CN102166270A - 一种水包油型陈皮油纳米乳及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种水包油型陈皮油纳米乳，该纳米乳粒径在1～100nm之间，由下述重量百分比的原料制成：表面活性剂20.00％～50.00％、助表面活性剂4.00％～24.00％、油相2.00％～15.00％、陈皮油0.01％～12.00％，余量为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100％。本发明外观为黄色或无色澄清透明的液体，具有很好的稳定性，能提高陈皮油在加工过程中的药物稳定性，提高溶解度和生物利用度，延缓其在体内的药物代谢时间，在医药领域有广阔的市场前景。

Description

一种水包油型陈皮油纳米乳及其制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种陈皮油的药物新剂型，具体涉及一种澄明稳定的水包油型陈皮油纳米乳及其制备方法。

背景技术

陈皮为芸香科植物橘及其栽培变种的干燥成熟果皮，果皮以陈者良，故名。陈皮油是从陈皮中提取的挥发油，多由单萜、倍半萜等帖类组成，以D-柠檬烯为主要成分，其它还有γ-松油烯、β-月挂烯、α-松油醇、α-蒎烯、β-蒎烯、α异松油烯等，具有理气健脾，燥湿化痰的功能，主治食欲减少，腹痛，肚胀，泄泻，痰湿咳嗽。陈皮油对空气、日光及温度的影响较敏感，易于分解变质，常温下易挥散。传统的固体制剂有片剂、颗粒剂、胶囊剂等剂型，但是陈皮油易挥发，在加工过程中损耗巨大，且难以保证在贮存和应用过程中陈皮油的稳定性；另一方面，陈皮油是脂溶性药物，水溶性差，生物利用度低，影响了陈皮油疗效的发挥。因此在制剂生产中如何减少陈皮油的损失，提高陈皮油的稳定性和生物利用度是亟待解决的问题。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的问题与缺陷，提供一种溶解度高、热力学稳定、生物利用度好的陈皮油纳米乳。

实现上述发明目的的技术方案是水包油型陈皮油纳米乳，该纳米乳粒径在1～100nm之间，由下述重量百分比的原料制成：

表面活性剂20.00％～50.00％、助表面活性剂4.00％～24.00％、油相2.00％～15.00％、陈皮油0.01％～12.00％，余量为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100％。

本发明水包油型陈皮油纳米乳的优选配比是：

表面活性剂25.00％～45.00％、助表面活性剂5.00％～20.00％、油相3.00％～12.00％、陈皮油0.50％～10.00％，余量为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100％。

本发明水包油型陈皮油纳米乳的最佳配比是：

表面活性剂40.00％、助表面活性剂8.00％、油相12.00％、陈皮油6.00％，蒸馏水4000％。

所述的表面活性剂为非离子型表面活性剂聚氧乙烯(40)蓖麻油(EL-40)、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油(RH-40)和吐温-80中的任一种或几种混合物。

所述的助表面活性剂为无水乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇中的任一种或几种混合物。

所述的油相为肉豆蔻酸异丙酯、小麦胚芽油、液体石蜡、乙酸乙酯、维生素E、橄榄油中的任一种或几种的混合物。

本发明的另一目的是提供水包油型陈皮油纳米乳的制备方法，包括以下步骤：

(1)称取表面活性剂、助表面活性剂、油相、陈皮油、蒸馏水，备用；

(2)将表面活性剂与助表面活性剂混匀，作为表面活性剂相，然后加入油相，混匀；

(3)加入陈皮油，混匀；

(4)室温下缓慢加入蒸馏水，且边加蒸馏水边搅拌，直至形成澄清透明、无色或黄色、粘度小且流动性好的液体，即得。

本发明采用的纳米乳由表面活性剂、助表面活性剂、油相、和水4部分组成，是一种粒径在1～100nm之间的各向同性的热力学稳定体系。处方设计原则：作为药物载体，纳米乳首先应符合一般药物载体的要求，即无毒、无刺激、无不良药理作用、具有良好的生物相容性、不影响主药的药效和稳定性；另外由于纳米乳自身的特性，它对处方组成还有特殊的要求，对药物有较强的增溶能力并能在较大范围内形成稳定的纳米乳区。本发明遵循此原则。

在表面活性剂的选择上，本发明选用无毒性和生物相容性好的非离子型表面活性剂。非离子型表面活性剂在溶液中比较稳定，不易受强电解质、无机盐类的影响，也不易受酸碱的影响，并且与其他表面活性剂的相容性好，溶血作用小。考虑到制备工艺的简单性，即纳米乳的易形成性和制备出来的纳米乳的稳定性，本发明选用HLB值介于10～15之间的液态非离子型表面活性剂。可选用的表面活性剂有：非离子型表面活性剂聚氧乙烯(40)蓖麻油(EL-40)、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油(RH-40)和吐温-80中的任一种或几种混合物。

常见乳化剂的HLB值可以在一些化工手册中查到，如化工出版社的《化学产品手册》。由于表面活性剂的亲水亲油平衡(HLB)值具有加合性，可用质量平均法求出表面活性剂的HLB值。例如，两种表面活性剂A，B混合后，其混合表面活性剂的亲水亲油平衡HLB_AB值为：

HLB_AB＝(W_AHLB_A+W_BHLB_B)/(W_A+W_B)

式中W_A，W_B——混合物表面活性剂A，B的质量；

HLB_A，HLB_B——表面活性剂A，B的HLB值。

本发明选择的助表面活性剂是无水乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇中的任一种或几种混合物。大部分纳米乳的形成都需要助表面活性剂的参与，其作用主要是调节表面活性剂的HLB值，协助表面活性剂降低油水间界面张力；降低表面活性剂的相互排斥力及电荷斥力，促使界面膜具有很好的柔顺性和流动性，减少纳米乳生成时所需的界面弯曲能，促进曲率半径很小的膜的形成，扩大微乳形成区域，使纳米乳易于形成。

本发明根据当乳化油相所需的HLB值与表面活性剂HLB值相近时，所形成的乳液稳定的原则，选用的油脂有肉豆蔻酸异丙酯、小麦胚芽油、液体石蜡、乙酸乙酯、维生素E、橄榄油中的任一种或几种的混合物。这些油常温下呈液态，安全无毒，生物相容性好。

利用油溶性染料苏丹红和水溶性染料亚甲基蓝在陈皮油纳米乳中扩散的快慢来判断本发明的类型，发现亚甲基蓝在纳米乳中有扩散，苏丹红在纳米乳中没有扩散，表明所制备的陈皮油纳米乳为水包油型(O/W)。

本发明的水包油型陈皮油纳米乳具有具有理气健脾，燥湿化痰的功能，可用于治疗仔猪食欲不振，消化不良。临床用法与用量：1％陈皮油纳米乳，口服，一日两次，一次2ml，连用5d。

本发明的水包油型陈皮油纳米乳与现有技术相比，具有以下优点：

1)热力学稳定性高。制备时操作比较简单，不分相、不沉淀，贮存稳定性提高；

2)透光性好，任何不均匀性或沉淀物的存在易被发现，感观品质提高；

3)防腐性能提高，因为分散相液体比较小，能防止细菌的侵入，同时增加一些有效成份的溶解度；

4)具有良好的增溶作用，可以有效的提高难溶性药物的溶解度；

5)能提高陈皮油的溶解性，延缓陈皮油的消退时间，从而提高了陈皮油的生物利用度；

6)本发明的纳米药物安全、粘度低、粒径小且均匀，使被包容的药物分散度提高，促进药物在体内的吸收

7)方法工艺简单，适合规模化生产。

附图说明

图1是本发明陈皮油纳米乳的透射电镜图。

图2是本发明陈皮油纳米乳的粒径分布图。

具体实施方式

以下通过药效学试验和对比试验来进一步阐明本发明所述药物的有益效果。

试验例1：陈皮油纳米乳的稳定性测试试验

本发明陈皮油纳米乳外观澄清透明，经粒径测试仪检测，液滴直径分布在1～100nm之间，如图1和图2所示，且具有很好的稳定性，表现在以下几个方面：

1.经时稳定性

经时稳定性是指纳米乳药物在室温自然变化条件下贮藏时，外观随时间延长而发生变化的程度。该陈皮油纳米乳持久透明，未发现浑浊或沉淀，则说明经时稳定性好。这是评价纳米乳药物的一个重要指标。

2.热贮稳定性

将该陈皮油纳米乳置于试管，密封，置于37℃恒温水浴箱中贮存14天，该微乳液热贮后外观透明。

3.抗冷冻稳定性

如果纳米乳药物在-4℃成固体，恢复至室温，恢复至透明，且放置一周后继续透明，则认为抗冷冻性好。将该陈皮油纳米乳在冰箱中-4℃保存一周后，恢复至室温，仍澄清透明。

4.加速稳定性

将该陈皮油纳米乳置于试管，密封，在15000rpm的转速下离心20分钟，没有分层，仍澄清透明，加速稳定性好。

试验例2：陈皮油纳米乳的体外抗菌活性试验

取4只体重无明显差异的白色家兔，在皮肤上分别感染红色毛癣菌、石膏样毛癣菌、羊毛状小孢子菌、絮状表皮癣菌(以上菌种均由我校微生物实验室提供)，用0.5％，1％，1.5％，2％的陈皮油纳米乳药物进行体外的抗菌活性对比试验，试验结果如表1所示：

表1陈皮油纳米乳的体外抗菌活性试验

表1的结果清楚表明陈皮油纳米乳的有效抑菌浓度在1％～2％，而且对红色毛癣菌、石膏样毛癣菌、羊毛状小孢子菌、絮状表皮癣菌均呈较好的抗菌活力，而且浓度越高抗菌效果越好。

试验例3：陈皮油纳米乳治疗仔猪消化不良的药效对比试验

以陈皮酊(武汉华扬动物药业有限责任公司，兽药字(2007)170155088)为对照药物，检测陈皮油纳米乳治疗仔猪消化不良的效果。从食欲不振，消化不良的仔猪中挑选24只体重相近(8kg)的仔猪，随机分成陈皮油纳米乳高剂量组(2％)、中剂量组(1％)、低剂量组(0.5％)和陈皮酊对照组。用法与用量：口内投服，一日两次，一次2ml，连用5d。观察治疗效果，见表2。

表2陈皮油纳米乳治疗仔猪消化不良的药效对比试验

由表2可知，陈皮油纳米乳高中剂量组治愈率均为100％，说明陈皮油纳米乳治疗仔猪消化不良效果好，且效果优于陈皮酊。陈皮油纳米乳中剂量为临床推荐用量。

以下通过实施例来进一步阐述本发明水包油型陈皮油纳米乳及其制备方法。以下实施例主要是用于进一步说明本发明，而不是限制本发明的范围。

实施例1

将吐温-80 40.00g与无水乙醇8.00g混匀，然后加入维生素E 3.00g、乙酸乙酯3.00g混匀，加入陈皮油6.00g混匀，室温下缓慢加入蒸馏水40.00g，且边加蒸馏水边搅拌，直至形成澄清透明、无色或黄色、粘度小且流动性好的液体，即得。

实施例2

RH-40 50.00g、无水乙醇12.00g、乙酸乙酯15.00g、陈皮油0.01g、蒸馏水22.99g。

实施例3

吐温-80 45.00g、无水乙醇15.00g、乙酸乙酯3.00g、陈皮油12.00g、蒸馏水25.00g。

实施例4

EL-40 20.00g、无水乙醇4.00g、肉豆蔻酸异丙酯1.08g、维生素E 1.08g、陈皮油0.50g、蒸馏水73.34g。

实施例5

RH-40 48.00g、无水乙醇12.00g、维生素E 2.50g、乙酸乙酯2.50g、陈皮油10.00g、蒸馏水25.00g。

实施例6

吐温-80 24.00g、丙三醇12.00g、1，2-丙二醇4.00g、液体石蜡3.44g、陈皮油1.00g、蒸馏水55.56g。

实施例7

吐温-80 39.00g、无水乙醇6.50g、1，2-丙二醇6.50g、橄榄油5.00g、陈皮油8.00g、蒸馏水35.00g。

实施例8

RH-40 30.00g、1，2-丙二醇7.50g、小麦胚芽油2.60g、陈皮油1.56g、蒸馏水58.34g。

实施例9

吐温-80 36.00g、无水乙醇18.00g、1，2-丙二醇6.00g、肉豆蔻酸异丙酯2.74g、陈皮油3.92g、蒸馏水33.34g。

实施例10

RH-40 20.00g、吐温-80 20.00g、无水乙醇8.00g、肉豆蔻酸异丙酯2.66g、陈皮油2.66g、蒸馏水46.68g。

Claims (4)

1.一种水包油型陈皮油纳米乳，其特征在于，该纳米乳粒径在1～100nm之间，由下述重量百分比的原料组成：

余量为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100％；

所述的表面活性剂为非离子型表面活性剂EL-40、RH-40和吐温-80中的任一种或几种混合物；

所述的助表面活性剂为无水乙醇、1，2-丙二醇、内三醇中的任一种或几种混合物；

所述的油相为肉豆蔻酸异丙酯、小麦胚芽油、液体石蜡、乙酸乙酯、维生素E、橄榄油中的任一种或几种的混合物。

2.根据权利要求1所述的陈皮油纳米乳，其特征在于，由下述重量百分比的原料组成：

上述原料的质量百分比之和为100％。

3.一种陈皮油纳米乳，其特征在于，由下述重量百分比的原料组成：

4.权利要求1所述的陈皮油纳米乳的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)称取表面活性剂、助表面活性剂、油相、陈皮油、蒸馏水，备用；

(2)将表面活性剂与助表面活性剂混匀，作为表面活性剂相，然后加入油相，混匀；

(3)加入陈皮油，混匀；

(4)室温下缓慢加入蒸馏水，且边加蒸馏水边搅拌，直至形成澄清透明、无色或黄色、粘度小且流动性好的液体，即得。

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