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CN102203055A - 释放一氧化氮的氨基酸酯化合物、组成物及使用方法 - Google Patents

释放一氧化氮的氨基酸酯化合物、组成物及使用方法 Download PDF

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CN102203055A CN2009801440519A CN200980144051A CN102203055A CN 102203055 A CN102203055 A CN 102203055A CN 2009801440519 A CN2009801440519 A CN 2009801440519A CN 200980144051 A CN200980144051 A CN 200980144051A CN 102203055 A CN102203055 A CN 102203055A
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CN
China
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group
compound
nitric oxide
compounds
inhibitors
Prior art date
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CN2009801440519A
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English (en)
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麦可·法博
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NITROGENIX Inc
Original Assignee
NITROGENIX Inc
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Publication date
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Abstract

本发明提供包含至少一个一氧化氮释放基团的氨基酸酯化合物、其医药上可接受的盐类及其组成物。这些化合物涉及氨基酸侧链或其氨基酸衍生物，以及以下结构中所述的一氧化氮释放基团：其中R1为乙基或氨基酸侧链基团或其氨基酸衍生物，以及R2为氨基酸侧链基团或其氨基酸衍生物，及n为1到10的整数。

Description

释放一氧化氮的氨基酸酯化合物、组成物及使用方法
技术领域
本发明一般涉及包含至少一个一氧化氮释放基团的新颖氨基酸酯化合物、其医药上可接受的盐类、包含至少一种氨基酸酯化合物的新颖组成物及/或至少一个治疗试剂，其中该组成物包含至少一个一氧化氮释放基团。
本发明还提供包含至少一种氨基酸酯化合物的新颖组成物及/或至少一个治疗试剂。本发明也提供包含至少一种氨基酸酯化合物的新颖组剂，其可选择性地由至少一个一氧化氮释放基团及/或至少一个治疗试剂取代。本发明也提供(a)治疗心血管疾病；(b)治疗肾血管疾病；(c)治疗糖尿病；(d)治疗氧化应激产生的疾病；(e)治疗内皮功能障碍；(f)治疗内皮功能障碍引起的疾病；(g)治疗肝硬化；(h)治疗先兆子痫；(j)治疗骨质疏松症；(k)治疗肾病；(l)对受伤的局部缺血进行再灌注；及/或(m)保存组织、器官、器官部分及/或肢体的方法。
一氧化氮释放基团优选为硝基(即NO2)、亚硝基(即NO)及/或杂环一氧化氮供体基团。脂肪族一氧化氮供体基团优选为：
(CH2)n-ONO2
但可为芳香族或其组合。
背景技术
血管细胞中的正常代谢过程与活性氧中间体有关，且必须中和该活性氧中间体以减小氧化性损伤及细胞功能障碍至最低限。在一般障碍的情况下，或在多种疾病的共同危险因子的存在下活性氧物种(ROS)会大量产生，且其合成速率及流动速率一般会超出内源抗氧化机制的能力范围。例如，血胆脂醇过多、高血糖症(Keaney等人，Circulation，99：189-191(1999))、吸烟、高同型半胱氨酸血症、高血压及动脉硬化皆会伴随血浆增加及组织活性氧物种的产生。
多种血管舒张药物通过一氧化氮生成效果而起作用，例如硝化甘油用于心绞痛、单硝酸异山梨醇及二硝酸异山梨醇用于长期防止并纾缓心绞痛、硝普纳用于子痫，以及磷酸二酯酶抑制剂用于勃起功能障碍。然而，这些分子多数具有相当高水平的毒性，或存在效果受限或有副作用的其它问题。提供一氧化氮的氨基酸酯类具有高生物可利用性、低毒性水平，而且其释放模式可通过酯链长度(n＝1～10)或所选择的胺基酸来修饰。
发明内容
第一实施例中公开包含至少一个一氧化氮释放基团的新颖氨基酸酯化合物及其医药上可接受的盐类。该一氧化氮释放基团优选为硝基(即NO2)、亚硝基(即NO)及/或杂环一氧化氮供体基团，该杂环一氧化氮供体基团是通过一个或一个以上部位，如氧(羟基缩合)、硫(巯基缩合)及/或氮来连接于氨基酸酯化合物，其优选为氧化呋咱、斯德酮亚胺类、恶三唑-5-酮类及/或恶三唑-5-亚胺类。
本发明主旨进一步涉及由其本身或与其它治疗试剂结合来增大一氧化氮生理水平的组成物，其中该结合可减少负面的副作用如高血压或胃溃疡，或者与提供一氧化氮的酯胺基酸的一氧化氮源组合时对治疗试剂的治疗成效具正面效果。
本发明主旨也基于以下发现：供给包含至少一个一氧化氮释放基团的至少一种氨基酸酯化合物或其医药上可接受的盐类，可将其用于目标部位处的一氧化氮传送。一氧化氮供体包括：例如S-亚硝基硫醇、亚硝酸盐、硝酸盐、N-氧-N-亚硝胺、SPM 3672、SPM 5185、SPM 5186及其类似物，以及一氧化氮合酶的各种同工酶的受质。本发明亦供予医药上可接受的载体中的所述组成物，该一氧化氮释放基团优选为硝基(即NO2)、亚硝基(即NO)及/或杂环一氧化氮供体基团。该一氧化氮供体基团优选为：
(CH2)n-ONO2
本发明提供包含至少一种氨基酸酯化合物的组成物及/或至少一个治疗试剂。该组成物包含至少一个一氧化氮释放基团，该治疗试剂则包括，但未限于醛固酮拮抗剂、α-肾上腺素受体拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、抗糖尿病化合物、降血脂化合物、抗氧化剂、抗血栓及血管舒张化合物、β-肾上腺素拮抗剂、钙通道阻断剂、洋地黄、利尿剂、内皮素拮抗剂、胼酞嗪化合物(降压药)、氢受体拮抗剂、中性肽链内切酶抑制剂、非类固醇消炎化合物(NSAIDs)、磷酸二酯酶抑制剂、钾通道阻断剂、血小板抑制剂、质子帮浦抑制剂、肾素抑制剂、选择性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂及其两种或两种以上组合。在一优选实施例中，至少一个治疗试剂是选自以下所构成的群组：醛固酮拮抗物、血管紧张素II拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、β-肾上腺素拮抗剂、洋地黄、利尿剂、内皮素拮抗剂和胼酞嗪化合物。本发明亦供予医药上可接受的载体中的所述组成物使用。
本发明的另一实施例提供包含治疗上有效量的至少一种氨基酸酯化合物的组成物及至少一个治疗试剂。该组成物包含本发明的一氧化氮释放基团，该治疗试剂则是选自以下所构成的群组：醛固酮拮抗物、血管紧张素II拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、β-肾上腺素拮抗剂、利尿剂和胼酞嗪化合物。本发明亦供予医药上可接受的载体中的所述组成物使用。
本发明也提供病患所需的(a)治疗心血管疾病；(b)治疗肾血管疾病；(c)治疗糖尿病；(d)治疗氧化应激产生的疾病；(e)治疗内皮功能障碍；(f)治疗内皮功能障碍引起的疾病；(g)治疗肝硬化；(h)治疗先兆子痫；(j)治疗骨质疏松症；(k)治疗肾病；(l)对受伤的局部缺血进行再灌注；及/或(m)保存组织、器官、器官部分及/或肢体的方法，其包含：提供病患治疗上有效量的至少一种氨基酸酯化合物的组成物，该组成物包含本发明的一氧化氮释放基团，以及提供至少一个治疗试剂，诸如，例如醛固酮拮抗物、α-肾上腺素受体拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、抗糖尿病化合物、降血脂化合物、抗氧化剂、抗血栓及血管舒张化合物、β-肾上腺素拮抗剂、钙通道阻断剂、洋地黄、利尿剂、内皮素拮抗剂、胼酞嗪化合物(降压药)、氢受体拮抗剂、中性肽链内切酶抑制剂、非类固醇消炎化合物(NSAIDs)、磷酸二酯酶抑制剂、钾通道阻断剂、血小板抑制剂、质子帮浦抑制剂、肾素抑制剂、选择性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂及其两种或两种以上组合。
本发明选择性地进一步包含提供至少一个一氧化氮供体化合物。在本发明的此实施例中，该方法可涉及：(i)提供包含至少一个一氧化氮释放基团的氨基酸酯化合物；(ii)提供包含至少一个一氧化氮释放基团的氨基酸酯化合物和其它血管舒张剂；(iii)提供包含至少一个一氧化氮释放基团的氨基酸酯化合物和其它治疗试剂；或(iv)提供包含至少一个一氧化氮释放基团的氨基酸酯化合物、其它血管舒张剂和其它治疗试剂。在一优选实施例中，至少一个治疗试剂是选自以下所构成的群组：醛固酮拮抗物、血管紧张素II拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、β-肾上腺素拮抗剂、洋地黄、利尿剂、内皮素拮抗剂和胼酞嗪化合物。该包含至少一个一氧化氮释放基团的氨基酸酯化合物、一氧化氮供体及/或治疗试剂能以独立或作为相同组成物的成分的方式，提供于一种或一种以上医药上可接受的载体中。
本发明的另一实施例提供包含至少一种氨基酸酯化合物的组剂，该化合物包含至少一个一氧化氮释放基团，以及提供至少一个血管舒张剂供体化合物。该组剂可进一步包含至少一个治疗试剂，诸如，例如醛固酮拮抗物、α-肾上腺素受体拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、抗糖尿病化合物、降血脂化合物、抗氧化剂、抗血栓及血管舒张化合物、β-肾上腺素拮抗剂、钙通道阻断剂、洋地黄、利尿剂、内皮素拮抗剂、胼酞嗪化合物(降压药)、氢受体拮抗剂、中性肽链内切酶抑制剂、非类固醇消炎化合物(NSAIDs)、磷酸二酯酶抑制剂、钾通道阻断剂、血小板抑制剂、质子帮浦抑制剂、肾素抑制剂、选择性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂及其两种或两种以上组合。该包含至少一个一氧化氮释放基团的氨基酸酯化合物、该一氧化氮供体及/或治疗试剂可为组剂中的独立成分，或可为一种或一种以上医药上可接受的载体中的组成物的形式。
具体实施方式
本发明的这些内容和其它内容将详述于此。
以下术语定义如下：
“氨基酸酯化合物”意指氨基酸与单硝化烷二醇或单硝化烯二醇的缩合产物。本领域技术人员可知缩合反应也可涉及，但未限于二肽、三肽及硝化醇类，该硝化醇类含有脂肪族、烷基或芳香族官能团，以及其它连接于烷二醇或烯二醇的一氧化氮基团。可促进氨基酸或二肽与短链单硝化烷二醇诸如1，3-丙二醇或1，4-丁二醇的反应如缩合反应。
“心血管疾病或障碍”意指任何以往技术中已知的疾病或障碍，其包括，但未限于充血性心力衰竭，再狭窄，高血压(如肺动脉高压，不稳定高血压，原发性高血压，低肾素高血压，盐敏感性高血压，低肾素，盐敏感性高血压，血栓栓塞性肺动脉高压，怀孕引起的高血压，肾性高血压，与高血压有关的末期肾脏疾病，与心血管外科手术相关的高血压，与左心室肥厚相关的高血压等)，舒张功能不全，冠状动脉疾病，心肌梗死，脑梗塞，动脉硬化，动脉粥样硬化，脑血管疾病，心绞痛(包括长期，稳定，不稳定和变异(Prinzmetal)心绞痛)，动脉瘤，缺血性心脏病，脑缺血，心肌缺血，血栓形成，血小板聚集，血小板粘附，平滑肌细胞增殖，与使用医疗器械相关的血管或非血管并发症，与使用医疗设备相关的伤口，血管或非血管壁损伤，周围血管疾病，伴随经皮经腔冠状动脉造影的内膜增生，血管移植术，冠状动脉旁路手术，栓塞事件，后期再狭窄血管成形术，冠状动脉斑块炎症，高胆固醇血症，栓塞，中风，休克，心律失常，心房颤动或心房扑动，血栓性闭塞与隐脑血管意外等等。
“血栓栓塞性事件”包括但不限于缺血性脑中风、短暂性脑缺血发作、心肌梗死、心绞痛、血栓形成(如再狭窄、动脉血栓形成、冠状动脉血栓形成、心脏瓣膜血栓形成、冠状动脉狭窄、支架内血栓形成、移植血栓形成、第一及继发性栓塞性中风等)、血栓栓塞(如肺栓塞、脑血栓形成等)、血栓性静脉炎、血小板低下症、出血疾病、血栓性闭塞及再闭塞、及急性血管事件。有发展为血栓栓塞性事件风险的病患，可包括具有家族历史或遗传上倾向血栓栓塞性失调，其具有缺血性脑中风、短暂性脑缺血发作、心肌梗死、这些不稳定型心绞痛或慢性稳定型心绞痛的病患及改变前列环素/血栓素A2动态平衡的病患或高于血栓素A2正常水平导致血栓风险的增加，包括具有糖尿病和类风湿关节炎的病患。
“氧化压力造成的疾病”是指任何疾病包含有自由基产生或自由基化合物产生，例如，动脉粥样化(atherogenesis)，粥样硬化，动脉硬化，动脉粥样硬化(atherosclerosis)，与高血压相关的血管肥厚，高脂蛋白血症，通过老化产生正常血管病变，甲状旁腺(parathyroidal)反应性增生，肾脏疾病(如急性或慢性)，肿瘤疾病，炎症性疾病，神经系统和急性支气管疾病，肿瘤，缺血再灌注综合症，关节炎，败血症，认知功能障碍，内毒素休克，内毒素引起的器官功能衰竭等等。
“肾血管性(Renovascular)疾病”是指肾脏系统的任何疾病或功能障碍，包括但不限于，肾功能衰竭(如急性或慢性)，肾功能不全，肾水肿，急性肾炎，肾功能衰竭少尿，与严重高血压相关的肾功能恶化，单侧器质性(unilateral perechymal)肾脏疾病，多囊性肾脏疾病，慢性肾盂肾炎，肾功能不全相关的肾脏疾病，透析或肾移植相关的并发症，肾性高血压，肾病(nephropathy)，肾小球肾炎，硬皮病(scleroderma)，肾小球硬化，以及类似“血管内皮功能障碍”是指血管内皮细胞执行任何生理过程中能力受损，尤其是一氧化氮的产生不论病因如何。这可藉由评估例如微创技术，例如冠状动脉活性的乙酰胆碱(acetylcholine)或乙酰甲胆碱(methacholine)等，或由非侵入性技术，例如，血液流量测量，肱动脉血流扩张于手臂肘部上方或下方使用压力袖袋闭塞(cuffocclusion)，肱动脉超声波检查，成像技术，测量循环生物标志物，如非对称二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine，ADMA)等。对于后者的测量，在被诊断血管内皮功能障碍(endothelial dysfunction)的病患中，内皮依赖性血流介导的血管扩张(dialation)将会降低。
“用于治疗血管内皮功能障碍的方法”包括但不限于发病前的治疗/血管内皮功能障碍引起或可能产生疾病的诊断，例如，动脉粥样硬化，高血压，糖尿病，充血性心力衰竭失败等。
“用于治疗血管内皮功能障碍所引起疾病的方法”包括但不限于治疗任何由内皮细胞功能障碍所产生的疾病，例如，动脉硬化，充血性心力衰竭，高血压，心血管疾病，脑血管疾病，肾疾病，肠系膜血管疾病(mesenteric vascular diseases)，肺血管疾病，眼部血管疾病，周围血管疾病，周边缺血性疾病等。
“治疗试剂”是指任何可用于治疗或预防此处所述疾病的治疗试剂。“治疗试剂”包括，例如醛固酮拮抗剂、α-肾上腺素受体拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、抗糖尿病化合物、降血脂化合物、抗氧化剂、抗血栓及血管舒张化合物、β-肾上腺素拮抗剂、钙通道阻断剂、洋地黄、利尿剂、内皮素拮抗剂、胼酞嗪化合物(降压药)、氢受体拮抗剂、中性肽链内切酶抑制剂、非类固醇消炎化合物(NSAIDs)、磷酸二酯酶抑制剂、钾通道阻断剂、血小板抑制剂、质子帮浦抑制剂、肾素抑制剂、选择性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂等。治疗试剂包括其医药上可接受的盐类，前药(pro-drugs)及其医药上衍生物，包括但不限于相对应的亚硝化及/或亚硝基化及/或脂肪族或杂环一氧化氮供体衍生物。尽管一氧化氮供体具有治疗活性，“治疗试剂”一词并不包括此处提及的一氧化氮供体，因为一氧化氮供体将分别定义。
“前药”是指一种在体内更加活跃的化合物。
“抗氧化剂”是指可以反应和淬灭(quench)自由基活性的任何化合物。
“血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂”是表示可以抑制一种酶催化血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素II的化合物。ACE抑制剂包括但不限于，氨基酸及其衍生物，肽类包括二-和三-肽，及ACE的抗体通过抑制ACE的活性干预肾素血管紧张素系统，从而减少或消除该升压物质血管紧张素Ⅱ的形成。
“血管紧张素II拮抗剂”是指干扰血管紧张素Ⅱ的作用、合成或分解代谢(catabolism)的化合物。血管紧张素II拮抗剂包括肽类化合物和非肽类化合物，包括但不限于血管紧张素II拮抗剂，血管紧张素II受体拮抗剂，分解代谢血管紧张素I的激活剂，防止从血管紧张素Ⅱ合成血管紧张素I的防止剂。肾素血管紧张素系统参与调节血流动力学(hemodynamics)，及水和电解质平衡。当增加这些参数的因子往往抑制其功能时，该些降低血容量、肾灌注压，或血浆中钠含量的因子往往激活该系统。
“抗-高脂血症化合物”是指任何化合物或制剂，其具有修饰血清胆固醇含量的实益，例如降低血清低密度脂蛋白(LDL)胆固醇水平，或抑制低密度脂蛋白胆固醇的氧化，而高密度脂蛋白(HDL)的血清胆固醇水平可能降低，保持不变，或者有所增加。优选地该抗-高脂血症化合物带领低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇的血清水平(更加地为甘油三酯水平)到正常或接近正常水平。
“利尿化合物”是指任何化合物或制剂增加病患的尿液排泄量。
“中性肽链内切酶抑制剂”是指化合物为肾素血管紧张素醛固酮系统(renin angiotensin aldosterone system)的拮抗剂，包括中性肽链内切酶和血管紧张素转化酶(ACE)的双重抑制剂。
“肾素抑制剂”是指干扰肾素活性的化合物。
“磷酸二酯酶抑制剂”或“PDE抑制剂”是指能够抑制磷酸二酯酶的任何化合物。该词是指对于环鸟苷3′，5′-单磷酸腺苷磷酸二酯酶(cGMP的PDE)和环磷酸腺苷3′，5′-单磷酸腺苷(cAMP的PDE)的选择性或非选择性抑制剂。
“血小板减少制剂”是指通过任意数量的潜在机制，防止血液血栓形成的化合物。血小板减少制剂包括但不限于纤维蛋白溶解剂，抗凝血剂和任何血小板功能抑制剂。血小板功能抑制剂包括损害成熟血小板执行正常生理角色的制剂(即，他们的正常功能，例如粘附至cKllunon-细胞实体(cKllunon-cellular entities)、聚集、因子的释放，如生长因子)等。
“质子泵抑制剂”是指可逆或不可逆地阻断胃酸分泌的任何化合物，通过抑制在胃壁细胞表面分泌的H+/K+-ATP酶酵素系统。
“类固醇消炎药(NSAID)”是指非甾体(nonsteroidal)抗炎化合物或一非甾体抗炎药。类固醇消炎药抑制环氧化酶(cyclooxygenase)，该酶负责前列腺素及特定内分泌物(autocoid)抑制剂的生物合成，包括环氧化酶的各同工酶(isozymes)抑制剂(包括但不限于环氧化酶-1和-2)，并作为环氧化酶抑制剂和脂肪氧化酶两者的抑制剂。
“环氧化酶-2(COX-2)选择性抑制剂”是指一种化合物，选择性地抑制COX-2超过环氧化酶-1。在一实施例中，于人类全血COX-2的分析中(描述于Brideau等人，lnflamm Res.，45：68-74(1996))，该化合物的环氧化酶-2的IC50约低于2μM且环氧化酶-1的IC50约大于5μM，该化合物并具有环氧化酶-2抑制超过环氧化酶-1抑制的选择性比例至少为10，优选为至少40。在另一实施例中，该化合物的环氧化酶-1的IC50约大于1μM，优选为大于20μM。该化合物也能抑制脂肪氧化酶。此种选择性可能表示其具有降低共同NSAT引起的副作用发病的能力。
“病患”是指动物，优选为哺乳动物，更优选为人类，包括男性和女性，儿童和成人。
“治疗有效量”是指化合物的量及/或组成物的量是有效实现其预期的目的。
“透皮(Transdermal)”是指一化合物的传递是通过皮肤进入血流。
“透粘膜(Transmucosal)”是指一化合物的传递是通过粘膜组织进入血流。
“促透作用(Penetration enhancement)”或“渗透增强”是意味着皮肤或粘膜组织对于一选定的药理活性化合物增加渗透性(permeability)，使得该化合物通过皮肤或粘膜组织的渗透率增加。
“载体”或“运载体(vehicles)”是指适用于化合物给予的载体材料，包括本发明技术领域任何已知的材料，例如，任何液体，凝胶，溶剂，液体稀释液，增溶剂等，其为无毒且不与任何组成物的组分以一有害的方式相互作用。
“缓释(Sustained release)”是指一个治疗活性化合物及/或组成物的释放，使得血液含治疗活性化合物的程度都保持在一个理想治疗范围内超过一段时间。缓释配方可使用任何熟悉本领域的人员已知的一般方法制备，以获得所欲释放特性。
“一氧化氮加合物(adduct)”或“NO加合物”是指化合物和官能团在生理条件下，可以捐出、释放及/或直接或间接转移一氧化氮的三个氧化还原形式(NO+、NO-、NO·)中任一个，如此一氧化氮种类的生物活性表现在预定作用部位。
“一氧化氮释放型”或“一氧化氮供体型”是意指捐出、释放及/或直接或间接转移一氧化氮的三个氧化还原形式(NO+、NO-、NO·)中任一个的方法，如此一氧化氮种类的生物活性表现在预定作用部位。
“一氧化氮供体”或“NO供体”是指化合物会捐出，释放及/或直接或间接转移一氧化氮种类，及/或刺激体内内源性产生一氧化氮或内皮源性舒张因子(EDRF)及/或在体内提高一氧化氮或EDRF的内源性水平，及/或被氧化以产生一氧化氮，及/或作为一氧化氮合成酶的底物及/或为细胞色素P450(cytochrome P450)。“NO供体”还包括化合物为L-精氨酸的前体(precursors)、精氨酸酶抑制剂和一氧化氮介质(mediators)。
“杂环一氧化氮供体”是指三取代五元环(trisubstituted 5-membered ring)其包含两个或三个氮原子和至少一个氧原子。该杂环一氧化氮供体经由杂环分解后，有能力捐出及/或释放一氧化氮种类。示范的杂环一氧化氮供体包括恶三唑-5-酮类(oxatriazol-5-ones)、恶三唑-5-亚胺类、斯德酮亚胺类(sydnonimines)、氧化呋咱(furoxans)等。
“烷基”以此处所定义是意指一低级烷基团，一取代性低级烷基团，一卤烷基团，一羟基团，一烯基团，一取代性烯基团，一炔基团，一桥接环烷基团，一环烷基团或一杂环。一烷基团可能还包括一个或多个基种类(radical species)，例如一环烷基烷基团(cycloalkylalkyl group)或一异环基团(heterocyclicallyl group)。
“低级烷基”是意指一支链或直链无环烷基团，包含1至约10个碳原子(优选是1个至约8个碳原子，更优选是1至约6个碳原子)。低级烷基群组例如包括甲基，乙基，n-丙基，异丙基，n-丁酯，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，新戊二醇(neopentyl)，异戊基，己基，辛基等。
“取代性低级烷基”是意指此处定义一较低的烷基团，其中一个或多个氢原子被一个或多个R100基团取代，其中每个R100各自于此处定义为一羟基，一酯，一酰胺基(amidyl)，一羰基，一羧基，一甲酰氨基(carboxamido)，一卤基，一氰基，一硝酸盐或一氨基团。
“卤烷基”是意指此处定义一较低烷基团，一烯基团，一炔基团，一桥接环烷基团，一环烷基团或一杂环，并附加一个或多个卤素。卤烷基团例如包括三氟甲基，氯甲基(chloromethyl)，2-溴化丁基(2-bromobutyl)、1-溴-2-氯戊基等。
“烯基”是指一支链或直链的C2-C10烃(优选是C2-C8Ce烃，更优选是C2-C6烃)，其可包括一个或更多的碳-碳双键。烯基团例如包括丙烯基(propylenyl)，丁烯-1-基(buten-1-yl)，异丁基(isobutenyl)，戊烯-1-基(penten-1-yl)，2，2-甲基丁醛-1-基，3-甲基丁烯-1-基(3-methylbuten-1-yl)，己烷-1-基，庚烯-1-基，辛烯-1-基等。
“低级烯基”是意指一支链或直链的C2-C4烃，其可以包括一个或两个碳-碳双键。
“取代性烯基”是指一支链或直链的C2-C10烃(优选是C2-C8；烃，更优选是C2-C6烃)，其可以包括一个或更多的碳-碳双键，其中一个或多个氢原子被一个或多个R100基团取代，其中每个R100各自于此处定义为一羟基，一氧代基(oxo)，一羧基，一甲酰氨基(carboxamido)，一卤基，一氰基或一氨基团(amino group)。
“炔基“是指一不饱和无环的C2-C10至-烃(优选是C2-C8烃，更优选是C2-C6烃)，其可以包括一个或多个碳-碳三键。炔基团例如包括乙炔基，丙炔基，丁炔-1-基，-丁炔-2-基，戊基-1-基，戊基-2-基，3-甲基丁炔-1-基(3-methylbutyn-1-yl)，己基-1-基(hexyl-1-yl)，己基-2-基，己基-3-基，3，3二甲基丁炔-1-基(3，3-dimethyl-butyn-1-yl)等。
“桥接环烷基团”是指两个或更多的环烷基团，杂环基团，或两者通过相邻或不相邻原子融合而成的结合。桥接环烷基团可以为未取代或被取代一个，两个或三个的取代基(substituents)各选自烷基，烷氧基，氨基，烷氨基，二烷氨基，羟基，卤基，羧基，烷基羧酸(alkylcarboxylic acid)，芳基(aryl)，酰胺基(amidyl)，酯，烷基羧酸酯，甲酰氨基(carboxamido)，烷基甲酰氨基，氧代基羰基和硝基。桥接环烷基团例如包括金刚烷(adamantly)，十溴氢萘基(decahydronapthyl)，喹宁环基(quinuclidyl)，2，6-双氧杂二环(3，3，0)辛烷(2，6-dioxabicyclo(3，3，0)octane)，7-氧杂双环(2，2，1)庚基，8-氮杂双环(3，2，1)辛-2-己烯(8-azabicyclo(3，2，1)oct-2-enyl)等。
“环烷基”是指一饱和或不饱和环状烃，包括3至约10个碳原子。环烷基团可未取代或被取代一个，两个或三个取代基各选自烷基，烷氧基，氨基，烷氨基，二烷氨基，芳氨基，二芳氨基(diarylamino)，烷基芳氨基(alkylarylamino)，芳基(aryl)，酰胺基，酯，羟基，卤基，羧基，烷基羧酸，烷基羧酸酯，甲酰氨基，烷基甲酰氨基，丁辛氧代基，烷基亚硫酰基(alkylsulfinyl)，和硝基。环烷基团例如包括环丙烷基，环丁烷基，环戊烷基，环己烷基，环己烯基，环庚-1，3-二苯基(cyclohepta-1，3-dienyl)等。
“杂环或基团”意指一饱和或不饱和环状基团拥有约2至约10个碳原子(优选约4至6个碳原子)，其中1到4个碳原子是被一个或多个氮原子，氧原子及/或硫原子所取代。硫也许为硫代基(thio)，亚硫酰基或磺酰氧化状态。杂环或基团可以与一芳烃基团融合。杂环组可为未取代或被取代一个，两个或三个取代基各选自烷基，烷氧基，氨基，烷基硫代基(alkylthio)，芳氧基，芳硫代基(arylthio)，芳烷基(arylalkyl)，羟基，羰基氧代基，硫醛基(thial)，卤基，羧基，羧酸酯，烷基羧酸，烷基羧酸酯，芳基，芳基羧酸，芳基羧酸酯(arylcarboxylic ester)，酰胺基，酯，烷基羰基(alkylcarbonyl)，芳基羰基(arylcarbonyl)，烷基亚硫酰基，甲酰氨基，烷基甲酰氨基，磺酸，磺酸酯，磺酰氨基和硝基。杂环基团例如包括吡咯，呋喃，噻吩，3-吡咯烷基，4，5，6-三氢-2H-吡喃基(3-pyrroliny，4，5，6-trihydro-2H-pyranyl)，吡啶，1，4-二氢吡啶(1，4-dihydropyridinyl)，吡唑，三唑，嘧啶，哒嗪基(pyridazinyl)，恶唑(oxazolyl)，噻唑，咪唑，吲哚，噻吩，呋喃(furanyl)，四氢呋喃(tetrahydrofuranyl)，四唑，吡咯烷基，吡咯茚基(pyrrolindinyl)，恶唑茚基1，3-二氧戊环(oxazolindinyl 1，3-dioxolanyl)，咪唑啉基(imidazolinyl)，咪唑茚基(imidazolindinyl)，吡唑啉基(pyrazolinyl)，吡唑烷基(pyrazolidinyl)，异恶唑基(isoxazolyl)，异噻唑基(isothiazolyl)，1，2，3-恶二唑(1，2，3-oxadiazolyl)，1，2，3-三唑，1，3，4-噻二唑(1，3，4-thiadiazolyl)，2H-吡喃基(2H-pyranyl)，4H-吡喃基，哌啶，1，4-氧杂环己基(1，4-dioxanyl)，吗啉(morpholinyl)，1，4-二噻烷基，硫代吗啉(thiomorpholinyl)，吡嗪基(pyrazinyl)，哌嗪，1，3，5-三嗪基(1，3，5-triazinyl)，1，3，5-三噻烷基(1，3，5-trithianyl)，苯并(二)噻吩(benzo(b)thiophenyl)，苯并咪唑，苯并噻唑基(benzothiazolinyl)，喹啉，2，6-双氧杂二环(3，3，0)辛烷等。
“杂环化合物”是指单-和多环化合物，包括至少一芳基或杂环。
“芳基”是指单环，双环，碳环或杂环系统，包括一个或两个芳香环。芳基团例如包括苯基，吡啶，萘基(napthyl)，喹宁(quinoyl)，四氢萘基(tetrahydronaphthyl)，呋喃，二氢茚基(indanyl)，茚基(indenyl)，indoyl等。芳基团(包括双环芳基团)可为未取代或被取代一个，两个或三个取代基各选自烷基，烷氧基，烷硫基，氨基，烷氨基(alkylamino)，二烷氨基，芳氨基，二芳氨基，烷基芳氨基，卤基，氰基，烷基亚硫酰基，羟基，羧基，羧酸酯，烷基羧酸，烷基羧酸酯，芳基，芳基羧酸，芳基羧酸酯，烷基羰基，芳基羰基，酰胺基，酯，甲酰氨基，烷基甲酰氨基，氨甲酰基(carbomyl)，磺酸，磺酸酯，磺酰氨基和硝基。取代性芳基团例如包括四氟苯基(tetrafluorophenyl)，五氟苯基，磺胺类，烷基磺酰基(alkylsulfonyl)，芳基磺酰基(arylsulfonyl)等。
“环烯烃(cycloalkenyl)”是意味着不饱和环状的C2-C10烃(优选是C2-C8烃，更优选是C2-C6烃)，其可以包括一个或多个碳-碳三键。
“烷基芳基(alkylaryl)”此处定义是指一烷基，于其附加一芳基团。烷基芳基团例如包括苯烷基苄基，苯乙基(phenylethyl)，羟基苄基(hydroxy benzyl)，氟苄基(fluorobenzyl)，氟苯乙基(fluorophenylethyl)等。
“芳烷基(arylalkyl)”此处定义是指一芳基自由基，附加到一烷基alkyl自由基。芳烷基团例如包括苯苄基，苯乙基，4-羟基苄基(4-hydroxybenzyl)，3-氟苄基，2-氟苯乙基等。
“芳烯基(arylalkenyl)”此处定义是指一芳基，附加到一烯基自由基。芳烯基团例如包括苯乙烯基(styryl)，丙烯基苯基(propenylphenyl)等。
“环烷基烷基(cycloalkylalkyl)”此处定义是指一环烷基自由基，附加到一烷基自由基。
“环烷基烷氧基(cycloalkylalkoxy)”此处定义是意指一环烷基自由基，附加到一烷氧基(alkoxy)自由基。
“环烷基烷硫代基(cycloalkylalkylthio)”此处定义意指一环烷基自由基，附加到一烷基硫代基自由基。
“杂环烷基(heterocyclicalkyl)”此处定义是指一杂环自由基，附加到一烷基自由基
“芳杂环”此处定义是指包含一芳环的双环或三环，通过芳环上的相邻碳原子附加至一杂环上。芳杂环例如包括吲哚满(dihydroindole)，1，2，3，4-四羟基喹啉等。
“烷杂环(alkylheterocyclic ring)”此处定义是指一杂环自由基，附加到一烷基自由基。烷杂环例如包括2-甲基吡啶(2-pyridylmethyl)，1-甲基哌啶-2-酮-3-甲基(1-methylpiperidin-2-one-3-methyl)等。
“烷氧基(alkoxy)”是指R50O-，其中R50此处定义是一烷基团(优选是一低级烷基团或一卤烷基团，如此处定义)。烷氧基例如包括甲氧基，乙氧基，t-丁氧基，环戊氧基(cyclopentyloxy)，三氟甲氧基(trifluoromethoxy)等。
“芳氧基”是指R55O-，其中R55此处定义是一芳基团。芳氧基团例如包括萘氧基(napthyloxy)，喹宁氧基(quinolyloxy)，异喹呏氧基(isoquinolizinyloxy)等。
“烷硫基”是意指R50S-，其中R50此处定义是一烷基团。
“低级烷硫基”此处定义是指一个较低级的烷基团，附加至一硫代基团。
“芳烷氧基(arylalkoxy)”或“烷氧芳基(alkoxyaryl)”此处定义意味着一烷氧基团，于其附加一芳基团。芳烷氧基团例如包括苄氧基(benzyloxy)，苯乙氧基(phenylethoxy)，氯苯乙氧基(chlorophenylethoxy)等。
“芳烷基硫代基(arylalklythio)”此处定义意味着一硫基团，于其附加一芳基团。芳烷基硫代基团例如包括苄硫代基(benzylthio)，苯乙基硫代基(phenylethylthio)，氯苯乙基硫代基(chlorophenylethylthio)等。
“芳烷基硫代烷基(arylalklythioalkyl)”此处定义意味着一芳基烷硫代基团，于其附加一烷基。芳烷基硫代烷基团例如包括苄基硫代甲基(benzylthiomethyl)，苯乙基硫代甲基(phenylethylthiomethyl)，氟苯乙基硫代乙基(chlorophenylethylthioethyl)等。
“烷基硫代烷基(alkylthioalkyl)”此处定义意味着一烷基硫代基团，于其附加一烷基。烷基硫代烷基团例如包括烯丙基硫代甲基(allylthiomethyl)，乙基硫代甲基(ethylthiomethyl)，三氟乙基硫代甲基(trifluoroethylthiomethyl)等。
“烷氧基烷基(alkoxyalkyl)”此处定义意味着一烷氧基团，附加至一烷基团。烷氧基烷基团例如包括甲氧基甲基，甲氧基乙基(methoxyethyl)，异丙氧基甲基(isopropoxymethyl)等。
“烷氧卤烷基(alkoxyhaloalkyl)”此处定义意味着一烷氧基团，附加至卤烷基团。烷氧卤烷基团例如包括4-甲氧基-2-氯化丁基等。
“环烷氧基(cycloalkoxy)”是意指R54O-，其中R54此处定义是一环烷基或一桥接环烷基团。环烷氧基团例如包括环戊丙基，环戊氧基，环己氧基等。
“环烷硫代基(cycloalkylthio)”是意指R54S，其中R54此处定义是一环烷基或一桥接环烷基团。环烷硫代基团例如包括环丙基硫代基(cyclopropylthio)，环戊基硫代基，环己基硫代基等。
“卤烷氧基(haloalkoxy)”此处定义意味着一烷氧基团，其中烷氧基上的一个或多个氢原子被卤素取代。
卤烷氧基团例如包括1，1，1-三氯乙氧基(1，1，1-trichloroethoxy)，2-溴丁氧基(2-bromobutoxy)等。
“羟基(hydroxy)”是指-OH。
“氧(Oxy)”是指-O-。
“氧代基(Oxo)”是指＝O。
“草酸(oxylate)”是意指-O-R77 +，其中R77是一有机或无机阳离子。
“硫醇”是意指-SH。
“硫”是意指-S-。
“肟(oxime)”是意指＝N-OR81，其中R81是氢，烷基团，芳基团，烷基磺酰基团，芳基磺酰基团，羧酸酯，烷基羰基团，芳基羰基团，甲酰氨基团，烷氧基烷基团或烷氧基芳基团。
“腙(hydrazone)”是意指＝N-N(R81)(R′81)，其中R′81此处定义是各选自R81，和R81。
“肼(hydrazino)”是意指H2N-N(H)-。
“有机阳离子”是指一带正电的有机离子。有机阳离子例如包括烷基取代性铵离子(ammonium cations)等。
“无机阳离子”是指一带正电的金属离子。无机阳离子例如包括化学第1族的金属离子，例如，钠，钾，镁，钙等。
“羟基(hydroxyalkyl)”此处定义是指一羟基团，附加至一烷基。
“硝酸盐(nitrate)”是意指-O-NO2。
“亚硝酸盐(nitrite)”是意指-O-NO。
“硫代硝酸盐(thionitrate)”是意指-S-NO2。
“硫代亚硝酸盐(thionitrite)”和“亚硝基硫(nitrosothiol)”是意指-S-NO。
“硝基(nitro)”是指-NO2基团。且“硝基化(nitrosated)”是指化合物内已被其取代。
“亚硝基(nitroso)”是指-NO基团和“亚硝基化(nitrosylated)”是指化合物内已被其取代。
“腈(nitrile)”和“氰”是意指-CN。
“卤素(halogen)”或“halo”是意指碘(I)，溴(Br)，氯(Cl)，及/或氟(F)。
“氨基(amino)”是指-NH2，此处定义是烷氨基团，二烷氨基团，芳氨基团，二芳氨基团，烷基芳氨基团或一杂环。
“烷氨基”此处定义是指R50NH-，其中R50是一烷基团。烷基团例如包括甲基氨基，乙基氨基，丁基氨基，环己胺环己基氨基等。
“芳氨基”是意指R55NH-，其中R55此处定义是一芳基团。
“二烷氨基”是意指R52R53N-，其中R52和R53此处定义是各为一烷基团。二烷氨基团例如包括二甲基氨基(dimethylamino)，二乙基氨基(diethylamino)，甲基炔丙基氨基(methyl propargylamino)等。
“二芳氨基(diarylamino)”是意指R55R60N-，其中R55和R60此处定义各为一芳基团。
“烷基芳氨基(alkylarylamino)或芳基烷氨基(arylalkylamino)”是意指R52R55N-，其中R52此处定义是一烷基团，且R55此处定义是一芳基团。
“烷芳基烷氨基(alkylarylalkylamino)”是意指R52R79N-，其中R52此处定义是一烷基团，且R79此处定义是一芳烷基团。
“烷基环烷氨基(alkylcycloalkylamino)”是意指R52R80N-，其中R52此处定义是一烷基团，且R80此处定义是一环烷基团。
“氨基烷基(aminoalkyl)”此处定义是指一氨基团，烷氨基团，二烷氨基团，芳氨基团，二芳氨基团，烷基芳氨基团或一杂环，其并附加至一烷基团。氨基烃基团例如包括二甲基氨丙基(dimethylaminopropyl)，二苯氨基环戊基(diphenylaminocyclopentyl)，甲氨基甲基等。
“氨芳基(aminoaryl)”是指一芳基团于其附加一烷基团，一芳氨基团或一芳烷基氨基团。氨芳基团例如包括苯氨基(anilino)，N-甲基苯氨基(N-methylanilino)，N-苄基苯氨基(N-benzylanilino)等。
“硫代(thio)”是意指-S-。
“亚硫酰基(sulfinyl)”是意指-S(O)-。
“甲硫醛基(methanthial)”是意指-C(S)-。
“硫醛基(thial)”是意指＝S。
“磺酰基(sulfonyl)”是意指-S(O)2。
“磺酸”是意指-S(O)2OR76，其中R76此处定义为氢，有机阳离子或无机阳离子。
“烷基磺酸(alkylsulfonic acid)”此处定义是指一磺酸基团，附加至一烷基团。
“芳基磺酸(arylsulfonic acid)”此处定义是指一磺酸基团，附加至一芳基团。
“磺酸酯”是指-S(O)2OR58，其中R58此处定义是一烷基，一芳基，或一芳基杂环。
“磺酰氨基(sulfonamido)”是意指-S(O)2-N(R51)(R57)，其中R51和R57此处定义是各为一氢原子，一烷基团，一芳基团或一芳杂环，或R51和R57此处定义当合并时为一杂环，一环烷基团或一桥接环烷基团。
“烷基磺酰氨基(alkylsulfonamido)”此处定义是指一磺酰氨基团，附加至一烷基团。
“芳基磺酰氨基(arylsulfonamido)”此处定义是指一磺酰氨基团，附加至一芳基团。
“烷硫基”是意指R50S-，其中R50此处定义是一烷基(此处定义优选是一较低级烷基团)。
“芳硫代基(arylthio)”是意指R55S-，其中R55此处定义是一芳基团。
“芳基烷硫代基(arylalkylthio)”此处定义意味着一芳基团，附加至一硫基烷硫代基团。
“烷基亚硫酰基(alkylsulfinyl)”是意指R50-S(O)-，其中R50此处定义是一烷基团。
“烷基磺酰基(alkylsulfonyl)”是意指R50-S(O)2-，其中其中R50此处定义是一烷基团。
“烷基磺酰氧基(alkylsulfonyloxy)”是意指R50-S(O)2-O-，其中R50此处定义是一烷基。
“烷基亚硫酰基”是意指R55-S(O)-，其中R55此处定义是一芳基团。
“芳基磺酰基(arylsulfonyl)”，是意指R55-S(O)2-，其中R55此处定义是一芳基团。
“芳基磺酰氧基(arylsulfonyloxy)”是意指R55-S(O)2-O-，其中R55此处定义是一芳基团。
“酰胺基(amidyl)”是意指R51C(O)N(R57)-，其中R51和R57此处定义各是一氢原子，一烷基团，一芳基团或一芳基杂环。
“酯”是为了表示R51C(O)R76-，R51此处定义是一氢原子，一烷基团，一芳基团或一芳基杂环，且R76是氧或硫。
“氨基甲酰(carbamoyl)”是意指-O-C(O)N(R51)(R57)，其中R51和R57此处定义各是一氢原子，一烷基团，一芳基团或一芳基杂环，作为界定外，或R51和R57此处定义当合并时为一杂环，一环烷基团或一桥接环烷基团。
“羧基”代表-C(O)O R76，其中R76为此处定义的一氢、一有机阳离子或一无机阳离子。
“羰基”指的是-C(O)-。
“烷基羰基”指的是R52-C(O)-，其中R52为一此处定义的烷基。
“芳甲酰基”指的是R55-C(O)-，其中R55为一此处定义的芳基(aryl group)。
“芳基烷基羰基”指的是R55-R52-C(O)-，其中R55为一此处定义的芳基，R52为一此处定义的烷基。
“烷基芳基羰基”指的是R55-R52-C(O)-，其中R52为一此处定义的芳基，R55为一此处定义的烷基。
“杂环烷基羰基”指的是R78C(O)-，其中R78为一此处定义的杂环烷基。
“羧酸酯”指的是-C(O)OR58，其中R58为此处定义的一烷基、一芳基或一芳杂环。
“烷基羧酸”与“烷基羧基”指的是一此处定义的烷基附于一此处定义的羧基上。
“烷基羧酸酯”指的是一此处定义的烷基附于一此处定义的羧酸酯上。
“烷基酯”指的是一此处定义的烷基附于一此处定义的酯基上。
“芳基羧酸”指的是一此处定义的芳基附于一此处定义的羧基上。
“芳基羧酸酯”与“芳基羧基”指的是一此处定义的芳基附于一此处定义的羧酸酯基上。
“芳基酯”指的是一此处定义的芳基附于一此处定义的酯基上。
“羟基酰胺”指的是-C(O)N(R51)(R57)，其中R51与R57各为此处定义的一独立的氢原子、一烷基、一芳基或一芳杂环，或是R51与R57合并为此处定义的一杂环、一环烷基或一桥环烷基(bridged cycloalkyl group)。
“烷基羟基酰胺”指的是一此处定义的烷基附于一此处定义的羟基酰胺基上。
“芳基羟基酰胺”指的是一此处定义的芳基附于一此处定义的羟基酰胺基上。
“尿素”指的是-N(R59)-C(O)N(R51)(R57)，其中R51、R57与R59各别为此处定义的一独立的氢原子、一烷基、一芳基或一芳杂环，或，或是R51与R57合并为此处定义的一杂环、一环烷基或一桥环烷基。
“磷酰基”指的是-P(R70)(R71)(R72)，其中R70为一孤电子对，硫醛或氧代基，且R71与R72分别独立为此处定义的一共价键、一氢、一低级烷基、一烷氧基、一烷胺基、一羟基、一氧基或一芳基。
“甲硅烷基”指的是-Si(R73)(R74)(R75)，其中R73、R74及R75分别独立为此处定义的一共价键、一低级烷基、一烷氧基、一芳基或一芳基烷氧基。
于后述随图式具体详细介绍本发明，将使本发明标的的特征与优点更清楚。如所意识到的，该标的所揭露及主张能以不同的方面做调整，皆不离开该主张范围。因此，该些图式与该说明书仅视为说明性质，并不用于限制本发明，本发明的范围将于权利要求部份阐明。
具体实施方式
在实施方式中揭露(a)治疗心血管疾病；(b)治疗肾血管疾病；(c)治疗糖尿病；(d)治疗氧化应激产生的疾病；(e)治疗内皮功能障碍；(f)治疗内皮功能障碍引起的疾病；(g)治疗肝硬化；(h)治疗先兆子痫；(j)治疗骨质疏松症；(k)治疗肾病；(l)对受伤的局部缺血进行再灌注；及/或(m)保存组织、器官、器官部分及/或肢体的方法，其包含给予一病患一治疗上有效量的氨基酸酯化合物，可选择地用至少一个一氧化氮释放基团替代。该氨基酸酯化合物优选连接一或多个一氧化氮释放基团，其以医药组合物进一步包含一医药可接受载体或稀释液的形式提供。本发明该新颖化合物及新颖组成物详述如下：
在实施例中该氨基酸酯化合物包含至少一个一氧化氮释放基团，及一医药上可接受的盐类，该化合物如分子式(Ⅰ)所示：
Figure BPA00001358681800201
其中，n＝1～10；R1为一氨基酸侧链基团(D或L组态)，一修饰氨基酸侧链基团(D或L组态)，及其衍生物。
该分子式(Ⅰ)化合物优选为
Figure BPA00001358681800202
2’-硝基氧乙基2-氨基-3-丁酸甲酯。
或
Figure BPA00001358681800203
2’-硝基氧丁基2-氨基-3-丙酸甲酯。
此处多种变体的命名，其取代基按顺序被选为一“共价键”或选择为0的整数，目的为表示一单一共价键其使取代基团连接至另一基团。例如E0可表示一共价键，当E2表示(E-E)且(C(R4)(R4))2表示-C(R4)(R4)-C(R4)(R4)-。
本发明化合物具有一或多个不对称的碳原子，其可以纯光学对映体、纯非对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物、对映体的消旋混合物、非对映体的消旋混合物形式存在。可了解本发明预预期包含此类所有同分异构物与其混合物的范围。
本发明化合物具有一或多个双键，其可以单一互变异构体或互变异构体的混合物形式存在。可了解本发明预期包含此类所有互变异构体与其混合物的范围。
另一实施例中，氨基酸脂化合物包含至少一个一氧化氮释放基团，及其医药上可接受的盐类，该分子式(Ⅱ)的化合物：
Figure BPA00001358681800211
其中，n＝1～10；R1为-CH2CH3；R2为一氨基酸侧链基团(D或L组态)，一修饰后的氨基酸侧链基团(D或L组态)或其衍生物。本发明另一实施例描述该氨基酸酯化合物的代谢物包含一个一氧化氮释放基及医药上可接受的盐类。该些代谢物包含但不限于非亚硝化及/或亚硝基化衍生物，该氨基酸酯化合物的非杂环一氧化氮供体衍生物、降解产物、水解产物及其类似物包含至少一个一氧化氮释放基及其医药上可接受的盐类。
本发明另一实施例提供制造本发明新颖化合物的方法，及有益该方法的中间物。该反应适合该试剂之溶剂中进行，且使用适于产生有效转化的材料。有机合成领域中熟悉本领域的技术人员可了解该分子中存在的机能必定符合化学转化。有时例行操作者有必要判断合成步骤的顺序，所需的保护基团及去保护所需的条件。
起始材料上的取代与前述一些方法的反应所需条件可能不兼容，但对熟悉本领域的技术人员而言，选择与反应条件兼容的方法与取代基是容易的。该硫与氧保护基团的用途已知为保护硫醇与醇基团于合成过程中抑制不想要的反应著名，且许多此类保护基团为已知且已被提及，例如Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，John Wiley & Sons，纽约(1999)。
此处所述的化学反应对于本发明化合物的制备揭露最广应用。有时该反应可能不适合揭露范围中所述的每一化合物。关于化合物这方面，熟悉本领域的技术人员对此已有所了解。在所有这类情况中，该反应也可成功地施行通过熟悉本领域的技术人员皆知的常规修改，例如藉由干扰基团提供适当保护、选择性地改变为常用试剂、反应条件的例行调整或其类似方法，或此处或常规揭露的其它可应用相当于本发明化合物的制备。在所有的制备方法中，所有的起始材料为已知或由已知起始材料轻易制备的起始材料。
该氨基酸酯化合物可基于天然及修饰过氨基酸，其带有此处所示的侧链。任何氨基酸与其侧链可于多个反应部位做修饰，如碳、氨基、胺、羧基、氧代基、硫基、羟基部位以额外附加物为该领域已知。该附加物可包括(CH2)n、CH3、O(CH2)n、OCH3以及其它该领域所知的修饰。该些附加物可以例如，通过血脑障壁(当一糖苷被键结至胺基酰胺)改变吸收或其它潜在的应用。同样地，更多亲脂性的修饰，可用于透皮交互应用，该应用包括但不限于皮肤的抗老化。
天然氨基酸
Figure BPA00001358681800221
Figure BPA00001358681800231
*必需氨基酸
修饰氨基酸
该些氨基酸酯化合物经由一或多个部位如氧、硫及/或氮以熟悉本领域的技术人员现有方法将其亚硝化(nitrosated)及/或亚硝基化(nitrosylated)。例如，已知亚硝化及/或亚硝基化的方法于下列文献说明：美国专利第5380758；5859053；5703073及6297260号；以及于WO 94103421、WO 94/04484、WO 94/12463、WO 95/09831、WO 95/19952、WO 95/30641、WO 97/27749、WO 98/19672、WO 98/21193、WO 00/51988、WO 00/61604、WO 00/72838、WO 01/00563、WO 01/04082、WO 01/10814、WO 01/12584、WO 01/45703、WO 00/61541、WO 00/61537、WO 02/11707、WO 02/30866以及Oae等人，Org.Prep.Proc.Int.，15(3)：165-198(1983)，各篇皆为本发明的参考。该参考文献描述中将化合物亚硝化及/或亚硝基化的方法皆可为本领域通常知识者所应用于制备任何本发明说明书所述的亚硝化及/或亚硝基化氨基酸酯化合物。本发明的亚硝化及/或亚硝基化氨基酸酯化合物供应转化或释放一具有生物活性形式的一氧化氮(nitrogen monoxide即nitric oxide)。
一氧化氮可以三种形式存在：NO-(硝酸基)、NO·(不带电一氧化氮)与NO+(亚硝基)。NO·为一高反应性短生命期，可能对细胞具毒性的种类，此性质为关键，因NO药理上的功效取决于其释放的形式。相对于一氧化氮基(NO·)，亚硝基(NO+)不与O2或O2 -种类反应，且转化及/或释放NO+与NO-的功能也可于许多氧化还原(redox)金属存在下具抗分解的能力。因此，带电NO(带正电及/或负电)等效物的给予对于递送一生物活性NO至欲作用部位为一更有效的手段。
考虑本发明化合物的用途，例如，氨基酸酯化合物包含一氧化氮释放基团是通过一或多个部位连结，例如氧(羟基缩合)、硫及/或氮即是，可选地，用于与一氧化氮结合，该化合物释放一氧化氮或直接或间接递送或转化一具生物活性形式的一氧化氮化合物至一预期活性部位，如活体内一细胞膜上。
一氧化氮可以三种形式存在：NO-(硝酸基)、NO·(一氧化氮)与NO+(亚硝基)。NO·为一高反应性短生命期，可能对细胞具毒性的种类，此性质为关键，因NO药理上的功效取决于其释放的形式。相对于一氧化氮基(NO·)，亚硝基(NO+)不与O2或O2 -种类反应，且转化及/或释放NO+与NO-的功能也可于许多氧化还原(redox)金属存在下具抗分解的能力。。因此，带电NO(带正电及/或负电)等效物给予并不导致毒性副产品的产生或该活性一氧化氮基团的消除。
该用语“一氧化氮”包括未带电一氧化氮(NO·)及带电一氧化氮类，优选为带电一氧化氮类，如亚硝基离子(NO+)及硝酸基离子(NO-)。一氧化氮的反应形式可用气态一氧化氮提供。该一氧化氮释放、传递或转化的化合物具有F-NO结构，其中F为一个一氧化氮释放、传递或转化基团，并包括任何及所有提供一氧化氮以活跃型式至一预定作用部位为预期目的化合物。用语“NO加合物”包括任何一氧化氮释放、传递或转化的化合物，例如包括S-亚硝基硫醇、亚硝酸盐、硝酸盐、S-亚硝基巯基化合物、斯德酮亚胺、2-羟基-2-亚硝基肼(偶氮鎓二醇钠盐，NONOate)、(E)-烷基-2-((E)-异亚硝基)-5-硝基-3-六烯酰胺(FK-409)、(E)-烷基-2-((E)-异亚硝基)-5-硝基-3-己二胺、N-(4-乙基-2-(异亚硝基)-6-甲基-5-硝基-3-庚烯基)-3-吡啶甲酰胺(FR 146801)、N-亚硝胺、N-羟基亚硝胺、亚硝亚胺、二氧二氮杂环丁烯、恶三唑-5-亚胺、恶三唑-5-酮、肟、羟胺、N-羟基胍、羟基脲、benzofuroxanes、呋喃作为合成一氧化氮的内源性酶的受质。
合适的偶氮鎓二醇钠盐包含但不限于(Z-I-(N-甲基-N-(6-(N-甲基-铵基己基)氨基))二氮烯-1-ium-1，2-二醇盐(″MAHMA/NO″)、(Z)-1-(N-(3-铵基丙基)-N-(n-丙基)氨基)二氮烯-1-ium-1，2-二醇盐(″PAPA/NO″)、(Z)-1-(N-(3-氨基丙基)-N-(4-(3-氨基丙基铵)丁基)-氨基)二氮烯-1-ium-1，2-二醇盐(精胺偶氮鎓二醇钠盐或″SPER/NO″)及钠(Z)-1-(N，N-二乙基氨基)二氮烯鎓-1，2-二醇盐(二乙胺偶氮鎓二醇钠盐或″DEA/NO″)及其衍生物。偶氮鎓二醇钠盐也于下列文件叙明：美国专利第6,232,336、5,910,316及5,650,447号。该“一氧化氮加合物”可为单亚硝基、聚亚硝基、单亚硝及/或聚亚硝于自然发生或人工的不同种类，对于生物活性形式的一氧化氮提供键结部位。
合适的呋喃唑酮包括但不限于CAS 1609、C93-4759、C92-4678、S35b、CHF 2206、CHF 2363及其类似物。
合适的斯德酮亚胺类包括但不限于吗多明(N-乙氧羰基-3-吗啉代悉尼酮亚胺)，SIN-1(3-吗啉代悉尼酮亚胺)CAS 936(3-(顺-2，6-二甲基哌啶基)-N-(4-甲氧基苯甲酰基)-斯德酮亚胺，呱多明)、C87-3754(3-(顺-2，6-二甲基哌啶基)-N-斯德酮亚胺，林西多明)、C4144(3-(3，3-二甲基-1，4噻嗪烷-4-yl)斯德酮亚胺盐酸盐)、C89-4095(3-(3，3-二甲基-1，1-二羰基-1，4-噻嗪烷-4-yl)斯德酮亚胺盐酸盐及其类似物。
合适的肟类化合物包括但不限于NOR-1、NOR-3、NOR-4及其类似物。
一氧化氮加合物的群组为S-亚硝基硫醇，其为包括至少一个-S-NO基团的化合物。这些化合物包括S-亚硝基-多肽(该用词“多肽”包括不具一确定生物功能的蛋白质与聚氨基酸及其衍生物)；S-亚硝基氨基酸(包括天然与合成氨基酸及其立体异构体与外消旋混合物及其衍生物)；S-亚硝基糖；修饰与未修饰的S-亚硝基、寡核苷酸(优选为至少5个核苷酸，更优选为5-200个核苷酸)；直链或支链、饱和或未饱和、脂肪族或芳香族，取代或未取代的S-亚硝基烃；及S-亚硝基杂环化合物。S-亚硝基硫醇及其制备方法子下列檔中叙明：美国专利第5,380,758与5,703,073号、WO 97/27749、WO 98/19672与Oae等人，Org.Prep.Proc.lnt(3)：165-198(1983)，在此处为参考该檔的全部内容。
本发明另一实施例为S-亚硝基氨基酸，其亚硝基连接至含有硫的胺基酸或其衍生物的硫基团。这些化合物包括S-亚硝基-N-乙酰半胱氨酸、S-亚硝基-巯甲丙脯氨酸，S-亚硝基-N-乙酰，S-亚硝基-同型半胱氨酸，S-亚硝基-半胱氨酸，S-亚硝基-谷胱甘肽，S-亚硝基-半胱氨酰-氨基乙酸及其类似物。
合适的S-亚硝基蛋白质包括含有硫基的蛋白质(其中该一氧化氮基团附加至氨基酸或氨基酸衍生物之一至多个硫基上)，可自不同的功能类别取得，包括酶，例如组织纤维蛋白溶解酶原启动因子(TPA)及组织蛋白酶B；转运蛋白，如脂蛋白；血红素蛋白质，如血红素与血清白蛋白；以及生物保护性蛋白，例如免疫球蛋白、抗体与细胞激素。例如WO 93/09806所述的亚硝基蛋白质，在此处为参考该檔的全部内容。
例如包括聚亚硝基白蛋白，其中该蛋白质中一或多个硫基或其它亲核中心已被修饰。
其它适合的S-亚硝基硫醇的举例包括：
(i)HS(C(Re)(Rf))mSNO；
(ii)ONS(C(Re)(Rf))mRe；或
(iii)H2N-CH(CO2H)-(CH2)m-C(O)NH-CH(CE2NO)-C(O)NH-CH2-CO2H；
其中m为2～20间的整数。
Re及Rf各别独立为一氢、一烷基、一环烷氧基、一卤素、一羟基、一羟、一烷氧烷基、一芳杂环、一烷基芳香基、一烷基环烷基、一烷基杂环、一环烷基烷基、一环烷硫基、一芳烷硫基、一烷基芳基硫碱镝、一烷基巯基烷基、一环烯基、一杂环烷基、一烷氧基、一卤烷氧基、一氨基、一烷胺基、一二烷氨基、一芳氨基、一二芳基氨基、一烷基芳基氨基、一卤烷基烷氧基、一磺酸、一磺酸酯、一烷基磺酸、一芳基磺酸、一芳基烷氧基、一硫基、一芳硫代基、一氰基、一胺烷基、一氨基芳基、一芳基、一芳基烷基、一烷基芳基、一甲酰胺基、一烷基甲酰胺基、一芳基甲酰胺基、一酰胺基、一羧基、一胺甲酰基、一烷基羧酸、一芳基羧酸。
R1为一氢、一烷基、一芳基、一烷基羧酸、一芳基羧酸、一烷基羧酸酯、一芳基羧酸酯、一烷基甲酰胺基、一芳基甲酰胺基、一烷基芳香基、一烷基亚硫酰基、一烷基磺酰、一烷基磺酰氧基、一芳基亚硫酰基、一芳基磺酰、芳基磺酰氧基、一磺酰基、一甲酰胺基、一羧酸酯、一胺烷基、一氨基酸元-CH2-C((U3)66-V3)(Re(Rf)、一键至一相邻原子以和该原子产生双键、-(N2O2-)-M1+，其中M1+为一有机或无机阳离子。
有些情况下Re与Rf为一个杂环，或是R3与Rf合并为一个杂环，然后R1可以在任何一个取代基取代氮，该被取代基包含在此定义的R+基团。
亚硝基硫醇可以多种不同方法合成制备。通常来说，先制造硫醇前导物，然后藉由具有NaNO2的硫醇基团的亚硝化，于产生S-亚硝基衍生物的酸性条件下(pH值约2.5)，转化为S-亚硝基硫醇衍生物。制造酸性环境所使用的酸包括硫酸，醋酸和盐酸。该硫醇前导物也可藉由与一有机亚硝酸盐如叔丁基亚硝酸盐，或一亚硝酸基盐如亚硝酸四氟硼酸于惰性溶剂中反应而被亚硝基化。
本发明所使用的一氧化氮加合物的另一群组，其中该一氧化氮加合物为一提供、转化或释放一氧化氮，包括的化合物包含至少一个ON-O-或ON-N-基团。该化合物包括至少一个ON-O-或ON-N-基团优选为ON-O-或ON-N-多肽(该用词”多肽”包括不具一确定生物功能的蛋白质与聚氨基酸及其衍生物)；ON-O-或ON-N-氨基酸(包括天然及合成氨基酸及其立体异构体与外消旋混合物)；ON-O-或ON-N-糖；ON-O-或ON-N-修饰或未修饰的寡核酸(包含至少5个核苷酸，优选为5-200个核苷酸)；ON-O-或ON-N-直链或支链、饱和或不饱和、脂肪族或芳香族，取代或未取代的碳氢化合物；及ON-O-、ON-N-或ON-C-杂环族化合物。优选化合物的示例包含至少一个ON-O-或ON-N-基团包括丁基亚硝酸盐、亚硝酸异丁酯、叔丁基亚硝酸盐、亚硝酸异戊酯，亚硝酸异戊酯、N-亚硝胺、N-亚硝氨、N-亚硝基脲、N-亚硝基胍、N-亚硝基氨基甲酸酯、N-酰基-N-亚硝基化合物(如N-甲基-N-亚硝基脲)；N-羟基-N-亚硝胺、铜铁灵、阿拉诺新、制多巴素、1，3-双取代亚硝亚胺基苯并咪唑、1，3，4-噻二唑-2-亚硝胺、苯并噻唑-2(3H)-亚硝胺、噻唑-2-亚硝胺、低聚亚硝基亚胺类、3-烷基-氮-亚硝基-亚胺类、2H-1，3，4-噻二嗪亚硝胺。
本发明所使用的一氧化氮加合物的另一群组包括提供、转化或释放一氧化氮的硝酸盐，例如包含至少一个O2N-O-或O2N-N-或O2N-S-基团的化合物，优选为O2N-O-、O2N-N-或O2N-S-多肽(该用词”多肽”包括不具一确定生物功能的蛋白质与聚氨基酸及其衍生物)；O2N-O-、O2N-N-或O2N-S-氨基酸(包括天然及合成氨基酸及其立体异构体与外消旋混合物)；O2N-O-、O2N-N-或O2N-S-糖；O2N-O-、O2N-N-或O2N-S-修饰或未修饰的寡核酸(包含至少5个核苷酸，优选为5-200个核苷酸)；O2N-O-、O2N-N-或O2N-S-直链或支链、饱和或不饱和、脂肪族或芳香族，取代或未取代的碳氢化合物；及O2N-O-、O2N-N-或O2N-S-杂环族化合物。优选化合物的示例包含至少一个O2N-O-、O2N-N-或O2N-S-基团包括硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯、氯硝甘油、丁四硝酯、甘露六硝酯、硝化甘油、四硝酸戊四醇酯、三硝季戊四醇，丙帕硝酯与具有含有硫醇基的胺基酸的硝酸酯例如SPM 3672，SPM 5185，SPM 5186以及以下文献的揭露：美国专利第5,284,872、5,428,061、5,661，129、5,807,847以及5,883,122号，和WO 97/46521、WO 00/54756以及WO 03/013432。
一氧化氮加合物的另一群组为氮-氧代基-氮-亚硝胺，其提供、转化或释放一氧化氮，并可由以下通式代表：
R1”R2”N-N(O-M+)-NO
其中R1”与R2”分别独立为一多肽、一氨基酸、一糖、一修饰或未修饰寡核苷酸、一直链或分枝、饱和或未饱和、脂肪族或芳香族，取代或未取代的碳氢化合物，或一杂环基团，且其中M1 +为一有机或无机阳离子，例如一以烷基取代的阳离子或化学第1族金属阳离子
发明还关于一化合物，其刺激内源性一氧化氮化合物或在体内提升内源性内皮源性舒张因子(EDRF)的水平，或氧化产生一氧化氮及/或作为一氧化氮合成酶的受质及/或细胞色素p450。
前述化合物包括，例如，L-精氨酸、L-高精氨酸以及N-羟基-L-精氨酸、N-羟基-L-高精氨酸、N-羟基胍、N-羟基喷他脒，并包括其亚硝化及/或亚硝基化类似物(例如亚硝化L-精氨酸、亚硝基化L-精氨酸、亚硝化N-羟基-L-精氨酸、亚硝基化N-羟基-L-精氨酸、亚硝化及亚硝基化L-高精氨酸)、N-羟基胍化合物、偕胺肟、酮肟、醛肟化合物，其可于体内被氧化以制造一氧化氮。化合物可为细胞色素P450的受质，包括例如亚胺(苄胺基)甲基羟基I胺、亚胺(((4-甲基苯基)甲基)氨)甲基羟胺、亚胺(((4-甲氧苯基)甲基)氨基)甲基羟胺、亚胺(((4-(三氟甲基)苯基)甲基)氨基)甲基羟胺、亚胺(((4-硝基苯)甲基)氨基)甲基羟胺、(丁基氨基)亚胺甲基羟胺、亚胺(丙基氨基)甲基羟胺、亚胺(戊基氨基)甲基羟胺、亚胺(氨基丙基)甲基羟胺、亚胺((甲基乙基)氨基)甲基羟胺、(环丙氨基)亚胺甲基羟胺、亚胺-2-1，2，3，4-四氢异喹啉甲基羟胺、亚胺(1-甲基(2-1，2，3，4-四氢异喹啉))甲基羟胺、(1，3-乙烷(2-1，2，3，4-四氢异喹啉))亚胺甲基羟胺、(((4-氯苯基)甲基)氨基)亚胺甲基羟胺、((4-氯苯基)氨基)亚胺甲基羟胺、(4-氯苯基)(羟亚胺)甲基胺，以及1-(4-氯苯基)-1-(羟基亚胺)乙烷及其类似物、L-精氨酸的前驱物及/或生理上可接受的盐类，包括例如瓜氨酸、鸟氨酸、谷胺酰胺、赖氨酸、包含至少一种上述氨基酸的多肽、精氨酸酶抑制剂(例如：N-羟基-L-精氨酸以及2(S)-氨基-6-硼己烷酸)、一氧化氮媒介物及/或生理上可接受的盐类，包括例如氨基酸、氨基酸前驱物、具4个以上碳原子的α-酮酸、具4个以上碳原子的α-酮酸的前驱物(如所WO 03/017996揭露)、以及一氧化氮合成酶的受质、细胞激素、腺苷，缓激肽、钙网蛋白、比沙可啶与酚酞。EDRF为一种由内皮细胞分泌的血管舒张因子，并已确认为一氧化氮(NO)或一密切相关的衍生物(Palmer等人，Nature，327：524-526(1987)；lgnarro等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，84：9265-9269(1987))。
本发明也基于该化合物与本发明组成物可配合其它治疗试剂，做为协同治疗、部分或完全代替其它治疗试剂的用途，例如醛固酮拮抗剂、α-肾上腺素受体拮抗剂、血管紧张素Ⅱ拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、抗糖尿病药化合物、降血脂的化合物、抗氧化剂、抗血栓及血管舒张化合物(β-肾上腺素拮抗剂、钙通道阻断剂、毛地黄、利尿剂、内皮素拮抗剂、嗪化合物、H2受体拮抗剂、中性内肽酶抑制剂、非甾体抗炎化合物(NSAIDs)、磷酸二酯酶抑制剂、钾通道阻断剂、血小板还原剂、质子帮浦抑制剂、肾素抑制剂、选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂，及其两种或两种以上的组合。该治疗试剂可选地被亚硝化及/或亚硝基化及/或含有至少一个杂环一氧化氮供体群组。
合适的醛固酮拮抗剂包含但不限于坎利酮、坎利酸钾、屈螺酮、螺旋内酯固醇、依普利酮(INSPRA)、法倔唑、孕甾-4-烯-7，21-二羧酸，9，11-环氧-17-羟基-3-羰基，γ-内酯，甲基酯，(7α，11α，17β)-，孕甾-4-烯-7，21-二羧酸，9，11-环氧-17-羟基-3-羰基-二甲基酯，(7α，11α17β)-，3′H-环丙(6，7)孕甾-4，6-二烯-21-羧酸，9，11-环氧-6，7-二氢-17-羟基-3-羰基-，y-内酯，(6β，7β，11α，17β)-，孕甾-4-烯-7，21-二羧酸，9，11-环氧-17-羟基-3-羰基-，7-(I-甲基乙基)酯，磷酸二氢钾盐，(7α，11α17β)-，孕甾-4-烯-7，21-二羧酸，9，11，-环氧-17-羟基-3-羰基-，7-甲基酯，磷酸二氢钾盐，(7α，11α17β)-，3′H-环丙(6，7)孕甾-1，4，6-三烯-21-羧酸，9，11-环氧-6，7-二氢-17-羟基-3-羰基-，γ-内酯，(6β，7β，11α)-，3′H-环丙(6，7)孕甾-4，6-二烯-21-羧酸，9，11-环氧-6，7-二氢-17-羟基-3-羰基-，甲基酯，(6β，7β，11α，17β)-，31H-环丙(6，7)孕甾-4，6-二烯-21-羧酸，9，11-环氧-6，7-二氢-17-羟基-3-羰基-，磷酸二氢钾盐，(6β，7β，11α，17β)-，3′H-环丙(6，7)孕甾-1，4，6-三烯-21-羧酸，9，11-环氧-6，7-二氢-17-羟基-3-羰基-，γ-内酯，(6β，7β，11α，17β)-，孕甾-4-烯-7，21-磷酸二氢钾盐，9，11-环氧-17-羟基-3-羰基-，γ-内酯，乙酯，(7α，11α，17β)-，孕甾-4-烯-7，21-二羧酸，9，11-环氧-17-羟基-3-羰基-，γ-内酯，1-甲基乙基酯，(7α，11α，17β)-，RU-28318，及其类似物。
合适的醛固酮拮抗剂于下列文件中有更完整的描述，如Goodman and Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics(第9版)，McGraw-Hill，1995；及Merck Index on CD-ROM，第13版；以及于科学与技术信息网(STN)的医药档案及注册档案。
在某些实施例中，该醛固酮拮抗剂为依普利酮或螺旋内酯固醇是(一保钾利尿剂，作用似一醛固酮拮抗剂)。在依普利酮更具体的实施例中，其给予剂量每天约为25毫克至300毫克，用作单一剂量或是多剂量(multiple dose)；螺旋内酯固醇的给予剂量每天约为25毫克至150毫克，用作单一剂量或是多剂量。
合适的α-肾上腺素受体拮抗剂包括但不限于酚妥拉明、妥拉唑啉、咪唑克生、德格列哚、RX 821002、BRL 44408、BRL 44409、BAM 1303、拉贝洛尔、艾芬地尔、萝芙素、柯楠次碱、萝巴新、四氢鸭脚木碱、载脂蛋白育亨宾、阿枯米精、β-育亨宾、育亨醇、育亨宾、伪育亨宾、磊晶-3α-育亨宾、10-羟基-育亨宾、11-羟基-育亨宾、坦索罗辛、benoxathian、阿替美唑、BE 2254、WB 4101、HU-723、替地沙米、米氮平、司普替林、瑞波西汀、地来夸明、萘呱地尔、沙特力农、SL 89.0591、ARC 239、乌拉地尔、5-甲基乌拉地尔、monatepi、氟哌啶醇、吲哚胺、SB 216469、莫西赛利、曲唑酮、盐酸达呱拉唑、依法克生、雷科尔达蒂15/2739、SNAP 1069、SNAP 5089、SNAP 5272、RS 17053、SL 89.0591、KMD 3213、螺旋哌丁苯、AH 11110A、氯乙基可乐定、BMY 7378、尼古地平及其类似物。
合适的α-肾上腺素受体拮抗剂于下列文件中有更完整的描述，如Goodman and Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics(第9版)，McGraw-Hill，1995；与Merck Index on CD-ROM，Thirteenth Edition；以及于科学与技术信息网(STN)的医药档案及注册档案。
合适的血管紧张素II拮抗剂包括但不限于血管紧张素、阿比沙坦、坎地沙坦、坎地沙坦酯、依利沙坦、恩布沙坦、伊诺沙坦、依普罗沙坦、芬沙坦、福拉沙坦、甘胺酰沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、米法沙坦、沙坦酯、利匹沙坦、普拉沙坦、沙普立沙坦、肌丙胺素、沙美辛、他索沙坦、替米沙坦、缬沙坦、祖拉沙坦、3-(2′(四氮唑-5-基)1，1′-联苯-4-基)甲基-5，7二甲基-2-乙基-3H-咪唑(4，5-b)吡啶、血管紧缩素II的抗体、A-81282、A-81988、BAY 106734、BIBR-363、BIBS-39、BIBS-222、BMS-180560、BMS-184698、BMS-346567、CGP-38560A、CGP42112A、CGP-48369，CGP-49870，CGP-63170，CI-996，CP-148130，CL-329167、CV-11194、DA-2079、DE-3489、DMP-811、DuP-167、DuP-532、DuP-753、E-1477、E-4177、E-4188、EMD-66397、EMD-666R4、EMD-73495、EMD-66684、EXP-063、EXP-929、EXP-3174、EXP-6155、EXP-6803、EXP-7711、EXP-9270、EXP-9954/FK-739、FRI  153332、GA-0050、GA-0056、HN-65021、HOE-720、HR-720、ICI-D6888、ICI-D7155、ICI-D8731、KRI-1177、KT3-671、KT-3579、KW-3433、L-158809、L-158978、L-159282、L-159689、L-159874、L-161177、L-162154、L-162234、L-162441、L-163007、L-163017、LF-70156、LRB-057、LRB-081、LRB-087、LY-235656、LY-266099、LY-285434、LY-301875、LY-302289、LY-315995、ME-3221、MK-954、PD-123177；PD-123319、PD-126055、PD-150304、RG-13647、RWJ-38970、RWJ-46458、S-8307、S-8308、SC-51757、SC-54629、SC-52458、SC-52459、SK 1080、Sou910102、SR-47436、TAK-536、UP-2696、U-96849、U-97018、UK-77778、UP-275-22、WAY-126227、WK-1260、WK-1360、WK-1492、WY126227、YH-1498、YM-358、YM-31472、X-6803、XH-148、XR-510、ZD-6888、ZD-7155、ZD-8731、ZD 8131、下列ACS注册号的化合物：124750-92-1、133240-46-7、135070-05-2、139958-16-0、145160-84-5、147403-03-0、153806-29-2、439904-54-8P、439904-55-9P、439904-56-OP、439904-57-1P、439904-58-2P、155918-60-8P、155918-61-9P、272438-16-1P、272446-75-OP、223926-77-OP、169281-89-4、439904-65-IP、165113-01-9P、165113-02-OP、165113-03-1P、165113-03-2P、165113-05-3P、165113-06-4P、165113-07-SP、165113-08-6P、165113-09-7P、165113-10-OP、165113-11-IP、165113-12-2P、165113-17-7P、165113-18-8P、165113-19-9P、165113-20-2P、165113-13-3P、165113-14-4P、165113-15-5P、165113-16-6P、165113-21-3P、165113-22-4P、165113-23-5P、165113-24-6P、165113-25-7P、165113-26-8P、165113-27-9P、165113-28-OP、165113-29-1P、165113-30-4P、165113-31-SP、165113-32-6P、165113-33-7P、165113-34-8P、165113-35-9P、165113-36-OP；165113-37-1P、165113-38-2P、165113-39-3P、165113-40-6P、165113-41-7P、165113-42-8P、165113-43-9P、165113-44-OP、165113-45-1P、165113-46-2P、165113-47-3P、165113-48-4P、165113-49-5P、165113-50-8P、165113-51-9P、165113-52-OP、165113-53-1P、165113-54-2P、165113-55-3P、165113-56-4P、165113-57-5P、165113-58-6P、165113-59-7P、165113-60-OP、165113-61-1P、165113-62-2P、165113-63-3P、165113-64-4P、165113-65-5P、165113-66-6P、165113-67-7P、165113-68-8P、165113-69-9P、165113-70-2P、165113-71-3P、165113-72-4P、165113-73-5P、165113-74-6P、114798-27-5、114798-28-6、114798-29-7、124749-82-2、114798-28-6、124749-84-4、124750-88-5、124750-91-0、124756-93-2、161946-65-2P、161947-47-3P、161947-48-4P、161947-51-9P、161947-52-OP、161947-55-3P、161947-564P、161947-60-OP、161947-61-1P、161947-68-8P、161947-69-9P、161947-70-2P、161947-71-3P、161947-72-4P、161947-74-6P、161947-75-7P、161947-81-5P、161947-82-6P、161947-83-7P、161947-84-8P、161947-85-9P、161947-86-OP、161947-87-1P、161947-88-2P、161947-89-3P、161947-90-6P、161947-91-7P、161947-92-8P、161947-93-9P、161947-94-OP、161947-95-1P、161947-96-2P、161947-97-3P、161947-98-4P、161947-99-5P、161948-00-1P、161948-01-2P、161948-02-3P、168686-32-6P、167301-42-OP、166813-82-7P、166961-56-4P、166961-58-6P、158872-96-9P、158872-97-OP、158807-14-8P、158807-15-9P、158807-16-OP、158807-17-1P、158807-18-2P、158807-19-3P、158807-20-6P、155884-08-5P、154749-99-2、167371-59-7P、244126-99-6P、177848-35-OP与141309-82-2P、及其类似物。合适的血管紧张素II拮抗剂于下列文件中有更完整的描述，如Goodman and Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics(第9版)，McGraw-Hill，1995；与Merck Index on CD-ROM，Thirteenth Edition；以及于科学与技术信息网(STN)的医药档案及注册档案。
在某些实施例中，该血管紧张素II拮抗剂为坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦或缬沙坦。更具体的实施例中该坎地沙坦以坎地沙坦酯形式使用，其给予剂量每天约为15毫克至100毫克，用作单一剂量或是多剂量；该依普罗沙坦以甲磺酸依普罗沙坦形式使用，其给予剂量每天约为40毫克至1600毫克，用作单一剂量或是多剂量；该厄贝沙坦的给与剂量每天约为75毫克至1200毫克，用作单一剂量或是多剂量；该氯沙坦以氯沙坦钾形式使用，其给予剂量每天约为25毫克至100毫克，用作单一剂量或是多剂量；该奥美沙坦以奥美沙坦酯形式使用，其给予剂量每天约为5毫克至40毫克，用作单一剂量或是多剂量；该替米沙坦的给与剂量每天约为20毫克至80毫克，用作单一剂量或是多剂量；该缬沙坦的给与剂量每天约为80毫克至320毫克，用作单一剂量或是多剂量。
合适的血管紧张素转化酶抑制剂(ACE inhibitors)包含但不限于阿拉普利、贝那普利(LOTENSIN
Figure BPA00001358681800351
CIBACEN)、贝那普利拉、卡托普利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、喹那普利、依那普利、依那普利拉、法西多曲、福辛普利、福辛普利拉、格莫曲拉、格来科普、伊屈普利、咪达普利、赖诺普利、莫维普利(moveltipril)、萘哌地尔、奥马曲拉、喷托普利、培哚普利、培哚普利拉、喹那普利、喹普利拉、雷米普利、雷米普利拉、瑞提普里、色拉新醋酸酯、螺普利、替莫普利、群多普利、群多普利拉、乌拉地尔、佐芬普利、酰巯基及巯烷酰基果仁糖、羧甲基二肽、氧膦烷酰基果仁糖、注册编号796406，AVE 7688、BP1.137、CHF 1514、E 4030、ER 3295、FPL-66564、MDL 100240、RL 6134、RL 6207、RL 6893、SA 760、S-5590、Z 13752A，及其类似物。合适的血管紧张素转化酶抑制剂于下列文件中有更完整的描述，如Goodman and Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics(第9版)，McGraw-Hill，1995；及Merck Index on CD-ROM，第13版；以及于科学与技术信息网(STN)的医药档案及注册档案。
在某些实施例中，该血管紧张素转化酶抑制剂为贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、喹那普利、雷米普利、群多普利或群多普利拉。更具体的实施例中该贝那普利以盐酸贝那普利形式使用，其给予剂量每天约为5毫克至80毫克，用作单一剂量或是多剂量；该卡托普利的给予剂量每天约为12.5毫克至450毫克，用作单一剂量或是多剂量；该依那普利以顺丁烯二酸依那普利形式使用，其给予剂量每天约为2.5毫克至40毫克，用作单一剂量或是多剂量；该福辛普利以福辛普利钠形式使用，其给予剂量每天约为5毫克至60毫克，用作单一剂量或是多剂量；该赖诺普利的给予剂量每天约为12.5毫克至75毫克，用作单一剂量或是多剂量；该莫昔普利以盐酸莫昔普利形式使用，其给予剂量每天约为7.5毫克至45毫克，用作单一剂量或是多剂量；该喹那普利以盐酸喹那普利形式使用，其给予剂量每天约为5毫克至40毫克，用作单一剂量或是多剂量；该盐酸雷米普利的给予剂量每天约为1.25毫克至40毫克，用作单一剂量或是多剂量；该群多普利的给予剂量每天约为0.5毫克至4毫克，用作单一剂量或是多剂量；该群多普利拉的给予剂量每天约为0.5毫克至4毫克，用作单一剂量或是多剂量。
合适的抗糖尿病化合物包含但不限于阿卡波糖、醋酸己脲、丁双胍、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲磺吡脲、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列帕特、格列本脲、格列噻唑、格列丁唑、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、胰岛素、二甲双胍、米格列醇、那格列奈、苯磺丁脲、苯乙双胍、吡格列酮、瑞格列奈、罗格列酮、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、甲磺环己脲、曲格列酮、伏格列波糖，及其类似物。合适的抗糖尿病药化合物于下列文件中有更完整的描述，如Goodman and Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics(第9版)，McGraw-Hill，1995；及Merck Index on CD-ROM，第13版；以及于科学与技术信息网(STN)的医药档案及注册档案。
合适的降血脂化合物包含但不限于他汀类药物或HMG-CoA还原酶抑制剂，例如，阿托伐他汀LIPITOR
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柏伐他汀、西立伐他汀(BAYCOL
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)、达伐他汀、氟伐他汀钠(Sandoz XU-62-320)、氟伐他汀、格仑伐地汀、洛伐他汀(MEVACOR
Figure BPA00001358681800371
)、美伐他汀、普伐他汀(P RAVAC H O L
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)、瑞舒伐他汀(CRESTRC
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)、辛伐他汀(ZOCOR
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)、velostatin(皆知为synvinolin)、VYTORINTM(依替米贝/辛伐他汀)、GR-95030、SQ 33,600、BMY 22089、BMY 22,566、CI 980，及其类似物；吉非贝齐、考来烯胺、考来替泊、烟碱酸、胆汁酸螯合剂，例如，消胆胺、盐酸考来维仑、考来替泊、聚(甲基-(3-三甲基氨基丙基)亚胺-三亚甲基二卤化物)及其类似物；普罗布考；苯氧酸剂或贝特类，例如，苯扎贝特(BezalipTM)、苄氯贝特、比尼贝特、环丙贝特、克利贝特、氯贝特、依托贝特、非诺贝特(LipidilTM，Lipidil MicroTM)、吉非贝齐(LopidTM)、尼可贝特、吡贝特、氯烟贝特、双贝特、羟乙茶碱安妥明及其类似物；胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂，例如，CGS 25159、CP-529414(托切普)、JTT-705、取代N-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苄基]-N-(3-苯氧基苯基)-三氟-3-氨基-2-丙醇、N，N-取代三氟-3-氨基-2-丙醇、PD 140195(4-苯基-5-十三基-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇)、SC-794，SC-795，SCH 58149及其类似物。
在一些实施例中，降血脂化合物为阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀或辛伐他汀。更具体的实施例为，该阿托伐他汀的给予剂量每天约为10毫克至80毫克，用作单一剂量或是多剂量；该氟伐他汀的给予剂量每天约为20毫克至80毫克，用作单一剂量或是多剂量；该洛伐他汀的给予剂量每天约为10毫克至80毫克，用作单一剂量或是多剂量；该普伐他汀的给予剂量每天约为10毫克至80毫克，用作单一剂量或是多剂量；该瑞舒伐他汀的给予剂量每天约为5毫克至40毫克，用作单一剂量或是多剂量；该辛伐他汀的给予剂量每天约为5毫克至80毫克，用作单一剂量或是多剂量。
合适的抗氧化剂包括但不限于小分子抗氧化剂与抗氧化酶。合适的小分子抗氧化剂包括但不限于肼屈嗪化合物、谷胱甘肽、维生素C、维生素E、半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸、β-胡萝卜素、辅酶、辅酶-10、维生素E、辅酶Q、超氧化物歧化酶类似物，例如，2，2，6，6-四甲基-1-哌啶(TEMPO)、4，4-二甲基-1-唑烷氧基(DOXYL)、2，2，5，5-四甲基-1-吡咯烷氧基(PROXYL)之一氧化氮化合物；4-羟基-2，2，6，6-四甲基-1-哌啶(Tempol)、M-40401、M-40403、M-40407、M-40419、M40484、M-40587、M-40588，及其类似物。
合适的抗氧化酶包括但不限于超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化酶、还原型辅酶Ⅱ(NADPH)氧化酶抑制剂，例如，夹竹桃麻素、氨基胍、ONO 1714、S17834(苯并(b)吡喃-4-酮衍生物)，及其类似物；黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如：别嘌呤醇、奥昔嘌醇、氨氟替唑、二乙基二硫氨基甲酸酯、2-苯乙烯色素母酮、白杨素、木犀草素、山奈酚、槲皮素、杨梅素、异鼠李素、苯甲酮类如2，2′，4，4′-四羟基二苯甲酮、3，4，5，2′，3′，4′-六羟基二苯甲酮、4，4′-二羟基二苯甲酮；苯并噻嗪酮类似物，如2-氨基-4H-1，3-苯并噻嗪-4-酮、2-胍-4H-1，3-苯并噻嗪-4-酮及罗丹宁；N-羟基胍衍生物例如：PR5(1-(3，4-二甲氧基-2-氯苯亚基胺基)-3-羟基胍)；6-甲酰基蝶呤，及其类似物。该抗氧化酶可以作为基因治疗的一病毒载体及/或一非病毒载体传送。合适的抗氧化剂于下列文件中有更完整的描述，如Goodman and Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics(第9版)，McGraw-Hill，1995；及Merck Index on CD-ROM，第13版；以及于科学与技术信息网(STN)的医药档案及注册档案。
在某些实施例中，该抗氧化剂为夹竹桃麻素、肼屈嗪化合物以及超氧化物歧化酶拟似物。
合适的抗血栓与血管舒张化合物包括但不限于阿昔单抗、醋托啡烷、阿司匹林、阿加曲班、巴美生、琥珀呋酮、碘苯呋酮、倍他司汀、比沙雷米、溴长春胺、丁苯碘胺、胞磷胆碱、氯苄呋醇、氯吡格雷、环扁桃酯、达替肝素、双嘧达莫、氢普拉明、依诺肝素、芬地林、艾芬地尔、伊洛前列素、吲哚布芬、isobogrel、异克舒令、肝素、拉米非班、迈妥林、那屈肝素、烟醇、布酚宁、奥扎格雷、哌克昔林；苯丙醇胺、普尼拉明、罂粟林、瑞肝素钠盐、利多格雷、舒洛地尔、替诺非君、亭扎肝素、第斯格瑞、长春培醇、羟丙茶碱烟酸酯，及其类似物。合适的抗血栓药以及血管舒张化合物于下列文件中有更完整的描述，如Goodman and Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics(第9版)，McGraw-Hill，1995；及Merck Index on CD-ROM，第13版；以及于科学与技术信息网(STN)的医药档案及注册档案。
合适的β-肾上腺素拮抗剂包括但不限于醋丁洛尔、阿普洛尔、氨磺洛尔、阿罗洛尔、阿替洛尔、苯呋洛尔、倍他洛尔、贝凡洛尔、比绍洛尔、波吲洛尔、布新洛尔、布库洛尔、布非洛尔、丁呋洛尔、布尼洛尔、布拉洛尔、丁非洛尔、卡拉洛尔、capsinolol、卡替洛尔、卡维地洛(COREG
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)、塞利洛尔、塞他洛尔、心得乐、氯拉洛尔、地来洛尔、地丙苯酮、依泮洛尔、艾生利特、艾司洛尔、esprolol、海沙洛尔、茚诺洛尔、拉贝洛尔、兰地洛尔、兰地洛尔、左布诺洛尔、甲吲洛尔、methylpranol、吲哚美辛，、美替洛尔、美唑洛尔、美托洛尔、甲氧苯心安、纳多洛尔、萘肟洛尔、奈必洛尔、硝苯洛尔、尼普洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普拉洛尔、丙萘洛尔、普萘洛尔、索他洛尔、索他洛尔纳多洛尔、硫氧洛尔、特利洛尔、他林洛尔、特他洛尔、替利洛尔、噻吗洛尔、替普洛尔、托吗洛尔、三甲苯心安、扎莫特罗、希苯洛尔、2-(3-(1，1-二甲基)-氨基-2-羟基丙氧基)-3-氰基吡啶盐酸、1-丁胺基-3-(2，5-二氯苯)-2-丙醇、1-异丙胺基-3-(4-(2-环丙甲氧)苯氧)-2-丙醇、3-异丙胺基-1-(7-甲基茚满-4-氧基)-2-丁醇、2-(3-t-丁胺基-2-羟基-丙基硫代)-4-(5-氨基甲酰基-2-噻吩基)噻唑、7-(2-羟基-3-t-丁胺丙氧基)苯酞、Ace 9369、AMO-140、BIB-16S、CP-331684、Fr-172516、ISV-208、L-653328、LM-2616、SB-226552、SR-58894A、SR-59230A、TZC-5665、UK-1745、YM-430及其类似物。合适的肾上腺素拮抗剂于下列文件中有更完整的描述，如Goodman and Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics(第9版)，McGraw-Hill，1995；及Merck Index on CD-ROM，第13版；以及于科学与技术信息网(STN)的医药档案及注册档案。
在某些实施例中，该β-肾上腺素拮抗剂为阿替洛尔、比绍洛尔、卡维地洛、美托洛尔、奈必洛尔、普萘洛尔或噻吗洛尔。更具体的实施例中，该阿替洛尔的给予剂量每天约为50毫克至200毫克，用作单一剂量或是多剂量；该比绍洛尔以富马酸比绍洛尔形式使用，其给予剂量每天约为2.5毫克至30毫克，用作单一剂量或是多剂量；该卡维地洛的给予剂量每天约为3.125毫克至200毫克，用作单一剂量或是多剂量；该美托洛尔以酒石酸美托洛尔形式使用，其给予剂量每天约为50毫克至300毫克，用作单一剂量或是多剂量；该奈必洛尔以盐酸奈必洛尔形式使用，其给予剂量每天约为2.5毫克至20毫克，用作单一剂量或是多剂量；该普萘洛尔以盐酸普萘洛尔使用，其给予剂量每天约为40毫克至240毫克，用作单一剂量或是多剂量；该噻吗洛尔以马来酸噻吗洛尔使用，其给予剂量每天约为10毫克至30毫克，用作单一剂量或是多剂量。
合适的钙通道阻断剂包含但不限于氨氯地平(NORVASC
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)、阿尼帕米、阿雷地平、氨力农、阿折地平、巴尼地平、苄环烷、贝尼地平、苄普地尔、西尼地平、桂利嗪、克仑硫卓、地尔硫卓、多他利嗪、依福地平、依高地平、泛托法隆、非洛地平、芬地林、氟桂利嗪、氟斯必林、呋尼地平、戈洛帕米、伊培沙宗、伊拉地平、拉西地平、来米地平、乐卡地平、洛美利嗪、马尼地平、米贝拉地尔、莫那匹尔、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼鲁地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、尼伐地平、奥索地平、哌克昔林、苯妥英、苯基异戊二烯基胺、普拉地平、雷诺嗪、雷奥斯汀、司莫地尔、他莫利嗪、盐酸替米维林、特罗地林、噻帕米、盐酸伐尼地平、维拉帕米、齐考诺肽、AE-0047、CAI、JltV-519、CHF-1521、b651582、NS-7、NW-1015、RO-2933、SB-237376、SL-34.0829-08、S-312d、SD-3212、TA-993、YM-430，及其类似物。合适的钙通道阻断剂于下列文件中有更完整的描述，如Goodman and Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics(第9版)，McGraw-Hill，1995；及Merck Index on CD-ROM，第13版；以及于科学与技术信息网(STN)的医药档案及注册档案。
某些实施例中，该钙通道阻断剂为氨氯地平、地尔硫、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、维拉帕米。
适当的洋地黄包括但非仅限于洋地黄素(digoxin及digoxitin)。在某些实施例中洋地黄素是以达到稳态血清浓度中至少约0.7纳克/毫升至2.0纳克/毫升的浓度施用。
适当的利尿剂包括但非仅限于，噻嗪类(例如，阿尔噻嗪、苄氟噻嗪、苄氯噻嗪、苄环氯胍、苄氢氯噻嗪、苄噻嗪、异丁噻嗪、氯噻嗪、环戊甲噻嗉、环噻嗪、依匹噻嗪、乙噻嗪、双氢苄噻嗪、双氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、甲氯噻嗪、甲环噻嗪、戊氟噻嗪、多噻嗪、四氯噻嗪、三氯甲噻嗪、三氟甲噻嗪，及其类似物)；阿利卢森、安布赛特、阿米洛利、氨尿嘧啶、阿佐寒米、贝美噻嗪、布美他尼、布他唑胺、布噻嗪、坎利酮、卡培立肽、氯米非那胺、氯拉扎尼、氯汞丙脲、氯噻酮、西氯他宁、氯非那胺、氯帕胺、氯索隆、考尼伐坦、克糖利、二氯苯磺胺、二磺法胺、依他尼酸、依索唑胺、乙氧唑啉、非诺多泮、芬喹唑、呋塞米、吲达帕胺、美布噻嗪、美夫西特、美拉鲁利、巯汞钠、汞香豆酸、汞撒利、美舍唑咪、美地肯、美托拉宗、莫扎伐普坦、莫唑胺、N-(5-1，3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺、奈西立肽、帕马溴、对氟噻嗪、吡咯他尼、丙可可碱、喹乙宗、金雀花素、螺旋内酯固醇、可可(豆)碱、氯噻苯氧酸、托塞米、托伐普坦、氨苯蝶啶、曲帕胺、乌拉立肽、希帕胺或钾，AT 189000、AY 31906、BG 9928、BG 9791、C 2921、DTI 0017、JDL 961、KW 3902、MCC 134、SLV 306、SR 121463、WAY 140288、ZP 120，及其类似物。适当的利尿剂更完整地以文字记载在例如Goodman and Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics(第9版)，McGraw-Hill，1995；及Merck Index on CD-ROM，第13版；以及于科学与技术信息网(STN)的医药档案及注册档案。
在使用利尿剂时，也可对患者施用钾以改善液体平衡，避免低钾血碱中毒(hypokalemic alkalosis)。钾的施用可利用氯化钾的形式，或藉由每日饮食中的高钾含量食物，例如，香蕉或橘子汁。此些化合物的施用进一步详载于美国专利号4,868,179。
在某些实施例中，利尿剂是阿米洛利、呋塞米、双氢苄噻嗪、双氢氯噻嗪或氨苯蝶啶。在某些特定实施例中，阿米洛利是以盐酸阿米洛利的形式，以每日约5毫克至15毫克的单一剂量或多剂量施用；呋塞米是以每日约10毫克至600毫克的单一剂量或多剂量施用；双氢苄噻嗪是以每日约15毫克至150毫克的单一剂量或多剂量施用；双氢氯噻嗪是以每日约12.5毫克至300毫克的单一剂量或多剂量施用；氨苯蝶啶是以每日约35毫克至225毫克的单一剂量或多剂量施用。
适当的内皮素拮抗剂包括，但非仅限于，阿曲生坦、波生坦、达卢生坦、内皮素、恩拉生坦、司他生坦、磺酰胺内皮素拮抗剂、替唑生坦、BMS 193884、BQ-123、SQ 28608，及其类似物。适当的内皮素拮抗剂更完整地以文字记载在例如Goodman and Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics(第9版)，McGraw-Hill，1995；及Merck Index on CD-ROM，第13版；以及于科学与技术信息网(STN)的医药档案及注册档案。
适当的胼酞嗪化合物包括，但非仅限于，具有下式的化合物：
Figure BPA00001358681800421
其中a、b及c是独立地为一单键或双键；
R1及R2是各自独立地为一氢、一烷基、一酯、或一杂环，其中烷基、酯、或杂环如在此所定义；R3及R4是各自独立地为一孤电子对或一氢，但至少R1、R2、R3及R4其中之一非氢。例示的胼酞嗪化合物包括布酞嗪、卡拉嗪、双肼苯哒嗪、肼吡哒嗪、肼苯哒嗪、匹尔屈嗪、托屈嗪，及其类似物。适当的胼酞嗪化合物更完整地以文字记载在例如Goodman and Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics(第9版)，McGraw-Hill，1995；及Merck Index on CD-ROM，第13版；以及于科学与技术信息网(STN)的医药档案及注册档案。
在某些实施例中，胼酞嗪化合物是胼酞嗪或医药上可接受盐类，例如盐酸胼酞嗪。在特定实施例中胼酞嗪是以盐酸胼酞嗪的形式，以每日约10毫克至300毫克的单一剂量或多剂量施用。
适当的氢受体拮抗剂包括，但非仅限于，布立马胺、甲氰咪胍、艾伯替丁、法莫替丁、尼扎替丁、罗沙替丁、甲胺呋硫、硫替丁，及其类似物。适当的氢受体拮抗剂更完整地以文字记载在例如Goodman and Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics(第9版)，McGraw-Hill，1995，Pgs.901-915；及Merck Index on CD-ROM，第13版；以及NitroMed Inc的世界专利号WO 00/28988。
适当的中性肽链内切酶抑制剂包括，但非仅限于，心房排钠利尿性肽、二氮杂草、氮杂环庚烷酮、依卡曲尔、法西多曲、法西曲拉、奥马曲拉、山帕曲拉、BMS 189,921，Z 13752A，及其类似物。适当的中性肽链内切酶抑制剂更完整地以文字记载在例如Goodman and Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics(第9版)，McGraw-Hill，1995；及Merck Index on CD-ROM，第13版；以及于科学与技术信息网(STN)的医药档案及注册档案。
适当的非类固醇消炎化合物(NSAIDs)包括，但非仅限于，醋氨酚、阿西美辛、醋氯芬酸、阿明洛芬、氨芬酸、苄达酸、苯恶洛芬、溴芬酸、布氯酸、异丁苯丁酸、卡布洛芬、桂美辛、氯苯吡咯酸、双氯芬酸、依托度酸、联苯乙酸、芬克洛酸、芬布芬、非诺洛芬、芬替酸、氟诺洛芬、氟比洛芬、异丁芬酸、布洛芬、吲哚美辛、三苯唑酸、伊索克酸、吲哚洛芬、酮洛芬、氯那唑酸、氯索洛芬、甲吩噻嗪乙酸、莫苯唑酸、咪洛芬、甲氧萘丙酸、奥沙普秦、吡拉唑酸、吡洛芬、普拉洛芬、丙替嗪酸、水杨酰胺、舒林酸、舒洛芬、琥保松、噻洛芬酸、托美丁、联苯丁酸、希莫洛芬、扎托洛芬、佐美酸、阿司匹林、阿西美辛、布马地宗、卡洛芬、环氯茚酸、二氟尼柳、苯乙氨茴酸、芬度柳、氟灭酸、氟尼克辛、龙胆酸、酮咯酸、甲氯灭酸、甲灭酸、马色拉嗪、前药，及其类似物。
适当的非类固醇消炎化合物更完整地以文字记载在例如Goodman and Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics(第9版)，McGraw-Hill，1995，Pgs.617-657，；及Merck Index on CD-ROM，第13版；以及NitroMed Inc的美国专利第6,057,347及6,297,260号。
在某些实施例中，非类固醇消炎化合物为醋氨酚、双氯芬酸、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、甲氧萘丙酸或阿司匹林。在特定实施例中，醋氨酚以每日约325毫克至4克的单一剂量或多剂量施用；双氯芬酸以每日约50毫克至250毫克的单一剂量或多剂量施用；氟比洛芬以每日约100毫克至300毫克的单一剂量或多剂量施用；布洛芬以每日约400毫克至3.2克的单一剂量或多剂量施用；吲哚美辛以每日约25毫克至200毫克的单一剂量或多剂量施用；酮洛芬以每日约50毫克至300毫克的单一剂量或多剂量施用；甲氧萘丙酸以每日约250毫克至15克的单一剂量或多剂量施用；阿司匹林以每日约10毫克至2克的单一剂量或多剂量施用。
适当的磷酸二酯酶抑制剂，包括但非仅限于，非明司特、吡拉米司特、咯利普兰、Org20241、MCI-154、罗氟司特、托波力农、波斯卡、利沙齐农、扎普司特、西地那非、吡唑并嘧啶酮、莫他匹酮、匹莫苯、扎达维林、氰胍佐旦、CI 930、EMD 53998、伊马唑旦、沙特力农、奥普力农氢氯化物、3-氰基吡啶衍生物、克醋茶碱、阿比茶碱、巴米茶碱、旦布菲林、二羟丙茶碱、多索茶碱、乙羟茶碱、托巴茶碱、茶碱、南力农、己酮可可碱、丙羟茶碱、西洛他唑、西洛酰胺、MS 857、匹罗昔酮、米力农、氨力农、托拉芬群、双嘧达莫、罂粟林、E4021、噻吩并嘧啶衍生物、三氟醋柳酸、ICOS-351、四氢呱嗪(1、2-b)β-咔啉-1，4-二酮衍生物、咔啉衍生物、2-吡唑啉-5-酮衍生物、融合哒嗪衍生物、喹唑啉衍生物、邻氨基苯甲酸衍生物、咪唑并喹唑啉衍生物、他达拉非、伐地那非，以及Goodman and Gilman、The Pharmacological Basis of Therapeutics(9th Ed.)，McGraw-Hill，Inc.(1995)、The Physician′s Desk Reference(第49版)、Medical Economics(1995)、Drug Facts and Comparisons(第1993年版)、Facts and Comparisons(1993)以及the Merck Index on CD-ROM，13 Edition；及其类似物。磷酸二酯酶抑制剂及其硝化及/或亚硝基化衍生物也揭露于美国专利第5,932,538；5,994,294；5,874,437；5,958,926再公告为(reissued)RE 0377234；6,172,060；6,197,778；6,177,428；6,172,068；6,221,881；6,232,321；6,197,782；6,133,272；6,211,179；6,316,457及6,331,542号。
适当的钾通道阻断剂，包括但非仅限于，尼可地尔、吡那地尔、克罗卡林(BRL34915)、阿普卡林、比卡林、依马卡林、莱马卡林、米诺地尔、二氮嗪、9-氯-7-(2-氯苯基)-5H-嘧啶并(5，4，-d)(2)-苯并吖庚因、Ribi、CPG-11952、CGS-9896、ZD 6169、氯甲苯噻嗪、Bay X 9227、P1075、Bay X 9228、SDZ PCO 400、WAY-120,491、WAY-120,129、Ro 31-6930、SR 44869、BRL 38226、S 0121、SR 46142A、CGP 42500、SR 44994、阿替利特延胡索酸、萝拉西泮、替马西泮、利马扎封、硝甲西泮、咪达唑仑、氯甲西泮、氯普唑仑、富马酸伊布利特、卤沙唑仑、氟硝西泮、艾司唑仑、度氟西泮、氯硝西泮、西诺西泮、溴替唑仑，及其类似物。适当的钾通道阻断剂更完整地以文字记载在例如Goodman and Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics(第9版)，McGraw-Hill，1995；及Merck Index on CD-ROM，第13版；以及于科学与技术信息网(STN)的医药档案及注册档案。
适当的血小板抑制剂，包括但非仅限于，纤维蛋白溶解剂例如，安克洛酶、阿尼普酶、比绍布啉乳酸盐、纤维蛋白酶、海氏因子(即凝血因子XII)，组织纤维蛋白溶酶原启动因子例如，链激酶、组织纤维蛋白溶解酶原启动因子(TPA)、尿激酶、前尿激酶、重组TPA、纤溶酶、纤溶酶原，及其类似物；抗凝血剂，包括但非仅限于，凝血因子Xa、凝血因子TFPI、凝血因子Visa、凝血因子IXc、凝血因子Va、凝血因子VIIIa的抑制剂，其它抗凝血因子的抑制剂，及其类似物；维生素K拮抗剂，例如香豆素、香豆素衍生物(例如华法林钠)；葡萄胺聚糖，例如未分解或低分子量形式的肝素；阿地肝素钠、比伐卢定、溴茚二酮、香豆素、达肝素钠、达那肝素钠；达唑氧苯氢氯化物、地西卢定、双香豆素、依非加群硫酸盐、依诺肝素钠、伊非曲班、伊非曲班钠、聚乙烯磺酸钠、萘莫司他甲磺酸、苯丙香豆素、硫酸盐、与亭扎肝素钠、瑞替普酶；三苯格雷、华法林、葡聚糖及其类似物；阿昔单抗、阿卡地新、阿尼帕米、阿加曲班、阿司匹林、氯吡格雷、二腺苷5′，5″′-P1，P4-四磷酸(Ap4A)类似物、去纤苷酸、盐酸地拉、双嘧达莫、多巴胺、3-甲氧酪胺、胰高血糖素、醣蛋白IIb/IIIa拮抗剂，例如Ro-43-8857、L-700,462、伊洛前列素、异环前列腺素类似物甲酯、伊他格雷、酮色林、BM-13.177、拉米非班、利法利嗪、吗多明、硝苯地平、氧格雷酯、前列腺素；血小板活化因子拮抗剂，例如昔帕泛、前列腺环素、吡嗪、吡醇氨酯、ReoPro(即阿昔单抗，abciximab)、磺吡酮、合成化合物BN-50727、BN-52021、CV-4151、E-5510、FK-409、GU-7、KB-2796、KBT-3022、KC-404、KF-4939、OP-41483、TRK-100、TA-3090、TFC-612、ZK-36374、2，4，5，7-四硫辛烷，2，4，5，7-四硫辛烷2，2-二氧，2，4，5-三硫杂己烷，茶碱己酮可可碱、凝血烷及凝血烷合成酶抑制剂例如，硫酸亚铁和吡考他胺、磺曲苯、噻氯匹定、替罗非班、曲匹地尔、噻氯匹定、三苯格雷，三亚油精，3-取代5，6-bis(4-甲氧苯基)-1，2，4-三嗪；抗糖蛋白Ilb/IIIa的抗体；抗血清素药物，例如，氯吡格雷；磺吡酮及其类似物；阿司匹林；双嘧达莫；氯贝丁酯；吡醇氨酯；胰高血糖素，咖啡因；茶碱己酮可可碱；噻氯匹定，及其类似物。
适当的质子帮浦抑制剂包括，但非仅限于，二硫拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、莱敏拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、替莫拉唑、泰妥拉唑、2-(2-苯并咪唑基)-吡啶、三环咪唑、噻吩并吡啶苯并咪唑、氟烷氧基取代苯并咪唑、二烷氧基苯并咪唑、N取代2-(吡啶链烷磺酰)苯并咪唑、环庚烷吡啶、5-吡咯-2-吡啶基甲基亚磺酰基苯并咪唑、烷基磺酰基苯并咪唑、氟-吡啶基甲基亚磺酰基苯并咪唑、咪唑(4，5-b)吡啶、RO 18-5362，IY 81149、4-胺基-3-羰基喹啉、4-胺基-3-酰基萘啶、4-氨基喹啉、4-胺基-3-酰基喹啉、3-丁酰-4-(2-甲基苯胺)-8-(2-羟乙氧)喹啉、喹唑啉、四氢异喹啉-2-基嘧啶、YH 1885、3-取代1，2，4-噻重氮(4，5-a)苯并咪唑、3-取代咪唑(1，2-d)-噻重氮、2-亚磺酰基烟碱、吡啶亚磺酰苯咪唑、吡啶亚硫酰噻吩并咪唑、噻吩并咪唑-甲苯胺、4，5-二氢恶唑、噻吩并咪唑-甲苯胺、Hoe-731、咪唑(1，2-a)吡啶、吡咯(2，3-b)吡啶及其类似物；适当的质子帮浦抑制剂更完整地以文字记载在例如Goodman and Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics(第9版)，McGraw-Hill，1995；Merck Index on CD-ROM，第13版；以及NitroMed Inc的世界专利号WO 00/50037。
适当的肾素抑制剂包括，但非仅限于，醛固酮、阿利吉仑(SPP-100)、地替吉仑、依那吉仑(A-64662)、肾髓素、特拉吉仑、血管紧张素、占吉仑、RO 42-5892(雷米克林)、A 62198、A 64662、A 65317、A 69729、A 72517(占吉仑)、A 74273、CP 80794、CGP 29287、CGP 38560A、EMD 47942、ES 305、ES 1005、ES 8891、FK 906、FK 744、H 113、H-142、KRI 1314、胃酶抑素A、RO 44-9375(环丙吉仑)、RO 42-5892、RO 66-1132、RO 66-1168、SP 500、SP 800、SR-43845、SQ 34017、U 71038、YM-21095、YM-26365、尿素衍生物的胜肽、非以胜肽键结的胺基酸、二-及三-肽衍生物(例如Act-A、Act-B、Act-C、ACT-D及其类似物)、胺基酸及其衍生物、二醇磺胺类及亚硫酰基、修饰胜肽、肽基β-氨酰氨基二醇氨基甲酸酯、抗肾素的单株抗体。适当的肾素抑制剂更完整地以文字记载在美国专利号5,116,835、5,114,937、5,106,835、5,104,869、5,095,119、5,098,924、5,095,006、5,089,471、5,075,451、5,066,643、5,063,208、4,845,079、5,055,466、4,980,283、4,885,292、4,780,401、5,071,837、5,064,965、5,063,207、5,036,054、5,036,053、5,034,512及4,894,437，以及其它文献例如Goodman and Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics(第9版)，McGraw-Hill，1995；及Merck Index on CD-ROM，第13版；以及于科学与技术信息网(STN)的医药档案及注册档案。
适当的选择性环氧合酶-2抑制剂包括，但非仅限于，尼美舒利(nimesulide)，塞来考昔(CELEBREX
Figure BPA00001358681800471
)、艾托考昔(ARCOXIA
Figure BPA00001358681800472
)、氟舒胺、罗美昔布(PREXIG
Figure BPA00001358681800473
COX-189)、帕瑞考昔(DYNSTAT
Figure BPA00001358681800474
)、罗非考昔(VIOXX
Figure BPA00001358681800475
)、提拉考昔(JTE-522)、伐地考昔(BEXTRA
Figure BPA00001358681800476
)、ABT 963、BMS 347070、CS 502、DuP 697、GW-406381、NS-386、SC-57666、SC-58125、SC-58635，及其类似物，及其中两者或多者的混合物。适当的选择性环氧合酶-2抑制剂包括例如揭露于美国专利第5,344,991、5,380,738、5,393,790、5,409,944、5,434,178、5,436,265、5,466,823、5,474,995、5,510,368、5,536,752、5,550,142、5,552,422、5,604,253、5,604,260、5,639,780、5,932,598及6,633,272号，以及世界专利号WO 94/03387、WO 94/15723、WO 94/20480、WO 94/26731、WO 94/27980、WO 95/00501、WO 95/15316、WO 96/03387、WO 96/03388、WO 96/06840、WO 96/21667、WO 96/31509、WO 96/36623、WO 97/14691、WO 97/16435、WO 01/45703及WO 01/87343，及其它文献，例如Goodman and Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics(第9版)，McGraw-Hill，1995；及Merck Index on CD-ROM，第13版；以及于科学与技术信息网(STN)的医药档案及注册档案。
在某些实施例中，选择性环氧合酶-2抑制剂为塞来考昔、艾托考昔、罗美昔布、帕瑞考昔、罗非考昔或伐地考昔。在特定实施例中，塞来考昔以每日约100毫克至800毫克的单一剂量或多剂量施用；艾托考昔以每日约50毫克至200毫克的单一剂量或多剂量施用；罗美昔布以每日约40毫克至1200毫克的单一剂量或多剂量施用；帕瑞考昔以每日约20毫克至100毫克的单一剂量或多剂量施用；罗非考昔以每日约12.5毫克至50毫克的单一剂量或多剂量施用；伐地考昔以每日约10毫克至40毫克的单一剂量或多剂量施用。
本发明提供的组成物包含(i)一包含一个一氧化氮释放基团的氨基酸酯化合物、其医药上可接受的盐类，以及(ii)包含至少一个化合物，其选自由在一或多个医药上可接受载体的醛固酮拮抗物、血管紧张素II拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、5-肾上腺素拮抗剂、利尿剂和胼酞嗪化合物所组成的群组。在本发明的其它实施例中，醛固酮拮抗剂为依普利酮或螺旋内酯固醇；血管紧张素II拮抗剂为坎地沙坦酯、甲磺酸依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦钾、沙坦酯、替米沙坦、群多普利、群多普利拉或缬沙坦；血管紧张素转化酶抑制剂为盐酸贝那普利、卡托普利、马来酸依那普利、福辛普利钠、赖诺普利、盐酸莫昔普利、盐酸喹那普利；β-肾上腺素拮抗剂为富马酸比绍洛尔、卡维地洛、酒石酸美托洛尔、盐酸普萘洛尔或马来酸噻吗洛尔；利尿剂为盐酸阿米洛利、氯噻酮、双氢氯噻嗪或氨苯蝶啶；及胼酞嗪化合物为盐酸肼酞嗪。
本发明提供病患所需的一种治疗心血管疾病的方法，藉由给予病患一所述治疗有效量的化合物及/或组成物。例如，病患可被施用一治疗有效量的至少一种氨基酸酯化合物，其包含一个一氧化氮释放基团。在另一实施例中，病患可被施用一治疗有效量的至少一种氨基酸酯化合物，其包含一个一氧化氮释放基团，以及一个一氧化氮供体化合物。在又一实施例中，病患可被施用一治疗有效量至少一种氨基酸酯化合物，其包含一个一氧化氮释放基团，以及至少一治疗试剂，包含但非仅限于，诸如，例如醛固酮拮抗物、α-肾上腺素受体拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、抗糖尿病化合物、降血脂化合物、抗氧化剂、抗血栓及血管舒张化合物、β-肾上腺素拮抗剂、钙通道阻断剂、洋地黄、利尿剂、内皮素拮抗剂、胼酞嗪化合物、氢受体拮抗剂、中性肽链内切酶抑制剂、非类固醇消炎化合物(NSAIDs)、磷酸二酯酶抑制剂、钾通道阻断剂、血小板抑制剂、质子帮浦抑制剂、肾素抑制剂、选择性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂及其两种或两种以上组合。在另一实施例中，病患可被施用一治疗有效量至少一种氨基酸酯化合物，其包含一个一氧化氮释放基团，以及至少一治疗试剂，以及至少一个一氧化氮供体化合物。该氨基酸酯化合物包含一个一氧化氮释放基团、多个一氧化氮供体，及/或多个治疗试剂可被单独地施用或作为在一或多个医药上可接受载体中的相同组成物中的成分。
本发明提供病患所需的一种治疗肾血管疾病的方法，藉由给予病患一所述治疗有效量的化合物及/或组成物。例如，病患可被施用一治疗有效量的至少一种氨基酸酯化合物，其包含一个一氧化氮释放基团。在另一实施例中，病患可被施用一治疗有效量的至少一种氨基酸酯化合物，其包含一个一氧化氮释放基团，以及一个一氧化氮供体化合物。在又一实施例中，病患可被施用一治疗有效量至少一种氨基酸酯化合物，其包含一个一氧化氮释放基团，以及至少一治疗试剂，包含但非仅限于，诸如，例如醛固酮拮抗物、α-肾上腺素受体拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、抗糖尿病化合物、降血脂化合物、抗氧化剂、抗血栓及血管舒张化合物、β-肾上腺素拮抗剂、钙通道阻断剂、洋地黄、利尿剂、内皮素拮抗剂、胼酞嗪化合物、氢受体拮抗剂、中性肽链内切酶抑制剂、非类固醇消炎化合物(NSAIDs)、磷酸二酯酶抑制剂、钾通道阻断剂、血小板抑制剂、质子帮浦抑制剂、肾素抑制剂、选择性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂及其两种或两种以上组合。在另一实施例中，病患可被施用一治疗有效量至少一种氨基酸酯化合物，其包含一个一氧化氮释放基团，以及至少一治疗试剂，以及至少一个一氧化氮供体化合物。该氨基酸酯化合物包含一个一氧化氮释放基团、多个一氧化氮供体，及/或多个治疗试剂可被单独地施用或作为在一或多个医药上可接受载体中的相同组成物中的成分。
本发明提供病患治疗糖尿病；治疗氧化应激产生的疾病；治疗内皮功能障碍；治疗内皮功能障碍引起的疾病；治疗肝硬化；治疗先兆子痫；治疗骨质疏松症；治疗肾病；对受伤的局部缺血进行再灌注；及/或保存组织、器官、器官部分及/或肢体的方法，藉由给予病患一所述治疗有效量的化合物及/或组成物。例如，病患可被施用一治疗有效量的至少一种氨基酸酯化合物，其包含一个一氧化氮释放基团。在另一实施例中，病患可被施用一治疗有效量的至少一种氨基酸酯化合物，其包含一个一氧化氮释放基团，以及至少一个一氧化氮供体化合物。在又一实施例中，病患可被施用一治疗有效量至少一种氨基酸酯化合物，其包含一个一氧化氮释放基团，以及至少一治疗试剂，包含但非仅限于，诸如，例如醛固酮拮抗物、α-肾上腺素受体拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、抗糖尿病化合物、降血脂化合物、抗氧化剂、抗血栓及血管舒张化合物、β-肾上腺素拮抗剂、钙通道阻断剂、洋地黄、利尿剂、内皮素拮抗剂、胼酞嗪化合物、氢受体拮抗剂、中性肽链内切酶抑制剂、非类固醇消炎化合物(NSAIDs)、磷酸二酯酶抑制剂、钾通道阻断剂、血小板抑制剂、质子帮浦抑制剂、肾素抑制剂、选择性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂及其两种或两种以上组合。在另一实施例中，病患可被施用一治疗有效量至少一种氨基酸酯化合物，其包含一个一氧化氮释放基团，以及至少一治疗试剂，以及至少一个一氧化氮供体化合物。该氨基酸酯化合物包含一个一氧化氮释放基团、多个一氧化氮供体，及/或一治疗试剂可被单独地施用或作为在一或多个医药上可接受载体中的相同组成物中的成分。
当单独地施用时，包含一个一氧化氮释放基团、一个一氧化氮供体，及/或一治疗试剂的氨基酸酯化合物可被“大约同时”作为整体治疗计画的一部分，亦即作为一种组合治疗。“大约同时”包括在同一天中或不同天中，同时间或不同时间，同时或依序施用该包含一氧化氮释放基团的氨基酸酯化合物，直至其给予被作为作为整体治疗计画的一部分，亦即组合治疗或治疗性复合剂。
当体内施用时，本发明的化合物及组成物在施用时，可结合医药上可接受载体及在此所述的剂量。当本发明的化合物及组成物被以至少一包括一个一氧化氮释放基团的氨基酸酯化合物，及/或一氧化氮供体，及/或一治疗试剂的组合施用时，其可与一或多个附加化合物组合施用，该些附加化合物为已知可有效对抗治疗特定疾病。该一氧化氮供体、治疗试剂及/或其它附加化合物可被同时地、依序地施用，或在包括一个一氧化氮释放基团的氨基酸酯化合物施用前被施用。
本发明的化合物及组成物在可藉由任何可用的及有效的传输系统，其包括但非仅限于，口服地、向颊地、非口服地，藉由吸入、局部滴旋、注射、透皮，或直肠给药(例如藉由栓剂的使用)的剂型，其包含传统非毒性医药上可接受的载体、佐剂、运载体。非口服包括皮下注射、静脉、肌肉注射、皮内注射，或注入技术。在本发明的一实施例中，包括至少一个一氧化氮释放基团的氨基酸酯化合物是以口服地、非口服地，或吸入式地施用。
透皮化合物施用，在该技术领域所熟知，包含了将医药化合物透过透皮传送至病患的系统循环。局部施用包含了透皮施用的使用，诸如透皮贴片或离子电渗疗装置。也可加入其它成分至透皮贴片。例如，组成物及/或透皮贴片可配制以一或多种保存剂或抑菌剂，包括但非仅限于，羟苯甲酯、羟苯丙酯、氯甲酚、苯扎氯铵，及其类似物。化合物及组成物施用的剂型可包括乳膏、喷雾、洗剂、凝胶、软膏、眼药水、滴鼻剂、滴耳剂，及其类似物。在此些剂型中，本发明的组成物可混合以形成白色、光滑、同质、不透明的乳膏或洗剂，其可结合例如1％或2％(wt/wt)的苯甲醇作为保存剂、乳化腊、甘油、异丙基棕榈酸盐、乳酸，纯化水及山梨醇溶液。此外，组成物可包含聚乙二醇400。前述成分可混合形成软膏具有，例如2％(wt/wt)的苯甲醇作为保存剂、白矿脂、乳化腊、tenox II(丁羟茴醚、没食子酸丙酯、柠檬酸、丙二醇)。绷带材料的梭织片或梭织卷，例如纱布，可浸染以溶液、乳膏、洗剂、软膏或其它此类可用于局部施用的形式中的组成物。该组成物可局部地应用于使用一透皮给药系统，诸如，一种丙烯酸聚合物贴剂，其具有浸染以该组成物的树脂交联剂，并迭制成一不可渗透的垫料。
该组成物可局部地应用于使用一透皮给药系统，诸如，其中一种丙烯酸聚合物贴剂，其具有浸染该组成物的树脂交联剂，并迭制成一不可渗透的垫料。在特定实施例中，本发明的组成物可施用于一透皮贴片，特别是一种缓释的透皮贴片。本发明的透皮贴片可包括任何传统形式诸如，例如，贴附基材、高分子基材、储库型贴片、基材或单片式层状结构，一般构成一或多个垫层、贴剂、透皮吸收促进剂、理想速率控制膜及一离形纸，在使用前除去即可露出贴剂。高分子基材贴片包括一高分子基材形成材料。适当的透皮贴片更详细地记载于，例如，美国专利第5,262,165；5,948,433；6,010,715及6,071,531号。
用于口服施用的实体剂型可包括胶囊、缓释胶囊、药片、缓释药片、咀嚼片、舌下片、泡腾片剂、药丸、粉剂、颗粒剂及凝胶。在该些实体剂型中，活性成分可混合至少一惰性稀释剂诸如蔗糖、乳糖或淀粉。此些剂型可包括，如用于一般使用，附加物质而非惰性稀释剂，例如，润滑剂诸如硬脂酸镁。用于胶囊、药片、泡腾片剂、药丸时，该些剂型可包括，缓冲剂。软性凝胶胶囊在制备时，可包含本发明的活性成分或组成物及植物油的混合物。硬性凝胶胶囊可包含颗粒剂，其为本发明的活性成分与固体、易碎载体的组合，该载体例如为乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、马铃薯淀粉、玉米淀粉、支链淀粉、明胶的纤维素衍生物。药片及药丸制备时可包含肠衣。
口服施用的液体剂型可包括，乳胶、溶液、悬浮剂、糖浆剂，及该领域一般使用的包含惰性稀释剂的酏剂，诸如水。该些组成物可包含辅剂，诸如润湿剂、乳化及悬浮剂，以及甜味、调味及香料剂。
本发明的化合物及组成物用于阴道或直肠给药的塞剂，诸如用于治疗小儿发热及其类似用途，制备时可将化合物及组成物混合适当无刺激性的赋形剂诸如可可油及聚乙二醇，其在室温下为固体但于直肠温度之下为液体，以使其直肠中会融化并释出药物。
可注射的制备剂，例如，无菌可注射的水性或油性悬浮剂，可依据该领域已知技艺使用适当的分散剂、增湿剂及/或悬浮剂。无菌可注射的制备剂可以是一无菌可注射溶液或悬浮剂，溶于无毒性肠道外可接受稀释剂或溶剂中，例如，1，3-丁二醇。在可接受载体及溶剂中，可使用的例如水、林格氏溶液，及等张氯化钠溶液。
本发明的组成物可进一步包含传统辅剂，例如，医药上可接受有机或无机载体物质，其适用于肠道外施用，且不会与活性成分不利地产生反应。适当的医药上可接受载体，例如、水、盐溶液、酒精、植物油、聚乙二醇、明胶、乳糖、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、表面活性剂、硅酸、粘性石蜡、香油、脂肪酸单甘酯、甘油二酯、挥发油脂肪酸酯、羟甲基-纤维素、聚乙烯吡咯烷酮，及其类似物。医药上的制备若需要可进行无菌消毒，与辅剂混合，例如，滑润剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐类、缓冲物、增色、调味、及/或芳香的物质。用于肠道外施用时，特别是由溶液组成的适当载体，优选为油性或水性溶液，或悬浮剂、乳化剂或填充物。水性悬浮剂可包含可增加悬浮粘性的物质，以及包括，例如，羧甲基纤维素钠、山梨醇、及/或右旋糖酐。
所述组成物，若需要还可包含少量增湿剂、乳化剂及/或pH缓冲剂。所述组成物可以是液态溶液、悬浮液、乳液、片剂、丸剂、粉剂、缓释剂型、或粉末。所述组成物可制备为一栓剂，具有传统粘合剂及载体诸如甘油三酸酯。口服剂型可包含标准载体例如医药等级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、钠糖精、纤维素、碳酸镁、及其类似物。
各种现有且可用于本发明化合物或组成物给药的传递系统，包括，例如，脂质体中的封装、微泡、乳胶、微粒子、微胶囊及其类似物。所需剂量可以单一的单位或缓释形式施用。
所述组成物的生物药效率可藉由使用现有技术的剂型微型化而增强，现有技术诸如研磨、制粉、喷雾干燥及其类似技术，可使用于适当赋形剂或试剂诸如磷酸脂或表面活性剂。
本发明的缓释剂型可包含微粒子及/或奈米粒子，其散布有治疗试剂或可包含纯的、优选地结晶、固形的治疗试剂。对于缓释施用，微粒子剂型包含纯的、优选地结晶、固形的治疗试剂。本发明所述的治疗剂型可以是任何适用于缓释的构形。
奈米粒子缓释治疗剂型优选为生物可降解的，以及可选择地，结合于平滑肌细胞且进入该些细胞，其主要是透过内嗜作用。奈米粒子的生物降解随着时间而发生(例如30-120天；或10-21天)在溶酶体前体囊泡内或溶酶体中。本发明的优选的大型微粒子治疗剂型释放治疗试剂至随后的标的细胞，其仅吸收了少量藉由吞噬作用进入的较小微粒子。该领域熟习此技术者将可理解，标的细胞吸收及代谢本发明的剂型是依据该些细胞的型态、生理及代谢过程。所述粒子缓释治疗剂型的大小，对于细胞吸收的模式而言也是很重要的。例如，较小的奈米粒子可在细胞间隙的液体中流动并通过注入的组织。较大的微粒子可较轻易地在注入的组织之间缝中停留，且据此被利用于传递抗增生治疗试剂。
本发明的特定缓释治疗剂型包含生物可降解的微粒子或奈米粒子。更特定地，生物可降解的微粒子或奈米粒子是由含有基质的高分子所形成，所述基质可被随意地、非酵素性地、水解切断的生物降解以释放治疗试剂，在微粒结构内形成孔洞。
在特定实施例中，本发明的组成物可利用缓释片剂或缓释胶囊的形式，经由肠道外地施用或口服施用。例如，肠道外或缓释剂型可包含一治疗有效量的至少一个氨基酸酯化合物包括一个一氧化氮释放基团或其医药上可接受盐类，以及，可选择地至少一个一氧化氮供体，或该肠道外或缓释剂型可包含一治疗有效量的至少一个氨基酸酯化合物包括一个一氧化氮释放基团或其医药上可接受盐类，以及至少一个一氧化氮供体，以及，可选择地至少一治疗试剂。
本发明的化合物及组成物可制备为医药上可接受盐类的形式。医药上可接受盐类包含，例如，自由酸或自由碱的碱金属盐及加成盐。所述盐类的本质并不重要，主要提供为医药上可接受性。适当的医药上可接受酸加成盐可由一无机酸或依有机酸所制得。此类无机酸的例子包括，但非仅限于，盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸及磷酸，及其类似物。适当的无机酸包括，但非仅限于，脂肪族、脂环、芳香、杂环、羧酸、磺酸等级的有机酸，诸如，例如，甲酸、醋酸、丙酸、琥珀酸、甘醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天门冬酸、麦氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、水杨酸、p-羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、扑酸(双羟萘酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、亚苄基酸、2-羟乙基磺酸、对-胺基苯磺酸、硬脂酸、藻朊酸、β-羟基丁酸、环己酯氨基磺酸及半乳糖二酸，及其类似物。适当的医药上可接受碱加成盐包括，但非仅限于，由铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌制得的金属盐，或由第一级、第二级、第三级胺、环胺类、N，N′-二苄乙烯二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡萄糖胺)、普鲁卡因所制得的有机盐，及其类似物。所述的盐类可利用传统方法由其对应化合物藉由反应而制得，例如，适当化合物的酸或碱。在一实施例中，本发明的化合物医药上可接受盐类包含硝酸盐。在另一实施例中，本发明的化合物的医药上可接受盐类为异环化合物，诸如氧化呋咱、斯德酮亚胺、恶三唑-5-烷及/或恶三唑-5-亚胺。
个人所需可能随之改变，决定所述化合物及/或组成物的有效量的理想范围在该技术领域之内。一般而言，所述化合物及/或组成物有效量的所需剂量，可由熟悉本领域的技术人员而调整，其调整可依据年龄、健康、生理状况、性别、饮食、体重、接受者的机能失调情形、治疗的频率以及疾病的机能失调的本质及范围、病患的医疗条件、给药的途径、药理学的考虑例如活性、效能、药理动力学及使用特定化合物的毒理资讯，无论是否使用药物输送系统，以及无论该化合物是否在施用时为组合药物的一部分。
本发明包括一个一氧化氮释放基团的氨基酸酯化合物，其可有效治疗特定疾病或症状的剂量，将依赖于该特定疾病或症状的本质，且可由标准临床技术所决定，包括参考Goodman and Gilman，supra；The Physician′s Desk Reference，Medical Economics Company，Inc.，Oradell，N.J.，1995；以及Drug Facts and Comparisons，Inc.，St.Louis，MO，1993。使用时的精确剂量将须视给药途径以及疾病或症状的严重性，以及需由医师及病患环境而决定。
在本发明的一实施例中，包括一个一氧化氮释放基团的氨基酸酯化合物，是以每日约0.01毫克至20毫克的剂量施用，优选地以每日约0.1毫克至15毫克的剂量施用，以及更优选地以每日约0.3毫克至10毫克的剂量施用。所述的施用可以是单一剂量或作为在随时间持续性注入整体剂量的剩余部份后的初期丸剂。
本发明还提供医药套组，其包括一或多个内含物，其填有一或多种本发明所述医药化合物及/或组成物，包括，至少，一或多种新颖的包括一个一氧化氮释放基团的氨基酸酯化合物，以及一或多个所述的其它血管舒张剂。所述的医药套组可包括附加治疗试剂或组成物(例如，醛固酮拮抗物、α-肾上腺素受体拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、抗糖尿病化合物、降血脂化合物、抗氧化剂、抗血栓及血管舒张化合物、β-肾上腺素拮抗剂、钙通道阻断剂、洋地黄、利尿剂、内皮素拮抗剂、胼酞嗪化合物(降压药)、氢受体拮抗剂、中性肽链内切酶抑制剂、非类固醇消炎化合物(NSAIDs)、磷酸二酯酶抑制剂、钾通道阻断剂、血小板抑制剂、质子帮浦抑制剂、肾素抑制剂、选择性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂及其两种或两种以上组合)，施用该组成物的装置，及注意事项，其遵循政府机关所规范的制程、使用或贩卖，其包括医药或生物类产品，其得到政府机关所规范的制程、使用或贩卖的准许。
可选择的实施例
组成物与药物的组合
一种新颖的一氧化氮“共享”供体，由下列分子所组成：一氨基酸酯分子，或由一乙酰化、甲基化或修饰的氨基酸酯分子，其经由酯键键结于的3-硝氧甲基-苯基。该分子可非仅单独使用作为应用于预防急性心绞痛的一氧化氮释放药物，也可与许多种类的药物分子结合，例如阿司匹林或萘普生，例如，用于增强功能性或减轻副作用，或用于藉由一氧化氮释放及提高生理程度而产生的其它正向效果。
释放一氧化氮的氨基酸酯衍生物
胺基酸乙酸酯的C2及C3衍生物的设计是在COOH与O-NO2间产生一酯键，其透过乙基或丙基基团。其具有许多不同的可阻断氨基酸酯分子的NH2的可能性，例如苹果酸、羟基柠檬酸、柠檬酸盐、甘油及双甘油。许多不同基团连结于酐基团。胺基酸乙酸酯为更优选地被使用，主要是由于溶剂选择及最终亲油性、稳定性及舌下输送吸收之故。
实施例1
步骤1
现有醇类的单硝基化常可透过浓缩硝酸而达成。因此2-羟乙基硝酸盐(硝氧乙醇)，一种已知化合物，可透过浓缩硝酸及1，2-乙二醇的反应而制得。该反应须小心地监测并将产物经过纯化、冲洗、干燥及直接地使用于下列反应。
步骤2
Figure BPA00001358681800571
酯的形成可经由不同反应物，例如经常使用的DCC及EDC。可使用不同条件，下列为其中一种特定实施例。
在加入二氯甲烷(25升)后，接着在反应器中加入8千克的2-羟乙基硝酸盐。接着，在搅拌下缓慢地加入叔丁氧羰基L-缬氨酸(12.5千克)，且反应混合物经过冷却至-10℃。接着，加入DMAP(50克)作为催化剂，且在-10℃之下缓慢地逐滴加入DCC(12.5千克溶于5升的二氯甲烷中)。在-10℃及0℃及持续搅拌之下，反应持续进行5小时，逐渐形成无法溶解的白色固体。将反应混合物缓慢地加温至室温，在室温下反应持续进行12小时。最终，将反应混合物过滤，将过滤物以水洗涤并干燥至产生硝氧乙基叔丁氧羰基L-缬氨酸的粗产物以直接使用于下一步骤。
步骤3
Figure BPA00001358681800572
分别加入乙酸乙酯(25升)及盐酸(9升)至步骤2的产物，硝氧乙基叔丁氧羰基L-缬氨酸的粗产物，且搅拌混合物10小时。在反应之后，逐滴加入浓缩的氢氧化钠并搅拌将pH调整至9。将混合物分离，以饱和的NaCl溶液(10升)冲洗有机相数次。
步骤4：硝氧乙基缬氨酸的纯化
由于产物的本质，硝氧乙基缬氨酸，步骤3得到的溶液经由一系列的酸碱处理进行纯化，且各步骤受到监控，以饱和的NaCI溶液冲洗最终有机相数次，利用MgSO4粉末干燥且过滤。过滤的溶液经旋转离心机干燥以产生黄色油状物即为最终产物(8千克)。
步骤5：盐类的形成
所述产物，硝氧乙基缬氨酸的结构具有一胺基，因此可与不同的酸形各种类的盐。该些酸包括有机酸诸如乙酸，以及无机酸诸如盐酸。此种酸可藉由再结晶而进一步纯化。
所述硝氨酸酯可衍生自NH2键结以形成酰胺或衍生自羧基端以形成酯类。且其可同时在相同的杂交分子上。该反应是透过单硝酸中间物诸如硝乙酰氯以作为酰胺键结，以及羧基上的酯键结。
在此所述的实施例及范例是作为主旨的的一般本质的说明且非用以限制。熟悉本领域的技术人员当可理解，该些实施例可被适当地修改及/或改变，在未脱离揭露的主旨的的精神及范围下，以作为不同应用以及不同的方式。在此所述的该些请求项当可被理解，其包括但非受限于所有选择性的实施例以及主旨的等效物。在此所使用的用语、字汇及词汇仅作为说明用而非用以限制。受到法律所容许，在此的所有参考及引用文献均为全文引用。其当可理解在此所揭露的任何不同实施例，可在其可能的选择性实施例范围中作组合，且选择性的组合其特征，其所有改变的特征组合可被理解而形成主旨的一部份。

Claims (31)

1.一种分子式(I)的化合物，或其医药上可接受的盐类，其特征在于，该分子式(I)的化合物为：
其中，n＝1～10；R1为一氨基酸侧链基团(D或L组态)，一修饰的氨基酸侧链基团(D或L组态)以及其衍生物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，该化合物为：
2’-硝基氧乙基2-氨基-3-丁酸甲酯。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，该化合物为：
Figure FPA00001358681700013
2’-硝基氧丁基2-氨基-3-丙酸甲酯。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，该一氧化氮释放基团为硝基、亚硝基、氧化呋咱、斯德酮亚胺、恶三唑-5-酮及/或恶三唑-5-亚胺，优选为ONO2。
5.一种分子式(II)的化合物，或其医药上可接受的盐类，其特征在于，该分子式(II)的化合物为：
其中，n＝1～10；R1为-CH2CH3，R2为一氨基酸侧链基团(D或L组态)，一修饰的氨基酸侧链基团(D或L组态)或其衍生物。
6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为选自由下列所组成的群组：
Figure FPA00001358681700022
Figure FPA00001358681700031
Figure FPA00001358681700041
7.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于，R1和R2为相同或相异，且选自由下列所组成的群组：
Figure FPA00001358681700051
Figure FPA00001358681700061
Figure FPA00001358681700071
8.一种包含权利要求1或5所述的化合物及一医药上可接受的载体的组成物。
9.根据权利要求8所述的组成物，其特征在于，进一步包含(i)至少一个治疗试剂；(ii)至少一个一氧化氮供体化合物；或(iii)至少一个治疗试剂和至少一个一氧化氮供体化合物。
10.根据权利要求9所述的组成物，其特征在于，该治疗试剂为醛固酮拮抗剂、α-肾上腺素受体拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、抗糖尿病化合物、降血脂化合物、抗氧化剂、抗血栓及血管舒张化合物、β-肾上腺素拮抗剂、钙通道阻断剂、洋地黄、利尿剂、内皮素拮抗剂、胼酞嗪化合物、氢受体拮抗剂、中性肽链内切酶抑制剂、非类固醇消炎化合物、磷酸二酯酶抑制剂、钾通道阻断剂、血小板抑制剂、质子帮浦抑制剂、肾素抑制剂、选择性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂或其两种或两种以上组合。
11.根据权利要求10所述的组成物，其特征在于，该治疗试剂为至少一个化合物选自由醛固酮拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、β-肾上腺素拮抗剂、利尿剂及胼酞嗪化合物所组成的群组。
12.根据权利要求11所述的组成物，其特征在于，该醛固酮拮抗剂为依普利酮或螺旋内酯固醇；血管紧张素II拮抗剂为坎地沙坦酯、甲磺酸依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦钾、沙坦酯、替米沙坦、群多普利、群多普利拉或缬沙坦；该血管紧张素转化酶抑制剂为盐酸贝那普利、卡托普利、马来酸依那普利、福辛普利钠、赖诺普利、盐酸莫昔普利、盐酸喹那普利；该β-肾上腺素拮抗剂为富马酸比绍洛尔、卡维地洛、酒石酸美托洛尔、盐酸普萘洛尔或马来酸噻吗洛尔；该利尿剂为盐酸阿米洛利、氯噻酮、双氢氯噻嗪或氨苯蝶啶；及该胼酞嗪化合物为盐酸肼酞嗪。
13.根据权利要求9所述的组成物，其特征在于，该一氧化氮供体化合物选自由S-亚硝基硫醇、亚硝酸盐、硝酸盐、S-亚硝基巯基化合物、斯德酮亚胺、偶氮鎓二醇钠盐、N-亚硝胺、N-羟基亚硝胺、亚硝亚胺、二氧二氮杂环丁烯、恶三唑-5-亚胺、恶三唑-5-酮、肟、羟胺、N-羟基胍、羟基脲及/或呋喃所组成的群组。
14.一种用于治疗病患的心血管疾病所需的方法，其特征在于，包含给予该病患一治疗上有效量的根据权利要求8所述的组成物。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，该心血管疾病为充血性心力衰竭，再狭窄，高血压，舒张功能不全，冠状动脉疾病，心肌梗死，脑梗塞，动脉硬化，动脉粥样硬化，脑血管疾病，心绞痛，动脉瘤，缺血性心脏病，脑缺血，心肌缺血，血栓形成，血小板聚集，血小板粘附，平滑肌细胞增殖，与使用医疗器械相关的血管或非血管并发症，与使用医疗设备相关的伤口，血管或非血管壁损伤，周围血管疾病，伴随经皮经腔冠状动脉造影的内膜增生，血管移植术，冠状动脉旁路手术，栓塞事件，后期再狭窄血管成形术，冠状动脉斑块炎症，高胆固醇血症，栓塞，中风，休克，心律失常，心房颤动或心房扑动，或血栓性闭塞与隐脑血管意外。
16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，该心血管疾病为充血性心力衰竭，高血压，或舒张功能不全。
17.一种用于治疗病患的肾血管疾病所需的方法，包含给予该病患一治疗上有效量的根据权利要求8所述的组成物。
18.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，该肾血管疾病为肾衰竭或肾功能不全。
19.一种用于对病患治疗糖尿病；治疗氧化应激产生的疾病；治疗内皮功能障碍；治疗内皮功能障碍引起的疾病；治疗肝硬化；治疗先兆子痫；治疗骨质疏松症；治疗肾病；对受伤的局部缺血进行再灌注；及/或保存组织、器官、器官部分及/或肢体所需的方法，其特征在于，包含给予病患一治疗上有效量的根据权利要求8所述的组成物。
20.根据权利要求14、17或19所述的方法，其特征在于，进一步包含给予：
(i)至少一个治疗试剂；
(ii)至少一个一氧化氮供体化合物；或
(iii)至少一个治疗试剂和至少一个一氧化氮供体化合物。
21.根据权利要求20所述的方法，其特征在于，该治疗试剂为醛固酮拮抗剂、α-肾上腺素受体拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、抗糖尿病化合物、降血脂化合物、抗氧化剂、抗血栓及血管舒张化合物、β-肾上腺素拮抗剂、钙通道阻断剂、洋地黄、利尿剂、内皮素拮抗剂、胼酞嗪化合物、氢受体拮抗剂、中性肽链内切酶抑制剂、非类固醇消炎化合物、磷酸二酯酶抑制剂、钾通道阻断剂、血小板抑制剂、质子帮浦抑制剂、肾素抑制剂、选择性环氧合酶-2抑制剂或其两种或两种以上组合。
22.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，该一氧化氮供体化合物选自由S-亚硝基硫醇、亚硝酸盐、硝酸盐、S-亚硝基巯基化合物、斯德酮亚胺、偶氮鎓二醇钠盐、N-亚硝胺、N-羟基亚硝胺、亚硝亚胺、二氧二氮杂环丁烯、恶三唑-5-亚胺、恶三唑-5-酮、肟、羟胺、N-羟基胍、羟基脲及/或呋喃所组成的群组。
23.一种使用根据权利要求8所述的组成物的一治疗上有效量用于治疗病患的心血管疾病的用途。
24.根据权利要求23所述的用途，其特征在于，该心血管疾病为充血性心力衰竭，再狭窄，高血压，舒张功能不全，冠状动脉疾病，心肌梗死，脑梗塞，动脉硬化，动脉粥样硬化，脑血管疾病，心绞痛，动脉瘤，缺血性心脏病，脑缺血，心肌缺血，血栓形成，血小板聚集，血小板粘附，平滑肌细胞增殖，与使用医疗器械相关的血管或非血管并发症，与使用医疗设备相关的伤口，血管或非血管壁损伤，周围血管疾病，伴随经皮经腔冠状动脉造影的内膜增生，血管移植术，冠状动脉旁路手术，栓塞事件，后期再狭窄血管成形术，冠状动脉斑块炎症，高胆固醇血症，栓塞，中风，休克，心律失常，心房颤动或心房扑动，或血栓性闭塞与隐脑血管意外。
25.根据权利要求24所述的用途，其特征在于，该心血管疾病为充血性心力衰竭，高血压，或舒张功能不全。
26.一种使用根据权利要求8所述的组成物的一治疗上有效量用于治疗病患的肾血管疾病的用途。
27.根据权利要求27所述的用途，其特征在于，该肾血管疾病为肾衰竭或肾功能不全。
28.一种使用根据权利要求8所述的组成物的一治疗上有效量对病患治疗糖尿病；治疗氧化应激产生的疾病；治疗内皮功能障碍；治疗内皮功能障碍引起的疾病；治疗肝硬化；治疗先兆子痫；治疗骨质疏松症；治疗肾病；对受伤的局部缺血进行再灌注；及/或保存组织、器官、器官部分及/或肢体的用途。
29.根据权利要求23、26及28任一项所述的用途，其特征在于，进一步包含给予：
(i)至少一个治疗试剂；
(ii)至少一个一氧化氮供体化合物；或
(iii)至少一个治疗试剂和至少一个一氧化氮供体化合物。
30.根据权利要求29所述的用途，其特征在于，该治疗试剂为醛固酮拮抗剂、α-肾上腺素受体拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、抗糖尿病化合物、降血脂化合物、抗氧化剂、抗血栓及血管舒张化合物、β-肾上腺素拮抗剂、钙通道阻断剂、洋地黄、利尿剂、内皮素拮抗剂、胼酞嗪化合物、氢受体拮抗剂、中性肽链内切酶抑制剂、非类固醇消炎化合物、磷酸二酯酶抑制剂、钾通道阻断剂、血小板抑制剂、质子帮浦抑制剂、肾素抑制剂、选择性环氧合酶-2抑制剂或其两种或两种以上组合。
31.根据权利要求30所述的用途，其特征在于，该一氧化氮供体化合物选自由S-亚硝基硫醇、亚硝酸盐、硝酸盐、S-亚硝基巯基化合物、斯德酮亚胺、偶氮鎓二醇钠盐、N-亚硝胺、N-羟基亚硝胺、亚硝亚胺、二氧二氮杂环丁烯、恶三唑-5-亚胺、恶三唑-5-酮、肟、羟胺、N-羟基胍、羟基脲及/或呋喃所组成的群组。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103387101A (zh) * 2013-07-31 2013-11-13 江苏金风科技有限公司 用于支撑风力发电机组塔筒的设备
CN107454842A (zh) * 2014-12-30 2017-12-08 莫尔瑟瑞克斯股份有限公司 新型钙调节剂
RU2721291C1 (ru) * 2019-11-08 2020-05-18 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") Способ коррекции тромбообразования никорандилом при ADMA-подобной модели преэклампсии
CN111264516A (zh) * 2020-02-20 2020-06-12 科瑞百奥泰州生物技术有限公司 一种血管无冰晶冷冻保存液及血管保存方法
CN116334037A (zh) * 2020-11-11 2023-06-27 山东舜丰生物科技有限公司 新型Cas酶和系统以及应用

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011057386A1 (en) * 2009-11-13 2011-05-19 Oral Delivery Technology Ltd. Composition and prophylactic device for enhancing sexual performance or pleasure
WO2012027827A1 (en) * 2010-08-30 2012-03-08 Oral Delivery Technology Ltd. Nitric oxide amino acid esters for skin rejuvenation
WO2012037665A1 (en) * 2010-09-24 2012-03-29 Oral Delivery Technology Ltd. Nitric oxide releasing amino acid ester for treatment of pulmonary hypertension and other respiratory conditions
EP2632453A1 (en) * 2010-10-26 2013-09-04 Oral Delivery Technology Ltd. Nitric oxide amino acid esters for improving vascular circulation, and prophylaxis or treatment of a condition associated with impaired blood circulation
CN102526251A (zh) * 2010-12-24 2012-07-04 漆又毛 一种氨基酸和提取物组合物防治脑梗塞的药物用途
WO2012088597A1 (en) * 2010-12-31 2012-07-05 Oral Delivery Technology Ltd. Nitric oxide amino acid esters for enhancement of physical or muscular performance and the treatment of muscular or neuromuscular diseases
JO3350B1 (ar) * 2011-03-07 2019-03-13 Merck Sharp & Dohme مشتقات حلقية غير متجانسة محتوية على مجموعات أمينو أولية ومركبات داي أزينيومديولات
WO2015157471A1 (en) 2014-04-08 2015-10-15 The Methodist Hospital Inos-inhibitory compositions and their use as breast cancer therapeutics
CN107011195B (zh) * 2017-03-31 2019-04-09 华南理工大学 一种通过催化氧化一步合成α-氨基酸酯类化合物的方法
EP3758679A4 (en) 2018-03-01 2021-12-15 Novan, Inc. NITROGEN OXIDE SUPPLIES AND METHOD OF USE THEREOF
US12226489B2 (en) 2018-09-28 2025-02-18 The Regents Of The University Of California Compounds and methods for treating gastrointestinal disease
US20200108015A1 (en) * 2018-10-03 2020-04-09 Sklar Pharma Llc Sustained Release Nitric Oxide in Intestinal Tract

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1249295A (zh) * 1999-09-24 2000-04-05 许景峰 具有心血管药理活性的合成化合物及制备方法
CA2370425A1 (en) * 1999-04-13 2000-10-19 Nicox S.A. Pharmaceutical compounds
CA2370412A1 (en) * 1999-04-13 2000-10-19 Nicox S.A. Pharmaceutical compounds
WO2008071421A1 (en) * 2006-12-15 2008-06-19 Nicox S.A. Nitrate esters of carbonic anhydrase inhibitors
CA2677387A1 (en) * 2007-02-05 2008-08-14 Nicox S.A. Nitric oxide donor compounds

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA277387A (en) * 1928-01-24 Wettstein Fritz Steam apparatus
AU2004275809A1 (en) * 2003-09-26 2005-04-07 Nitromed, Inc. Nitrosated glutamic acid compounds, compositions and methods of use
US7777074B2 (en) * 2007-09-18 2010-08-17 Thermolife International, Llc Amino acid compounds
US8048921B2 (en) * 2007-09-18 2011-11-01 Ronald Kramer Amino acid compounds
JP2011513269A (ja) * 2008-02-26 2011-04-28 ニコックス エス エイ 新規アンジオテンシンｉｉレセプターブロッカー誘導体

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2370425A1 (en) * 1999-04-13 2000-10-19 Nicox S.A. Pharmaceutical compounds
CA2370412A1 (en) * 1999-04-13 2000-10-19 Nicox S.A. Pharmaceutical compounds
CN1249295A (zh) * 1999-09-24 2000-04-05 许景峰 具有心血管药理活性的合成化合物及制备方法
WO2008071421A1 (en) * 2006-12-15 2008-06-19 Nicox S.A. Nitrate esters of carbonic anhydrase inhibitors
CA2677387A1 (en) * 2007-02-05 2008-08-14 Nicox S.A. Nitric oxide donor compounds

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103387101A (zh) * 2013-07-31 2013-11-13 江苏金风科技有限公司 用于支撑风力发电机组塔筒的设备
CN107454842A (zh) * 2014-12-30 2017-12-08 莫尔瑟瑞克斯股份有限公司 新型钙调节剂
RU2721291C1 (ru) * 2019-11-08 2020-05-18 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") Способ коррекции тромбообразования никорандилом при ADMA-подобной модели преэклампсии
CN111264516A (zh) * 2020-02-20 2020-06-12 科瑞百奥泰州生物技术有限公司 一种血管无冰晶冷冻保存液及血管保存方法
CN116334037A (zh) * 2020-11-11 2023-06-27 山东舜丰生物科技有限公司 新型Cas酶和系统以及应用

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