仅恶性肿瘤细胞和感染具有已确定的转移能力。
癌细胞能够自原发肿瘤脱离、泄漏或溢出，进入淋巴管和血管，经过血流循环，并沉积在体内它处的正常组织中。转移是恶性的三种标志之一。大多数肿瘤能够转移，尽管程度不同(例如，神经胶质瘤和基底细胞癌很少转移)。在肿瘤细胞转移的情况下，新肿瘤称为继发肿瘤或转移性肿瘤，而其细胞类似于初始肿瘤中的那些。
根据本发明的实施方式，待治疗的瘤是原发肿瘤。
根据本发明的又一实施方式，待治疗的瘤是恶性瘤，也称为癌，或潜在恶性瘤。
本发明的又一实施方式涉及式I化合物制备用于治疗肿瘤的药物的用途，其中所述抗肿瘤活性来自式I化合物的细胞毒性、和/或凋亡和/或抗血管生成特性。
本发明的又一实施方式涉及式I化合物的用途，其中所述肿瘤包含肉瘤，癌，黑色素瘤，骨瘤，神经内分泌肿瘤，淋巴样白血病，髓性白血病，单核细胞白血病，巨核细胞白血病，急性前髓细胞的白血病或霍奇金氏疾病。
在本发明的又一实施方式中，上述肉瘤和癌包含：乳腺癌；肺癌，包括非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)；胃肠道癌，包括食道癌，胃癌，小肠癌，大肠癌，直肠癌和结肠癌；神经胶质瘤，包括成胶质细胞瘤；卵巢癌，子宫颈癌，子宫内膜癌，间皮瘤；肾癌；前列腺癌和皮肤癌症。
本发明也涉及儿科癌症的治疗。
例如，根据本发明能够治疗或其中病症进展能被延缓的儿科癌症，选自：急性成淋巴细胞白血病，急性髓性白血病，肾上腺皮质癌，星形细胞瘤，膀胱癌，脑干神经胶质瘤，中枢神经系统非典型畸胎样/杆状癌，脑癌，中枢神经系统胚胎癌症，脑癌，星形细胞瘤，颅咽管瘤，成室管膜细胞瘤，室管膜瘤，儿童期成神经管细胞瘤，髓上皮瘤，中间分化型松果体实质癌症，幕上初级神经外胚层癌症和成松果体细胞瘤，乳腺癌，支气管癌症，类癌瘤癌，子宫颈癌，脊索瘤，结直肠癌，食道癌，颅外生殖细胞癌，胃癌，神经胶质瘤，肝细胞癌(肝癌)，霍奇金淋巴瘤，肾癌，喉癌，白血病，急性成淋巴细胞/髓性白血病，肝癌，非霍奇金淋巴瘤，成神经管细胞瘤，间皮瘤，多发性内分泌腺瘤综合征，鼻咽癌，口腔癌，卵巢癌，胰腺癌，乳头状瘤病，肾细胞癌，横纹肌肉瘤，唾腺癌，肉瘤，皮肤癌，胸腺瘤和胸腺癌，甲状腺癌和阴道癌。
本发明的又一实施方式涉及式I化合物制备用于治疗上述肿瘤类型的肿瘤转移的药物的用途。
另外，本发明提供制备式I化合物的方法，其能够通过常规合成方法制备并描述如下。
式I化合物，其中A代表-CO-，-CH2-(CO)-或-[CO(CHR6)-NH]w，其中R6和w如前文所定义而R1和R2如前文所定义，能够这样获得：在0℃至室温的温度下，在非质子溶剂比如例如THF或DCM中，在碱比如例如DIPEA或NEt3存在下，将E-4-(3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基)肉桂酸(描述于WO03/011808，实例4)与式R7-(CO)-Cl化合物(式II)反应，其中R7-(CO)具有R1-R2-A的含义。另选地，上述化合物能够通过本领域技术人员所熟知的标准酯化程序获得：在0℃至室温的温度下，在非质子溶剂比如例如THF或DCM中，在偶联试剂比如PyBop，HATU，DCC和碱比如DIPEA或NEt3存在下，将E-4-(3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基)肉桂酸与式R7(CO)-OH酸(式III)反应，其中R7-(CO)具有R1-R2-A的含义，随后进行后续的所形成的混合酸酐的裂解。另选地，后者偶联能够这样进行：用叔丁基E-3-(3’-金刚烷-1-基-4’-羟基联苯-4-基)丙烯酸酯而不是E-4-(3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基)肉桂酸，随后通过TFA进行后续叔丁基酯裂解。
式I化合物，其中R1-R2-A代表式R1-R2-NH-(CO)-基团，其中R1和R2如前文所定义，能够这样获得：在非质子溶剂比如例如Et2O或DCM中，在碱比如例如NEt3或吡啶存在下，将E-4-(3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基)肉桂酸与式R1-R2-NCO化合物(式IV)反应。另选地，上述化合物能够这样获得：在碱比如例如DIPEA或NEt3存在下，在溶剂比如例如DCM中，将叔丁基E-3-(3’-金刚烷-1-基-4’-羟基联苯-4-基)丙烯酸酯/盐与式R1-R2-NHCOCl化合物(式V)反应，随后通过TFA进行叔丁基酯裂解。
式I化合物，其中R1是杂环，R2是任选用NO2取代的苯基氧基而A是-CH2-能够这样获得：按照Leu Y.L.，等人(Leu Y.L.，等人，J.Med.Chem.，2008，51，1740)的描述，起始自叔丁基E-3-(3’-金刚烷-1-基-4’-羟基联苯-4-基)丙烯酸酯，随后通过TFA进行叔丁基酯裂解。
在全部所述转化中，能够根据有机化学中描述的和本领域技术人员熟知的可靠程序保护任意干扰性反应性基团然后进行脱保护(参见例如：Greene T.W.和P.G.M.Wuts“Protective Groups in Organic Synthesis”，J.Wiley & Sons，Inc.，第3版，1999)。
全部所述转化仅是有机化学中描述的和本领域技术人员所熟知的确立程序(参见例如：March J.，“Advanced Organic Chemistry”，J.Wiley & Sons，Inc.，第4版，1992)的实例。
术语“烷基”是指线性或支化的烷基，具有1至20个碳原子，或优选1至12个碳原子。
术语亚烷基，单独或在更复杂结构(例如杂亚环烷基)的一部分的情况下代表可以是二价的烷基残基。
术语“聚氨基烷基”是指烷基，其链被一个或多个氮原子打断。
术语“环烷基”是指饱和的或部分不饱和的(但是非芳族)3至10个碳原子的碳环基团，具有单环或多个稠环。“C3-C10-环烷基”的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，降莰烷基，金刚烷基等。
术语“杂环烷基”和杂环是指饱和的或部分不饱和的(但是非芳族)含有可以相同或不同的一个或两个氮、氧或硫原子的五、六或七元环并且该环可以用一个至多个选自羟基和羧基的基团取代。优选的杂环烷基包括吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡喃和邻苯二甲酰亚胺。
术语“天然氨基酸残基”是指任意天然氨基酸，选自甘氨酸，丙氨酸，苯丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，天冬氨酸，天冬酰胺，谷氨酸，谷氨酰胺，丝氨酸，赖氨酸，组氨酸，甲硫氨酸，脯氨酸，半胱氨酸，苏氨酸，色氨酸，精氨酸，酪氨酸，和γ-氨基丁酸。
术语“氨基”是指基团NRR’，其中各R和R’是H或烷基。
术语“氨基羰基烷基”是指被氨基羰基部分所取代的烷基。
术语“氨基羰基”是指式-NRR’CO-基团，其中各R和R’是H或烷基。
本发明的又一实施方式涉及药物组合物，其以比如产生显著治疗效果的量含有作为活性成分的至少一种式I化合物。
本发明所涵盖的组合物完全是常规的并且用在制药领域为常规实践的方法获得，例如Remington′s Pharmaceutical Science Handbook，Mack Pub.N.Y.-最终版中说明的那些。根据所选给药途径，组合物将是适于口、肠胃外或局部给药的固体或液体形式。根据本发明的组合物含有活性成分和至少一种药学上可接受的媒介物或赋形剂。这些可以是特别有用的配制剂共助剂，例如溶剂化剂，分散剂，悬浮剂，和乳化剂。
一般地，本发明化合物以“治疗有效量”给予。实际上给予的化合物量将一般由医师按照有关情况，包括待治疗的病症、选择的给药途径、给予的实质化合物、药物组合、个体患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重性等来决定。对于任意化合物，治疗有效剂量最初可以在细胞培养试验中或在动物模型，通常是小鼠、大鼠、豚鼠、兔子、狗或猪中进行评估。动物模型还可以用来确定适当的浓度范围和给药途径。然后，上述信息能够用来确定人类中的有用剂量和给药途径。在计算人类等价剂量(Human Equivalent Dose)(HED)时，推荐使用Guidance for Industry and Reviewers文件(2002，U.S.Food and Drug Administration，Rockville，马里兰，美国)中提供的换算表。
一般地，有效剂量为0.01mg/kg至100mg/kg，优选0.05mg/kg至50mg/kg。对于任意化合物，治疗有效剂量最初可以在细胞培养试验中或在动物模型，通常为小鼠、大鼠、豚鼠、兔子、狗或猪中进行评估。人类受试者的精确有效剂量将取决于疾病状态的严重性，受试者的一般健康，受试者的年龄、体重和性别，膳食，给药的时间和频率，药物组合，反应敏感性，和对治疗的耐受/反应。该量能够通过常规实验确定并且在临床医师的判断以内。
组合物可以单独地给予至患者或可以与其它试剂、药物或激素组合给予。
药物还可以含有药学上可接受的载体，用于给药治疗剂。上述载体包括抗体和其它多肽、基因和其它治疗剂比如脂质体，条件是所述载体不诱导妨害正接受组合物的个体的抗体产生，并且其可以进行给予而无不必要的毒性。
适宜的载体可以是大的缓慢代谢的大分子比如蛋白，多糖，聚乳酸，聚乙醇酸，聚合物氨基酸，氨基酸共聚物和无活性的病毒颗粒。
关于药学上可接受的载体的详尽讨论可参见Remington′s Pharmaceutical Sciences(Mack Pub.Co.，N.J.1991)。
治疗组合物中的药学上可接受的载体可以额外地含有液体比如水，盐水，甘油和乙醇。
此外，在所述组合物中可以存在辅助物质，比如润湿剂或乳化剂，pH缓冲物质等。所述载体使得药物组合物可以被配制为片剂、丸剂、锭剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆剂、浆料、悬浮液等，用于由患者所摄食。
一旦经配制，则本发明组合物能够直接给予至受试者。待治疗的受试者能够是动物；尤其能够治疗人类受试者。
本发明的药物可以通过任意数目的途径给予，包括，但不限于，口服，静脉内，肌内，动脉内，脊髓内，鞘内，心室内，经皮或经皮肤施用，皮下，腹膜内，鼻内，肠，局部，舌下，阴道内或直肠途径。
用于口服给药的组合物可以是散装的液体溶液或悬浮液，或散装的粉末形式。然而，组合物更一般地以单元剂型存在以使得便于精确计量给药。术语“单元剂型”是指物理上离散的单元，其适用于人类受试者和其它哺乳动物的单元式计量给药，各单元含有预先确定量的经计算可产生希望治疗效果的活性物质，以及适宜的药物赋形剂。典型的单元剂型包括再装填的、预测量的液态组合物的安瓿或注射剂，或者在固体组合物情况下为丸剂，片剂，胶囊等。在所述组合物中，本发明化合物通常是次要组分(约0.1至约50％重量或优选约1至约40％重量)，而其余是有助于形成希望计量给药形式的各种媒介物或载体和处理助剂。计量给药治疗可以是单次给药方案或多次给药方案。
本发明的目的是药物组合物，其含有前文所述的式(I)化合物中一种或多种，以及赋形剂和/或药理学可接受的稀释剂。
有关组合物可以，含有式(I)化合物和其他已知活性成分。
本发明的又一目的是制备药物组合物的方法，其特征是将一种或多种式(I)化合物与适宜的赋形剂，稳定剂和/或药学上可接受的稀释剂进行混合。
本发明的一种实施方式是前文所述的式(I)化合物，其中A是-CO-。
本发明的又一实施方式是前文所述的式(I)化合物，其中R1是任选用氨基取代的环烷基。
本发明的又一实施方式是前文所述的式(I)化合物，其中A是-CH2-(CO)-。
本发明的又一实施方式是前文所述的式(I)化合物，其中R2是-(OCH2CH2)m-O-而R1是-(CH2)nCOR3。
本发明的又一实施方式是前文所述的式(I)化合物，其中A是CH2而R1是O(CO)OR4。
本发明的又一实施方式是前文所述的式(I)化合物，其中A是-[CO(CHR6)-NH]w-。
本发明的优选实施方式是前文所述的式(I)化合物，其中A是-[CO(CHR6)-NH]w-，其中w优选是整数1或2。
本发明的又一实施方式是前文所述的式(I)化合物，其中R1代表杂环烷基而R2代表亚烷基。
本发明的更优选实施方式由选自下述的化合物组成：(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸3-金刚烷-1-基-4′-((E)-2-羧基-乙烯基)-联苯-4-基酯盐酸盐；(E)-3-(3′-金刚烷-1-基-4′-{2-[2-(2-羧基甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰氧基}-联苯-4-基)-丙烯酸；十一碳酸3-金刚烷-1-基-4′-((E)-2-羧基-乙烯基)-联苯-4-基酯；4-吗啉-4-基-丁酸3-金刚烷-1-基-4′-((E)-2-羧基-乙烯基)-联苯-4-基酯盐酸盐；4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁酸3-金刚烷-1-基-4′-((E)-2-羧基-乙烯基)-联苯-4-基酯二盐酸盐；(E)-3-[3′-金刚烷-1-基-4′-(2-甲基氨基-乙基氨基甲酰基氧基)-联苯-4-基]-丙烯酸；(E)-3-(3′-金刚烷-1-基-4′-羧基甲基氨基甲酰基氧基-联苯-4-基)-丙烯酸；(E)-3-[3′-金刚烷-1-基-4′-(4-氨基-丁基氨基甲酰基氧基)-联苯-4-基]-丙烯酸盐酸盐；(E)-3-[3′-金刚烷-1-基-4′-(2-吗啉-4-基-乙基-氨基甲酰基氧基)-联苯-4-基]-丙烯酸盐酸盐；(E)-3-(3′-金刚烷-1-基-4′-十一烷基-氨基甲酰基氧基-联苯-4-基)-丙烯酸；[1，4′]联哌啶-1′-羧酸3-金刚烷-1-基-4′-((E)-2-羧基-乙烯基)-联苯-4-基酯盐酸盐；(E)-3-(3′-金刚烷-1-基-4′-异丙基氨基甲酰基氧基-联苯-4-基)-丙烯酸；4-[3-金刚烷-1-基-4′-((E)-2-羧基-乙烯基)-联苯-4-基氧基羰基氨基]-哌啶-1-羧酸苄基酯；(E)-3-{3′-金刚烷-1-基-4′-[(S)-1-(羧基甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基氨基甲酰基氧基]-联苯-4-基}-丙烯酸；(E)-3-[3′-金刚烷-1-基-4′-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-联苯-4-基]-丙烯酸；环丙烷羧酸3-金刚烷-1-基-4′-((E)-2-羧基-乙烯基)-联苯-4-基酯；E)-3-[3′-金刚烷-1-基-4′-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲氧基)-联苯-4-基]-丙烯酸；(9Z，12E)-十八-9，12-二烯酸3-金刚烷-1-基-4′-((E)-2-羧基-乙烯基)-联苯-4-基酯；(E)-3-(3′-金刚烷-1-基-4′-丙氧基羰基氧基甲氧基-联苯-4-基)-丙烯酸；1-氨基-环丙烷羧酸3-金刚烷-1-基-4′-((E)-2-羧基-乙烯基)-联苯-4-基酯；(E)-3-(3′-金刚烷-1-基-4′-氰基甲氧基-联苯-4-基)-丙烯酸；(E)-3-(3′-金刚烷-1-基-4′-氨基甲酰基甲氧基-联苯-4-基)-丙烯酸和(E)-3-[3′-金刚烷-1-基-4′-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-联苯-4-基]-丙烯酸。
本发明的甚至更优选的实施方式由选自下述的化合物组成：(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸3-金刚烷-1-基-4′-((E)-2-羧基-乙烯基)-联苯-4-基酯盐酸盐；(E)-3-(3′-金刚烷-1-基-4′-{2-[2-(2-羧基甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰氧基}-联苯-4-基)-丙烯酸；4-吗啉-4-基-丁酸3-金刚烷-1-基-4′-((E)-2-羧基-乙烯基)-联苯-4-基酯盐酸盐；4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁酸3-金刚烷-1-基-4′-((E)-2-羧基-乙烯基)-联苯-4-基酯二盐酸盐；(E)-3-[3′-金刚烷-1-基-4′-(2-甲基氨基-乙基氨基甲酰基氧基)-联苯-4-基]-丙烯酸；(E)-3-[3′-金刚烷-1-基-4′-(2-吗啉-4-基-乙基-氨基甲酰基氧基)-联苯-4-基]-丙烯酸盐酸盐；环丙烷羧酸3-金刚烷-1-基-4′-((E)-2-羧基-乙烯基)-联苯-4-基酯；(E)-3-(3′-金刚烷-1-基-4′-丙氧基羰基氧基甲氧基-联苯-4-基)-丙烯酸；1-氨基-环丙烷羧酸3-金刚烷-1-基-4′-((E)-2-羧基-乙烯基)-联苯-4-基酯和(E)-3-(3′-金刚烷-1-基-4′-氰基甲氧基-联苯-4-基)-丙烯酸。
下述实施例进一步说明本发明，而不是对其进行限制。
实施例
缩写：
EtOAc：乙酸乙酯
bm：   宽多重峰
Boc：  叔丁氧基羰基
bs：   宽单峰
DCM：  二氯甲烷
dd：   双二重峰
DIPEA：二异丙基乙胺
DMF：  二甲基甲酰胺
DMSO： 二甲亚砜
Et2O： 二乙醚
MeCN： 乙腈
MEM-Cl：甲氧基乙氧基氯甲烷
MeOH：  甲醇
Na2SO4：硫酸钠
NMP：      N-甲基吡咯烷酮
PyBop：   (苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鳞六氟磷酸盐
RP-HPLC： 反相-高效液相色谱法
RT：      室温
TBDPSiCl：叔丁基二苯基甲硅烷基氯
TCA：     三氯乙酸
TFA：     三氟乙酸
TLC：     薄层色谱法
一般事项：通过硅胶F254 Merck板上的TLC对反应和产物混合物进行常规监测。用硅胶(Merck 230-400目)进行快速柱色谱法。用BrukerAC-200光谱仪或用Varian Mercury Plus 400收集核磁共振(1H和13CNMR)谱图，而化学位移计为自作内标的四甲基硅烷的百万分之一(ppm)低场位移。偶合常数按Hz计。用ESI MICROMASS ZMD2000获得质谱。
全部干燥操作在无水硫酸钠上进行。用硅胶(Merck 230-400目)进行快速柱色谱法(中等压力)。在纯化之后给出收率。
制备1：(E)-3-(3′-金刚烷-1-基-4′-羟基-联苯-4-基)-丙烯酸叔丁基酯ST5763AA1
将Pd(OAc)2(6.7mg，0.03mmol)加入含有3-金刚烷-1-基-4′-溴-联苯-4-醇(1.15g，2.99mmol)，叔丁基丙烯酸酯(1.75g，11.96mmol)，NEt3(1.25ml，8.97mmol)，四丁基氯化铵(1.329g，4.78mmol)和NMP(3ml)的混合物的烧瓶中。将配有乙二醇冷却式冷凝器的烧瓶浸入预热的油浴(110℃)，将反应混合物在该温度下搅拌过夜。让混合物回到至室温，用DCM稀释，用H2O洗涤。有机相在Na2SO4上干燥，减压除去溶剂。将粗制反应混合物分散入二噁烷(10ml)，将所得溶液滴加至40ml H2O。然后超声悬浮液20分钟，搅拌过夜。在过滤后者之后，获得1.2g(93％收率)所希望的化合物，是灰色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.58(bs，1H)；7.69(d，J＝8.2Hz，2H)；7.59(d，J＝8.2Hz，2H)；7.54(d，J＝15.6Hz，1H)；7.36(s，1H)；7.34(m，1H)；6.85(d，J＝8.8Hz，1H)；6.48(d，J＝16.0Hz，1H)；2.11(bs，6H)；2.03(bs，3H)；1.72(bs，6H)；1.47(s，9H)。
实施例1：(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸3-金刚烷-1-基-4′-((E)-2-羧基-乙烯基)-联苯-4-基酯盐酸盐ST5576CL1
步骤1：向BOC-Val-OH(24mg，0.11mmol)的DMF(1ml)溶液加入PyBOP(57mg，0.11mmol)，DIPEA(65ml，0.5mmol)，搅拌反应混合物直至完成对酸的活化，由TLC监测。然后，将(E)-3-(3′-金刚烷-1-基-4′-羟基-联苯-4-基)-丙烯酸叔丁基酯加入(43mg，0.10mmol)，在0℃搅拌反应混合物5小时。在标准后处理之后，将粗制产品通过快速柱色谱法(己烷/EtOAc＝9/1)纯化，获得所希望的产品，45％收率。
步骤2：在室温下，将后者溶于DCM/TFA(8/2)混合物，搅拌直至完成叔丁基酯部分的裂解。然后，减压浓缩反应混合物，用DCM稀释。重复后一程序两次，获得粗制的希望产品。然后，将后者溶于DMSO，随后冻干，获得所希望的化合物，83％收率。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.40(bs，1H)；8.99(bs，2H)；7.76(d，J＝8.5Hz，2H)；7.70(d，J＝8.5Hz，2H)；7.614(m，3H)；7.25(d，J＝8.5Hz，1H)；6.57(d，J＝15.9Hz，1H)；4.2(d，J＝3.1Hz，1H)；2.53(m，10H)；2.05(s，5H)；1.97(m，1H)；1.15(d，J＝7.0Hz，3H)；1.12(d，J＝7.0Hz，3H)。
ESI-MS：m/z＝474.2[M+H]+。
实施例2：(E)-3-(3′-金刚烷-1-基-4′-{2-[2-(2-羧基甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰氧基}-联苯-4-基)-丙烯酸ST5587AA1
步骤1：按照实施例1步骤1中描述的程序进行，起始自3，6，9-三氧杂十一烷二酸和反应时间为2.5小时。获得所希望的中间体叔丁基酯，72％收率。
步骤2：按照实施例1步骤2中描述的程序进行，不进行冻干。获得所希望的产品，是固体，98％收率。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.40(bs，1H)；7.76(d，J＝8.4Hz，2H)；7.70(d，J＝8.4Hz，2H)；7.62(d，J＝16Hz，1H)；7.56(m，2H)；7.18(d，J＝8.71Hz，1H)；6.56(d，J＝16Hz，1H)；4.49(s，2H)；4(s，2H)；3.71(m，2H)；3.57(m，6H)；2.02(m，9H)；1.73(m，6H)。
ESI-MS m/z＝601.3[M+Na]+。
比较实施例3：十一碳酸3-金刚烷-1-基-4′-((E)-2-羧基-乙烯基)-联苯-4-基酯ST5628AA1
步骤1：按照实施例1步骤1中描述的程序进行，起始自十一碳酸和反应时间为13小时。获得所希望的中间体叔丁基酯，63％收率。
步骤2：在室温下将后者溶于二噁烷。在室温下加入HCl(4M，二噁烷中)，搅拌反应混合物直至完成将原料转化为相应羧酸衍生物。然后减压浓缩反应混合物，用DCM稀释。重复后一程序两次，获得所希望的产品，是白色固体(71％收率)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.40(bs，1H)；7.75(d，J＝8.5Hz，2H)；7.68(d，J＝8.5Hz，2H)；7.62(d，J＝16.0Hz，1H)；7.54(m，1H)；7.54(s，1H)；7.07(d，J＝9.0Hz，1H)；6.55(d，J＝16.0Hz，1H)；2.64(t，J＝7.2Hz，2H)；2.04(bs，3H)；1.99(bs，6H)；1.72(bs，6H)；1.68(m，2H)；1.40-1.20(bm+bs，14H)；0.84(t，J＝7.1Hz)。
ESI-MS m/z＝543.3[M+H]+。
实施例4：4-吗啉-4-基-丁酸3-金刚烷-1-基-4′-((E)-2-羧基-乙烯基)-联苯-4-基酯盐酸盐ST5589CL1
步骤1：在0℃，将4-溴丁酰氯化物(53μl，0.46mmol)滴加至(E)-3-(3′-金刚烷-1-基-4′-羟基-联苯-4-基)-丙烯酸叔丁基酯(100mg，0.23mmol)和DIPEA(80μl，0.46mmol)的DCM(4ml)溶液。在室温下搅拌反应混合物1小时。反应混合物用DCM稀释，用H2O洗涤。有机相在Na2SO4上干燥，减压除去溶剂。从而获得粗制物质，将其不加任何进一步纯化用于后续步骤。
步骤2：将吗啉(140μl，1.61mmol)加入后者溴衍生物的DMF(3ml)悬浮液，在50℃搅拌混合物12小时。减压除去溶剂，将残余物通过快速色谱法(己烷/EtOAc＝2/3)纯化，获得期望产品，54％收率。
步骤3：按照实施例3步骤2中描述的程序进行，提供所希望的化合物，是固体，99％收率。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.40(bs，1H)；7.76(d，J＝7.7Hz，2H)；7.70(d，J＝7.7Hz，2H)；7.65(d，J＝15.7Hz，1H)；7.56(m，2H)；7.15(d，J＝9.06Hz，1H)；6.56(d，J＝15.7Hz，1H)；3.94(bd，2H)；3.75(bt，2H)；3.44(bm，2H)；3.18-3.04(bm，6H)；2.80(t，2H)；2.03(m，9H)；1.74(bs，6H)。
ESI-MS m/z＝530.3[M+H]+。
实施例5：4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁酸3-金刚烷-1-基-4′-((E)-2-羧基-乙烯基)-联苯-4-基酯二盐酸盐ST5592CL1
步骤1：按照实施例4步骤2中描述的程序进行，起始自实施例4步骤1中所得的产品和N-甲基哌嗪。所得中间体通过快速色谱法(DCM/MeOH＝9/1)纯化，获得所希望的衍生物，26％收率。
步骤2：按照实施例4步骤3中描述的程序进行，提供所希望的化合物，是固体，99％收率。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.40(bs，1H)；7.76(d，J＝8.5Hz，2H)；7.69(d，J＝8.5Hz，2H)；7.62(d，J＝15.8Hz，1H)；7.56(m，2H)；7.10(d，J＝8.8Hz，1H)；6.56(d，J＝15.8Hz，1H)；2.8-3(bm，4H)；2.6-2.8(bm，6H)；2.4(bm，2H)；2.1(s，3H)；2.02(bs，9H)；1.9(bm，2H)；1.78(bm，6H)。
ESI-MS m/z＝543.4[M+H]+。
实施例6：(E)-3-[3′-金刚烷-1-基-4′-(2-甲基氨基-乙基氨基甲酰基氧基)-联苯-4-基]-丙烯酸ST5588CL1
步骤1：在0℃，将对-硝基苯基氯代甲酸酯(174mg，0.58mmol)加入(E)-3-(3′-金刚烷-1-基-4′-羟基-联苯-4-基)-丙烯酸叔丁基酯(104mg，0.24mmol)和DIPEA(252μl，1.45mmol)的DCM(5ml)溶液。然后在室温下搅拌反应混合物2小时。然后，加入N-Boc-N-甲基乙二胺(87μl，0.49mmol)，在55℃搅拌反应混合物14小时。反应混合物用DCM稀释，用H2O洗涤。有机相在Na2SO4上干燥，减压除去溶剂。所得残余物通过快速色谱法(己烷/EtOAc＝8/2)纯化，获得所希望的中间体，65％收率。
步骤2：按照实施例3步骤2中描述的程序进行，提供所希望的化合物，是白色固体，94％收率。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.40(bs，1H)；8.90(bs，1H)；8.11(t，J＝5.7Hz 1H)；7.75(d，J＝8.3Hz，2H)；7.68(d，J＝8.3Hz，2H)；7.62(d，J＝16.0Hz，1H)；7.53(dd，J1＝8.1Hz，J2＝1.9Hz，1H)；7.51(s，1H)；7.17(d，J＝8.1Hz，1H)；6.55(d，J＝16.0Hz，1H)；3.42(q，J＝6.1Hz，2H)；3.03(t，J＝6.4Hz，2H)；2.59(s，3H)；2.02(bs，9H)；1.74(bt，6H)。
ESI-MS m/z＝475.1[M+H]+。
实施例7：(E)-3-(3′-金刚烷-1-基-4′-羧基甲基氨基甲酰基氧基-联苯-4-基)-丙烯酸ST5602AA1
步骤1：按照实施例6步骤1中描述的程序进行，用Gly-O-tBu而不是N-Boc-N-甲基乙二胺。在加入胺之后搅拌反应混合物12小时，获得所希望的中间体，61％收率。
步骤2：按照实施例3步骤2中描述的程序进行，提供所希望的化合物，是白色固体，62％收率。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.50(bs，1H)；8.15(t，J＝6.1Hz1H)；7.75(d，J＝8.5Hz，2H)；7.68(d，J＝8.5Hz，2H)；7.62(d，J＝16.1Hz，1H)；7.54(m，1H)；7.50(s，1H)；7.02(d，J＝8.4Hz，1H)；6.54(d，J＝16.1Hz，1H)；3.76(bd，J＝5.0Hz，2H)；2.04(bs，9H)；1.74(bm，6H)。
ESI-MS：m/z＝476.0[M+H]+。
实施例8：(E)-3-[3′-金刚烷-1-基-4′-(4-氨基-丁基氨基甲酰基氧基)-联苯-4-基]-丙烯酸盐酸盐ST5604CL1
步骤1：按照实施例6步骤1中描述的程序进行，用N-Boc-1，4-二氨基丁烷而不是N-Boc-N-甲基乙二胺。在加入胺之后搅拌反应混合物12小时，获得所希望的中间体，60％收率。
步骤2：按照实施例3-步骤2中描述的程序进行，提供所希望的化合物，是固体，54％收率。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.40(bs，1H)；7.4-8(bm，8H)；7.05(d，1H)；6.55(d，1H)；3.1(bm，2H)；2.8(bm，2H)；2.02(bs，9H)；1.6-1.8(bs，6H)；1.4-1.6(bs，4H)。
EI-MS m/z＝489.4[M+H]+。
实施例9：(E)-3-[3′-金刚烷-1-基-4′-(2-吗啉-4-基-乙基-氨基甲酰基氧基)-联苯-4-基]-丙烯酸盐酸盐ST5606CL1
步骤1：按照实施例6步骤1中描述的程序进行，用4-(2-氨基乙基)-吗啉而不是N-Boc-N-甲基乙二胺。在加入胺之后搅拌反应混合物12小时，获得所希望的中间体，56％收率。
步骤2：按照实施例3步骤2中描述的程序进行，提供所希望的化合物，是固体，56％收率。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.40(bs，1H)；8.2(bt，1H)；7.75(d，J＝8Hz，2H)；7.68(d，J＝8Hz，2H)；7.61(d，J＝16.1Hz，1H)；7.53(m，2H)；7.15(d，J＝7.86Hz，1H)；6.55(d，J＝16.1Hz，1H)；3.95(bm，2H)；3.81(t，2H)；3.53(m，4H)；3.1-3.3(m，4H)；2.02(bs，9H)；1.74(bm，6H)。
ESI-MS m/z＝531.4[M+H]+。
实施例10：(E)-3-(3′-金刚烷-1-基-4′-十一烷基-氨基甲酰基氧基-联苯-4-基)-丙烯酸ST5629AA1
步骤1：按照实施例6步骤1中描述的程序进行，用十一烷基胺而不是N-Boc-N-甲基乙二胺。在加入胺之后搅拌反应混合物12小时，获得所希望的中间体，83％收率。
步骤2：按照实施例3，步骤2中描述的程序进行，获得所希望的化合物，是白色粉末，80％收率。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.40(bs，1H)；7.82(t，J＝5.8Hz1H)；7.75(d，J＝8.5Hz，2H)；7.67(d，J＝8.5Hz，2H)；7.61(d，J＝15.8Hz，1H)；7.50(m，1H)；7.49(s，1H)；7.01(d，J＝8.9Hz，1H)；6.54(d，J＝15.8Hz，1H)；3.08(q，J＝6.4Hz，2H)；2.02(bs，9H)；1.74(bt，6H)；1.44(m，2H)；1.40-1.23(bm，16H)；0.83(t，J＝6.9Hz，3H)。
ESI-MS m/z＝572.5[M+H]+。
实施例11：[1，4′]联哌啶-1′-羧酸3-金刚烷-1-基-4′-((E)-2-羧基-乙烯基)-联苯-4-基酯盐酸盐ST5630CL1
步骤1：按照实施例6步骤1中描述的程序进行，用4-哌啶基哌啶而不是N-Boc-N-甲基乙二胺。在加入胺之后搅拌反应混合物12小时，获得所希望的中间体，46％收率。
步骤2：按照实施例3，步骤2中描述的程序进行，获得所希望的化合物，是白色粉末，61％收率。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.40(bs，1H)；10.57(bs，1H)；7.77(d，J＝8.4Hz，2H)；7.71(d，J＝8.4Hz，2H)；7.64(d，J＝15.9Hz，1H)；7.55(m，2H，)；7.10(d，J＝9.0Hz，1H)；6.58(d，J＝15.9Hz，1H)；4.29(m，2H)；3.39(m，2H)；2.94(m，4H)；2.24(m，2H)；2.05(m，9H)；1.81(m，14H)。
ESI-MS m/z＝569.4[M+H]+。
实施例12：(E)-3-(3′-金刚烷-1-基-4′-异丙基氨基甲酰基氧基-联苯-4-基)-丙烯酸ST5536AA1
在室温下，将异丙基异氰酸酯(327μl，3.33mmol)加入(E)-3-(3′-金刚烷-1-基-4′-羟基-联苯-4-基)-丙烯酸(200mg，0.53mmol)，NEt3(314μl，2.44mmol)的溶液，搅拌反应混合物5天。反应混合物用DCM稀释，用H2O洗涤。有机相在Na2SO4上干燥，减压除去溶剂。
不加进一步纯化地获得所希望的化合物，是固体，68％收率。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.40(bs，1H)；7.7(bd，H)；7.74(d，J＝8.2Hz，2H)；7.67(d，J＝8.2Hz，2H)；7.60(d，J＝15.9Hz，1H)；7.51(m，2H)；7.04(d，J＝8.9Hz，1H)；6.58(d，J＝15.9Hz，1H)；3.70(m，1H)；2.02(bs，9H)；1.74(m，6H)；1.14(s，3H)；1.12(s，3H)。
ESI-MS m/z＝458.1[M-H]-。
实施例13：4-[3-金刚烷-1-基-4′-((E)-2-羧基-乙烯基)-联苯-4-基氧基羰基氨基]-哌啶-1-羧酸苄基酯ST5577AA1
步骤1：按照实施例12中描述的程序进行，用苄基4-异氰酸酯基四氢-1(2H)-吡啶羧酸酯而不是异丙基异氰酸酯。搅拌反应混合物2天，产生37％的所希望产品。
步骤2：按照实施例2步骤2中描述的程序进行。获得所希望的产品，是固体，69％收率。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.40(bs，1H)；7.92(d，1H)；7.74(d，J＝8.2Hz，2H)；7.68(d，J＝8.2Hz，2H)；7.61(d，J＝15.9Hz，1H)；7.5(m，2H)；7.32-7.42(m，5H)；7.03(d，J＝8.9Hz，1H)；6.54(d，J＝15.9Hz，1H)；5.07(s，2H)；3.95(dd，2H)；3.6(m，1H)；2.9-3.1(bm，2H)；2.02(bs，9H)；1.9-1.8(dd，2H)；1.73(m，6H)；1.42(m，2H)。
ESI-MS m/z＝633.3[M-H]。
实施例14：(E)-3-{3′-金刚烷-1-基-4′-[(S)-1-(羧基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基氧基]-联苯-4-基}-丙烯酸ST5690AA1
步骤1：按照实施例6步骤1中描述的程序进行，用叔-BuOGlyLeuNH2而不是N-Boc-N-甲基乙二胺。在加入胺之后，在室温下搅拌反应混合物16小时，在通过硅胶色谱法用己烷/EtOAc 4∶1至3∶1的梯度纯化之后获得所希望的中间体，71％收率。
步骤2：按照实施例3步骤2中描述的程序进行，提供所希望的化合物，是油状物，40％收率。
ESI-MS m/z＝587.6[M-H]-。
实施例15：(E)-3-[3′-金刚烷-1-基-4′-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-联苯-4-基]-丙烯酸ST5583AA1
步骤1：在0℃，将(E)-3-(3′-金刚烷-1-基-4′-羟基联苯-4-基)-丙烯酸甲基酯(120mg，0.309mmol)的1ml无水DMF溶液滴加至1ml NaH(14.8mg，0.371mmol，60％，矿物质油中)在无水DMF(0.3ml)中的悬浮液。在室温下搅拌所得红色溶液30分钟，然后加入MEM-Cl(46mg，0.371mmol)。在室温下搅拌过夜之后，加入冰水，混合物用EtOAc萃取数次。经合并的有机相在Na2SO4上干燥，过滤，在真空下浓缩。所得粗制产品在硅胶上(丙酮∶己烷15∶85)纯化，获得(E)-3-[3′-金刚烷-1-基-4′-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-联苯-4-基]-丙烯酸甲基酯(123mg，84％)。
1H-NMR(300MHz，丙酮-d6)δ：7.60-7.80(m，5H)；7.48-7.55(m，2H)；7.25(d，J＝8.5Hz，1H)；6.60(d，J＝8.8Hz，1H)；5.42(s，2H)；3.85-3.95(m，2H)3.75(s，3H)；3.55-3.65(m，2H)；3.30(s，3H)；2.10(s，6H)；2.05(s，3H)；1.80(s，6H)。
步骤2：将上述获得的(E)-3-[3′-金刚烷-1-基-4′-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-联苯-4-基]-丙烯酸甲基酯(56mg，0.117mmol)加入LiOH.H2O(24mg，0.585mmol)在4.8ml THF∶H2O 1∶1混合物中的溶液。在室温下搅拌所得溶液过夜。在真空下除去THF，所得水溶液用1N HCl酸化以形成白色沉淀。在过滤之后获得标题化合物(55mg，100％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.60-7.80(m，4H)；7.52(d，J＝16Hz，1H)；7.45(d，J＝8.1Hz，1H)；7.40(s，1H)；7.15(d，J＝8.1Hz，1H)；6.55(d，J＝16Hz，1H)；5.35(s，2H)；3.70-3.80(m，2H)；3.40-3.50(m，2H)；3.20(s，3H)；2.12(s，6H)；2.04(s，3H)；1.75(s，6H)。
实施例16：(E)-环丙烷羧酸3-金刚烷-1-基-4′-(2-羧基乙烯基)-联苯-4-基酯ST5610AA1
步骤1：向3-(3′-金刚烷-1-基-4′-羟基-联苯-4-基)-丙烯酸(200mg，0.534mmol)的DMF(3ml)悬浮液，加入吗啉(60mg，0.694mmol)和TBDPSiCl(166mg，0.587mmol)。然后，在室温下搅拌所得混合物20分钟，用DCM稀释。用水洗涤有机溶液数次，在Na2SO4上干燥，过滤，真空浓缩。所得产品在硅胶上(乙酸乙酯∶己烷15∶85)纯化，获得(E)-3-(3’-金刚烷-1-基-4’-羟基联苯-4-基)丙烯酸叔丁基二苯基甲硅烷基酯(237mg，72％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.6(s，1H)；7.60-7.85(m，10H)；7.35-7.55(m，8H)；6.89(d，J＝8.6Hz，1H)；6.78(d，J＝16Hz，1H)；2.13(s，6H)；2.04(s，3H)；1.75(s，6H)；1.1(s，9H)。
步骤2：将环丙烷碳酰氯(33mg，0.318mmol)加入上述获得的衍生物(130mg，0.212mmol)的吡啶(1ml)溶液。将所得溶液加热至50℃，持续30分钟，然后用水稀释，用EtOAc萃取。有机层用1N HCl洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤，在真空下浓缩。在硅胶上(EtOAc∶己烷90∶10)纯化之后，获得所希望的环丙烷羧酸(E)-3-金刚烷-1-基-4′-(2-叔丁基二苯基甲硅烷氧基乙烯基)联苯-4-基酯，42％收率(61mg)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.70-7.80(m，6H)；7.50-7.70(m，5H)；7.30-7.50(m，7H)；7.08(d，J＝8.6Hz，1H)；6.56(d，J＝16Hz，1H)；2.15(s，9H)；1.91-1.96(m，1H)；1.76(s，6H)；1.20-1.26(m，2H)；1.15(s，9H)；1.00-1.08(m，2H)。
步骤3：在-78℃，将TBAF(1N THF溶液，221μl)加入环丙烷羧酸(E)-3-金刚烷-1-基-4′-(2-叔丁基二苯基甲硅烷氧基乙烯基)-联苯-4-基酯(30mg，0.0441mmol)的THF(2mL)溶液。在-78℃搅拌混合物30分钟，加入NH4Cl饱和溶液。在真空下除去THF，用水分散残余物。过滤固体沉淀，用Et2O洗涤，获得环丙烷羧酸(E)-3-金刚烷-1-基-4′-(2-羧基乙烯基)联苯-4-基酯(12mg，62％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.70-7.82(m，4H)；7.65(d，J＝16Hz，1H)；7.50-7.60(m，2H)；7.10(d，J＝8.6Hz，1H)；6.56(d，J＝16Hz，1H)；1.95-2.10(m，10H)；1.76(s，6H)；1.00-1.15(m，4H)。
实施例17：(E)-3-[3′-金刚烷-1-基-4′-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基甲氧基)-联苯-4-基]-丙烯酸ST5632AA1
步骤1：在室温下，于黑暗中将(E)-3-(3′-金刚烷-1-基-4′-羟基联苯-4-基)丙烯酸叔丁基酯(200mg，0.464mmol)，N-氯甲基邻苯二甲酰亚胺(91mg，0.464mmol)，K2CO3(70mg，0.464mmol)和NaI(70mg，0.464mmol)的溶液搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物分散于EtOAc。有机相用水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤，减压蒸发。在硅胶上(EtOAc/己烷15∶85)纯化之后，获得3-[3′-金刚烷-1-基-4′-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基甲氧基)-联苯-4-基]丙烯酸叔丁基酯，55％收率(150mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.30-8.05(m，12H)；6.55(d，J＝16Hz，1H)；5.70(s，2H)；2.05(s，6H)；1.95(s，3H)；1.60(s，6H)；1.50(s，9H)。
步骤2：将TFA(1.8ml)滴加入冰冷却的(E)-3-[3′-金刚烷-1-基-4′-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基甲氧基)-联苯-4-基]丙烯酸叔丁基酯(110mg，0.186mmol)的DCM(1.8ml)溶液，在0℃搅拌混合物10分钟。真空除去溶剂，用己烷冲洗残余物，在过滤之后获得97mg(98％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.30-8.10(m，12H)；6.58(d，J＝16Hz，1H)；5.69(s，2H)；2.05(s，6H)；1.95(s，3H)；1.60(s，6H)。
实施例18：(E)-十八-9，12-二烯酸3-金刚烷-1-基-4′-(2-羧基乙烯基)-联苯-4-基酯ST5633AA1
步骤1：将亚油酰氯(208mg，0.696mmol)加入(E)-3-(3′-金刚烷-1-基-4′-羟基联苯-4-基)-丙烯酸叔丁基酯(200mg，0.464mmol)的吡啶(2.2ml)溶液。将所得混合物加热至50℃，持续1h，然后在室温下搅拌过夜。在加入EtOAc之后，有机相用1N HCl、水洗涤两次，在Na2SO4上干燥，过滤，减压除去溶剂。在硅胶上(EtOAc/己烷5∶95)纯化之后，获得(E)-十八-9，12-二烯酸3-金刚烷-1-基-4′-(2-叔丁氧基羰基乙烯基)联苯-4-基酯，是无色油状物，65％收率(210mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.50-7.80(m，7H)；7.10(d，J＝8.5，1H)；6.58(d，J＝16Hz，1H)；5.25-5.45(m，4H)；2.60-2.80(m，4H)；1.9-2.10(m，11H)；1.71(s，6H)；1.50(s，9H)；1.20-1.40(m，16H)；0.8-0.9(m，3H)。
步骤2：将TFA(1.6ml)滴加入冰冷却的十八-9，12-二烯酸(E)-3-金刚烷-1-基-4′-(2-叔丁氧基羰基乙烯基)联苯-4-基酯(110mg，0.159mmol)的DCM(1.6ml)溶液，在0℃搅拌所得溶液30分钟。减压除去溶剂，获得标题化合物，是白色固体(100mg，99％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.55-7.85(m，7H)；7.10(d，J＝8.5Hz，1H)；6.59(d，J＝16Hz，1H)；5.20-5.40(m，4H)；2.60-2.80(m，4H)；1.9-2.10(m，11H)；1.71(s，6H)；1.15-1.45(m，16H)；0.8-0.9(m，3H)。
实施例19：(E)-3-(3′-金刚烷-1-基-4′-丙氧基羰基氧基甲氧基-联苯-4-基)-丙烯酸ST5688AA1
步骤1：在室温下，将(E)-3-(3′-金刚烷-1-基-4′-羟基联苯-4-基)丙烯酸叔丁基酯(250mg，0.581mmol)和K2CO3(241mg，1.74mmol)在水(2.9ml)中的混合物搅拌30分钟。然后，加入四丁基硫酸氢铵(197mg，0.581mmol)和DCM(1.4ml)，再保持搅拌10分钟。然后滴加碳酸碘甲基酯丙基酯(184mg，0.755mmol)的DCM(1.4ml)溶液。在室温下搅拌两相溶液过夜。在标准后处理并减压除去溶剂之后，将残余物分散于Et2O。滤出四丁基碘化铵，蒸发溶剂。在硅胶上(EtOAc/己烷12∶88)纯化之后，获得(E)-3-(3′-金刚烷-1-基-4′-丙氧基羰基氧基甲氧基-联苯-4-基)丙烯酸叔丁基酯(117mg，36％)。
1H NMR(丙酮-d6)δ：7.55-7.80(m，7H)；7.25(d，J＝8.6Hz，1H)；6.51(d，J＝16Hz，1H)；6.00(s，2H)；4.11-4.20(m，2H)；2.05-2.20(m，9H)；1.85(s，6H)；1.60-1.75(m，2H)；1.51(s，9H)；0.90-1.00(m，3H)。
步骤2：将(E)-3-(3′-金刚烷-1-基-4′-丙氧基羰基氧基甲氧基-联苯-4-基)-丙烯酸叔丁基酯(40mg，0.073mmol)和蒙脱石KSF(15mg)的混合物在MeCN(1ml)中回流2h。通过EtOAc稀释反应混合物，过滤。减压除去溶剂。在硅胶上(EtOAc/己烷60∶40)纯化之后，获得标题化合物(10mg，28％)。
1H NMR(丙酮-d6)δ：7.55-7.85(m，7H)；7.30(d，J＝8.6Hz，1H)；6.60(d，J＝16Hz，1H)；6.00(s，2H)；4.10-4.20(m，2H)；2.00-2.20(m，9H)；1.85(s，6H)；1.65-1.75(m，2H)；0.90-1.00(m，3H)。
实施例20：(E)-1-[3-金刚烷-1-基-4′-(2-羧基乙烯基)-联苯-4-基氧基羰基]-环丙基-铵三氟乙酸盐ST5667TF1
步骤1：将PyBop(388mg，0.745mmol)，1-(Boc-氨基)环丙烷羧酸(150mg，0.745mmol)和DIPEA(438mg，3.39mmol)加入(E)-3-(3′-金刚烷-1-基-4′-羟基联苯-4-基)-丙烯酸叔丁基酯(291mg，0.677mmol)的DMF(3.4ml)溶液。在室温下搅拌混合物6h，然后用EtOAc稀释。溶液用1NHCl洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤。减压除去溶剂。粗制反应混合物在硅胶上(EtOAc/己烷15∶85)纯化，然后自Et2O结晶，提供(E)-1-叔丁氧基羰基氨基环丙烷羧酸3-金刚烷-1-基-4′-(2-叔丁氧基羰基乙烯基)-联苯-4-基酯(160mg，38％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.55-7.82(m，7H)；6.95(d，J＝8.6Hz，1H)；6.58(d，J＝16Hz，1H)；2.00-2.10(m，9H)；1.65-1.85(m，6H)；1.40-1.60(m，2H)；1.50(s，9H)；1.35(s，9H)；1.20-1.30(m，2H)。
步骤2：按照实施例18步骤2中描述的程序进行。以定量收率获得所希望的产品。
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.00(bs，3H)；7.55-7.85(m，7H)；7.10(d，1Ar，J＝8.6Hz，1H)；6.60(d，J＝16Hz，1H)；2.10(s，3H)；1.98(s，6H)；1.70-1.85(m，8H)；1.55-1.65(m，2H)。
实施例21：(E)-3-(3′-金刚烷-1-基-4′-氰基甲氧基联苯-4-基)-丙烯酸ST5741AA1
步骤1：将溴乙腈(84mg，0.7mmol)，K2CO3(166mg，1.2mmol)和KI(53mg，0.32mmol)加入(E)-3-(3′-金刚烷-1-基-4′-羟基联苯-4-基)-丙烯酸甲基酯(250mg，0.64mmol)的DMF(2ml)溶液。在室温下搅拌混合物3h。加冷水，溶液用EtOAc萃取。有机层用NaHCO3饱和溶液、水和盐水洗涤。有机层在Na2SO4上干燥，减压蒸发，获得(E)-3-(3′-金刚烷-1-基-4′-氰基甲氧基联苯-4-基)-丙烯酸甲基酯(240mg，88％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.42-7.88(m，7H)；7.20(d，J＝8.5Hz，1H)；6.78(d，J＝16Hz，1H)；5.28(s，2H)；3.71(s，3H)；2.10(s，9H)；1.75(s，6H)。
步骤2：将(E)-3-(3′-金刚烷-1-基-4′-氰基甲氧基联苯-4-基)-丙烯酸甲基酯(240mg，0.56mmol)加入LiOH.H2O(117mg，2.8mmol)的24mlTHF∶H2O 1∶1溶液。在室温下，将由此获得的溶液保持在搅拌下过夜。减压除去THF，所得水层用1N HCl酸化以形成标题化合物，经过滤是白色沉淀(216mg，93％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.44-7.78(m，7H)；6.98(d，J＝8.6Hz，1H)；6.51(d，J＝16Hz，1H)；4.50(s，2H)；1.98-2.10(m，9H)；1.71(s，6H)。
实施例22：(E)-3-(3′-金刚烷-1-基-4′-酰胺甲氧基联苯-4-基)-丙烯酸ST5765AA1
该化合物实施例21，步骤2中描述的程序获得，并在50℃用1N HCl进行酸化6小时。
1H NMR(DMSO-d6)δ：1.71(s，6H)；1.98-2.10(m，9H)；5.28(s，2H)；6.55(d，1H，J＝16Hz)；7.20(d，1H J＝8.6Hz)；7.29(bs，2H)；7.44-7.78(m，7H)。
实施例23：(E)-3-[3′-金刚烷-1-基-4′-(2-吗啉-4-基-乙氧基)联苯-4-基]-丙烯酸ST5743CL1
步骤1：将K2CO3(265mg，1.92mmol)加入(E)-3-(3′-金刚烷-1-基-4′-羟基联苯-4-基)-丙烯酸甲基酯(250mg，0.64mmol)的DMF(2.5ml)溶液，在室温下搅拌混合物30分钟。加入4-(2-氯乙基)-吗啉盐酸盐(155mg，0.83mmol)，将溶液加热至60℃，持续14小时。通过加水猝灭反应，用EtOAc萃取。有机层用NaHCO3饱和溶液、水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，减压蒸发，在硅胶上(EtOAc∶己烷50∶50)纯化之后，获得(E)-3-[3′-金刚烷-1-基-4′-(2-吗啉-4-基-乙氧基)联苯-4-基]-丙烯酸甲基酯(193mg，60％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.75(d，J＝16Hz，1H)；7.30-7.65(m，6H)；6.90(d，J＝8.5Hz，1H)；6.45(d，J＝16Hz，1H)；4.10-4.25(m，2H)；3.80(s，3H)；3.60-3.75(m，4H)；2.80-2.90(m，2H)；2.50-2.70(m，4H)；2.20(s，6H)；2.05(s，3H)；1.70(s，6H)。
实施例24：(E)-甲磺酸3-金刚烷-1-基-4′-(2-羧基乙烯基)-联苯-4-基酯ST7259AA1
在0℃，将甲磺酰氯(91.8mg，0.802mmol)和三乙胺(162mg，1.60mmol)加入(E)-3-(3′-金刚烷-1-基-4′-羟基-联苯-4-基)-丙烯酸(150mg，0.401mmol)的THF(1.60ml)溶液，将所得混合物搅拌1h。后者用EtOAc稀释，用1N HCl洗涤，在Na2SO4上干燥，真空浓缩。残余物通过自EtOAc/异丙基醚1∶1结晶纯化，提供20mg(11％)产物，是白色粉末。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.83-7.69(m，4H)，7.65(dd，J＝7.96Hz，J＝2.32Hz，1H)，7.61(1H，s)，7.58(d，J＝16.03Hz，1H)，7.54(d，J＝7.96Hz，1H)，6.58(d，J＝16.03Hz，1H)，3.61(s，3H)，2.09(s，9H)，1.75(s，6H)。
实施例25：化学稳定性
在各种pH筛选化合物以便试验它们在溶液中的相对化学稳定性。在pH＝1.2温育3小时之后，它们保持稳定。也在pH＝7.4温育24小时之后研究化学稳定性。结果报告于表1。
表1
稳定意指回收＞98％；NT：未测试
有意义的是，应注意对于显示稳定性小于98％的全部化合物，E-4-(3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基)肉桂酸的量总是小于或等于3％，除了
实施例20，其中发现经水解的母体化合物为8％。
生物学活性
对NCI-H460肿瘤细胞系的细胞毒性
为了评价化合物对存活细胞的效果，使用磺酰罗丹明B试验。为了试验化合物对细胞生长的效果，使用NCI-H460非小细胞肺癌细胞。肿瘤细胞生长在含有10％胎牛血清(GIBCO)的RPMI 1640中。
将肿瘤细胞以大约10％汇合度接种于96-孔组织培养板，并让其贴壁并恢复至少24小时。然后向各孔加入变化浓度的药物以计算它们的IC50值(抑制50％细胞存活的浓度)。在37℃将板温育24小时。在处理结束时，通过移除上清液并加入PBS洗涤各板。再次加入培养基(200μL)，在37℃将板再温育48小时。加入200μl PBS和50μl冷80％TCA。在冰上将板温育至少1小时。除去TCA，浸入蒸馏水洗涤板3次，在纸上于40℃干燥5分钟。然后，加入200μl 0.4％磺酰罗丹明B的1％乙酸溶液。在室温下，将板再温育30分钟。除去磺酰罗丹明B，浸入1％乙酸3次以洗涤各板，然后，将其在纸上于40℃干燥5分钟。然后加入200μlTris 10mM，将板保持在搅拌下20分钟。通过Multiskan荧光分光光度计于540nm按光密度测定生存细胞。杀死的细胞量按磺酰罗丹明B结合与对照培养物相比的百分比降低来计算，后者牵涉使用(2E)-3-[3′-(1-金刚烷基)-4′-羟基[1，1′-联苯]-4-基]-2-丙烯酸(ST1926)。
用“ALLFIT”程序计算IC50值。
结果
评价本发明化合物对NCI-H460非小肺癌细胞的抗增殖效果(表2)。出人意料地，这些衍生物中许多都展示可与结构相关类似物ST1926的活性比拟的或甚至更佳的抑制性活性。此外，考虑到报告于表1的化学稳定性数据，所展示的活性并非由4’位氧原子上存在的各基团水解所导致。
表2：对非小细胞肺癌的抗增殖效果(IC50)
Figure BDA0000063178330000331
＊：比较实施例
对A2780肿瘤细胞系的细胞毒性
初步结果指出本发明化合物也是人类卵巢癌细胞系A2780增殖的有效抑制剂。按于5μM测量的细胞增殖抑制百分比来报告各化合物的抗增殖效果，所述百分比报告于表3。
表3：对卵巢细胞癌的抗增殖效果(IC50)
Figure BDA0000063178330000341
＊：比较实施例
对A431表皮样癌的体内研究
通过在CD1裸鼠右肋中皮下注射在0.1ml培养基Tc199中的A431肿瘤细胞(5x106/100μl/小鼠)产生肿瘤。在肿瘤注射3天之后，根据方案qdx3/wx2w在9只小鼠的组中以10mg/10ml/kg剂量静脉内递送ST5589。
为了评价ST5589的抗肿瘤活性，每两周用Vernier测径器测量肿瘤直径一次(biweeekly)，并根据下式计算肿瘤体积
TV＝d2X D/2
其中d和D分别是最短和最长直径。
根据下文报告的公式，按肿瘤体积抑制评价药物效力：
Figure BDA0000063178330000342
在处理两周之后，发现肿瘤体积34％的减少(比对媒介物处理组p＝0.036-Mann-Whitney检验)，这表示该衍生物的实质活性。

Claims (15)

1.具有通式I的化合物
Figure FDA0000063178320000011
式I
其中
R1是H，O(CO)OR4，NR4R5，CN，烷基，环烷基或杂环烷基；其中烷基，环烷基和杂环烷基任选用C1-C6烷基，(CH2)nCOR3，O(CO)OR4，OH或NR4R5取代一次或多次；
n是0或1；
R3是OH，氨基，(C1-C3)-烷基-氨基或苄氧基；
R4和R5相同或不同地是H，烷基；或
R4和R5与它们连接的氮原子一起形成杂环烷基；或
NR4R5形成硝基；
R2是亚烷基，羟基亚烷基，氨基羰基亚烷基，(C2-C18)-亚烯基，(C3-C6)-亚环烷基，杂亚环烷基，-O-(OCH2CH2)m-，支化或线性的聚氨基亚烷基，任选用NO2取代的苯基氧基；或者不存在；
m是1至4的整数；
A是CH2-，-CO-，-CH2-(CO)-，-NH(CO)-或-[CO-(CHR6)-NH]w-；
R6是天然氨基酸残基的侧链；
w是1；
它们的互变异构体，它们的几何异构体，它们的光学活性形式比如对映异构体，非对映异构体和它们的外消旋体形式，以及它们的药学上可接受的盐，水合物或溶剂化物；
条件是R1-R2-A不代表烷基或烷基-CO。
2.根据权利要求1的化合物，其中独立地，A代表-CH2-，-CO-，-[CO-(CHR6)-NH]w-，或-NH(CO)-；R1代表烷基，环烷基或杂环烷基而R2代表亚烷基或-O-(OCH2CH2)m-O-。
3.根据权利要求1的化合物，其中R1代表-O(CO)OR4。
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物，选自：(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸3-金刚烷-1-基-4′-((E)-2-羧基-乙烯基)-联苯-4-基酯盐酸盐；(E)-3-(3′-金刚烷-1-基-4′-{2-[2-(2-羧基甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰氧基}-联苯-4-基)-丙烯酸；4-吗啉-4-基-丁酸3-金刚烷-1-基-4′-((E)-2-羧基-乙烯基)-联苯-4-基酯盐酸盐；4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁酸3-金刚烷-1-基-4′-((E)-2-羧基-乙烯基)-联苯-4-基酯二盐酸盐；(E)-3-[3′-金刚烷-1-基-4′-(2-甲基氨基-乙基氨基甲酰基氧基)-联苯-4-基]-丙烯酸；(E)-3-[3′-金刚烷-1-基-4′-(2-吗啉-4-基-乙基-氨基甲酰基氧基)-联苯-4-基]-丙烯酸盐酸盐；环丙烷羧酸3-金刚烷-1-基-4′-((E)-2-羧基-乙烯基)-联苯-4-基酯；(E)-3-(3′-金刚烷-1-基-4′-丙氧基羰基氧基甲氧基-联苯-4-基)-丙烯酸；1-氨基-环丙烷羧酸3-金刚烷-1-基-4′-((E)-2-羧基-乙烯基)-联苯-4-基酯和(E)-3-(3′-金刚烷-1-基-4′-氰基甲氧基-联苯-4-基)-丙烯酸。
5.一种药物组合物，其包含作为活性成分的如权利要求1所述的式I化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂和/或稀释剂。
6.治疗受关节炎性病症，肿瘤，转移癌，糖尿病性视网膜病，银屑病，慢性炎性疾病或动脉粥样硬化影响的患者的方法，包括给予根据权利要求1至4的化合物。
7.根据权利要求1-4中任一项的化合物作为药物的用途。
8.根据权利要求1至4中任一项的化合物制备用于治疗病理学状态的药物的用途，对所述病理学状态来说抗血管生成或细胞毒性活性会导致改善患者健康。
9.根据权利要求8的用途，其中所述病理学状态由关节炎性病症，肿瘤，转移癌，糖尿病性视网膜病，银屑病，慢性炎性疾病或动脉粥样硬化代表。
10.根据权利要求9的用途，其中所述肿瘤选自：肉瘤，癌，骨瘤，神经内分泌肿瘤，淋巴样白血病，髓性白血病，单核细胞白血病，巨核细胞白血病或霍奇金氏疾病；其中肉瘤和癌选自：乳腺癌；肺癌，包括非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)；胃肠道癌，包括食道癌，胃癌，小肠癌，大肠癌，直肠癌和结肠癌；神经胶质瘤，包括成胶质细胞瘤；卵巢癌，子宫颈癌，子宫内膜癌，间皮瘤；肾癌；前列腺癌和皮肤癌症；或者所述肿瘤涉及选自下述的儿科癌：急性成淋巴细胞白血病，急性髓性白血病，肾上腺皮质癌，星形细胞瘤，膀胱癌，脑干神经胶质瘤，中枢神经系统非典型畸胎样/杆状癌，脑癌，中枢神经系统胚胎癌症，脑癌，星形细胞瘤，颅咽管瘤，成室管膜细胞瘤，室管膜瘤，儿童期成神经管细胞瘤，髓上皮瘤，中间分化型松果体实质癌症，幕上初级神经外胚层癌症和成松果体细胞瘤，乳腺癌，支气管癌症，类癌瘤癌，子宫颈癌，脊索瘤，结直肠癌，食道癌，颅外生殖细胞癌，胃癌，神经胶质瘤，肝细胞癌(肝癌)，霍奇金淋巴瘤，肾癌，喉癌，白血病，急性成淋巴细胞/髓性白血病，肝癌，非霍奇金淋巴瘤，成神经管细胞瘤，间皮瘤，多发性内分泌腺瘤综合征，鼻咽癌，口腔癌，卵巢癌，胰腺癌，乳头状瘤病，肾细胞癌，横纹肌肉瘤，唾腺癌，肉瘤，皮肤癌，胸腺瘤和胸腺癌，甲状腺癌和阴道癌。
11.根据权利要求10的用途，其中所述肿瘤是转移性肿瘤。
12.合成式I化合物的方法，其中A是-CO-，-CH2-(CO)-或-[CO(CHR6)-NH]w-，其中R1，R2，R6和w如权利要求1中所定义，包括下述步骤：
a)在0℃至室温的温度下，在偶联试剂和碱存在下，所述碱是叔胺；在非质子溶剂中，将式VI化合物
Figure FDA0000063178320000041
式VI
其中R是H或叔丁基，
与式R7-(CO)-OH化合物反应，
其中R7-(CO)-具有如权利要求1中所定义的R1-R2-A的含义；和
b)如果R是叔丁基，则通过TFA裂解叔丁基酯。
13.合成式I化合物的方法，其中R1是杂环烷基，A是-CO-而R2是亚烷基，包括下述步骤：
a)在0℃至室温的温度下，在碱存在下，该碱是叔胺，在非质子溶剂中，将如权利要求12中所定义的式VI化合物，与卤代烷酰氯试剂反应；并且
b)用选自吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡喃的亲核杂环烷基取代在步骤a)中获得的中间体衍生物的未反应卤代部分；和
c)如果R是叔丁基，则通过TFA裂解叔丁基酯。
14.合成式I化合物的方法，其中R1是如权利要求1中所定义的能够任选经取代的杂环烷基，A是-NH(CO)-而R1和R2如权利要求1中所定义，包括下述步骤：
a)在0℃至室温的温度下，在非质子溶剂中，在碱存在下，该碱是叔胺，将如权利要求12中所定义的式VI化合物，与对-硝基苯基氯代甲酸酯反应；和
b)将上述获得的中间体与可以含有其它官能化基团的氨基衍生物反应，后者是任选经保护的；和
c)如果上述获得的中间体含有其它经保护的官能化基团，则将其适当反应以除去所述保护基团。
15.制备根据权利要求5的药物组合物的方法，包括将至少一种根据权利要求1-4的化合物与药学上可接受的载体和/或药学上可接受的赋形剂进行混合。
CN2009801466839A 2008-12-24 2009-12-21 赋予细胞毒性和/或抗血管生成特性的新类视黄醇衍生物 Pending CN102224127A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08172883.4 2008-12-24
EP08172883 2008-12-24
PCT/EP2009/067667 WO2010072727A1 (en) 2008-12-24 2009-12-21 New retinoid derivatives endowed with cytotoxic and/or antiangiogenic properties

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102224127A true CN102224127A (zh) 2011-10-19

Family

ID=40640258

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009801466839A Pending CN102224127A (zh) 2008-12-24 2009-12-21 赋予细胞毒性和/或抗血管生成特性的新类视黄醇衍生物

Country Status (17)

Country Link
US (1) US8530517B2 (zh)
EP (1) EP2367781B1 (zh)
JP (1) JP4933683B1 (zh)
KR (1) KR20110101129A (zh)
CN (1) CN102224127A (zh)
AR (1) AR075495A1 (zh)
AU (1) AU2009331515A1 (zh)
BR (1) BRPI0923644A2 (zh)
CA (1) CA2740928A1 (zh)
EA (1) EA201170885A1 (zh)
IL (1) IL212733A0 (zh)
MX (1) MX2011006413A (zh)
NZ (1) NZ592330A (zh)
SG (1) SG171713A1 (zh)
TW (1) TW201031402A (zh)
WO (1) WO2010072727A1 (zh)
ZA (1) ZA201104641B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110114338A (zh) * 2016-09-29 2019-08-09 比奥吉公司 具有抗肿瘤活性的类视色素衍生物

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3295153B2 (ja) 1992-12-02 2002-06-24 日本合成化学工業株式会社 紙コーティング方法
US11364216B2 (en) 2016-09-29 2022-06-21 Biogem S.C. A R.L. Retinoid derivatives with antitumor activity
WO2022229017A1 (en) 2021-04-27 2022-11-03 Biogem S.C.A R.L. Adamantyl retinoid derivative with anticancer activity

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003011808A1 (en) * 2001-07-31 2003-02-13 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Retinoid derivatives with antiangiogenic, antitumoral and proapoptotic activities
JP2003212803A (ja) * 2002-01-16 2003-07-30 Nippon Zeon Co Ltd シクロペンタノールの製造方法
CN101180028A (zh) * 2005-05-20 2008-05-14 希格马托制药工业公司 金刚烷基甲氧基二苯基丙烯酸用于治疗痤疮的用途
CN101198586A (zh) * 2005-06-28 2008-06-11 希格马托制药工业公司 联苯基和萘基-苯基异羟肟酸衍生物
WO2008077772A2 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite Spa Combination of a retinoid and a platinum anticancer agent

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007071605A1 (en) 2005-12-19 2007-06-28 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. The use of st1898 for the treatment of restenosis

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003011808A1 (en) * 2001-07-31 2003-02-13 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Retinoid derivatives with antiangiogenic, antitumoral and proapoptotic activities
CN1537094A (zh) * 2001-07-31 2004-10-13 ϣ��������ҩ��ҵ��˾ 具有抗血管生成、抗肿瘤和促凋亡活性的类维生素a衍生物
US20080021088A1 (en) * 2001-07-31 2008-01-24 Sabrina Dallavalle Retinoid Derivatives With Antiangiogenic, Antitumoral And Proapoptotic Activities
JP2003212803A (ja) * 2002-01-16 2003-07-30 Nippon Zeon Co Ltd シクロペンタノールの製造方法
CN101180028A (zh) * 2005-05-20 2008-05-14 希格马托制药工业公司 金刚烷基甲氧基二苯基丙烯酸用于治疗痤疮的用途
CN101198586A (zh) * 2005-06-28 2008-06-11 希格马托制药工业公司 联苯基和萘基-苯基异羟肟酸衍生物
WO2008077772A2 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite Spa Combination of a retinoid and a platinum anticancer agent

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AURELIO G. CSAKY等: "Asymmetric C-C bond formation by the mixed oxidative coupling of 1,1’-bi-2-naphthyl esters", 《TETRAHEDRON: ASYMMETRY》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110114338A (zh) * 2016-09-29 2019-08-09 比奥吉公司 具有抗肿瘤活性的类视色素衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
TW201031402A (en) 2010-09-01
EP2367781B1 (en) 2013-10-02
NZ592330A (en) 2013-05-31
KR20110101129A (ko) 2011-09-15
BRPI0923644A2 (pt) 2016-01-19
WO2010072727A1 (en) 2010-07-01
ZA201104641B (en) 2012-03-28
JP2012513965A (ja) 2012-06-21
IL212733A0 (en) 2011-07-31
EP2367781A1 (en) 2011-09-28
US20110312965A1 (en) 2011-12-22
AR075495A1 (es) 2011-04-06
CA2740928A1 (en) 2010-07-01
JP4933683B1 (ja) 2012-05-16
MX2011006413A (es) 2011-07-12
EA201170885A1 (ru) 2011-12-30
SG171713A1 (en) 2011-07-28
US8530517B2 (en) 2013-09-10
AU2009331515A1 (en) 2010-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103140479B (zh) 制造嘧啶衍生物的方法
JP7607342B2 (ja) Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての化合物およびその使用
CN112341450B (zh) 一种免疫调节剂
WO2021027724A1 (zh) 一种免疫调节剂
CN101478962A (zh) 新的cxcr2抑制剂
JPWO2003070691A1 (ja) Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド誘導体
WO2006001463A1 (ja) Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその用途
CN112824399B (zh) 一种免疫调节剂
CN105051008B (zh) 胍基苯甲酸酯化合物
CN102224127A (zh) 赋予细胞毒性和/或抗血管生成特性的新类视黄醇衍生物
CN102639506A (zh) 作为hdl胆固醇升高剂的5-(3，4-二氯-苯基)-n-(2-羟基-环己基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺及其盐
WO2001021583A1 (en) Hydroxamic acid derivatives, process for the production thereof and drugs containing the same as the active ingredient
JP4866851B2 (ja) 神経変性疾患の処置のための１−フェニルアルカンカルボン酸の誘導体
JP5080462B2 (ja) ビフェニルおよびナフチル−フェニルヒドロキサム酸誘導体
JPH02229168A (ja) ピラゾロン誘導体
JP2004359546A (ja) ヒドロキサム酸誘導体、それらの非毒性塩およびそれらのプロドラッグ体を有効成分として含有する、固形癌の予防および／または治療剤
CN106608824B (zh) 芳酸酯类化合物及其制备方法和用途
TW201912644A (zh) 新型咪唑喹啉化合物、其藥學上可接受的鹽、醫藥組合物及其製備方法和應用
HK1161872A (zh) 赋予细胞毒性和/或抗血管生成特性的新类视黄醇衍生物
WO2021150700A1 (en) N-substituted-3-tricyclyl piperidine derivatives as anticancer and neuroprotective agents
CN111548286B (zh) 一种具有hdac3抑制活性的psa衍生物及其应用
JP2002080445A (ja) ヒドロキサム酸誘導体化合物、その製造方法及びその化合物を有効成分とする医薬
CN108191733B (zh) 一种苯-吡咯戊烷类化合物、其制备方法及抗肝纤维化用途
JPH06172315A (ja) Ｎ−（シクロアルキル）アルキルアゼピン誘導体、その製造法およびその用途
HK1104280B (zh) 用於治疗神经变性疾病的1-苯基烷羧酸的衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1161872

Country of ref document: HK

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20111019

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1161872

Country of ref document: HK