CN102196803A - 脱色素局部组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及脱色素局部组合物及其应用。特别地，根据本发明的组合物在色素沉着疾病的皮肤学治疗上显示出提高的效果，并且不存在现有技术的组合物的缺陷。本发明的主题是包含在生理学可接受介质中的3％-10％噜忻喏或其一种盐的局部组合物。本发明的另一主题是其在治疗皮肤色素沉着疾病中的应用。

Description

脱色素局部组合物及其应用

本发明涉及在局部组合物中作为唯一药学活性成分的噜忻喏(Rucinol)或其一种盐的用途，所述组合物中噜忻喏的浓度相对于组合物的总重量是3-10％重量，优选3-5％重量，更优选5％重量，所述组合物用于治疗人类皮肤色素沉着过度病。

皮肤的色素沉着过度是一种常见疾病，表现为皮肤局部出现肝斑(liver spots)或色斑(blemishes)。皮肤色素沉着过度发生在皮肤的黑色素累积时，导致皮肤不均匀性。色斑可发生在身体的任何部位，特别是手背、面部、脖子以及秃头上。

很多因素会导致色素沉着过度病变的发展，最常提到的是遗传倾向性、激素、曝露于阳光下以及皮肤衰老。而且，色斑(patches)会随着皮肤损伤及炎症而出现。皮肤的炎症性过程会增加黑色素的产生，例如在创伤后、炎性出疹或其它现象，如皮肤刺激。

色素沉着疾病中的色素沉着过度的常见形式包括老年斑和晒斑。它们都是由于日光损伤造成的，常见于手和手臂的背部、颈部或面部。这些斑点要深于雀斑，并且持续到冬季。

因此，对于光老化症状的有效并且无风险的治疗的确实需求是存在的，特别是由于曝露于紫外线辅射下而引起的色素沉着过度斑。

黄褐斑或黑斑比老年斑分布更广泛并且集中于面部。它们常常但并不唯一地与荷尔蒙改变相关。例如，妊娠可以使黑色素过量产生，这将导致“妊娠面斑(mask)”。

皮肤颜色的改变起因于外部外因，比如皮肤疾病如粉刺或皮肤损害。雀斑也是一种小的棕色斑点，可见于身体任何部位，但最常见于面部和手臂。雀斑常具有遗传特性。

炎症后色素沉着过度(PIHP)也是一种常见的色素沉着疾病，其起因于多种皮肤疾病以及治疗措施。该过度的皮肤着色可以是由于感染，过敏反应，机械性损伤诸如表面磨损或伤疤，对药物如四环素、博来霉素、多柔比星、5-氟尿嘧啶、白消安、砷化合物、银、金、抗疟疾药物、激素类及氯法齐明的反作用，光毒性出疹，疤痕、外伤诸如烧伤以及炎症疾病结果，例如粉刺、扁平苔藓、红斑狼疮、特应性皮炎以及皮肤T细胞淋巴瘤。

PHIP常见于深色型皮肤，例如非白种人皮肤，特别是亚洲人、黑人或混合人种皮肤。

脱色剂或光亮剂(lightening agent)目前常以局部组合物形式施用，这使得有可能减少黑色素在表皮和有可能在真皮的密度。它们通常由表皮底层吸收并减慢黑色素的形成。

氢醌及其衍生物是脱色剂，例如苯甲基氧基苯酚、氢醌单苄醚。氢醌是已在全世界传统用于治疗过度色素沉着疾病30多年的所述脱色产品，例如黑斑病或雀斑样痣。这种脱色剂大多用量为2％或4％，取决于所在国家，以乳膏、凝胶或洗剂形式每天两次，早、晚使用。

然而，这些药剂存在下列缺陷，氢醌在碱性介质中不稳定且被氧化成醌，这会使包含其的组合物变成棕色，而且，氢醌具有刺激性，它也可以引起超敏反应，在一些个别病例中可引起黄褐病(皮肤着色混乱，特征是出现蓝-黑斑点)，氢醌也被怀疑具有致癌性，氢醌单苄醚经皮肤吸收后被不正确代谢，会引起不可逆的色素脱失。众所周知，对甲氧酚，一种氢醌醚的缺点是在水中不易溶，使其难于混合入化妆品或其它皮肤病学制剂中。

已经叙述了一种包含氢醌、视黄酸及地塞米松的组合物(US 3856934)，但该组合物也具有刺激性并且在大多数极端案例中，将引起痒的感觉。

维生素C、果酸及防晒类的各种产品已经开发用于治疗这些色素沉着问题，但它们大多数都包含不稳定的组合物，这具有将黑斑代之以更明显的亮斑的危险，并且大多数作用相当缓慢。

因此存在着治疗色素过度沉积斑并去除主要由于黑色素过量沉积而引起的皮肤瑕疵的需求。

购于默克公司(Merck Médication Familiale)的产品Iklen

乳膏及乳液包含0.3％噜忻喏，作为脱色产品用于某些色素沉着过度疾病，如雀斑样痣及黑斑。这些化妆品对皮肤色素斑不能达到持久并令人满意的脱色。至今，市场上还没有包含多于0.3％噜忻喏的脱色产品。

考虑到以上所述，本发明旨在解决的问题是制备一种组合物，其对于色素沉着皮肤学治疗具有提高的疗效，并且不存在现有技术的组合物的缺陷。

本发明的第一主题是用于治疗皮肤色素沉着疾病的局部组合物，其特征在于其包含在生理学上可接受的介质中的作为唯一的药学活性成分的噜忻喏或其一种盐，噜忻喏的浓度相对于组合物总重量为至少3％重量，优选为3-10％重量，更优选3-5％重量，还更优选5％重量。

将局部组合物理解为旨在施用于皮肤和/或粘膜的组合物。

将生理学上可接受的介质理解为与皮肤、粘膜和/或外表身体生长相容的介质。

本发明的第二主题是包含作为唯一的药学活性成分的噜忻喏或其一种盐的局部组合物在制备用以治疗人类皮肤色素沉着疾病的药物中的应用，噜忻喏的浓度相对于组合物总重量为至少3％重量，优选浓度为3-10％重量，更优选3-5％重量，还更优选5％重量。

本发明的进一步的主题是皮肤病学治疗皮肤色素沉着疾病的方法，其包括向需要治疗的个体施用本发明的组合物。

噜忻喏(Rucinol)也叫鲁忻喏(lucinol)或4-(n-丁基)间苯二酚。

噜忻喏的盐理解为由药学上可接受的碱所形成的特定盐，所述碱特别是无机碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、氨或有机碱如赖氨酸、精氨酸或N-甲基葡萄糖胺)，以及由脂肪胺形成的盐，如二辛胺、氨甲基丙醇及硬脂胺。

优选地，使用噜忻喏。

令人吃惊地，申请人公司发现：噜忻喏(作为唯一活性剂)在局部组合物中的精确量，可能获得最佳的脱色活性、并使皮肤对组合物有良好的耐受性从而降低副作用(如刺激性)。当噜忻喏本身以相对于组合物总重量的3-10％重量、优选3-5％重量、更优选5％重量单独存在于局部组合物中时获得该活性。

这是因为申请人公司已经发现，令人吃惊地是，包含3-10％、优选3-5％的作为唯一活性剂的噜忻喏的组合物可能获得比传统用于治疗色素沉着过度病的包含4％氢醌的产品好得多的效果。考虑到0.3％的噜忻喏的产品(已经上市)表现出与包含氢醌的对照产品所达到的相同的效果，没有任何理由可以预示到组合物中噜忻喏的浓度显著增加(至少10倍)会获得对色素沉着过度病例如黑斑病更好的效果，同时保持市售低浓度(0.3％)产品的良好耐受性。因此，本发明的组合物能够不仅是氢醌使用的替代方案，而且还获得了更好的效果。

因此，根据本发明的局部组合物可以降低皮肤局部的色素沉着过度。特别地，它们在使用的区域达到皮肤脱色素。

“脱色素”理解为对色素沉着过度的皮肤区域脱色直到其颜色与其相邻皮肤相似或相近。

本发明的组合物特别好地适于治疗色素沉着疾病，例如：

-黑斑或黄褐斑；

-雀斑样痣或衰老性着色斑；

-白癫风；

-雀斑；

-光化性角化病；

-扁平色素脂溢性疣；

-炎症后色素沉着过度，特别是由于感染、过敏反应、机械损伤(如表面磨损)、药物反作用(如对四环素、博来霉素、多柔比星、5-氟尿嘧啶、白消安、砷化合物、银、金、抗疟疾药物、激素类及氯法齐明)、光毒性出诊、疤痕、外伤(如烧伤)以及炎症性皮肤病的结果(如粉刺、银屑病、酒渣鼻、扁平苔藓、红斑狼疮、特应性皮炎以及皮肤T细胞淋巴瘤)引起的色素沉着过度；

-痣；

-遗传性决定的色素沉着过度；

-源自代谢性的色素沉着过度。

申请人公司已对包含各种浓度的噜忻喏的局部组合物的有效性及耐受性进行了对比研究。本发明的组合物中分别包含3％和5％的噜忻喏，将它们与包含0.3％的噜忻喏的组合物相比较，这一浓度是化妆品的传统使用浓度，也将其与包含4％的氢醌的组合物(商品Eldoquin Forte)相比较。

这一研究涉及48位受黑斑病影响的受试者，划分为每种受试产品16位患者的组。包含3％或5％的噜忻喏的各种产品或包含4％氢醌的对照产品以2mg/cm²施用于患者脸颊25cm²的受损皮肤。包含0.3％噜忻喏的产品施用于另一半脸的对称损伤位置。

每天一次使用产品，一周五天，使用12周。

受试产品效果的临床评价通过测量明亮值(L^★)而进行(图1)。色度法参数L^★代表着明亮度(0＝黑，100＝白)，该值在每周末用柯尼卡美能达(Konica Minolta)CM2006d分光比色计来测定。

图1显示了临床研究期间得到的结果，对于每一位患者脸部的每种产品，其显示了每周测量的L^★值的变化，与第一次应用前原始的结果相比较。

曲线(▲的连续线)代表了16位患者使用包含5％噜忻喏的组合物获得的亮度改变的平均值，与使用包含0.3％噜忻喏的组合物在另一脸颊的结果相比较(▲的点线)。

曲线(·的连续线)显示了16位患者使用包含3％噜忻喏的组合物获得的亮度改变的平均值，与使用包含0.3％噜忻喏的组合物在另一脸颊的结果相比较(·的点线)。

曲线(·的连续线)显示了16位患者使用包含4％氢醌的组合物(产品Eldoquin Forte

)获得的亮度改变的平均值，与使用包含0.3％噜忻喏的组合物在另一脸颊的结果相比较(·的点线)。

研究表明，使用含有3％和5％的噜忻喏的组合物与含有0.3％噜忻喏或4％氢醌的组合物相比，显著地提升了明亮度。用包含0.3％噜忻喏的三种组合物所得到的三条曲线实质上一致，并且与含有4％氢醌的组合物所得曲线相比没有显著的不同。这一研究证实，与含有0.3％的噜忻喏的组合物以及与含有4％的氢醌的组合物相比，本发明的组合物有更好的脱色素作用。并且，与所有预料的相反，本研究也表明，本发明的受试组合物具有很好的耐受性，特别地，其副作用并没有随着噜忻喏浓度的增加而显著的增强。

本发明的组合物可以额外包含任何药剂学及皮肤学领域常规使用的添加剂，所述添加剂与噜忻喏及其盐是相容的。

当然，本领域技术人员可注意选择这个或这些可选的添加剂和/或其用量，以使本发明的组合物的有益性能不会受到或不会实质上受到损害性的影响。

局部途径可理解为在皮肤和/或粘膜上施用。

本发明的组合物可以以任何正常的局部施用形式提供，特别是以液体、糊状或固体形式，更特别地，以软膏，含水的、含水/含酒精的或含油的溶液，洗液形式的分散体，含水、不含水或亲脂性凝胶形式，散剂，浸渍的衬垫，合成洗涤剂，擦拭巾，喷雾剂，贴剂，泡沫剂，棒状物，洗发液，敷布(compresses)，洗涤基质，液体或半液体稠度的牛奶样乳液形式，其由脂质分散在水相中得到(水包油)或相反形式(油包水)，具有软的、半液体或固体稠度的乳膏、凝胶或药膏类混悬剂或乳剂形式。其还可以是微球或纳米球的混悬剂，或者脂质或聚合物囊泡，或聚合物或胶凝的贴剂形式提供，以达到控释作用。这些局部途径的组合物可以是以无水形式、含水的形式或乳液或微乳、微囊、微粒或者是离子和/或非离子型的囊泡分散体形式提供。

有利地，该组合物可以是以药膏、乳膏、洗液或凝胶形式提供。

制剂实例

在这些实施例中显示了根据本发明的组合物各种不同的实际局部制剂。

实施例1

制备皮肤应用的脱色素水包油乳液的乳膏，乳膏包含(重量％)：

实施例2

制备皮肤脱色凝胶，该凝胶剂包含(重量％)：

Claims (10)

1.用于治疗皮肤色素沉着疾病的局部组合物，其特征是其包含在生理学上可接受的介质中的相对于组合物的总重量至少3％重量的作为唯一活性成分的噜忻喏或其一种盐。

2.根据权利要求1的组合物，其特征是噜忻喏或其一种盐的相对于组合物的总重量的存在量的范围是3％-10％重量。

3.根据权利要求1或2的组合物，其特征是噜忻喏或其一种盐的相对于组合物的总重量的存在量的范围是3％-5％重量。

4.根据任一项前述权利要求的组合物，其特征是噜忻喏或其一种盐的相对于组合物的总重量的量为5％重量。

5.包含作为唯一活性成分的噜忻喏或其一种盐的局部组合物在制备用于治疗人类皮肤色素沉着疾病的药物中的应用，其活性成分相对于组合物的总重量的浓度至少是3％重量。

6.根据权利要求5的应用，其特征是局部组合物中包含的噜忻喏或其一种盐的浓度相对于组合物的总重量是3％-10％重量。

7.根据权利要求5或6的应用，其特征是局部组合物中包含的噜忻喏或其一种盐的浓度相对于组合物的总重量是3％-5％重量。

8.根据权利要求5到7之一的应用，其特征是局部组合物中包含的噜忻喏或其一种盐的浓度相对于组合物的总重量是5％重量。

9.根据权利要求5到8之一的应用，其特征是色素沉着疾病选自：

-黑斑病；

-雀斑样痣或衰老性色斑；

-白癫风；

-雀斑；

-光化性角化病；

-扁平色素脂溢性疣；

-炎症后色素沉着过度，特别是由于感染、过敏反应、机械损伤、药物反作用、光毒性出诊、疤痕、外伤或炎症性皮肤疾病引起的色素沉着过度；

-痣；

-遗传性决定的色素沉着过度；

-源自代谢性的色素沉着过度。

10.根据权利要求1到4之一的组合物，其特征是其提供的形式是软膏、水溶液、洗液、凝胶剂、散剂、浸渍的衬垫、合成洗涤剂、擦拭巾、喷雾剂、贴剂、泡沫剂、棒状物、洗发液、敷布(compresses)、洗涤基质、乳剂、乳膏、药膏、微球或纳米球混悬剂、脂质或聚合物囊泡剂。

Images