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CN102204904B - 左旋奥拉西坦在制备预防或治疗认知功能障碍药物中的应用 - Google Patents

左旋奥拉西坦在制备预防或治疗认知功能障碍药物中的应用 Download PDF

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CN102204904B CN201010136863.3A CN201010136863A CN102204904B CN 102204904 B CN102204904 B CN 102204904B CN 201010136863 A CN201010136863 A CN 201010136863A CN 102204904 B CN102204904 B CN 102204904B
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Abstract

本发明涉及左旋奥拉西坦在制药领域的用途，具体涉及左旋奥拉西坦在制备预防或治疗认知功能障碍药物中的用途。本发明使用了纯度大于99.3％的左旋奥拉西坦原料，有效排除了药物中无效成分的存在而带来的药物毒性隐患，使得其用药更安全；同时本发明药物中左旋奥拉西坦为单一活性成分，使得药品的质量更加容易控制，疗效更加明确。

Description

左旋奥拉西坦在制备预防或治疗认知功能障碍药物中的应用
技术领域
本发明涉及左旋奥拉西坦的医药用途，具体涉及左旋奥拉西坦在制备预防或治疗认知功能障碍药物中的应用。
背景技术
左旋奥拉西坦((S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺)是奥拉西坦(Oxiracetam CAS62613-82-5)的左旋体，为白色微晶状粉末，熔点135～136℃，旋光度为-36.0°(C＝1.00in water)，左旋奥拉西坦的溶解性明显优于混旋体。奥拉西坦是一种合成的羟基氨基丁酸(GABOB)环状衍生物，能促进脑内ATP，促进乙酰胆碱合成并增强神经兴奋的传导，对缺氧所致的逆行性健忘有改进作用，可以增强记忆，提高学习能力。由于奥拉西坦用于临床中治疗智障效果还未达到最理想状态，主要是活性成份中存在无效甚至是拮抗的右旋奥拉西坦。而左旋奥拉西坦目前尚无单独作为药物应用的报道。
业内人士清楚，年龄是影响认知功能障碍发病率的最主要因素，随年龄增加，认知功能障碍的发病率迅速上升，认知功能障碍已成为影响中老年人健康和生活质量的重要疾病，认知功能障碍的表现不仅包括记忆障碍、失语、失认、失用及视空间障碍等，还可伴随焦虑、抑郁、激越、冲动等情感行为障碍，患者至少同时表现出上述三种症状时才在医学上被定义为患有认知功能障碍疾病，这些情感和行为障碍同样也是患者致残的原因，给社会和家庭带来沉重的负担。
目前，治疗认知功能障碍的药物，针对不同病因的假说临床上提出了多种药物的治疗方法，如石杉碱甲、多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、美金刚、尼莫地平、麦角碱类、吡咯脘类药物、阿司匹林、布洛芬、他汀类药物等。但这些临床上使用的药物有的因疗效不好、又有的因其毒副作用而限制了其应用，所以有必要开发出新的治疗认知功能障碍的药物。
CN 101367757A公开了一种(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法。它采用(S)-4-卤-3-羟基丁酸酯为原料在极性溶剂和碱性条件下反应得到左旋奥拉西坦，其中的碱性条件下反应是通过在所述反应过程中分次加碱，滴加氯代物控制反应pH的方式，粗品经过阳离子交换树脂后得到产品的酸性水溶液，再采用阴离子交换树脂中和，中和液浓缩后得到粗产品，粗产品通过乙醇重结晶一次，再用甲醇/丙酮混合溶剂结晶一次或异丙醇重结晶一次的方法制备左旋奥拉西坦。
发明内容
本发明目的是提供左旋奥拉西坦在制药领域的用途，具体是提供左旋奥拉西坦在制备预防或治疗认知功能障碍药物中的应用。
本发明具体涉及左旋奥拉西坦作为制备预防或治疗记忆功能障碍药物中的应用；作为制备预防或治疗语言运用障碍药物中的应用；作为制备预防或治疗视觉空间障碍药物中的应用；作为制备预防或治疗注意力障碍的药物中的应用；作为制备预防或治疗推理和抽象思维能力障碍的药物中的应用。
左旋奥拉西坦在制备预防或治疗认知功能障碍药物中的应用，具体来说可以制备成活性成分为左旋奥拉西坦的药物组合物，剂型可以是口服制剂，如片剂，滴丸剂，粉剂，颗粒剂，胶囊剂等；注射剂如注射用粉剂，注射用冻干粉等剂型，以上剂型均可以按照常规方法制得。
上述剂型优选为口服胶囊剂、片剂和注射剂。
上述口服制剂的给药剂量为5～30mg/kg/天，更优先为10～20mg/kg/天。
本发明制备预防或治疗认知功能障碍的含左旋奥拉西坦药物中所使用的左旋奥拉西坦原料纯度最好是99.3％以上(光学纯度)，以重量百分数计。
为了进一步验证本发明药用效果，发明人进行了以下试验。
(一)左旋奥拉西坦动物体内药代动力学及绝对生物利用度研究
以和混旋体奥拉西坦的药代动力学对比为前提的研究，确定Beagle犬的灌胃和静注给药剂量为50mg/kg。
取成年Beagle犬6条，雄雌各半，体重10.0±0.5kg。随机等分成三组，每组2只，雌雄各半。采用拉丁方三交叉实验(见下表1)，对Beagle犬的灌胃和静注给药，剂量为50mg/kg。采用左旋奥拉西坦的纯度达99.3％(光学纯)的样品进行研究，每种给药途径间隔一周。灌胃给药于动物禁食12小时后给药，给药后继续禁食3小时。给药前取空白血，灌胃给药后0.083、0.25、0.5、0.75、1.0、1.5、2.0、4.0、6.0、8.0、12.0、24.0小时；静注给药后0.083、0.25、0.5、0.75、1.0、1.5、2.0、4.0、6.0、8.0、12.0、24.0小时从前肢静脉取血1mL于肝素化试管中，离心取血浆，用LC-MS-MS法测定血浆中药物浓度。结果见下表2-7.
表1三周期三交差拉丁方实验设计Beagle犬分组情况
注：ORT为奥拉西坦；s-ORT为左旋奥拉西坦
犬静注和灌胃50mg/kg奥拉西坦、左旋奥拉西坦后血浆中药物浓度分别列于表2-4。
表2Beagle犬静注50mg/kg奥拉西坦后血浆中药物浓度(μg/mL)
ND：低于0.5μg/mL
表3Beagle犬灌胃50mg/kg左旋奥拉西坦后血浆中药物浓度(μg/mL)
ND：低于0.5μg/mL
表4Beagle犬静注50mg/kg左旋奥拉西坦后血浆中药物浓度(μg/mL)
ND：低于0.5μg/mL
表5Beagle犬灌注50mg/kg左旋奥拉西坦后药代动力学参数
表6Beagle犬灌胃50mg/kg左旋奥拉西坦后药代动力学参数
表7Beagle犬静注50mg/kg左旋奥拉西坦后药代动力学参数
由此可见：Beagle犬灌胃50mg/kg奥拉西坦后，AUC0-∞为165.04±24.02h，清除率为0.31±0.04L/h/kg，达峰时间和达峰浓度分别为1.25±0.27h，39.67±7.55μg/mL；灌胃给药50mg/kg左旋奥拉西坦后，AUC0-∞为160.97±27.86h，达峰时间和达峰浓度分别为1.21±0.53h，41.28±11.29μg/mL；静注给药后AUC0-∞为242.72±37.75h估算的绝对生物利用度为65.76±9.12％，具体参见附图1和附图2。
得出结论：左旋奥拉西坦保留原奥拉西坦的药代参数特征。
(二)左旋奥拉西坦对动物学习能力的影响研究
第一部分：对东莨菪碱诱导的轻度痴呆小鼠学习记忆能力的影响
1.材料与方法
东莨菪碱(货号：84785-1G)购自Fluka公司；左旋奥拉西坦(批号：20071024)、奥拉西坦(批号：20071101)由重庆东泽医药科技发展有限公司提供。用生理盐水配制，现用现配。
Morris水迷宫购自中国医学科学院药物研究所(直径：120cm；高：40cm)。
实验动物采用ICR小鼠，雄性，体重为19～22g，购自维通利华实验动物有限公司。动物随机分为6组：空白对照组、0.8mg东莨菪碱模型组、30mg左奥拉西坦组、60mg左旋奥拉西坦组、30mg奥拉西坦组和60mg奥拉西坦组，每组12只。
给药方式：实验前1小时腹腔注射生理盐水、奥拉西坦或左旋奥拉西坦，实验前半小时腹腔注射东莨菪碱。每天给药一次，直至实验结束。
Morris水迷宫实验：Morris水迷宫由一金属圆柱形水池和自动显示、记录装置，以及安全岛(平台)组成。水池分为4个象限(东、南、西、北)，平台放置于其中一个象限的中心。水温保持在24±2℃，水面高出平台1.0cm。每只小鼠每天接受2次训练，分别从两个不同的入水点开始，两次训练间隔15分钟，记录潜伏期(找到平台的时间)。如果小鼠在120秒内未找到平台，则潜伏期以120秒计算。无论在120秒内找到平台与否，小鼠都在平台上停留10秒。第一次实验开始前将小鼠放到平台上适应10秒钟。最后一天训练后进行探索实验，移去平台，小鼠自由游泳120秒寻找平台，记录指标包括：小鼠游泳速度、平台所在象限停留时间％、第一次穿越平台时间、穿越平台位置次数。
统计方法：结果以mean±SEM表示。采用重复测定的双因素方差分析，研究治疗和时间这两个因素对各组的影响，并用Dunnett’s test比较两组间的差异。动物体重、探索实验通过one-way ANOVA with post hoc LSD进行比较。p＜0.05认为有显著性差异。
2.实验结果
(1)、动物体重：
ICR小鼠随机分组，每组动物体重约为20g，各组间没有显著性差异(p＞0.05)。具体参见附图3。
(2)、Morris水迷宫：
重复测定的双因素方差分析表明，训练的天数[F＝12.47，p＜0.01]和治疗因素[F＝22.72，p＜0.01]对潜伏期都有明显的影响。同时，天数×治疗的交互因素对潜伏期也存在着显著的影响[F＝1.94，p＜0.05]。经过四天的训练，空白对照组小鼠找到平台的潜伏期从(85.2±7.2)秒降至(29.2±4.5)秒；模型组的潜伏期从(117.5±2.0)秒降至(100.0±6.4)秒，两组相比有显著性差异(p＜0.01，two way ANOVA，见附图4A)。60mg左旋奥拉西坦和60mg奥拉西坦均可以降低东莨菪碱损伤小鼠的潜伏期，与模型组相比有显著性差异(p＜0.05，two way ANOVA，见附图4B和C)。其余各组的改善作用均不明显。
训练阶段结束后，进行平台探索实验。空白对照组小鼠在平台所在象限的停留时间(32.3±3.4秒)明显长于模型组(23.6±2.5秒)，有显著性差异(p＜0.05，见图5B)。同时，在120秒内空白组动物穿越平台位置的次数、第一次穿越平台位置的时间与模型组相比也有显著性差异(p＜0.05，见图5C和D)。左旋奥拉西坦和奥拉西坦可以不同程度的改善上述三个指标，但与模型组相比没有显著性差异。经测定，各组间小鼠的游泳速度没有明显变化(见附图4D和5A)。
第二部分：对东莨菪碱诱导的重度痴呆小鼠学习记忆能力的影响
1.材料与方法
东莨菪碱(货号：84785-1G)购自Fluka公司；左奥拉西坦(批号：20071024)、奥拉西坦(批号：20071101)由重庆东泽医药科技发展有限公司提供。用生理盐水配制，现用现配。Morris水迷宫实验装置，购自中国医学科学院药物研究所(直径：120cm；高：40cm)。实验动物采用ICR小鼠，雄性，实验时体重为24～26g，购自维通利华实验动物有限公司。动物随机分为6组：空白对照组、0.8mg东莨菪碱模型组、30mg左旋奥拉西坦组、60mg左旋奥拉西坦组、30mg奥拉西坦组和60mg奥拉西坦组，每组12只。
给药方式：小鼠连续腹腔注射东莨菪碱后的第三天开始水迷宫实验。实验前1小时腹腔注射生理盐水、左旋奥拉西坦或奥拉西坦；实验前半小时腹腔注射东莨菪碱。每天给药一次，直至实验结束。
Morris水迷宫实验：Morris水迷宫由一金属圆柱形水池和自动显示、记录装置，以及安全岛(平台)组成。水池分为4个象限(东、南、西、北)，平台放置于其中一个象限的中心。水温保持在24±2℃，水面高出平台1.0cm。每只小鼠每天接受2次训练，分别从两个不同的入水点开始，两次训练间隔15分钟，记录潜伏期(找到平台的时间)。如果小鼠在120秒内未找到平台，则潜伏期以120秒计算。无论在120秒内找到平台与否，小鼠都在平台上停留10秒。第一次实验开始前将小鼠放到平台上适应10秒钟。最后一天训练后进行探索实验，移去平台，小鼠自由游泳120秒寻找平台，记录指标包括：小鼠游泳速度、平台所在象限停留时间％、第一次穿越平台时间、穿越平台位置次数。
统计方法：结果以mean±SEM表示。采用重复测定的双因素方差分析，研究治疗和时间这两个因素对各组的影响，并用Dunnett’s test比较两组间的差异。动物体重、探索实验通过one-way ANOVA with post hoc LSD进行比较。P＜0.05认为有显著性差异。
2.实验结果
(1)、分组时体重
ICR小鼠随机分组，每组动物体重约为25g，各组间没有显著性差异(p＞0.05)。具体参见附图6。
(2)、Morris水迷宫
重复测定的双因素方差分析表明，训练的天数[F＝15.41，p＜0.01]和治疗因素[F＝20.87，p＜0.01]对潜伏期都有明显的影响。但是，天数×治疗的交互因素对潜伏期没有显著影响[F＝0.81，p＞0.05]。经过四天的训练，空白对照组小鼠找到平台的潜伏期从(67.7±9.0)秒降至(40.2±7.3)秒；模型组的潜伏期从(118.0±1.2)秒降至(92.9±8.4)秒，两组相比有显著性差异(p＜0.01，two way ANOVA，见附图7A)。60mg左奥拉西坦可以降低东莨菪碱损伤小鼠的潜伏期，与模型组相比有显著性差异(p＜0.05，two way ANOVA，见附图7C)。其余各组的改善作用均不明显(见附图7E)。
训练阶段结束后，进行平台探索实验。空白对照组小鼠在120秒内空白组动物穿越平台位置的次数、第一次穿越平台位置的时间与模型组相比也有显著性差异(p＜0.05，见附图8D)；两组动物在平台所在象限的停留时间上没有显著差异(见图8B)；游泳速度和穿越平台次数也没有显著差异(见图8A、8C)。左旋奥拉西坦和奥拉西坦可以不同程度的改善上述三个指标，但与模型组相比没有显著性差异。水迷宫实验前提前两天给予东莨菪碱，引起模型组小鼠的游泳速度显著高于空白对照组(见附图7B和附图8A)。给予左旋奥拉西坦和奥拉西坦可以不同程度的降低小鼠的游泳速度(见附图7D、附图7F和附图8A)。综合以上实验结果，可得出如下结论：
60mg/kg左旋奥拉西坦可以显著改善东莨菪碱诱导重度痴呆小鼠的学习记忆能力，和奥拉西坦相比作用特点不同：
虽然奥拉西坦起效快，可以直接对抗东莨菪碱的损伤作用，表现在学习阶段的前两天潜伏期与模型组相比有显著改善，但随着损伤的加重，无法显现出保护作用。特别是，当提前给予两天东莨菪碱，造成较重损伤后，再给予奥拉西坦已不能显著改善小鼠的学习记忆能力。
而左旋奥拉西坦随着给药时间的增加，逐渐显现出对痴呆小鼠学习记忆能力的改善作用。即使提前两天给予东莨菪碱，造成较重损伤后，左旋奥拉西坦仍然可以显著小鼠的空间记忆能力。
(三)左旋奥拉西坦对大鼠慢性脑缺血所致认知功能障碍的保护作用
材料与方法
左旋奥拉西坦(批号：20071024)、奥拉西坦(批号：20071101)由重庆东泽医药科技发展有限公司提供。用生理盐水配制，现用现配。
实验动物采用SD系鼠40只，雄性，体重为190～220g，购自重庆西南医院。动物随机分为4组：假手术组、脑缺血组、左旋奥拉西坦治疗组和奥拉西坦治疗组。每组10只，左旋奥拉西坦治疗组用100mg/kg；奥拉西坦治疗组用200mg/kg灌胃，每日一次，从手术当天开始，连续给药37天。
采用永久性结扎双侧颈动脉的大鼠脑缺血模型，脑缺血组和两治疗组大鼠用戊巴比妥钠40mg/kg腹腔麻醉，4号手术消毒线分离并结扎双侧双向颈总动脉，将远近结扎点间剪断动脉，缝合伤口。假手术组仅作分离双侧颈总动脉即刻缝合。手术中注意动物保温。
Morris水迷宫实验装置购自中国医学科学院药物研究所(直径：120cm；高：40cm)。
实验结果
左旋奥拉西坦用药组大鼠逃离潜伏期比模型组显著缩短，并且明显优于混旋体。此外左旋奥拉西坦可显著增加大鼠在靶象中的游泳时间【(35.23±7.03)秒vs(20.18±5.26)秒，P＜0.01】，参比组混旋体奥拉西坦为31.23±5.03秒，比左旋体稍差。表明左旋奥拉西坦能明显改善由于大鼠脑缺血引起的认知障碍，并且作用效果优于奥拉西坦。
根据以上结果，发明人可根据上述现有的实验动物试验结果体现：以左旋奥拉西坦为主要活性成分的药物在治疗认知功能障碍中的失语、失认、失用、注意力障碍、推理和抽象思维能力障碍及视空间障碍等的疾病上也有显著效果。
(四)毒理试验
在GLP实验条件下比较左旋奥拉西坦和奥拉西坦的小鼠毒性，设定剂量为5g/kg，每组10只动物，体重18.3±1.5克，雌雄各半，用0.5％CMC液配制后口服灌服。结果显示：两组动物活动正常，无明显毒性呈现，连续观察14天无一动物发生死亡两组间无明显的毒性差异。说明左旋奥拉西坦并没有药效的增加而同时增加毒性。
本发明有益效果是：
1、本发明直接采用左旋奥拉西坦来制备预防或治疗认知功能障碍的药物，有效减少了患者的用药量，提高了治疗效果。
2、本发明使用了纯度大于99.3％的左旋奥拉西坦原料，有效排除了药物中无效成分的存在而带来的药物毒性隐患，使得其用药更安全。
3、本发明药物中左旋奥拉西坦为单一活性成分，使得药品的质量更加容易控制，同时疗效更加明确。
附图说明
图1：为各犬口服左旋奥拉西坦、奥拉西坦及静注左奥拉西坦后的药时曲线，是左旋奥拉西坦动物体内药代动力学及绝对生物利用度研究的试验，为每条犬灌胃50mg/kg奥拉西坦，及静注和灌胃50mg/kg左旋奥拉西坦后各犬的血浆中浓度-时间数据图，其中CK-sox为左旋奥拉西坦、CK-hox为混旋奥拉西坦。
图2：为犬口服左奥拉西坦、奥拉西坦及静注左旋奥拉西坦后的平均药时曲线，是左旋奥拉西坦动物体内药代动力学及绝对生物利用度研究的试验中，为Begale犬灌胃50mg/kg奥拉西坦，及静注和灌胃50mg/kg左旋奥拉西坦后血浆中平均血药浓度-时间数据图，其中CK-sox为左旋奥拉西坦、CK-hox为混旋奥拉西坦。
附图3：为轻度造模时小鼠分组体重情况图，是左旋奥拉西坦对动物认知能力的影响研究中动物分组均匀性的指标，其中CK-sox为左旋奥拉西坦、CK-hox为混旋奥拉西坦。
附图4：为各组在轻度痴呆模型中的水迷宫训练阶段对潜伏期和游泳速度的影响图，是左旋奥拉西坦对动物认知能力的影响研究中的两个关键性观察指标，其中CK-sox为左旋奥拉西坦、CK-hox为混旋奥拉西坦。
附图5：为各组在水迷宫训练阶段后对平台探索的影响图，是左旋奥拉西坦对动物认知能力的影响研究中的一个对空间识别能力的观察指标，其中CK-sox为左旋奥拉西坦、CK-hox为混旋奥拉西坦。
附图6：为重度造模时小鼠分组体重情况图，其中CK-sox为左旋奥拉西坦、CK-hox为混旋奥拉西坦。
附图7：为各组在重度痴呆模型中的水迷宫训练阶段对潜伏期和游泳速度的影响图，是左旋奥拉西坦对动物认知能力的影响研究中的两个主要观察指标，其中CK-sox为左旋奥拉西坦、CK-hox为混旋奥拉西坦。
附图8：为各组在重度痴呆模型的水迷宫训练阶段后对平台探索的影响图，是左旋奥拉西坦对动物认知能力的影响研究中的一个重要指标，其中CK-sox为左旋奥拉西坦、CK-hox为混旋奥拉西坦。
具体实施方式
下面将描述本发明的几个实施例，但本发明的内容并不局限于此。
实施例1：
处方组成为：
(a)左旋奥拉西坦(纯度为99.5％)            200mg/粒
(b)乳糖                                  80mg/粒
(c)微晶纤维素                            70mg/粒
以制成1000粒左旋奥拉西坦胶囊剂为例，具体制备方法是：先将原辅料过80目筛，称取处方量的左旋奥拉西坦、乳糖、微晶纤维素混合均匀，直接充填胶囊。
实施例2：
处方组成为：
(a)左旋奥拉西坦(纯度为99.6％)            200mg/片
(b)淀粉                                  34mg/片
(c)微晶纤维素                            60mg/片
(d)滑石粉                                6mg/片
(e)2％羟丙基甲基纤维素(K4M型号)          适量
以制成1000片左旋奥拉西坦片剂为例，具体制备方法是：先将原辅料过80目筛，称取处方量的左旋奥拉西坦、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加2％HPMC水溶液制软材，制粒，烘干，整粒，向颗粒中加入处方量的滑石粉，混合均匀，压片。
实施例3：
处方组成为：
(a)左旋奥拉西坦(纯度为99.3％)            200mg/粒
(b)乳糖                                  80.8mg/粒
(c)羧甲基淀粉钠                          72mg/粒
(d)滑石粉                                7.2mg/粒
(e)10％聚乙烯吡咯烷酮                    适量
以制成1000粒左旋奥拉西坦胶囊剂为例，具体制备方法是：先将原辅料过80目筛，称取处方量的左奥拉西坦、乳糖、羧甲基淀粉钠混合均匀，加10％PVP  醇溶液制软材，制粒，烘干，整粒，向颗粒中加入处方量的滑石粉，混合均匀，充填胶囊。
实施例4：
以制成左旋奥拉西坦注射液为例，具体制备方法是：称量左旋奥拉西坦(纯度为98％)50g，葡萄糖150g，500ml注射用水溶解于稀配罐中，温度控制在50～60℃，搅拌直至完全溶解，将溶解液冷却到25℃，向上述配好的溶解液中加入活性炭脱色，再将其中的活性炭过滤除去，加入磷酸盐缓冲液将该溶解液的p H值调节为4.0，再加入注射用水至5000ml，灌封，在105℃灭菌30分钟，得到左旋奥拉西坦注射液。

Claims (8)

1.左旋奥拉西坦在制备预防或治疗认知功能障碍药物中的用途。
2.左旋奥拉西坦在制备预防或治疗语言运用障碍药物中的用途；或左旋奥拉西坦在制备预防或治疗视觉空间障碍药物中的用途；或左旋奥拉西坦在制备预防或治疗注意力障碍的药物中的用途；或左旋奥拉西坦在制备预防或治疗推理和抽象思维能力障碍的药物中的用途。
3.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于：所述含左旋奥拉西坦的药物为口服制剂或注射剂。
4.如权利要求3所述的用途，其特征在于：口服制剂为口服胶囊剂或片剂，其给药剂量为5～30mg/kg/天。
5.如权利要求4所述的用途，其特征在于：所述给药剂量为10～20mg/kg/天。
6.如权利要求4或5所述的用途，其特征在于：所述使用的左旋奥拉西坦原料纯度为99.3%以上，以重量百分数计。
7.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于：所述使用的左旋奥拉西坦原料纯度为99.3%以上，以重量百分数计。
8.如权利要求3所述的用途，其特征在于：所述使用的左旋奥拉西坦原料纯度为99.3%以上，以重量百分数计。
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