CN102210812B - 一种复方瑞他莫林药物膜剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种复方瑞他莫林药物膜剂，包含有药物活性组分瑞他莫林和中药提取物，其中，每毫升膜剂中含有瑞他莫林0.005～0.01克，含有中药提取物以活性部位计为0.002～0.004克。所述的中药提取物是以虎杖40～60重量份，黄连15～30重量份，白芨5～25重量份为原料，煎煮后浓缩得到的中药提取物。本发明的复方瑞他莫林药物膜剂用于治疗脓疱病以及感染性小面积外伤，使用方便、效果好。临床试验观察表明，使用膜剂后，患者创面疼痛感明显减轻，愈合时间普遍提前，此外，膜剂还具有无刺激性、不致敏、对血细胞和肝肾等重要脏器无毒性作用等优点。

Description

一种复方瑞他莫林药物膜剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种外用消炎药膜，特别是一种以瑞他莫林为主要成分，与中药配合使用的复方瑞他莫林药物膜剂。本发明还涉及该药物膜剂的制备方法。

背景技术

截短侧耳素(pleuromutilin)类抗生素源于自然界一种可食用的蘑菇(担子菌类)，目前仍然有很大一部分未被人类应用于临床。该类抗生素有着独特的作用机制，即通过与原核生物的核糖体结合对细菌蛋白质的合成产生抑制作用。在兽医界，硫姆林(tiamulin)和伐奈莫林(valnemulin)是2种半合成的截短侧耳素的同型物，被应用于控制和治疗猪及家禽的严重感染。

瑞他莫林(SB-275833)，英文名称Retapamulin，是由真菌ClitopilusPasseckerianus的发酵产物分离而得的截短侧耳素类抗生素的半合成衍生物，为人类局部用药的首个截短侧耳素类抗生素，由英国葛兰素史克公司开发，是一种选择性细菌蛋白质合成抑制剂，2007年4月通过美国FDA审批，商品名Altabax。其1%软膏剂(装量分别为5，10，15g)被批准用于局部治疗≥9个月儿童和成人因感染甲氧西林敏感金葡球菌(MSSA)或化脓链球菌所致的脓疱病。这是自20年前美国FDA批准第一个外用抗生素莫匹罗星油膏(百多帮，Bactroban)以来的第二个外用抗菌药。欧盟在2007年6月批准其在欧洲上市，用于治疗脓疱病以及感染性的小面积裂伤、擦伤和缝合伤口，商品名Altargo。

瑞他莫林的分子式为C₃₀H₄₇NO₄S，相对分子质量517. 78，其结构式如下。瑞他莫林在体外对G+菌包括金葡球菌、化脓链球菌和一些G-菌(如流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌)均有极好的抗菌活性，对金葡菌和酿脓链球菌的MIC90分别为0.12和≤0.03μg/mL，未发现其对耐苯唑西林、红霉素或莫匹罗星的病原菌亚型有交叉耐药性。

发明内容

本发明的目的是在瑞他莫林软膏的基础上复合传统中药，提供一种使用更方便、效果更好的复方瑞他莫林药物膜剂，用于治疗脓疱病以及感染性小面积外伤。

本发明的复方瑞他莫林药物膜剂中包含有药物活性组分瑞他莫林和中药提取物，其中，每毫升膜剂中含有瑞他莫林0.005～0.01克，每毫升膜剂中含有的中药提取物以活性部位计为0.002～0.004克。

其中，所述的中药提取物是以虎杖40～60重量份，黄连15～30重量份，白芨5～25重量份为原料，煎煮后浓缩得到的中药提取物浓缩液。使用时，将所述中药提取物浓缩液在膜剂中稀释到要求的浓度即可。

本发明复方瑞他莫林药物膜剂的具体制备方法包括以下步骤：

1）取所述重量份数的虎杖、黄连和白芨，粉碎成粗粉，加入10～12倍药物重量的水中浸泡10～20h，煎煮1～2h，收集滤液，滤渣中再加入8～10倍药物重量的水，煎煮1～2h，滤过，合并煎液，浓缩成浓度以活性部位计为0.05～0.1克/毫升的中药提取物浓缩液；

2）取上述中药提取物浓缩液40～80体积份，加入瑞他莫林5～10重量份，20～50wt%明胶溶液400～500体积份，静置过夜，过滤，收集滤液，加入苯扎溴铵20～50体积份，加水稀释至1000体积份，混匀，灭菌制成复方瑞他莫林药物膜剂。

本发明制成的复方瑞他莫林药物膜剂产品性状为棕黄色黏稠液体，pH值4～7。

本发明复方瑞他莫林药物膜剂为一种治疗小范围烧伤及外伤的药物膜剂，其产品主要药物活性成分为瑞他莫林，并复合其他中药成分，成膜的主要载体是明胶。明胶是一种由多种氨基酸组成且具有蛋白质结构的大分子，可由动物的皮、骨、腱与韧带中胶原蛋白经不完全酸水解、碱水解或酶降解后纯化得到，具有无毒、可降解等特性，在食品和医药领域得到广泛应用。以明胶为载体制成的药物膜剂具有良好的抗拉强度、热封性、较高的阻气、阻油、阻湿性能，并且其物化性质易于调节。

为考察本发明复方瑞他莫林药物膜剂的使用效果，在山西省临汾市人民医院针对110例烧伤患者进行了临床试验观察。观察项目包括药物止痛、抗感染及促进创面愈合的效果，以及药物的毒副作用等。

110例患者均为2009年3月至7月收治的烧伤病人，其中治疗组55例，男性38例，女性17例，年龄2～55岁，烧伤面积5%～45%(26±18%)，观察创面面积2～10%，应用于浅Ⅱ°创面30例，深Ⅱ°创面25例；对照组55例，男性40例，女性15例。年龄5～6岁，烧伤面积8%～30%(22±14%)，观察创面面积5～12%，应用于浅Ⅱ°创面34例，深Ⅱ°创面21例。

治疗方法：根据创面部位和性质，选择暴露、半暴露或包扎疗法治疗。①暴露疗法：用于面颈胸腹创面治疗。创面清创后，喷涂药物，形成一层油性药膜，每日用药3次，直至创面愈合。②半暴露疗法：用于溶痂创面治疗。将药物涂贴于清创后创基。③包扎疗法：用于四肢新鲜创面或溶痂后创面治疗。将药物涂贴于创基后，无菌敷料包扎。半暴露和包扎创面根据渗出或分泌物多少决定换药频率。

其中治疗组使用本发明复方瑞他莫林药物膜剂，对照组采用第三军医大学烧伤研究所监制，山东华润制药有限公司生产的“紫药烧伤膏”，其主要成分为紫草、花椒、地黄、冰片等。

疗效标准：根据国际及我国通用之“三度四分法”为诊断依据，治愈：对各种深度烧伤感染及不同面积的患者，1 个疗程内，疮面出现一期生理性愈合，不留功能障碍、瘢痕、挛缩、玻璃样变等；有效：10～60min内痛疼缓解，肿胀渐消，或1 周内疮面出现生理性逆转；无效：1 疗程内未出现生理性逆转。

观察指标包括：舒适程度、有无过敏反应、创面感染情况和创面愈合时间。

1、对创面疼痛的影响。

无论是暴露创面、半暴露创面，还是包扎创面，在应用本发明复方瑞他莫林药物膜剂后，患者创面疼痛均明显减轻（表1）。

2、过敏情况。

治疗组和对照组均无一例发生施药部位及周边皮肤刺痒、红斑和丘疹等改变。

3、创面感染。

治疗组无论是浅Ⅱ°还是深Ⅱ°创面，无一例发生创周红肿及创面分泌物增多等明显创面感染的表现；对照组浅Ⅱ°无创面感染发生，深Ⅱ°创面发生金黄色葡萄球菌和阴沟肠杆菌感染各1例。

4、创面愈合时间。

无论是浅Ⅱ°创面、深Ⅱ°创面，治疗组创面愈合时间均短于对照组（表2）。

5、对肝肾功能的影响。

所有治疗组病人用药后血常规和肝功能检查结果较用药前无明显改变（表3）。

在临汾市人民医院外伤及烧伤科观察用复方瑞他莫林药物膜剂治疗55例烧伤病人表明，无1例死亡，无痂下积脓需开窗引流。未观察到与药物直接相关的神经、心血管、呼吸系统的改变、肝功能异常及肾功能或造血系统的不良反应。

从上述临床试验报告来看，本发明的复方瑞他莫林药物膜剂具有以下优点：

1、减轻创面疼痛：复方瑞他莫林药物膜剂特有的中西药成分及其所提供的湿性愈合环境，可以明显减轻创面疼痛感。无论是浅Ⅱ°还是深Ⅱ°创面；无论是采用暴露、半暴露，还是包扎方法，在应用药物膜剂后，患者创面疼痛感均明显减轻；

2、抗感染效果好：无论是浅Ⅱ°还是深Ⅱ°创面，也无论采用暴露、半暴露，还是包扎方法治疗，药物膜剂均有很好的抗感染效果；

3、明显促进创面愈合：使用药物膜剂的创面愈合时间比对照组普遍提前，浅Ⅱ°提前2～3天，深Ⅱ°提前4～5天。这除了与其良好的抗感染效果有关外，也可能与所含中药成分促细胞生长作用有关。

此外，本发明复方瑞他莫林药物膜剂还具有无刺激性、不致敏、对血细胞和肝肾等重要脏器无毒性作用等优点。

具体实施方式

实施例1。

处方：虎杖400克，黄连250克，白芨200克，瑞他莫林20克。

把虎杖、黄连、白芨粉碎成粗粉，加12倍的水浸泡14小时左右，煎煮1小时，再加8倍的水煎煮1小时，合并两次煎液，静置过夜，过滤，收集滤液，浓缩至适量（约1000毫升），加入防腐剂，再加入瑞他莫林20克，50%明胶溶液500毫升，苯扎溴铵100毫升，加水调整总量至2000毫升，混合均匀，灭菌，制成瑞他莫林含量0.01克/毫升，中药提取物以活性部位计含量0.002克/毫升的复方瑞他莫林药物膜剂。

实施例2。

处方：虎杖200克，黄连100克，白芨100克，瑞他莫林10克。

把虎杖、黄连、白芨粉碎成粗粉，加1500毫升水浸泡20小时左右，煎煮1小时，再加1000毫升水煎煮2小时，合并两次煎液，静置过夜，过滤，收集滤液，浓缩至适量，加入防腐剂，再加入瑞他莫林10克，25%明胶溶液500毫升，苯扎溴铵50毫升，加水调整总量至1000毫升，混合均匀，灭菌，制成瑞他莫林含量0.01克/毫升，中药提取物以活性部位计含量0.002克/毫升的复方瑞他莫林药物膜剂。

Claims (1)

1.一种复方瑞他莫林药物膜剂，其特征是包含有药物活性组分瑞他莫林和中药提取物，其中，每毫升膜剂中含有瑞他莫林0.005～0.01克，含有中药提取物以活性部位计为0.002～0.004克；

其中，所述的中药提取物是以虎杖40～60重量份，黄连15～30重量份，白芨5～25重量份为原料，煎煮后浓缩得到的中药提取物。