CN102212068A - 噻吩衍生物及其制备方法和在药物上的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种药用化合物及其制备方法和在药物上的应用，具体的涉及一种噻吩衍生物如(I)式所示的结构化合物或其药学上可接受的盐、光学异构体和含有上述结构化合物的药用组合物，本发明还公开了其制备方法，以及其在制备治疗血栓性疾病药物中的应用。本发明的噻吩衍生化合物具有良好的抗血栓作用，在医药领域有较高的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种药用化合物及其制备方法和在药物上的应用，具体的涉及一类新的噻吩衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
心脑血管疾病是严重危害人类健康的常见病、多发病，随着社会人口的老年化，发病率日益上升。据统计，全球每年有1600万人死于各类心脑血管疾病，是威胁人类健康的头号杀手。
血栓栓塞是导致心脑血管疾病的重要因素之一，冠状动脉疾病及其相应的缺血并发症可引起多种临床综合症，如中风、心肌梗塞或外周动脉疾病，主要病因就是在动脉中形成的血栓堵塞血管，引起严重缺血。以冠状动脉血栓和脑血栓为核心的血栓栓塞性疾病在我国也有很高的发病率和死亡率，因此，防止血栓也就成了心血管疾病领域当今最为热门的研究课题之一。目前在临床上用于血栓性疾病治疗的主要有抗凝药、抗血小板聚集药和溶栓药三大类组成。
二磷酸腺苷(ADP)是血小板激活、聚集效应放大的重要激动剂，通过阻断ADP受体来抑制血小板作用已经成为阻止病理性血栓形成(冠心病、脑血管病、肺栓塞、血栓静脉炎等)及心肌梗死、不稳定性心绞痛、周围血管疾病、充血性心衰等的重要手段，作为ADP受体拮抗剂的抗血小板聚集药得到医药界的广泛关注。目前临床上使用的ADP受体拮抗剂有噻氯吡啶，氯吡格雷和普拉格雷，均存在一定的缺陷，因此，需要寻找这种类型的新化合物。
US 4,529,596，US4,740,510和US5,288,726公开了类似结构的化合物。
发明内容
本发明的目的是为了提供一类新的具有抗血栓形成作用的噻吩衍生物及其
药学上可接受的盐、光学异构体，其结构式如(I)所示。
其中，R1为：C1-C3烷基；
R2为：氢，氯，氟；
R3为：C1-C4烷基。
本发明中，C1-C3的烷基作为一种基团或基团的部分，是指含有至多3个碳原子的支链或直链烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基，优选甲基、乙基。C1-C4的烷基作为一种基团或基团的部分，意指含有至多4个碳原子的支链或直链烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，优选甲基、乙基。
本发明中，所述的噻吩衍生物较佳的为：
α-(2-乙酰氧-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-邻氯苯乙酸甲酯、
α-(2-乙酰氧-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-邻氯苯乙酸乙酯、
α-(2-乙酰氧-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-邻氟苯乙酸甲酯、
α-(2-乙酰氧-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-邻氟苯乙酸乙酯、
α-(2-丙酰氧-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-苯乙酸甲酯或
α-[2-异丁酰氧-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基]-苯乙酸乙酯。
本发明中，所述的药学上可接受的盐是噻吩衍生物与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、苦味酸或甲磺酸等有机酸，天冬氨酸或谷氨酸等酸性氨基酸形成的盐。
本发明还涉及一类药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的上述噻吩衍生物或其在药学上可接受的盐、光学异构体和药学上可接受的载体。本发明中，所述的药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，如稀释剂，赋形剂(如水等)，粘合剂(如纤维素衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等)，填充剂(如淀粉等)，崩裂剂(如碳酸钙、碳酸氢钠)。另外，还可以在组合物中加入其他辅助剂，如香味剂和甜味剂等。
本发明的药物组合物，可以通过口服的形式施加于需要治疗的患者。用于口服时，可将其制备成常规的固体制剂如片剂或胶囊等。本发明的药物组合物的各种剂型可以采用药学领域常规的方法进行制备，其中活性成分的含量为0.1-99.9％，优选的含量为0.5-90％。
本发明的进一步目的是提供本发明的噻吩衍生物的制备方法，具体如下：
在有机溶剂中，碱性催化剂存在下，通式(II)的化合物和不同的酸酐(R1CO-O-COR1)反应制得如式(I)所示的化合物；
通式(II)的化合物可参考已有的方法，由化合物(III)和化合物(IV)反应制得如：
上述结构式中，R1为：C1-C3烷基；
R2为：氢，氯，氟；
R3为：C1-C4烷基。
所述的碱性催化剂为有机碱三乙胺、4-二甲氨基吡啶中的一种或两种。
所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基甲酰胺的一种。
所述的反应温度为10℃-40℃。
上述制备方法中，化合物(III)是一关键的原料。可以从市场购买其盐酸盐，用时以碱中和得到或直接用其盐酸盐反应。不同的是，直接用其盐酸盐反应时，有机碱多加入的量(摩尔数，mol)是其盐酸盐量(摩尔数，mol)的1-1.2倍III游离碱的制备：将购买的III盐酸盐，溶于水中，冷却下用饱和碳酸钾水溶液调PH至呈碱性，用二氯甲烷提取，干燥剂干燥，减压蒸尽溶剂，即得。
上述制备方法中，关键中间体化合物(IV)可参考EP420706，EP465358和J.Org.Chem.1968.33(6)：2565-2566提供的方法，按下列路线合成：
具体操作：
以邻位取代苯甲醛(1)为原料，经反应得到α-溴代邻位取代苯乙酸(2)，再与醇(R3OH)发生酯化反应得到α-溴代邻位取代苯乙酸酯(IV)。
化合物III和通式(IV)的化合物反应制得如式(II)所示的化合物，实质上是仲胺与(取代)溴代烷反应生成叔胺，是一类经典的有机化学反应，类似的反应已有文献报道，改进后用于式(II)所示的化合物的制备。
本发明的(I)式所示的化合物与无机酸或有机酸用化学上常规的方法反应生成盐，本发明的(I)式所示的化合物与无机酸或有机酸的摩尔比为1∶1-1.2，优选等摩尔，以防止酸的残留，影响盐的品质。成盐的溶剂选用无水乙醇、乙酸乙酯、丙酮、甲醇等。
本发明的式(I)结构的化合物，含有一个手性碳，除了可直接与药学上可接受的有机酸或无机酸成盐外，可以经酸性拆分剂拆分后，再与药学上可接受的有机酸或无机酸成盐，这是有机合成中的常用方法，为本领域的技术人员熟悉。酸性拆分剂有(-)-樟脑-10-磺酸、(+)-樟脑-10-磺酸、(+)-酒石酸等。如，α-(2-乙酰氧-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-邻氯苯乙酸甲酯，经上述方法拆分下列异构体：
再如，α-(2-乙酰氧-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-邻氟苯乙酸乙酯，拆分为下列异构体：
本发明的进一步的目的是提供本发明的(I)式所示的化合物或其药学可接受的盐、光学异构体及其混合物在制备治疗血栓栓塞性疾病药物中的应用。特别是这些物质应适应于有效预防和/或治疗血栓栓塞性疾病并且至少在一定程度上避免现有技术中的缺点，其中“血栓栓塞性疾病”，在本发明中特别应理解为严重疾病，如心肌梗塞、心绞痛、血管成形术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞和再狭窄、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深部静脉血栓形成。
本发明的积极进步效果在于：本发明的如式(I)所示的噻吩衍生物及其在药学上可接受的盐、光学异构体具有良好的抗血栓形成作用或至少在一定程度上避免了现有技术中已知的不足，如活性、毒性等。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将发明限制在所述的实施例范围之中。
下述方法实施例中，化合物的熔点用毛细管熔点测定仪测定，温度计未校正；1HNMR由VarianAM-400型核磁共振仪测定，以TMS为内标，化学位移以δ(ppm)表示；元素分析由PerKin-240C元素分析仪(美国PerKin)测定；质谱用Q-TOF型质谱仪测定；比旋光度由Perkin Elmer P-341旋光仪测定。
柱层析所用硅胶为青岛海洋化工厂生产。
对比实施例1：α-溴代邻氯苯乙酸(2a)
将56.4g邻氯苯甲醛、101g三溴甲烷加入120ml异丙醚中，加入100g氢氧化钾和10g氯化苄基三乙胺的水溶液(350ml)，降温，-5℃-0℃保温反应25小时，加入320ml水和200ml异丙醚，搅拌30分针，静置，分出有机相，水层用60ml异丙醚分三次萃取，水层用浓盐酸酸化，用600ml甲苯分三次提取，合并甲苯层，用水洗3次，3×40ml，无水硫酸钠干燥。减压蒸尽溶剂，即得固体62.9g，收率50.3％。所得粗品无需纯化，直接用于下步反应。
2b-2c的合成方法同对比实施例1所描述的方法，仅是将邻氯苯甲醛依次改变为：邻氟苯甲醛、苯甲醛。
2b：α-溴代邻氟苯乙酸，收率61.8％。
2c：α-溴代苯乙酸，收率54.5％。
对比实施例2：α-溴代邻氯苯乙酸甲酯(IVa)
将α-溴代邻氯苯乙酸50g溶于190ml甲醇，加入30g浓硫酸，回流反应4小时，反应毕，减压蒸尽溶剂，加入100ml异丙醚和100ml水，分出有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得α-溴代邻氯苯乙酸甲酯(IVa)47g，收率89％，1HNMR(DMSO)δppm 7.71(d，1H)，7.19-7.22(m，3H)，5.58(s，1H)，3.69(s，3H)。IVc，IVe的合成方法同对比实施例2所描述的方法，仅是将α-溴代邻氯苯乙酸依次改变为：α-溴代邻氟苯乙酸、α-溴代苯乙酸。
IVb的合成方法同对比实施例2所描述的方法，仅是将甲醇改变为乙醇。
IVd，IVf的合成方法同对比实施例2所描述的方法，仅是将α-溴代邻氯苯乙酸依次改变为：α-溴代邻氟苯乙酸、α-溴代苯乙酸，且将甲醇改变为乙醇。
IV b：α-溴代邻氯苯乙酸乙酯，收率88.5％。1HNMR(DMSO)δppm7.70(d，1H)，7.18-7.23(m，3H)，5.56(s，1H)，4.23(m，2H)，1.32(t，3H)。
IV c：α-溴代邻氟苯乙酸甲酯，收率91.7％。1HNMR(DMSO)δppm7.60(m，1H)，7.49(d，1H)，7.24(d，1H)，7.08(s，1H)，5.59(s，1H)，3.70(s，3H)。。
IV d：α-溴代邻氟苯乙酸乙酯，收率90.2％。1HNMR(DMSO)δppm7.60(m，1H)，7.49(d，1H)，7.24(d，1H)，7.08(s，1H)，5.59(s，1H)，4.25(m，2H)，1.35(t，3H)。
IV e：α-溴代苯乙酸甲酯，收率87.1％。1HNMR(DMSO)δppm7.28-7.34(m，3H)，7.26(m，2H)，5.52(s，1H)，3.61(s，3H)。
IV f：α-溴代苯乙酸乙酯，收率89.3％。1HNMR(DMSO)δppm7.28-7.34(m，3H)，7.26(m，2H)，5.52(s，1H)，4.19(m，2H)，1.26(t，3H)。
对比实施例3：α-[2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基]-邻氯苯乙酸甲酯(II a)
将30g2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶(III)溶于300ml甲醇，高纯氮气保护下，加入53gα-溴代邻氯苯乙酸甲酯(IIIa)和24g碳酸氢钠，加热至80℃，反应6小时，降温到室温，过滤除去无机盐，减压蒸掉溶剂，加入450ml乙酸乙酯和250ml水，分出有机层，有机层用100ml水洗两次，无水硫酸钠干燥，减压蒸掉溶剂，得淡黄色油状物52g，收率64.6％。EI-MS(m/z)：337.1(M+)。
取少量上述淡黄色油状物，溶于丙酮中，用盐酸乙醇溶液调PH2，得白色固体，M.P130℃-131.5℃。
II c，II e的合成方法同对比实施例3所描述的方法，将α-溴代邻氯苯乙酸甲酯依次改变为：α-溴代邻氟苯乙酸甲酯、α-溴代苯乙酸甲酯。
II c：α-[2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基]-邻氟苯乙酸甲酯。收率56.4％，EI-MS(m/z)：321.1(M+)。
II e：α-[2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基]-苯乙酸甲酯。收率61.8％，EI-MS(m/z)：303.1(M+)。
II b，II d，II f的合成方法同对比实施例3所描述的方法，将α-溴代邻氯苯乙酸甲酯依次改变为：α-溴代邻氟苯乙酸甲酯、α-溴代苯乙酸甲酯；同时，将甲醇换为乙醇。
II b：α-[2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基]-邻氯苯乙酸乙酯。收率58.2％，EI-MS(m/z)：351.1(M+)。
II d：α-[2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基]-邻氟苯乙酸乙酯。收率60.1％，EI-MS(m/z)：335.1(M+)。
II f：α-[2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基]-苯乙酸乙酯。收率66.7％，EI-MS(m/z)：317.1(M+)。
实施例1：α-(2-乙酰氧-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-邻氯苯乙酸甲酯(化合物1)
将3.4gα-[2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基]-邻氯苯乙酸甲酯(IIa)溶于80ml二氯甲烷中，高纯氮气保护下，加入2g三乙胺，于室温下加入乙酸酐1.6g，搅拌6小时，然后用硅胶柱层析分离，洗脱剂：二氯甲烷-乙酸乙酯9∶2(体积比)，得1.6g产物。
元素分析，C18H18ClNO4S：
计算值C，56.91；H，4.78；C1，9.33；N，3.69；
实测值C，56.79；H，4.70；C1，9.23；N，3.51。
EI-MS(m/z)：379.1(M+)。
将所得的油状物溶于5倍量丙酮(质量/体积比，g/ml)中，搅拌下于5℃-10℃滴加等摩尔浓硫酸，即得其硫酸盐。
实施例2：α-(2-乙酰氧-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-邻氯苯乙酸乙酯(化合物2)
将α-[2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基]-邻氯苯乙酸乙酯(II b)1.8克，溶于50ml三氯甲烷中，高纯氮气保护下，加入1克4-二甲氨基吡啶，于40℃下加入乙酸酐1.2ml，搅拌7.5小时，然后用硅胶柱层析分离，洗脱剂：二氯甲烷-乙酸乙酯9∶2(体积比)，得产物0.75g。
元素分析，C19H20ClNO4S：
计算值C，57.94；H，5.12；C1，9.00；N，3.56；
实测值C，57.76；H，5.13；C1，9.09；N，3.43。
EI-MS(m/z)：393.1(M+)。
将所得的油状物溶于5.5倍量丙酮(质量/体积比，g/ml)中，搅拌下于5℃-10℃滴加等摩尔甲磺酸，即得其甲磺酸盐。
实施例3：α-(2-乙酰氧-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-邻氟苯乙酸甲酯(化合物3)
将α-[2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基]-邻氟苯乙酸甲酯(II c)1.6克，溶于50ml二氯甲烷中，高纯氮气保护下，加入0.9克4-二甲氨基吡啶，于10℃下加入乙酸酐2ml，搅拌7小时，然后用硅胶柱层析分离，洗脱剂：二氯甲烷-乙酸乙酯9∶2(体积比)，得产物0.81g。
HNMR谱：
1HNMRδppm 2.14(s，3H)，2.64(t，2H)，2.75(t，2H)，3.47(dd，2H)，3.61(s，3H)，4.79(s，1H)，6.15(s，1H)，7.15(m，2H)，7.28(m，1H)，7.56(m，1H)。
元素分析，C18H18FNO4S：
计算值C，59.49；H，4.99；F，5.23；N，3.85；
实测值C，59.35；H，5.00；F，5.16；N，3.72。
EI-MS(m/z)：363.1(M+)。
拆分：将所得的油状物溶于6倍量丙酮(质量/体积比，g/ml)中，搅拌下升温，在40℃-45℃加入0.5摩尔的(+)-樟脑磺酸，继续搅拌3.5小时，然后在25℃-30℃放置，析出结晶。过滤，得结晶性固体和滤液两部分，分别处理。
将上述结晶性固体与等摩尔的碳酸氢钠和9倍量的异丙醇在45℃-50℃搅拌2.5小时，过滤，滤除不溶物。滤液减压下蒸出溶剂，得油状物。将该油状物溶于乙酸乙酯中，搅拌下，在5℃-10℃滴加等摩尔浓硫酸，加完以后在室温下继续搅拌12小时，得到白色固体，即(+)-α-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-邻氟苯乙酸甲酯硫酸盐。[α]25 D＝+59.1(c＝1，甲醇)。
将上述滤液部分，经手性柱分离、纯化，可得(-)-α-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-邻氟苯乙酸甲酯。
实施例4：α-(2-乙酰氧-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-邻氟苯乙酸乙酯(化合物4)
按实施例3提供的方法，将α-[2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基]-邻氟苯乙酸甲酯(II c)换为α-[2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基]-邻氟苯乙酸乙酯(II d)即可。
元素分析，C19H20FNO4S：
计算值C，60.46；H，5.34；F，5.03；N，3.71；
实测值C，60.35；H，5.21；F，5.16；N，3.72。
EI-MS(m/z)：377.1(M+)。
实施例5：α-(2-丙酰氧-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-苯乙酸甲酯(化合物5)
按实施例1提供的方法，将α-[2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基]-邻氯苯乙酸甲酯(II a)换为α-[2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基]-苯乙酸甲酯(II e)，乙酸酐换为丙酸酐即可。
元素分析，C19H21NO4S：
计算值C，63.49；H，5.89；N，3.90；
实测值C，63.45；H，5.80；N，3.82。
EI-MS(m/z)：359.1(M+)。
实施例6：α-(2-异丁酰氧-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-苯乙酸乙酯(化合物5)
按实施例2提供的方法，将α-[2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基]-邻氯苯乙酸乙酯(II b)换为α-[2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基]-苯乙酸乙酯(II f)，乙酸酐换为异丁酸酐即可。
元素分析，C21H25NO4S：
计算值C，65.09；H，6.50；N，3.61；
实测值C，65.15；H，6.42；N，3.71。
EI-MS(m/z)：387.2(M+)。
效果实施例1：大鼠动静脉旁路血栓模型试验
阳性对照药：化合物A，即氯吡格雷。
健康空腹的雄性SD大鼠(第二军医大学实验动物中心提供，合格证号：SCXK(沪)2002-0006)，体重220g～300g，随机分组。每组8只大鼠，设空白对照组，阳性对照组，受试化合物组。分别灌服给药，剂量为30mg/kg，给药体积均为0.8ml/100g，空白对照组给予等量的1.0％的羧甲基纤维素钠。给药后2小时，用戊巴比妥钠40mg/kg麻醉，仰卧位固定，分离左颈静脉和右颈动脉。将一体外分流器经一10cm长的聚乙烯管(内径1.5mm)连接两血管。在该聚乙烯管中间连有另一根3cm的用于血栓形成的表面粗糙的尼龙绳。从放开血流记录时间，维持该体外循环15分钟，然后去掉所述分流，并尽快称量含有血栓的尼龙线(尼龙线本身的重量在试验开始前已测定)，得到血栓湿重(mg)。血栓于常温下在真空干燥箱中放置8小时，得其干重(mg)。
对大鼠实验性血栓的影响(X±SD，n＝8)
| 测试样品 | 血栓湿重(mg) | 血栓干重(mg) |
| 空白组化合物A化合物1化合物2 | 31.3±7.914.8±5.5***12.9±5.0***13.3±4.9*** | 10.1±2.25.6±1.2***4.9±1.2***5.0±1.3*** |
| 化合物3化合物4化合物5化合物6 | 12.6±4.6***13.1±5.1***13.6±4.7***14.0±5.0*** | 4.7±1.2***4.9±1.1***5.0±1.0***5.1±1.1*** |
***P＜0.001。
效果实施例2：毒性试验
急性毒性试验是最古老的毒性试验方法，在药物评价中沿用已久，是新药安全性评价的重要内容。新药临床前研究的指导原则一般规定，动物给药后连续观察7～14d，记录动物毒性反应和死亡动物分布。
样品：化合物1，化合物2，化合物3，化合物4，化合物5，化合物6和对照药化合物A(即氯吡格雷)，含量99.7％。
实验动物：昆明种小鼠，清洁级，四周龄，雌雄各半，体重20g±2g，由第二军医大学实验动物中心提供，合格证号：SCXK(沪)2002-0006。
实验室条件：温度℃22±2℃，相对温度50％-70％。
在预试验结束后，按以下方法进行试验。
方法：取小鼠60只，按体重随机分成6组，每组10只，雌雄各半。以6000mg/kg为最高剂量，按1∶0.7比例递减，分别给6组小鼠一次性灌胃给予化合物16000.0mg/kg，4200.0mg/kg，2940.0mg/kg，2058mg/kg，1440.6mg/kg，1008.4mg/kg，供试化合物用1％CMCNa配制成不同浓度，给药容量0.2ml/10g，给药前禁食不禁水12小时，给药后3小时内禁食，饲养观察14天，记录小鼠毒性反应及死亡情况，采用改良寇氏法计算半数致死量(LD50)。
用药后出现活动减少，随后狂躁不安，全身抽搐，翘尾，腹部贴地，平衡失调，继而出现流涎，眼睛充血、流泪，腹泻等症状，呼吸困难而死，死前无明显的挣扎现象。耐过的受试动物，一般给药后6h～10h恢复饮食欲，被毛及活动亦逐渐恢复正常。
剖检病理变化：对死亡动物进行部分剖检，可见被毛燥乱，口唇、四肢、尾巴青紫；肝脏有针尖状散在的出血点；脾脏颜色变深，体积增大；胃、十二指肠，甚至整个小肠充血、出血、肠壁水肿；肺脏气肿，布满针尖状的出血点。
化合物2，化合物3，化合物4，化合物5，化合物6和化合物A，按上述相同的方法进行急性毒性实验。
试验结果
| 化合物 | LD50(mg/kg) |
| 化合物1 | 3840 |
| 化合物2 | 3790 |
| 化合物3 | 3880 |
| 化合物4 | 3670 |
| 化合物5 | 3780 |
| 化合物6 | 3750 |
| 化合物A | 3100 |
结论：6个化合物的LD50均大于3000mg/kg；且毒性低于化合物A。
应用实施例1：片剂
处方：50克化合物1，乳糖110克，15克PEG-4000，硬脂酸镁6克，淀粉12克，交联羧甲基纤维素钠16克，碳酸钙6克，蒸馏水适量，制成1000片。
按照本领域常规的方法制备成为片剂。
应用实施例2：胶囊剂
处方：25克化合物3，淀粉58克，乳糖38克，蔗糖15克，微晶纤维素29克，10％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液适量，硬脂酸镁2克，制成1000粒。
按照本领域常规的方法制备成为胶囊剂。
Claims (12)
1.一种噻吩衍生物，其特征在于：如(I)式所示的结构化合物或其药学可接受的盐、光学异构体，
其中，R1为：C1-C3烷基；
R2为：氢，氯，氟；
R3为：C1-C4烷基。
2.如权利要求1所述的噻吩衍生物或其药学可接受的盐、光学异构体，其特征在于：所述的噻吩衍生化合物为：
α-(2-乙酰氧-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-邻氯苯乙酸甲酯、
α-(2-乙酰氧-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-邻氯苯乙酸乙酯、
α-(2-乙酰氧-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-邻氟苯乙酸甲酯、
α-(2-乙酰氧-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-邻氟苯乙酸乙酯、
α-(2-丙酰氧-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-苯乙酸甲酯或
α-[2-异丁酰氧-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基]-苯乙酸乙酯。
3.如权利要求1-2所述的噻吩衍生化合物或其药学可接受的盐，其特征在于：所述的药学上可接受的盐为(I)式所示的化合物与无机酸或有机酸形成的盐。
4.如权利要求3所述的噻吩衍生化合物或其药学可接受的盐，其特征在于：所述的无机酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸，有机酸为乙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸。
5.噻吩衍生物在药物上的应用，其特征在于：含有治疗有效量的权利要求1-3中任一项所述的噻吩衍生化合物或其药学可接受的盐、光学异构体的药用组合物。
6.如权利要求5所述噻吩衍生物在药物上的应用，其特征在于：所述的药物组合物，包括各种固体和液体口服制剂。
7.权利要求1-3所述的噻吩衍生物化合物或其药学可接受的盐、光学异构体的制备方法，其特征在于：
在有机溶剂中，碱性催化剂存在下，通式(II)的化合物和通式(III)的化合物反应制得如式(IV)所示的化合物；
在有机溶剂中，碱性催化剂存在下，通式(IV)的化合物和不同的酸酐(R1CO-O-COR1)反应制得如式(I)所示的化合物；
式(I)所示的化合物与与无机酸或有机酸在有机溶剂中反应形成盐。
式(I)所示的化合物，经酸性拆分剂拆分为光学异构体。
上述结构式中，R1，R2，R3同权利要求1中的定义。
8.如权利要求7所述的噻吩衍生物化合物或其药学可接受的盐、光学异构体的制备方法，其特征在于：所述的碱性催化剂为有机碱三乙胺、4-二甲氨基吡啶中的一种或两种。
9.如权利要求7所述的噻吩衍生物化合物或其药学可接受的盐、光学异构体的制备方法，特征在于：所述的反应温度为10℃-40℃。
10.如权利要求7所述的噻吩衍生物化合物或其药学可接受的盐、光学异构体的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基甲酰胺的一种。
11.如权利要求1-3中任一项所述的(I)式所示的化合物或其药学上可接受的盐、光学异构体，其特征在于：在制备治疗血栓性疾病药物中的应用。
12.如权利要求11所述的噻吩衍生物化合物或其药学可接受的盐、光学异构体在治疗血栓性疾病药物中的应用，其特征在于：所述的治疗血栓性疾病药物是指在制备治疗心肌梗塞、心绞痛、血管成形术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞和再狭窄、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深部静脉血栓形成药物中的应用。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8772489B2 (en) | 2010-02-02 | 2014-07-08 | Jiangsu Vcare PharmaTech Co. Ltd. | Optically active 2-hydroxy tetrahydrothienopyridine derivatives, preparation method and use in manufacture of medicament thereof |
| JP2014518260A (ja) * | 2011-06-27 | 2014-07-28 | アイピーシーエー ラボラトリーズ リミテッド | 抗血栓症化合物 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6693115B2 (en) * | 2000-07-06 | 2004-02-17 | Sankyo Company, Limited | Acid addition salts of hydropyridine derivatives |
| CN101591344A (zh) * | 2008-05-27 | 2009-12-02 | 连云港恒邦医药科技有限公司 | 一种抗血栓的化合物、其制备方法和用途 |
| CN102120744A (zh) * | 2010-02-02 | 2011-07-13 | 江苏威凯尔医药科技有限公司 | 光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法与在制药中的用途 |
-
2010
- 2010-04-06 CN CN2010101393921A patent/CN102212068A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6693115B2 (en) * | 2000-07-06 | 2004-02-17 | Sankyo Company, Limited | Acid addition salts of hydropyridine derivatives |
| CN101591344A (zh) * | 2008-05-27 | 2009-12-02 | 连云港恒邦医药科技有限公司 | 一种抗血栓的化合物、其制备方法和用途 |
| CN102120744A (zh) * | 2010-02-02 | 2011-07-13 | 江苏威凯尔医药科技有限公司 | 光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法与在制药中的用途 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 周林芳: "氯吡格雷的合成路线研究", 《安徽医药》 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8772489B2 (en) | 2010-02-02 | 2014-07-08 | Jiangsu Vcare PharmaTech Co. Ltd. | Optically active 2-hydroxy tetrahydrothienopyridine derivatives, preparation method and use in manufacture of medicament thereof |
| US10000506B2 (en) | 2010-02-02 | 2018-06-19 | Jiangsu Vcare Pharmatech Co., Ltd. | Optically active 2-hydroxy tetrahydrothienopyridine derivatives, preparation method and use in manufacture of medicament thereof |
| JP2014518260A (ja) * | 2011-06-27 | 2014-07-28 | アイピーシーエー ラボラトリーズ リミテッド | 抗血栓症化合物 |
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