CN102199132A - 2-(2-氨基-4-噻唑)-2(z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸及其盐的制备方法 - Google Patents
2-(2-氨基-4-噻唑)-2(z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸及其盐的制备方法 Download PDFInfo
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- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于化工和制药领域，涉及一种头孢克肟关键中间体2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸及其盐的制备方法，用易得的去甲基氨噻肟酸乙酯为原料，经水解、醚化、精制得到2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸并对其进一步成盐。用本发明的方法制备2-(2-氨基-4-噻唑)-2-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸及其盐，可用于合成头孢克肟侧链酸活性物。该合成路线原料易得，成本低，操作方法简单，且产率较高，适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化工和制药领域，涉及一种制备头孢克肟侧链酸2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸及其盐的制备方法。
背景技术
头孢克肟属于第三代口服头孢菌素品种，耐酶、抗菌谱广，临床上用于治疗各种敏感菌引起的疾病。目前已知的头孢克肟制备方法主要包括2条路线：(1)7-氨基-3-乙烯基头孢烯酸(7-AVCA)与2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸(见结构式1)活性物缩合，经酸性水解后，脱除7-位侧链羧基保护基叔丁基，制备头孢克肟；(2)7-AVCA与2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(甲氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸(见结构式2)活性物缩合，经碱性水解脱除甲基，制备头孢克肟。由于头孢菌素类药物在碱性条件下，易于开环聚合，应严格控制碱性水解条件，否则会影响产物的收率和质量。用2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸活性物制备头孢克肟，在酸性脱除保护基叔丁基过程中，产物以固体形式析出，避免开环聚合的副反应，有利于提高产品质量，生产过程易于控制。因此，2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸是制备高质量头孢克肟的重要原料之一。
头孢克肟侧链酸化学结构式
在已知的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸制备方法中，US：4652651公开的方法：从去甲氨噻肟乙酸对硝基苄酯或烯丙酯出发，经过亲核取代反应引入烷氧羰基甲基，氢解或选择性水解，得到目标化合物。反应方程式如下。在该制备过程中，去甲氨噻肟乙酸对硝基苄酯或烯丙酯原料不易得到，收率低，难于实现工业化生产。
报道的合成路线1
在WO8402703，WO8404305中公开了与US：4652651类似的制备方法，不同之处在于所使用的原料为去甲氨噻肟乙酸烷基磺酸酯，经醚化、选择性水解制备目标化合物。反应方程式如下。该条合成路线的不足之处在于去甲氨噻肟乙酸烷基磺酸酯没有原料供应，制备过程中收率低；在水解过程中，需要碳酸镓催化，生产成本高。
R＝低级烷基，苯基；X＝Cl，Br，I；R1，R2＝H、低级烷基
报道的合成路线2
《中国新药杂志》2008第17卷第2期中《头孢克肟侧链活性酯的合成》报道了另一种制备方法；以去甲氨噻肟乙酯为原料，和卤代乙酸叔丁酯反应，碱性水解、酸析得到目标化合物，反应方程式如下。在该种制备方法中，尽管去甲氨噻肟乙酯原料易得，但后续的碱性水解过程中，选择性差，去除乙基的同时，部分叔丁基也脱除，形成二元酸，分离困难，质量差收率低。
报道的合成方法3
为了克服现有的合成方法不足，对制备2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸及其盐的方法进行了探索，开发新的合成方法。在实验过程中，我们发现：去甲氨噻肟乙酯在醇溶剂中可进行碱性水解去除乙基，高收率的水解物以固体的形式从溶液中析出；过滤干燥后，在强碱的存在下可以与卤代乙酸叔丁酯发生选择性肟基醚化反应，精制、酸中和得到目标化合物。该制备路线原料易得、操作简单，收率高，产品质量好，易于产业化。
发明内容
本发明解决的技术问题是克服现有的制备头孢克肟侧链酸技术的不足，提供一种从易得原料去甲氨噻肟乙酸乙酯出发，制备头孢克肟侧链酸2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸及其盐的方法，该方法具有原料易得，收率高，环境污染少，适合于工业化生产的优势。
本发明由以下技术方案予以实现：
本发明一种2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸及其盐的制备方法，包括以下步骤：
a.水解反应，从原料去甲基氨噻肟酸乙酯(I)出发，以与水互溶的低碳醇为溶剂，用氢氧化钠或氢氧化钾溶液进行水解反应，去除乙基，得到相应的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸盐(II)，反应温度在0℃至回流温度温度范围内；
b.醚化反应，在甲醇钠或乙醇钠的存在下，2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸盐(II)在极性非质子溶剂中与α-卤代乙酸叔丁酯发生醚化反应，反应温度-20～0℃，反应完毕后，加水、酸化、冷却、过滤得到2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸(III)粗品；
C.精制，将步骤b得到的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸粗品悬浮于水或含有低碳醇的水溶液中，用碱溶液调pH＝6.0～7.5溶解，脱色，过滤；滤液用酸调pH＝2.5～4，得到高纯度的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸(III)；
d.成盐反应，将步骤c得到的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸(III)悬浮于醇类、酮类、腈类有机溶剂中的一种，通入氨气或加入有机胺类，得到铵盐，或与乙酸钠、乙酸钾发生交换反应，得到相应的钠盐、钾盐，反应方程式如下：
X＝Na，K；Y＝Cl，Br，I；Z＝Na，K，NH4，NHR3
2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸及其盐的合成路线所述步骤a中的水解反应所用的碱为氢氧化钠或氢氧化钾，反应溶剂低碳醇为甲醇、乙醇或异丙醇和水的混合液，去甲基氨噻肟酸乙酯(I)与溶剂固液比(g/mL)为1∶3～10，优选1∶3～5；反应温度为室温至回流温度，优选室温，甲基氨噻肟酸乙酯(化合物I)与碱的物质量比为1∶1～3，优选1∶1～1.2。
所述步骤b中，醚化反应所用α-卤代乙酸叔丁酯为α-溴代乙酸叔丁酯、α-碘代乙酸叔丁酯、α-氯代乙酸叔丁酯中的一种，优选α-溴代乙酸叔丁酯；所用的碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾固体或其相应的醇溶液中的一种。
所述步骤b中，醚化反应所用有机溶剂为二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、酮类或腈类中的一种，或它们之间构成的混合液；优选二甲基亚砜与丙酮或二甲基亚砜与N，N-二甲基甲酰胺组成的混合液，体积比(V∶V)为30∶70～70∶30。反应温度为-20℃至室温，优选-20℃至0℃。
所述步骤b醚化反应中，2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸盐(II)∶α-卤代乙酸叔丁酯∶醇钠的物质量比为1∶1.1～1.2∶1～1.2，优选1∶1.2∶1.05。
所述步骤b的醚化反应采用一次投料或分批投料加入醇钠和α-卤代乙酸叔丁酯，优选分批投料方式。
所述步骤c的精制过程中，所用碱为氨水、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液或碳酸钠溶液中的一种，调节pH＝6.0～7.5，优选pH＝6.5～7.0。所用酸为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等，优选盐酸、硫酸中的一种，调节pH＝2.5～4，优选pH＝2.5～3.5；精制过程所用的溶剂为水，或水与甲醇、乙醇的混合液。
所述步骤d中成盐反应所用试剂为醋酸钠、醋酸钾，氨气或三乙胺、三丁胺的任何一种。
所述步骤d中成盐反应所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和水的复合体系，或为丙酮、乙腈中的任何一种。
本发明的制备过程包括：去甲氨噻肟乙酯的碱性水解去除乙基，得到相应去甲氨噻肟乙酸盐；在适当溶剂中，与卤代乙酸叔丁酯反应，在肟基氧上引入叔丁氧羰基甲基；精制、酸中和得到高纯度的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸；成盐，得到相应的盐，可用于制备头孢克肟侧链活性硫酯或其他活性物，用于生产头孢克肟。合成路线如上述反应方程式。
在去甲氨噻肟乙酯(I)碱性水解制备相应盐(II)的过程中，使用的溶剂为低碳醇和水的混合物，所用碱为强碱氢氧化钠、氢氧化钾或甲醇钠；在0℃至回流温度温度范围内反应，相应水解物的盐(II)直接析出，经过滤、洗涤、干燥，用于下一步反应。
在制备肟基醚化物(III)的过程中，使用的溶剂为极性非质子溶剂，如二甲基亚砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、有机酮类或有机腈类溶剂及其混合溶剂；所用的碱为甲醇钠、乙醇钠、或叔丁醇钠、叔丁醇钾等有机强碱，在-20℃-0℃范围内反应，反应完成后，向反应液中加入适量水，经酸中和后，析出化合物III粗品。
过滤后，悬浮于水中，用氨水、氢氧化钠或氢氧化钾溶液中和至中性，经活性炭脱色，酸析，得到高纯度的化合物III。或将粗品化合物III悬浮于低碳醇类溶剂中，加入醋酸钠或醋酸钾，析出相应的盐，用水溶解，酸析，得到化合物III纯品。
将精制后得到的化合物III，悬浮于低碳醇类、酮类、或腈类有机溶剂中，加入醋酸钠、钾或通入氨气成盐，可以得到相应的化合物IV。
本发明与现有技术相比具有原料易得，收率高，环境污染少，适合于工业化生产的优势。
具体实施方式
以下的实施例旨在说明本发明的本质，并非限制具体的实施过程。
实施例1
(1)、2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-(羟基亚氨)乙酸钠(II)的制备
将去甲氨噻肟乙酯107.5g(0.5mol)悬浮于300mL甲醇溶液中，室温搅拌下，滴加氢氧化钠20.6g(0.515mol)的80mL水溶液，继续搅拌至反应完全。过滤，用丙酮200mL洗涤，真空干燥，得到黄色固体化合物II的二水合物112g，产率91.4％。
(2)、2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸(III)粗品制备
将步骤(1)制得的化合物II 24.5g(100mmol)加入到DMSO 60mL和30mL丙酮的混合溶液中，搅拌溶解。降温至-20℃，滴加质量浓度20％的甲醇钠甲醇溶液13.5g(50mmol)，在-15℃--10℃搅拌30min后，滴加9.75g(50mmol)α-溴代乙酸叔丁酯；加毕后继续搅拌反应30min。降温至-15℃以下，向反应液中滴加20％的甲醇钠甲醇溶液6.75g(25mmol)，搅拌10min后，滴加4.9g(25mmol)α-溴代乙酸叔丁酯，继续搅拌反应30min；重复上述操作，将剩余的甲醇钠溶液和α-溴代乙酸叔丁酯加入，搅拌反应1h。向上述反应液中缓慢 加入预冷的水300mL，搅拌10min，用5％盐酸调pH＝2.5-3.0，在15℃以下，继续搅拌3h；过滤出固体，依次用水、甲醇洗涤，真空干燥，得到淡黄色2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[((叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸粗品25.73g，收率85.5％，纯度94.6％(HPLC，面积归一法)，熔点：165℃-167℃(分解)。
(3)、精制
将步骤(2)制得的粗品25g悬浮于50mL甲醇、250mL水混合液中，搅拌10min。用10％氨水调pH＝6.5-7.0，加入活性炭2g、保险粉0.5g，室温下搅拌脱色1h；过滤，用20mL水洗涤，与滤液合并，降温至5～15℃，用10％盐酸调节pH至2.5～3.0，保温慢速搅拌2h，过滤，用异丙醇(20ml×2)、丙酮(10ml×2)洗涤，35℃真空干燥，得白色结晶性粉末22.5g，收率90％。纯度99.4％(HPLC，面积归一法)。1H-NMR(500MHz，D2O)δ(ppm)：1.439(s，9H，CH3)，4.559(s，2H，-CH2-)，6.857(s，1H，thiazole 5-H)。
(4)、2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸铵(IV)的制备
将化合物III精品10g(33.3mmol)悬浮与80mL丙酮中，室温下滴加三乙胺3.5g(35mmol)，搅拌1h；降温至0℃，慢速搅拌1h，过滤，用0℃丙酮20mL洗涤，减压干燥，得到2-(2-氨基-4-噻唑)-2-[[(z)-(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]-乙酸三乙胺铵盐(IV)白色固体10.75g。收率80.3％。
实施例2.
(1)、2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-((羟基亚氨)乙酸钾(II)的制备：
将去甲氨噻肟乙酯107.5g(0.5mol)悬浮于300mL甲醇溶液中，室温搅拌下，滴加氢氧化钾30g(0.55mol)的50mL水溶液，继续搅拌至反应完全。过滤，用甲醇200mL洗涤，真空干燥，得到黄色固体2-(2-氨基-4-噻唑)-2-[(z)-(羟基亚氨)]-乙酸钾盐II的一水合物109.4g，收率86.5％。
(2)、2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸(III)粗品制备
将上步制得去甲氨噻肟乙酸钾一水合物50.6g(200mol)加入到200mL DMSO和100mL DMF混合液中，降温至-20℃，搅拌10min。加入无水碘化钠30g(200mol)，加入3g(55moL)甲醇钠固体，搅拌20min，滴加氯乙酸叔丁酯7.5g(50mol)，-20℃-15℃搅拌反应40min；重复上述操作3次。向上述反应液中缓慢加入900mL预冷的水，搅拌0.5h，用5％盐酸调pH＝2.5-3.0，在15℃以下，继续搅拌3h；过滤出固体，依次用水、50％甲醇溶液洗涤，真空干燥，得到淡黄色2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸粗品48.24g，收率80.1％，纯度95.6％(HPLC面积归一法)。
(3)、2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[((叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸钠(IV)的制备
室温下，将上步制得的粗品30.1g(100mol)分3次加入乙酸钠16.2g(200mol)、水40mL、甲醇100mL的混合溶液中，于30～35℃搅拌至完全溶解。冷却至5～10℃，搅拌1h之后加丙酮60mL，在5～10℃继续搅拌2h，过滤，用丙酮洗涤得到2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸钠26.0g，收率80.5％，mp＝198～200℃分解。1H-NMR(500MHz，D2O)δ(ppm)：1.439(s，9H，CH3)，4.559(s，2H，-CH2-)，6.857(s，1H，thiazole 5-H)。
实施例3
(1)、2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-(羟基亚氨)乙酸钠(II)的制备
按实施例1步骤(1)的方法操作，取制得2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[(羟基亚氨)]乙酸钠盐二水合物20g(81.6mol)悬浮于100mL丙酮中，于50℃搅拌3h，降至室温，继续慢速搅拌1h，过滤，用40mL丙酮洗涤，40℃真空干燥至恒重，得到无水2-(2-氨基-4-噻唑)-2-[(z)-(羟基亚氨)]-乙酸钠盐14.6g，收率85.6％。
(2)、2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸(III)粗品制备
将上步制备的化合物II 10.45g(50mol)加入到30mL DMF、30mL乙腈混合液中，降温至-10℃，加入20％甲醇钠甲醇溶液6.75g(25mol)，搅拌30min；滴加溴代乙酸叔丁酯4.9g(25mol)，继续搅拌反应1h；重复上述操作。反应结束后，加入0-5℃水200mL，搅拌0.5h，用10％盐酸调pH＝2.5-3.0，在15℃以下，继续搅拌3h；过滤出固体，依次用水、50％甲醇溶液洗涤，真空干燥，得到淡黄色2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸粗品10.84g；收率72.0％，纯度96.5％(HPLC面积归一法)。
(3)精制
将步骤(2)制备化合物的粗品10g(33mol)加入到150mL水中，用5％的氢氧化钠溶液调pH＝7.0～7.5，加入活性炭0.5g和保险粉0.5g，室温搅拌1h，过滤活性炭，用10mL水洗涤，与滤液合并；降温至5℃，用10％盐酸调pH＝2.5-3.0；继续搅拌1h，过滤，用20mL 0℃水洗涤，于40℃真空干燥，得到白色固体8.3g，收率83％，纯度98.5％(HPLC面积归一法)。
实施例4
(1)、2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-(羟基亚氨)乙酸钠(II)的制备
按实例1步骤(1)的方法操作，制备2-(2-氨基-4-噻唑)-2-[(z)-(羟基亚氨)]-乙酸钠盐二水合物。
(2)、2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸(III)粗品制备
将步骤(1)制得的化合物II 12.3g(50mmol)加入到60mLDMSO中，搅拌溶解。降温至-20℃，加入叔丁醇钠5.28g(55mmoL)，搅拌30min后，在-15℃下，滴加9.75g(50 mmol)α-溴代乙酸叔丁酯；加毕后继续搅拌反应3h。向反应液中加入0℃水200mL，室温搅拌0.5h；用10％盐酸调pH＝2.5-3.0，于0℃-5℃慢速搅拌1h，过滤，用5℃50％甲醇溶液洗涤，真空干燥，得到淡黄色固体化合物III粗品10.6g，收率70.5％。
(3)精制
将步骤(2)制备化合物的粗品10g加入到120mL水中，用5％的氢氧化钠溶液调pH＝7.0～7.5，加入活性炭0.5g和保险粉0.5g，室温搅拌1h，过滤出活性炭，用10mL水洗涤，于滤液合并；降温至5℃，用10％盐酸调pH＝2.5-3.0；继续搅拌1h，过滤，用20mL0℃水洗涤，于40℃真空干燥，得到白色固体8.5g，收率85％，纯度98.2％(HPLC面积归一法)。
(4)、2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸铵的制备。
将化合物III精品8g悬浮与80mL乙腈中，室温下通入氨气至pH≥8，搅拌1h；降温至0℃，慢速搅拌1h，过滤，用0℃乙腈20mL洗涤，减压干燥，得到2-(2-氨基-4-噻唑)-2-[[(z)-(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]-乙酸铵盐(IV)白色固体7.5g。收率88.7％。
Claims (9)
1.一种2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸及其盐的制备方法，其特征包括以下步骤：
a.水解反应，从原料去甲基氨噻肟酸乙酯(I)出发，以与水互溶的低碳醇为溶剂，用氢氧化钠或氢氧化钾溶液进行水解反应，去除乙基，得到相应的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸盐(II)，反应温度在0℃至回流温度温度范围内；
b.醚化反应，在甲醇钠或乙醇钠的存在下，2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸盐(II)在极性非质子溶剂中与α-卤代乙酸叔丁酯发生醚化反应，反应温度-20～0℃，反应完毕后，加水、酸化、冷却、过滤得到2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸(III)粗品；
C.精制，将步骤b得到的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸粗品悬浮于水或含有低碳醇的水溶液中，用碱溶液调pH＝6.0～7.5溶解，脱色，过滤；滤液用酸调pH＝2.5～4，得到高纯度的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸(III)；
d.成盐反应，将步骤c得到的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸(III)悬浮于醇类、酮类、腈类有机溶剂中的一种，通入氨气或加入有机胺类，得到铵盐，或与乙酸钠、乙酸钾发生交换反应，得到相应的钠盐、钾盐，反应方程式如下：
2.如权利要求1所述的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸及其盐的制备方法，其特征是：
所述步骤a中的水解反应所用的碱为氢氧化钠或氢氧化钾，反应溶剂低碳醇为甲醇、乙醇或异丙醇和水的混合液，去甲基氨噻肟酸乙酯(I)与溶剂固液比(g/mL)为1∶3～10，优选1∶3～5；反应温度为室温至回流温度，优选室温，甲基氨噻肟酸乙酯(化合物I)与碱的物质量比为1∶1～3，优选1∶1～1.2。
3.如权利要求1所述的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸及其盐的制备方法，其特征是：
所述步骤b中，醚化反应所用α-卤代乙酸叔丁酯为α-溴代乙酸叔丁酯、α-碘代乙酸叔丁酯、α-氯代乙酸叔丁酯中的一种，优选α-溴代乙酸叔丁酯；所用的碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾固体或其相应的醇溶液中的一种。
4.如权利要求1所述的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸及其盐的制备方法，其特征是：
所述步骤b中，醚化反应所用有机溶剂为二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、酮类或腈类中的一种，或它们之间构成的混合液；优选二甲基亚砜与丙酮或二甲基亚砜与N，N-二甲基甲酰胺组成的混合液，体积比(V∶V)为30∶70～70∶30。反应温度为-20℃至室温，优选-20℃至0℃。
5.如权利1要求所述的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸及其盐的制备方法，其特征是：
所述步骤b醚化反应中，2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸盐(II)∶α-卤代乙酸叔丁酯∶醇钠的物质量比为1∶1.1～1.2∶1～1.2，优选1∶1.2∶1.05。
6.如权利1要求所述的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸及其盐的制备方法，其特征是：
所述步骤b的醚化反应采用一次投料或分批投料加入醇钠和α-卤代乙酸叔丁酯，优选分批投料方式。
7.如权利要求1所述的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸及其盐的制备方法，其特征是：
所述步骤c的精制过程中，所用碱为氨水、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液或碳酸钠溶液中的一种，调节pH＝6.0～7.5，优选pH＝6.5～7.0。所用酸为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等，优选盐酸、硫酸中的一种，调节pH＝2.5～4，优选pH＝2.5～3.5；精制过程所用的溶剂为水，或水与甲醇、乙醇的混合液。
8.如权利要求1所述的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸及其盐的制备方法，其特征是：
所述步骤d中成盐反应所用试剂为醋酸钠、醋酸钾，氨气或三乙胺、三丁胺的任何一种。
9.如权利要求1所述的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸及其盐的制备方法，其特征是：
所述步骤d中成盐反应所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和水的复合体系，或为丙酮、乙腈中的任何一种。
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