CN102174011A - 2-哌啶甲酸、3-哌啶甲酸和4-哌啶甲酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2-哌啶甲酸、3-哌啶甲酸和4-哌啶甲酸的制备方法，该方法分别以2-吡啶甲酸、3-吡啶甲酸和4-吡啶甲酸为原料，用氢气在钯炭催化剂的存在下将原料还原成相应的哌啶甲酸。该方法路线简单，副反应少，氢化压力小、氢化温度低、氢化时间短，固废处理简单，易于实现工业化。
Description
技术领域
本发明涉及2-哌啶甲酸、3-哌啶甲酸和4-哌啶甲酸的制备方法，属于有机化学品合成与制备技术领域。
背景技术
2-哌啶甲酸、3-哌啶甲酸、4-哌啶甲酸同为合成多种手性药物和生物活性物质的重要中间体。其中：
2-哌啶甲酸是一种重要的刚性环状非蛋白质氨基酸，它既可以限定多肽的构象，还可作为不同化合物合成库中的多功能骨架，所以广泛用于许多手性药物和生物活性物质的制备。如，局麻药罗哌卡因、抗精神病药物硫利哒嗪等均是以2-哌啶甲酸为主要原料制得。
3-哌啶甲酸作为一种含有刚性哌啶环的非蛋白β-氨基酸，显示了较好的神经递质γ-氨基丁酸(GABA)转运蛋白抑制活性，可用来合成GABA摄入抑制剂、抗肿瘤药等。
4-哌啶甲酸在镇定类药物、抗心率失常类药物中大量使用。如用于合成利培酮、盐酸非索非那定、西维美林、盐酸阿扎司琼、帕洛诺司琼等。
由于羧基在哌啶环上取代的位置不同，各种哌啶甲酸的合成方法也有所不同。
目前，2-哌啶甲酸的合成方法主要分为生物催化合成、化学不对称合成和光催化合成。日本Mercian制药公司利用重组氨转移酶LAT和同类的P5C还原酶将L-赖氨酸转化为L-哌啶酸。Watanabe等以乙酰胺基丙二酸二乙酯为原料，采用化学合成-生物拆分联合法最终得到具有光学活性的L-哌啶酸和D-哌啶酸。Teoh等采用“一锅法”，以酰氨基二烯甲酯为原料通过氢化-羰基化串联反应后实现了2-哌啶甲酸的合成。Pal等采用金属Pt表面沉积的HyCOM-TiO2为光催化剂，以L-赖氨酸为起始原料合成L-哌啶酸。
合成3-哌啶甲酸的常用方法是氢化烟酸。Freifelder以铑(Rh/Al2O3)为催化剂于氨水溶液中加压氢化烟酸合成了3-哌啶甲酸，收率为88.57％：Valsborg等采用同样的催化剂和碱性介质经长时间常压加氢制备3-哌啶甲酸，收率为98％，但铑在铂族元素中产量最低，售价较高。Mcelvain等将烟酸盐酸盐于水中以氧化铂(PtO2)催化加氢得到3-哌啶甲酸盐酸盐，收率接近100％。铂的催化活性高，所需条件温和，但选择性差，易为碱所钝化。
合成4-哌啶甲酸最简单的方法是异烟酸的催化还原。Grob等以雷尼镍为催化剂，H2为还原剂，氢化还原得到4-哌啶甲酸。反应操作压力较高，对设备要求比较高，投资大。且反应过程中使用氢氧化钾，后处理需要用浓硫酸中和，减压蒸干水分，再加甲醇溶解后过滤脱盐，再减压蒸馏至固体析出。由于多次减压蒸馏能耗高，且会产生盐分，因此固废处理费用高。
发明内容
本发明的目的在于一种2-哌啶甲酸、3-哌啶甲酸和4-哌啶甲酸的制备方法，以克服上述现有技术存在的缺陷，即克服制备2-哌啶甲酸时反应路线较长的缺陷，克服制备3-哌啶甲酸时催化剂售价高且易为碱所钝化的缺陷，克服制备4-哌啶甲酸时反应操作压力过高且固废处理繁复的缺陷，提供哌啶甲酸都通用，更有利于工业化操作的合成方法。
我们通过以下步骤的制备实现上述目的：
将2-吡啶甲酸、水、钯炭按重量比1∶5～8∶0.01～0.05投入到氢化反应釜中，先用氮气置换，再通入氢气使其在一定温度和压力下氢化3～4小时，反应完过滤去除催化剂钯炭，减压蒸馏去除50％水分，降温至30℃，加入甲醇使2-哌啶甲酸析出，再降温到0℃，离心得2-哌啶甲酸。
将3-吡啶甲酸、水、钯炭按重量比1∶5～8∶0.01～0.05投入到氢化反应釜中，先用氮气置换，再通入氢气使其在一定温度和压力下氢化3～4小时，反应完过滤去除催化剂钯炭，减压蒸馏去除50％水分，降温至30℃，加入甲醇使3-哌啶甲酸析出，再降温到0℃，离心得3-哌啶甲酸。
将4-吡啶甲酸、水、钯炭按重量比1∶5～8∶0.01～0.05投入到氢化反应釜中，先用氮气置换，通入氢气使其在一定温度和压力下氢化3～4小时，反应完过滤去除催化剂钯炭，减压蒸馏去除50％水分，降温至30℃，加入甲醇使4-哌啶甲酸析出，再降温到10℃，离心得4-哌啶甲酸。
所述的催化剂为钯炭。
所述的氢化温度为90～100℃。
所述的氢化压力为4～5Mpa。
本发明具有以下优点：
1、以吡啶甲酸为原料氢化还原得到哌啶甲酸，反应路线简单，副反应少。
2、氢化反应不使用氢氧化钾，用钯炭作催化剂，氢化压力、氢化温度均比用雷尼镍做催化剂时低，氢化反应条件温和，安全系数大。氢化时间也比用雷尼镍氢化时少，节约了能耗。
3、后处理操作简单。由于反应过程中不使用强碱，不需要用浓硫酸中和，只需减压蒸出50％的水分，加入甲醇后冷至一定温度，析出即可离心得哌啶甲酸，固废处理费相对较低。
4、反应收率高。4-哌啶甲酸的收率95％以上，3-哌啶甲酸的收率85％以上，2-哌啶甲酸的收率85％以上。
具体实施方式
实施例1
(1)氢化反应
高压釜氮气试压至2Mpa以上，确保高压釜无泄漏后，投入600g 2-吡啶甲酸，3600ml水，在氮气保护下加入30g钯炭催化剂(钯含量5％)，密闭高压釜，用氮气置换三次，氢气置换二次，确保釜内无氧条件下，通入氢气至3.5Mpa，升温至80℃，开始吸氢反应，约反应3小时，吸氢停止，逐渐提高温度至100℃，将氢气压力加至5Mpa，在此条件下继续氢化反应，直至不吸氢为止，取样分析，薄层色谱法，采用涂布硅胶G的色谱板，展开剂为95％乙醇，展开后，晾干。以碘蒸气显色，应不显2-吡啶甲酸斑点。降温至35℃，缓慢泄掉压力，用氮气将釜内物料压出，过滤除去催化剂钯炭，滤液进行下步反应。
(2)后处理过程
将(1)中反应液投入到蒸馏釜中，在真空-0.090Mpa下减压蒸去水分，待大部分水分蒸出后，加入甲醇，釜内应有固体析出，继续降温至0℃，使固体充分析出。将料液放至离心机中离心，湿品烘干后就得到2-哌啶甲酸成品。2-哌啶甲酸的含量在98％～102％之间，熔点：273～278℃，相对于2-吡啶甲酸的摩尔收率为85.26％。
实施例2
(1)氢化反应
高压釜氮气试压至2Mpa以上，确保高压釜无泄漏。在配料釜中投入20kg 4-吡啶甲酸、160kg水和0.4kg钯炭催化剂(钯含量5％)，溶解稀释后，高压釜抽真空，将配料釜中的物料吸入高压釜中，关闭真空，用氮气置换三次，氢气置换二次，确保釜内无氧条件下，通入氢气，压力控制在3～4Mpa，缓慢升温至80℃，开始吸氢反应，约反应3小时，吸氢停止，逐渐提高温度至100℃，将氢气压力加至5Mpa，在此条件下保温反应3小时，直至不吸氢为止，取样分析点板，直至无原料为止(无荧光显示为反应终点)。检验合格，降温至35℃，缓慢泄掉压力，用氮气将釜内物料压出，过滤除去催化剂钯炭。滤液进行下步反应。
(2)后处理过程
将(1)中的反应液抽入到蒸馏釜中，在真空-0.090Mpa下减压蒸去水分，待大部分水分蒸出后，锅内呈粘稠状，加入3倍投料量的甲醇，釜内有固体析出，继续降温至10℃，使固体充分析出。将料液放至离心机中离心，湿品烘干后就得4-哌啶甲酸成品。4-哌啶甲酸的含量在98％～102％之间，熔点大于300℃，相对于4-吡啶甲酸的摩尔收率为96.78％。
实施例3
(1)氢化反应
高压釜氮气试压至2Mpa以上，确保高压釜无泄漏。在配料釜中投入100kg 4-吡啶甲酸、500kg水和1kg钯炭催化剂(钯含量5％)，溶解稀释后，高压釜抽真空，将配料釜中的物料吸入高压釜中，关闭真空，用氮气置换三次，氢气置换二次，确保釜内无氧条件下，通入氢气，压力控制在3～4Mpa，缓慢升温至90℃，开始吸氢反应，约反应3小时，吸氢停止，逐渐提高温度至95℃，将氢气压力加至5Mpa，在此条件下保温反应3小时，直至不吸氢为止，取样分析点板，直至无原料为止(无荧光显示为反应终点)。检验合格，降温至35℃，缓慢泄掉压力，用氮气将釜内物料压出，过滤除去催化剂钯炭。滤液进行下步反应。
(2)后处理过程
将(1)中的反应液抽入到蒸馏釜中，在真空-0.090Mpa下减压蒸去水分，待大部分水分蒸出后，锅内呈粘稠状，加入3倍投料量的甲醇，釜内应有固体析出，继续降温至10℃，使固体充分析出。将料液放至离心机中离心，湿品烘干后就得4-哌啶甲酸成品。4-哌啶甲酸的含量在98％～102％之间，熔点大于300℃，相对于4-吡啶甲酸的摩尔收率为96.89％。
实施例4
(1)氢化反应
高压釜氮气试压至2Mpa以上，确保高压釜无泄漏。在配料釜中投入100kg 3-吡啶甲酸、600kg水和3kg钯炭催化剂(钯含量5％)，溶解稀释后，高压釜抽真空，将配料釜中的物料吸入高压釜中，关闭真空，用氮气置换三次，氢气置换二次，确保釜内无氧条件下，通入氢气，压力控制在3～4Mpa，缓慢升温至90℃，开始吸氢反应，约反应3小时，吸氢停止，逐渐提高温度至95℃，将氢气压力加至5Mpa，在此条件下保温反应3小时，直至不吸氢为止，取样分析点板，直至无原料为止(无荧光显示为反应终点)。检验合格，降温至35℃，缓慢泄掉压力，用氮气将釜内物料压出，过滤除去催化剂钯炭。滤液进行下步反应。
(2)后处理过程
将(1)中的反应液抽入到蒸馏釜中，在真空-0.090Mpa下减压蒸去水分，待大部分水分蒸出后，锅内呈粘稠状，加入3倍投料量的甲醇，釜内应有固体析出，继续降温至10℃，使固体充分析出。将料液放至离心机中离心，湿品烘干后就得3-哌啶甲酸成品。3-哌啶甲酸的含量大于97％，分解温度大于261℃，相对于3-吡啶甲酸的摩尔收率为86.92％。
Claims (6)
1.一种2-哌啶甲酸、3-哌啶甲酸和4-哌啶甲酸的制备方法，包括以下步骤：将2-吡啶甲酸、水、钯炭按重量比1∶5～8∶0.01～0.05投入到氢化反应釜中，先用氮气置换，再通入氢气使其在一定温度和压力下氢化3～4小时，反应完过滤去除催化剂钯炭，减压蒸馏去除50％水分，降温至30℃，加入甲醇使2-哌啶甲酸析出，再降温到0℃，离心得2-哌啶甲酸。
2.一种2-哌啶甲酸、3-哌啶甲酸和4-哌啶甲酸的制备方法，包括以下步骤：将3-吡啶甲酸、水、钯炭按重量比1∶5～8∶0.01～0.05投入到氢化反应釜中，先用氮气置换，再通入氢气使其在一定温度和压力下氢化3～4小时，反应完过滤去除催化剂钯炭，减压蒸馏去除50％水分，降温至30℃，加入甲醇使3-哌啶甲酸析出，再降温到0℃，离心得3-哌啶甲酸。
3.一种2-哌啶甲酸、3-哌啶甲酸和4-哌啶甲酸的制备方法，包括以下步骤：将4-吡啶甲酸、水、钯炭按重量比1∶5～8∶0.01～0.05投入到氢化反应釜中，先用氮气置换，通入氢气使其在一定温度和压力下氢化3～4小时，反应完过滤去除催化剂钯炭，减压蒸馏去除50％水分，降温至30℃，加入甲醇使4-哌啶甲酸析出，再降温到10℃，离心得4-哌啶甲酸。
4.根据权利要求1或2或3所述的2-哌啶甲酸、3-哌啶甲酸和4-哌啶甲酸的制备方法，其特征在于：用钯炭作为催化剂。
5.根据权利要求1或2或3所述的2-哌啶甲酸、3-哌啶甲酸和4-哌啶甲酸的制备方法，其特征在于：氢化温度为90～100℃。
6.根据权利要求1或2或3所述的2-哌啶甲酸、3-哌啶甲酸和4-哌啶甲酸的制备方法，其特征在于：氢化压力为4～5Mpa。
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