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CN102186469A - 包含胶和糖醇的缓释组合物 - Google Patents

包含胶和糖醇的缓释组合物 Download PDF

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CN102186469A CN2009801395481A CN200980139548A CN102186469A CN 102186469 A CN102186469 A CN 102186469A CN 2009801395481 A CN2009801395481 A CN 2009801395481A CN 200980139548 A CN200980139548 A CN 200980139548A CN 102186469 A CN102186469 A CN 102186469A
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polysaccharide
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阿梅莉亚·M·阿瓦查特
南杜·德奥尔卡
詹姆斯·法里纳
利利安娜·米尼亚
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Abstract

本发明提供包含至少一种多糖胶与至少一种多羟基糖醇的喷雾干燥颗粒的缓释组合物，以及制备缓释组合物的方法。还提供缓释药物固体剂型，以及通过压制制备所述固体剂型的方法。

Description

包含胶和糖醇的缓释组合物
发明背景
缓释组合物允许在长时间给药有效剂量的药物。由于可降低给予速释治疗产生的患者的副作用，因此缓释是有利的。本领域已知多种药物的缓释或延长释放剂型。常规的缓释剂型包括使用聚合物基质，以及将药物与离子交换树脂复合形成药物-离子交换树脂复合物颗粒。给药后，药物从络合物或基质随时间缓慢释出，借此向患者提供持续的给药。常规的药物缓释组合物通常包括聚合物例如羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、壳聚糖(chitosan)和天然胶(natural gum)，以减缓药物递送。
多糖胶例如瓜尔胶、槐豆胶(locust bean gum)、黄原胶、刺梧桐树胶(karaya gum)、他拉胶和魔芋胶(Konjac gum)是已知的用于缓慢递送具有不同溶解度的药物的潜在亲水基质载体。在药物制剂中，瓜尔胶已经用作粘合剂、崩解剂、助悬剂、增稠剂和稳定剂，以及靶向结肠的给药系统中的载体。其实际不溶于有机溶剂；在热水或冷水中，其几乎立即分散和溶胀，形成非常粘稠的触变溶液。粘度取决于温度、时间、浓度、pH、搅拌速度和粒度。延长加热降低粘度。发现瓜尔胶具有差的流动性质、差的可压性和不均匀的粒度，并以大比例(30至90％)掺入基质片剂中，且含有瓜尔胶的片剂典型通过湿法制粒技术制备。虽然瓜尔胶是良好接受的、作为粘合剂、崩解剂或载体以低比例用于常规剂型的药物赋形剂，但是其不是用于可直接压缩的材料的优选赋形剂。
先前技术公开了瓜尔胶在通过喷雾干燥磷酸三钙的含水浆液和粘合剂而形成磷酸三钙附聚物中的用途，所述粘合剂可为瓜尔胶以促使直接压缩咀嚼口服剂型。瓜尔胶还已经用于稳定蛋白质的方法，其中将蛋白质和含水多糖胶例如瓜尔胶的含水溶液喷雾干燥或冷冻干燥，然后包衣和装入胶囊。另一种利用瓜尔胶的方法为，从第一聚合物和一种或多种能与第一聚合物复合形成共聚体复合物的第二补充聚合物制备用作口服给药的控释基质的固体共聚体复合物的方法，其中一种聚合物为瓜尔胶，且该方法包括几个步骤，其中包括了喷雾干燥以除去溶剂的步骤。
现有技术还公开了含有与惰性稀释剂交联的例如黄原胶和槐豆胶的杂多糖(heteropolyschaarides)的组合物，通过湿法制粒方法制备。因此该方法需要使用两种多糖胶和湿法制粒方法。
通过喷雾干燥制备本发明组合物。喷雾干燥是通过热气体干燥液态给料的常用、快速和连续方法，其取消了获得干燥材料的另外步骤。其基本为以下组成的三步干燥方法：(1)将液态给料雾化为微滴的喷雾；(2)通过加热气流悬浮微滴，蒸发液体；以及(3)从气流中分离干燥的粉末且收集所述粉末。
喷雾干燥方法和例如冷冻干燥的其它干燥方法广泛用于获得干燥的产物，然而尚无应用这些方法以改善多糖胶性质的现有技术。
发明内容
在本发明的一个例示方面中，提供了包含基本上球形颗粒的至少一种多糖胶与至少一种多羟基糖醇(polyhydric sugar alcohol)组合的缓释组合物。
在本发明的另一个例示方面中，提供了包含至少一种多糖胶与至少一种多羟基糖醇组合的喷雾干燥的混合物的缓释组合物。
在本发明的又一个例示方面中，提供了用于制备缓释组合物的方法，所述方法包括将至少一种多糖胶和至少一种多羟基糖醇溶于溶剂，形成溶液/悬浮液；以及喷雾干燥所述溶液/悬浮液，以形成缓释组合物的颗粒。
在本发明的再一个例示方面中，提供了制备缓释药物固体剂型的方法，所述方法包括将至少一种多糖胶和至少一种多羟基糖醇溶于溶剂，形成溶液/悬浮液；喷雾干燥所述溶液/悬浮液，形成缓释组合物的颗粒；将缓释组合物与至少一种填充剂和至少一种活性药物成分混合，形成压片混合物；以及压制该压片混合物，形成缓释药物剂型。
在本发明的另一个例示方面中，提供了缓释药物固体剂型，其包含至少一种多糖胶与至少一种多羟基糖醇组合的喷雾干燥的混合物；至少一种填充剂；以及至少一种活性药物成分。
在本发明的另一个例示方面中，提供了缓释组合物，其包含至少一种多糖胶与至少一种寡糖组合的喷雾干燥的混合物。
在本发明的又一个例示方面中，提供了制备缓释组合物的方法，所述方法包括将至少一种多糖胶和至少一种寡糖在溶剂中混合，形成溶液/悬浮液，以及喷雾干燥该溶液/悬浮液，形成缓释组合物的颗粒。可通过以下方法从这些颗粒制备固体剂型：将缓释组合物与至少一种填充剂和至少一种活性药物成分混合，形成压片混合物；以及压制该压片混合物，形成缓释药物剂型。
在本发明的再一个例示方面中，提供了缓释药物固体剂型，其包含至少一种多糖胶与至少一种寡糖组合的喷雾干燥的混合物；至少一种填充剂；以及至少一种活性药物成分。
在本发明的另一个例示方面中，提供了缓释组合物，其包含至少一种多糖胶与至少一种多羟基糖醇和至少一种寡糖组合的喷雾干燥的混合物。
附图说明
图1例示了瓜尔胶的SEM显微照片。
图2例示了甘露糖醇(Pearlitol 160C-Roquette)的SEM显微照片。
图3例示了根据实施例1的喷雾干燥的1∶1的瓜尔胶/甘露糖醇的SEM显微照片。
图4例示了根据实施例14的喷雾干燥的1∶4的瓜尔胶/甘露糖醇的SEM显微照片。
图5例示了槐豆胶(冷水可溶的)的SEM显微照片。
图6例示了根据实施例15的1∶1的槐豆胶(冷水可溶的)∶甘露糖醇的SEM显微照片。
图7例示了菊糖(Orafti ST Gel)的SEM显微照片。
图8例示了根据实施例16的喷雾干燥的瓜尔胶/菊糖SEM显微照片。
图9为根据实施例6的双氯芬酸钠制剂F1-F4的溶出曲线。
图10为根据实施例6的双氯芬酸钠制剂F5-F7和市售药物Voveran SR的溶出曲线。
图11为根据实施例7的盐酸文拉法辛的溶出曲线。
图12为根据实施例8的愈创甘油醚片剂的溶出曲线。
图13为根据实施例9的盐酸曲马多的溶出曲线。
图14为根据实施例10的双氯芬酸钠制剂的24小时溶出曲线。
图15为根据实施例10的双氯芬酸钠制剂的8小时溶出曲线。
图16为根据实施例11的对乙酰氨基酚制剂的溶出曲线。
发明详述
本发明提供了包含多糖胶和多羟基糖醇的缓释药物组合物。更具体的，本发明提供了新颖的喷雾干燥的缓释组合物，其包含多糖胶，例如瓜尔胶、槐豆胶、黄原胶、刺梧桐树胶、他拉胶或魔芋胶，且与多羟基糖醇组合。所述组合物为新的药物递送系统的制剂提供了增强的流动性质、均匀的球形颗粒和释放延缓性。
已经意外地发现通过喷雾干燥包括至少一种多糖胶和至少一种多羟基糖醇的溶液/悬浮液制备的组合物产生如下产物，其与API配制时提供缓释性质。尽管可观察到有限的释放延缓，然而多糖胶和多羟基糖醇成分的物理混合或湿法制粒不能提供适合缓释应用的组合物。
多糖胶为疏水或亲水的高分子量分子，其在低水平胶存在的情况下产生凝胶或高粘度溶液。适合本发明的多糖胶包括瓜尔胶、黄原胶、槐豆胶、刺梧桐树胶、他拉胶、魔芋胶及其混合物。瓜尔胶获自豆科植物瓜儿豆(Cyamopsis tetragonolobus)的种子。瓜尔胶形成1％的具有5600CPS高粘度的溶液/悬浮液。所述溶液/悬浮液是非牛顿特性的，且其粘度随温度变化，在85℃时1％溶液/悬浮液具有大约2500CPS的粘度。瓜尔胶比槐豆胶更易溶且不自胶凝。
槐豆胶获自角豆树(carob tree)的种子。槐豆胶形成1％的具有3000CPS粘度的溶液/悬浮液。槐豆胶仅微溶于水且必须加热至85℃以达到完全粘度。槐豆胶不自胶凝。刺梧桐树胶由大灌木(large bushy tree)刺苹婆(Sterculia urens)流出。刺梧桐树胶形成1％的具有1000CPS粘度的溶液/悬浮液。刺梧桐树胶是最不易溶解的胶之一，且通常形成均匀的分散液。
根据本发明，尝试喷雾干燥固体含量范围为0.25％-1.0％的多糖胶的溶液/悬浮液。该溶液/悬浮液的粘度在350-4800cp的范围内，使得单独喷雾干燥多糖胶溶液/悬浮液不可行，因为多糖胶附着在干燥室壁。
已经惊人地确定多糖胶与糖的组合改善多糖胶的喷雾特性。多糖胶以各种比例与至少一种选自以下的多羟基糖醇组合：甘露糖醇、木糖醇、麦芽糖醇(maltitol)、拉克替醇、山梨糖醇、赤藓醇、异麦芽酮糖醇(isomalt)及其混合物。所述组合充分降低多糖胶的粘度，得到优异的喷雾特性及易于喷雾干燥，产生喷雾干燥的多糖。在本文给出的例示性实施例中，将多糖胶和多羟基糖胶物理混合，然后加入液体形成溶液/悬浮液。然而，需注意该步骤不是必需的，而且也不需要将所述成分以任何特定顺序混合在一起。
在例示性、非限制性实施方式中，所述多糖胶∶多羟基糖醇比例典型为大约1∶0.5至1∶10，目前优选的比例为大约1∶1至1∶3。所述多羟基糖醇为非吸湿的，其还有效地与水分敏感成分组合。而且，所述多羟基糖醇防止增加水性分散液的稠度，还增加多糖胶/多羟基糖醇材料的疏水性。
最令人吃惊地是，本发明共同加工的、喷雾干燥的多糖胶/多羟基糖醇的形式适合直接压制，并产生缓释固体剂型。在另一实施方式中，所述喷雾干燥的颗粒还可以是用于湿法制粒的优选的赋形剂。
所用的喷雾干燥方法是本领域已知的常规方法。在一个例示性实施方式中，以45-150ml/小时的进料速率将所述多糖胶和多羟基糖醇溶液/悬浮液喷至喷雾干燥器中。进口和出口温度分别为100-220℃和60-125℃。雾化空气压力为1-4巴，压缩的空气流为45-85％且真空为70-300mm。该方法产率为20-60％。实施例1和10为制备本发明瓜尔胶/甘露糖醇喷雾干燥颗粒的非限制性例示。
如实施例10清晰所示，与仅仅由物理混合多糖胶和多羟基糖醇得到的片剂的溶出曲线相比，本发明的喷雾干燥的多糖胶/多羟基糖醇颗粒得到特别的缓释溶出曲线。
利用扫描电子显微镜术(SEM)观察普通瓜尔胶(plain guar gum)、甘露糖醇以及喷雾干燥的多糖胶/多羟基糖醇颗粒的粉末形态学、形状和表面形貌。图1所示的瓜尔胶的SEM显微照片显示其具有多孔表面的多边形形状，而图2所示的甘露糖醇的SEM显微照片显示光滑表面以及没有任何多孔结构。需注意术语‘普通’定义为可市售获得的喷雾干燥前的组合物。
评价了喷雾干燥的瓜尔胶与甘露糖醇的颗粒的粉末形态学、粉末特征以及胶和糖之间可能的相互作用，且在本文例示。发现喷雾干燥的多糖胶/多羟基糖醇颗粒为球形，具有比胶更小的粒度(particle size)，使得具有有利的休止角和Carr’s指数。喷雾干燥的多糖胶/多羟基糖醇颗粒基本为球形，具有粗糙表面且不含任何多孔结构且可自游流动，如图3和图4所示，分别根据实施例1和14。
起始原料、瓜尔胶和甘露糖醇、瓜尔胶和甘露糖醇的物理混合物颗粒、以及根据实施例1的喷雾干燥的多糖胶/多羟基糖醇颗粒的DSC和FTIR分析揭示起始原料之间无反应，还显示失去了瓜尔胶中存在的水的结合形式。(见实施例4和5)
本发明的喷雾干燥颗粒用于配制药物剂型。所述喷雾干燥的颗粒还配制为本文例示的新型药物递送系统中的释放延缓剂。
使用高度易溶的活性药物成分(API)，例如盐酸曲马多(实施例9)和盐酸文拉法辛(实施例7)以及略溶的API，例如愈创甘油醚(实施例8)和双氯芬酸钠(实施例6和10)，制备利用了喷雾干燥的多糖胶/多羟基糖醇颗粒的缓释剂型。因此清楚地证实，本发明的喷雾干燥颗粒适合多种API。典型地，压制前，将本发明的缓释制剂与填充剂和API混合，以制备固体剂型。与特定API相容的填充剂的选择，如本领域已知的，对可用于本发明的API的数量和类型具有极少限制(若存在)。适合用于本发明的填充剂为本领域已知的，包括但不限于微晶纤维素(MCC)、乳糖、磷酸氢钙及其混合物。
在另一实施方式中，本发明的喷雾干燥颗粒可与常规的填充剂，例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、淀粉及其混合物，以及至少一种可用于湿法制粒的API混合。
该剂型用占制剂5％至60％的喷雾干燥颗粒配制。较高百分比的喷雾干燥颗粒用于具有更高溶解度的药物，而喷雾干燥的压制的材料以较低量用于低溶解度的药物。然而，无论药物的溶解度如何，使用本发明多糖和糖共同加工的材料延缓了药物的释放性质。如本领域已知，制剂中的其它成分，例如药学上可接受的赋形剂(包括填充剂和润滑剂)可用于本发明。评估片剂的物理参数和溶出曲线，并将其与市售制剂以及使用常规可接受的释放延缓剂制备的制剂比较。
根据本发明的多糖胶的加工使其更具流动性、更为球形且粒度更均匀，然而最重要的是赋予本文例示的释放延缓性质。这提供了方便使用的、简单缓释赋形剂，其广泛应用于制剂研发，且不具有天然来源赋形剂中出现的批次间不均匀性的缺点。而且，在使用前，新合成的聚合物需要管理部门(regulatory authorities)批准。本发明的多糖为良好接受的赋形剂，其仅经历了喷雾干燥工艺，且该工艺不改变它们作为药学可接受的赋形剂的调控状态(regulatory status)，且通常视为安全的以及基本没有不利报道。
本发明的喷雾干燥颗粒应用于常规的剂型例如片剂、胶囊和颗粒剂中。这些颗粒特别适合用作缓释(sustained release)、延长释放(extended release)或延迟释放(delayed release)、靶向结肠和胃滞留(gastro retentive)剂型。
在另一实施方式中，所述缓释组合物还可通过喷雾干燥多糖胶、寡糖与多糖的混合物制得，该寡糖和多糖由通过β(1-2)连接基连接在一起的果糖单元构成。几乎每分子的由通过β(1-2)连接基连接在一起的果糖单元构成的寡糖和多糖的混合物均以葡萄糖单元为末端。由通过β(1-2)连接基连接在一起的果糖单元构成的寡糖和多糖中果糖和葡萄糖单元的总数(聚合度)大概在3至60之间。由上述寡聚和多聚果糖的混合物构成的一类材料的相关实例为菊苣菊糖(chicory inulin)。
已经惊人地发现多糖胶和菊苣菊糖在溶液/分散液中混合使得多糖胶的喷雾干燥更容易进行，且得到的喷雾干燥的多糖胶/菊糖材料具有延缓药物释放的性质。
菊糖(也已知为寡聚果糖、多聚果糖)是天然存在的多糖，其由具有一个末端葡萄糖分子的直链连接的D-果糖分子组成，通式为：C6H11O4(C6H11O4)nOH，分子量高达5000。通过部分酶水解“菊苣菊糖”得到的、由聚合度为2-8的寡聚果糖组成的菊糖的级别也适合本发明。普通菊糖和根据实施例16的喷雾干燥的菊糖/瓜尔胶的SEM显微照片分别在图7和图8中例示。
在本发明的另一实施方式中，该至少一种多糖胶可与至少一种多羟基糖醇和至少一种寡糖的组合在溶剂中混合，以形成可喷雾干燥的溶液/悬浮液。所得的喷雾干燥颗粒提供了改良的缓释材料。多糖胶/多羟基糖醇/寡糖喷雾干燥的颗粒适用于本文讨论的、与多糖胶/多羟基糖醇喷雾干燥颗粒有关的方法和剂型。
提供以下实施例仅用于例示性目的，而非限制本发明的公开和本文的权利要求。
实施例1
喷雾干燥颗粒的制备：
使用喷雾干燥器对含瓜尔胶的甘露糖醇的溶液/悬浮液进行喷雾干燥。喷雾干燥的材料1为比例为1∶1的瓜尔胶∶甘露糖醇，喷雾干燥的材料2为比例为1∶2的瓜尔胶∶甘露糖醇。利用蠕动泵的方式将所述溶液/悬浮液经喷雾干燥器的干燥室顶部的喷嘴(直径0.7mm)进料。所述喷雾干燥器以顺流(co-current)空气流的方式操作。所述进料速率为50-200ml/hr，进口干燥温度为100-150℃且出口干燥温度为60-100℃。所述雾化空气压力为1-3巴，且压缩的空气流为60-300mmWc。在连接至旋流器(cyclone)的贮器中收集所述喷雾干燥颗粒，冷却至室温，筛分并保存在密封瓶中。
实施例2
通过扫描电子显微镜术(SEM)观察根据实施例1的普通瓜尔胶、普通甘露糖醇和喷雾干燥材料的粉末形态学、形状以及表面形貌，分别如图1、2和3所示。瓜尔胶的SEM显微照片显示其具有多孔表面的多边形形状，而甘露糖醇显示不含任何多孔结构的光滑表面。喷雾干燥的材料几乎为球形且具有不含任何多孔结构的粗糙表面，并可自由流动。
实施例3
通过固定漏斗(fixed funnel)和固定锥(standing cone)法测定粉末特征，例如休止角(angle of repose)。还测定了堆密度(bulk density)和真密度(true density)，以及卡尔指数(Carr’s index)。
表1
Figure BDA0000054152900000081
实施例4
通过使用DSC对普通瓜尔胶；普通甘露糖醇；瓜尔胶和甘露糖醇的物理混合物、喷雾干燥材料以及片剂基质混合物进行热分析，评估喷雾干燥期间瓜尔胶和甘露糖醇之间，以及喷雾干燥材料和药物之间任何相互作用的可能性。DSC分析表明喷雾干燥期间瓜尔胶和甘露糖醇之间无反应，还表明失去了瓜尔胶中存在的水的结合形式。
实施例5
通过在400-4000cm-1的波长范围扫描，进行普通瓜尔胶、普通甘露糖醇、瓜尔胶和甘露糖醇的物理混合物以及喷雾干燥材料的傅里叶变换红外(FTIR)光谱法。未观察到胶和糖性质的改变。
实施例6
使用不同浓度的由瓜尔胶和甘露糖醇组成的共同加工的喷雾干燥材料制备双氯芬酸钠片剂。片剂的硬度范围为6-7kg/cm2。
还通过使用这样的瓜尔胶(as such)与甘露糖醇的物理混合物制备片剂，以显示共同加工的材料对药物从片剂释放的影响。还通过使用HPMC制备片剂，以比较喷雾干燥材料与HPMC的释放性质。通过将称重量的双氯芬酸钠和如表2所示相应的赋形剂混合而制备片剂。
表2
双氯芬酸钠的制剂(量/片，以mg计)
Figure BDA0000054152900000091
F-制剂，MCC102-微晶纤维素，HPMC K100M-羟基丙基甲基纤维素(1,00,000cp)，SDGGMN1-喷雾干燥的瓜尔胶和甘露糖醇(1∶1)，SDGGMN2-喷雾干燥的瓜尔胶和甘露糖醇(1∶2)，PMGGMN 1-瓜尔胶和甘露糖醇的物理混合物(1∶1)。
评估了该片剂的典型物理压片参数和溶出性。在图9和图10中以图示例示了溶出结果。胶和糖的共同加工材料与市售缓释片剂Voveran SR的溶出性的比较曲线确证了喷雾干燥多糖作为释放延缓材料的要求。含瓜尔胶和甘露糖醇的物理混合物以及HPMC的制剂显示接近100％的药物在1小时内释放(图10，F5和F6)，而包含本发明共同加工材料的片剂显示了药物的缓释(高达100％的药物在8小时内释放)(图9)。F7的溶出曲线与Voveran SR的释放曲线相当(高达75％的药物在8小时内释放)(图10)。
实施例7
分别使用瓜尔胶和甘露糖醇的物理混合物；HPMC和共同加工的喷雾干燥材料，以大约50％的片剂重量范围制备盐酸文拉法辛片剂(表3)，并测试其压片参数和溶出性，如图11所示。使用共同加工的材料制备的片剂持续递送药物10小时(F1)。
表3
盐酸文拉法辛制剂
Figure BDA0000054152900000101
F-制剂，MCC102-微晶纤维素，HPMC K100M-羟基丙基甲基纤维素(1,00,000cp)，SDGGMN1-喷雾干燥的瓜尔胶和甘露糖醇(1∶1)，PMGGMN 1-瓜尔胶和甘露糖醇的物理混合物(1∶1)。
实施例8
分别使用瓜尔胶和甘露糖醇的物理混合物；HPMC和共同加工的喷雾干燥材料，以大约6-14％的片剂重量范围制备愈创甘油醚片剂(表4)，并测试其压片参数和溶出性，如图12所示。使用共同加工的喷雾干燥材料制备的片剂持续递送药物8小时(F1、F2和F4)。加入药物颗粒的喷雾干燥材料表明共同加工的材料可与颗粒一起配制。
表4
愈创甘油醚制剂
Figure BDA0000054152900000111
F-制剂，MCC101-微晶纤维素，HPMC K100M-羟基丙基甲基纤维素(1,00,000cP)，SDGGMN1-喷雾干燥的瓜尔胶和甘露糖醇(1∶1)，PMGGMN 1-瓜尔胶和甘露糖醇的物理混合物(1∶1)，PVPK30-聚乙烯吡咯烷酮。
实施例9
分别使用瓜尔胶和甘露糖醇的物理混合物、HPMC和共同加工的喷雾干燥材料，以大约52％的片剂重量范围制备曲马多(tramodol)片剂(表5)，并测试其压片参数和溶出性，如图13所示。与市售产物相比，使用共同加工的材料制备的片剂持续递送药物8小时(F2)。含物理混合物的片剂(F4)在1小时内释放药物，参见图13。
表5
盐酸曲马多片剂制剂
Figure BDA0000054152900000112
Figure BDA0000054152900000121
F-制剂，MCC102-微晶纤维素，HPMC K100M-羟基丙基甲基纤维素(1,00,000cP)，SDGGMN1-喷雾干燥的瓜尔胶和甘露糖醇(1∶1)，PMGGMN 1-瓜尔胶和甘露糖醇的物理混合物(1∶1)。
实施例10
制备缓释的双氯芬酸钠片剂：
喷雾干燥瓜尔胶/甘露糖醇：
通过将1.5g甘露糖醇与1.5g瓜尔胶混合，然后用Turrax匀浆器混合，制备溶液/悬浮液。这产生了0.5％溶液/悬浮液，其将用于喷雾干燥器。由于堵塞喷嘴，1％的较高浓度产生的溶液/悬浮液由于其高粘度而不可用于喷雾干燥器系统。在喷雾干燥器上使用空气喷嘴。所述干燥器在195℃的进口温度运行，泵速度为3ml/min且空气流为65n/m2。得到淡黄色粉末。然后将该粉末用于缓释研究，使用16％负载水平的双氯芬酸。将瓜儿胶/甘露糖醇喷雾干燥的材料0.5g与1.0g的Ran Q MCC以及1.0g双氯芬酸钠混合。在3000lb的压力以每片500mg压制片剂。此外；使用0.25g瓜尔胶、0.25g甘露糖醇、1.0g的Ran Q MCC以及1.0g双氯芬酸钠制备相似的机械混合物。在下表8中示出使用含缓释喷雾干燥材料的双氯芬酸钠片剂进行的详细研究，如图14和15所示。
方法I：
溶出介质：pH 6.8磷酸钠缓冲液；900mL；37±0.5℃
装置II(桨法)：50rpm
8小时内每小时取样品，然后在24小时取样品。
通过在276nm最大吸光度的波长测试的溶液/悬浮液的过滤部分的UV吸光度与根据双氯芬酸钠延释片剂、缓冲阶段的USP方法中的建议制备的标准溶液/悬浮液比较，从而测定双氯芬酸钠的释放量。
方法II：(改编的双氯芬酸钠延释片剂的USP方法)
酸阶段
溶出介质：0.1N HCl；900mL；37±0.5℃
装置II(桨法)：50rpm
1小时后，将0.1N HCl从溶出容器中倒出，并将剩余片剂进行缓冲阶段(如下所示)。
向来自溶出的0.1N HCl中加入20mL的NaOH 5N。在276nm最大吸光度的波长测试的溶液/悬浮液的过滤部分的UV吸光度与根据双氯芬酸钠延释片剂、酸阶段的USP方法中的建议制备的标准溶液/悬浮液比较，从而测定双氯芬酸钠的释放量。
缓冲阶段
溶出介质：pH 6.8磷酸钠缓冲液；900mL；37±0.5℃
装置II(桨法)：50rpm
7小时内每小时取样品，然后在24小时取样品。
在276nm最大吸光度的波长测试的溶液/悬浮液的过滤部分的UV吸光度与双氯芬酸钠延释片剂、缓冲阶段的USP方法中的建议制备的标准溶液/悬浮液比较，从而测定双氯芬酸钠的释放量。
表6
制剂A(使用喷雾干燥的瓜尔胶/甘露糖醇)
  成分   量/批(mg)   ％   量/片(mg)
  双氯芬酸钠   2000   43.48   217.4
  喷雾干燥的瓜尔胶/甘露糖醇   600   13.04   65.2
  微晶纤维素   2000   43.48   217.4
  总计   4600   100   500
表7
制剂B(使用瓜尔胶和甘露糖醇的物理混合物)
  成分   量/批(mg)   ％   量/片(mg)
  双氯芬酸钠   2000   43.48   217.4
  瓜尔胶   300   6.52   32.60
  甘露糖醇   300   6.52   32.60
  微晶纤维素   2000   43.48   217.4
  总计   4600   100   500
瓜儿胶/甘露糖醇的湿法制粒
使用以下条件将瓜尔胶60g、甘露糖醇60g和水25g湿法制粒：低叶轮(low impeller)870rpm，低切碎器(low chopper)1000rpm，干燥混合时间2分钟，高叶轮700rpm，高切碎器1500rpm，水添加16rpm，湿聚集时间(wet massing time)1min，干燥至3％LOD。使用该湿粒化的材料制备测试片剂，所述片剂使用16％负载量的对乙酰氨基酚、500mg瓜儿胶/甘露糖醇、1.2g的RanQ MCC和0.320g对乙酰氨基酚Compact PVC压出。500mg片剂在3000lb下压制。发现这些片剂不适合用于缓释研究，因为所述片剂在少于30秒内在介质中崩解。由喷雾干燥的材料制备的片剂经24小时后仍保持完整。在表8中列出实施例10和11的片剂的比较。
表8
结果
Figure BDA0000054152900000141
Figure BDA0000054152900000142
Figure BDA0000054152900000151
*酸阶段
实施例11
缓释对乙酰氨基酚片剂：
根据实施例10制备和测试对乙酰氨基酚缓释片剂，其使用16％负载量的对乙酰氨基酚、500mg瓜儿胶/甘露糖醇、1.2g的RanQ MCC和0.320g对乙酰氨基酚Compact PVC。500mg片剂在3000lb下压制。在图16中例示结果。使用以下方法进行对乙酰氨基酚的所有溶出：
溶出介质：0.1N HCl；900mL；37±0.5℃
装置II(桨法)：50rpm
实施例12
喷雾干燥槐豆胶(Loctus Bean)/甘露糖醇：
通过将6g甘露糖醇与6g槐豆胶混合然后用Turrax匀浆器混合制备溶液/悬浮液。这得到2％可用于喷雾干燥器的溶液/悬浮液。所述干燥器在195℃进口温度运行，泵速度为3ml/min且空气流为65n/m2。得到白色粉末。测试该粉末对乙酰氨基酚的缓释。使用16％负载量的对乙酰氨基酚、500mg槐豆胶/甘露糖醇、1.2g的RanQ MCC和0.320g对乙酰氨基酚Compact PVC进行实验。分别在图5和6示出普通槐豆胶和根据该实验的喷雾干燥产物的SEM显微照片。
实施例13
喷雾干燥刺梧桐树胶/甘露糖醇：
通过将6g甘露糖醇与6g刺梧桐树胶混合然后用Turrax匀浆器混合制备溶液/悬浮液。这得到2％可用于喷雾干燥器的溶液/悬浮液。所述干燥器在195℃进口温度运行，泵速度为3ml/min且空气流为65n/m2。得到白色粉末。测试该粉末对乙酰氨基酚的缓释。使用16％负载量的对乙酰氨基酚、500mg刺梧桐树胶/甘露糖醇、1.2g的RanQ MCC和0.320g对乙酰氨基酚Compact PVC进行实验。
在安装空气喷雾嘴的Sono-Tek实验室喷雾干燥器中制备实施例14至16所述的产物。使用190℃的空气进口温度、70N/m2的空气流和3ml/min的泵流速进行喷雾干燥。通过使用高速旋转匀浆器将多羟基糖醇或寡糖溶于水制备样品。然后将多糖胶缓慢加入如上制备的溶液中，确保完全润湿。然后将全部混合物匀浆5分钟。然后将混合物转移至喷雾干燥器上并在整个喷雾干燥过程中使用磁力搅拌器保持持续搅拌。
实施例14
瓜尔胶/甘露糖醇1∶4喷雾干燥的材料的制备
在1200mL去离子水中将24g甘露糖醇(Roquette，Pearlitol 160C)匀化。将6g瓜尔胶(Coyote Brand，HV)缓慢加入混合物中同时进行匀化。然后喷雾干燥所述混合物得到瓜尔胶/甘露糖醇材料。通过取300mg瓜尔胶/甘露糖醇产物并将该材料与1.0g微晶纤维素和1.0g双氯芬酸钠混合测试所得材料的控释能力。使用Carver手动压力机和3000lbs的压力压制13mm直径的500mg片剂。然后使用USP装置II(桨法)，以50rpm，900mL溶出介质，在37±0.5℃测试所述片剂的溶出性。以两个阶段进行溶出实验：前2小时的酸阶段(溶出介质HCl 0.1)和2至24小时的缓冲阶段(pH 6.8，0.05M磷酸盐钠缓冲液)。7小时后，43％的API释出，且24小时后，94％的API释出。1∶1瓜尔胶∶甘露糖醇的相似研究显示7小时内42％的API释出。
实施例15
冷水可溶的槐豆胶/甘露糖醇1∶1喷雾干燥的材料的制备
在1200mL去离子水中将18g甘露糖醇(Roquette，Pearlitol 160C)匀化。将冷水可溶的18g槐豆胶(Pangaea，冷水可溶的槐豆胶(Cold Water Soluble Locust Bean Gum))缓慢加入混合物中同时进行匀化。然后喷雾干燥所述混合物得到槐豆胶/甘露糖醇材料。通过取300mg槐豆胶/甘露糖醇产物并将该材料与1.0g微晶纤维素和1.0g双氯芬酸钠混合测试所得材料的缓释能力。使用Carver手动压力机和3000lbs的压力压制13mm直径的500mg片剂。然后使用USP装置II(桨法)，以50rpm，900mL溶出介质，在37±0.5℃测试片剂的溶出性。以两个阶段进行溶出实验：前2小时的酸阶段(溶出介质HCl 0.1)和2至24小时的缓冲阶段(pH 6.8，0.05M磷酸钠缓冲液)。3小时后，5.4％的API释出，7小时后，17％的API释出，且24小时后，57％的API释出。仅使用槐豆胶和MCC的相似片剂显示超过72％的API在3小时内释出。冷水可溶的槐豆胶不是高度胶凝的材料。API释放的有效延缓令人吃惊，并且表明通过本发明制备的组合物的独特性。
实施例16
瓜尔胶/菊糖1∶1喷雾干燥的材料的制备：
在1200mL去离子水中将6g菊糖(Orafti ST-Gel)匀化。将6g瓜尔胶(Coyote Brand，HV)缓慢加入混合物中同时进行匀化。然后喷雾干燥所述混合物得到瓜尔胶/菊糖材料。通过取300mg瓜尔胶/菊糖产物并将该材料与1.0g微晶纤维素和1.0g双氯芬酸钠混合测试所得材料的缓释能力。使用Carver手动压力机和3000lbs的压力压制13mm直径的500mg片剂。然后使用USP装置II(桨法)，以50rpm，900mL溶出介质，在37±0.5℃测试所述片剂的溶出性。以两个阶段进行溶出实验：前2小时的酸阶段(溶出介质HCl 0.1)和2至24小时的缓冲阶段(pH 6.8，0.05M磷酸盐钠缓冲液)。7小时后，16％的API释出且24小时后，47％的API释出。相似的基于甘露糖醇的组合物(瓜尔胶∶甘露糖醇，1∶1)显示大约19％的API在7小时后释出，且61％的API在24小时后释出。该实验表明通过使用菊糖型分子，API释放进一步延缓。使用1∶4的瓜尔胶∶甘露糖醇和1∶4的瓜尔胶∶菊糖制备的相似材料分别显示94％和47％的释出。这表明菊糖的进一步延缓作用。
本文所用的所有百分率为wt/wt百分率，除非另外注明。
根据详细描述的本发明，本领域熟练技术人员将理解可进行不违背本发明的精神和范围的修改。因此，所述的具体实施方式不用于限制本发明的范围。相反，预期使用附上的权利要求及其同等物确定本发明的范围。

Claims (23)

1.缓释组合物，其包含基本上球形颗粒的至少一种多糖胶和至少一种多羟基糖醇的组合。
2.缓释组合物，其包含至少一种多糖胶与至少一种多羟基糖醇组合的喷雾干燥的混合物。
3.权利要求2的组合物，其中所述至少一种多糖胶选自瓜尔胶、黄原胶、槐豆胶、刺梧桐树胶、他拉胶、魔芋胶及其混合物；且所述至少一种多羟基糖醇选自甘露糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、拉克替醇、山梨糖醇、赤藓醇、异麦芽酮糖醇及其混合物。
4.权利要求2的组合物，其中所述至少一种多糖胶为瓜尔胶且所述至少一种糖醇为甘露糖醇。
5.权利要求2的组合物，其包含的至少一种多糖胶与至少一种多羟基糖醇的比例为大约1∶0.5至大约1∶10。
6.权利要求2的组合物，其包含的至少一种多糖胶与至少一种多羟基糖醇的比例为大约1∶1至大约1∶3。
7.制备缓释组合物的方法，所述方法包括将至少一种多糖胶与至少一种多羟基糖醇在溶剂中混合以形成溶液/悬浮液，和喷雾干燥该溶液/悬浮液以形成缓释组合物的颗粒。
8.权利要求7的方法，其中所述至少一种多糖胶选自瓜尔胶、黄原胶、槐豆胶、刺梧桐树胶、他拉胶、魔芋胶及其混合物；且所述至少一种多羟基糖醇选自甘露糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、拉克替醇、山梨糖醇、赤藓醇、异麦芽酮糖醇及其混合物。
9.权利要求7的方法，其中所述至少一种多糖胶为瓜尔胶且所述至少一种糖醇为甘露糖醇。
10.制备缓释药物固体剂型的方法，所述方法包括：
将至少一种多糖胶与至少一种多羟基糖醇在溶剂中混合，形成溶液/悬浮液；
喷雾干燥所述溶液/悬浮液，以形成缓释组合物的颗粒；
将缓释组合物与至少一种填充剂和至少一种活性药物成分混合，形成压片混合物；以及
压制该压片混合物，形成缓释药物剂型。
11.权利要求10的方法，其中所述至少一种多糖胶选自瓜尔胶、黄原胶、槐豆胶、刺梧桐树胶、他拉胶、魔芋胶及其混合物；且所述至少一种多羟基糖醇选自甘露糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、拉克替醇、山梨糖醇、赤藓醇、异麦芽酮糖醇及其混合物。
12.权利要求10的方法，其中通过湿法制粒将所述至少一种活性药物成分与缓释组合物混合。
13.权利要求10的方法，其中所述至少一种多糖胶为瓜尔胶且所述至少一种糖醇为甘露糖醇。
14.缓释药物固体剂型，其包含：
至少一种多糖胶与至少一种多羟基糖醇组合的喷雾干燥的混合物；
至少一种填充剂；以及
至少一种活性药物成分。
15.权利要求14的固体剂型，其中所述至少一种多糖胶选自瓜尔胶、黄原胶、槐豆胶、刺梧桐树胶、他拉胶、魔芋胶及其混合物；且所述至少一种多羟基糖醇选自甘露糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、拉克替醇、山梨糖醇、赤藓醇、异麦芽酮糖醇及其混合物。
16.权利要求14的固体剂型，其中所述至少一种多糖胶为瓜尔胶且所述至少一种糖醇为甘露糖醇。
17.权利要求14的固体剂型，其中所述填充剂选自MCC、乳糖、磷酸二钙及其混合物。
18.缓释组合物，其包含至少一种多糖胶与至少一种寡糖的组合的喷雾干燥的混合物。
19.权利要求18的缓释组合物，其中所述至少一种寡糖为菊糖。
20.权利要求18的缓释组合物，其还包含至少一种多羟基糖醇。
21.制备根据权利要求18的缓释组合物的方法，所述方法包括将至少一种多糖胶与至少一种寡糖在溶剂中混合以形成溶液/悬浮液，和喷雾干燥该溶液/悬浮液以形成缓释组合物的颗粒。
22.权利要求21的方法，其还包括：
将所述缓释组合物与至少一种填充剂和至少一种活性药物成分混合，形成压片混合物；以及
压制该压片混合物，形成缓释药物剂型。
23.缓释药物固体剂型，其包含：
至少一种多糖胶与至少一种寡糖组合的喷雾干燥的混合物；
至少一种填充剂；以及
至少一种活性药物成分。
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