[go: up one dir, main page]

CN102164924A - 作为抗炎药的3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺 - Google Patents

作为抗炎药的3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺 Download PDF

Info

Publication number
CN102164924A
CN102164924A CN2009801376014A CN200980137601A CN102164924A CN 102164924 A CN102164924 A CN 102164924A CN 2009801376014 A CN2009801376014 A CN 2009801376014A CN 200980137601 A CN200980137601 A CN 200980137601A CN 102164924 A CN102164924 A CN 102164924A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
groups
fluorine
optionally
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2009801376014A
Other languages
English (en)
Inventor
罗兰·普福
柯尔斯滕·阿恩特
亨利·杜兹
诺伯特·豪伊尔
克劳斯·克林德
雷蒙德·库尔泽
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40344110&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN102164924(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Publication of CN102164924A publication Critical patent/CN102164924A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Obesity (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中R1、R6、R8、Q2、Q3、Q3a、Q4、L和A均如说明书中所定义，该化合物可用于治疗其中需要和/或必须抑制MAPEG家族成员的活性的疾病，尤其用于治疗炎症和/或癌症。

Description

作为抗炎药的3H-咪唑并[4,5-B]吡啶-6-甲酰胺
技术领域
本发明涉及新的药学上有用的化合物，该化合物可用作属于类花生酸与谷胱甘肽代谢中的膜关联蛋白质(MAPEG)家族的酶抑制剂。MAPEG家族的成员包括微粒体前列腺素E合成酶-1(mPGES-1)、5-脂肪氧化酶-活化蛋白质(FLAP)、白三烯C4合成酶及微粒体谷胱甘肽S-转移酶(MGST1、MGST2和MGST3)。该化合物在炎性疾病(包括呼吸道疾病)的治疗上具有潜在利用性。本发明还涉及这种化合物作为药物的用途，含有它们的药物组合物，以及涉及制备它们的合成方法。
发明背景
存在许多本质上为炎症的疾病/病症。与炎症症状的现有疗法相关的主要问题之一，是缺乏功效和/或普遍存在副作用(真实的或察觉的)。
影响人群的炎性疾病包括哮喘、炎性肠病、类风湿性关节炎、骨关节炎、鼻炎、结膜炎及皮炎。炎症也是疼痛的常见原因。炎性疼痛可由多种原因引发，如感染、手术或其它创伤。再者，已知数种疾病，包括恶性肿瘤(malignacy)与心血管疾病，具有加入患者症状学的炎性成份。
哮喘为气道疾病，其含有炎症与支气管收缩两种因素。关于哮喘的治疗方案是基于症状的严重性。轻微病例为不经治疗或仅以影响支气管收缩因素的可吸入β-激动剂治疗，然而患有较严重哮喘的患者一般以规则地吸入皮质类固醇进行治疗，其本质上在很大程度上为消炎。
具有炎性与支气管收缩成份的另一种常见气道疾病是慢性阻塞性肺病(COPD)。该疾病具有潜在的致命性，且该症状的发病率与死亡率相当可观。目前，没有能改变此疾病过程的已知药理学治疗。
环氧化酶(COX)酶以两种形式存在，一种是在构成上表达于许多细胞与组织中(COX-1)，而另一种是在炎症响应期间，在大部份细胞与组织中通过促炎症刺激(如细胞因子)所诱导(COX-2)。COX使花生四烯酸生物成不稳定的中间体前列腺素H2(PGH2)。PGH2进一步代谢成其它前列腺素，包括PGE2、PGF2α、PGD2、前列环素及血栓素A2。已知这些花生四烯酸代谢产物具有显著的生理学与病理生理学活性，包括促炎症作用。特别地，已知PGE2是强促炎症介体，并且也会诱发发热与疼痛。因此，已开发出许多药物，其目的是抑制PGE2的形成，包括“NSAID”(非甾体消炎药物)与“昔布类(coxibs)”(选择性COX-2抑制剂)。这些药物主要通过抑制COX-1和/或COX-2而发生作用，以降低PGE2的形成。
但是，抑制COX具有缺点，其会造成降低PGH2下游所有代谢产物的形成，已知其中部份具有有益性质。鉴于此，通过抑制COX而发生作用的药物因此已知/怀疑会造成不利的生物学作用。例如，通过NSAIDs的非选择性抑制COX可引起胃肠副作用，且影响血小板与肾功能。即使通过昔布类(coxibs)的选择性抑制COX-2会降低这种胃肠副作用，但会导致心血管问题。因此，不会导致上文所提及副作用的炎症疾病的替代治疗在临床上具有实际作用。尤其，会抑制(优选选择性地)PGH2转变为促炎症介体PGE2的药物，可预期在不存在其它有利的花生四烯酸代谢产物形成减少的条件下，降低炎症响应。因此，预期这种抑制会减轻上文所提及的不需要的副作用。
PGH2可通过前列腺素E合成酶(PGES)转变成PGE2。已经公开两种微粒体前列腺素E合成酶(mPGES-1与mPGES-2)，及一种细胞溶质性前列腺素E合成酶(cPGES)。
白三烯(LTs)通过一组不同于COX/PGES途径中的酶，形成自花生四烯酸。已知白三烯B4为强促炎症介体，然而含有半胱氨酰基的白三烯C4、D4及E4(CysLTs)是主要的极有效的支气管收缩剂，且因此涉及哮喘的病理生物学。CysLTs的生物学活性是通过称为CysLT1与CysLT2的两种受体介导。作为类固醇的替代物，在哮喘的治疗上已开发出白三烯受体拮抗剂(LTRas)。这些药物可以口服给予，但并未令人满意地控制炎症。目前使用的LTRas对CysLT1具有高度选择性。可假设的是，若可降低两种CysLT受体的活性，则可更好地控制哮喘，或者COPD。这可通过开发非选择性LTRas，以及通过抑制涉及CysLTs合成的蛋白质(如酶)的活性而达成。在这些蛋白质中，涉及到5-脂肪氧化酶、5-脂肪氧化酶-活化蛋白质(FLAP)及白三烯C4合成酶。FLAP抑制剂也会降低促炎症LTB4的形成。
mPGES-1、FLAP及白三烯C4合成酶属于类花生酸与谷胱甘肽代谢中的膜关联蛋白质(MAPEG)家族。该家族的其它成员包括微粒体谷胱甘肽S-转移酶(MGST1、MGST2及MGST3)。作为参考，参见P.-J.Jacobsson等Am.J.Respir.Crit.Care Med.161，S20(2000)。熟知被制备MAPEG之一的拮抗剂化合物也对其它家族成员显示抑制活性，参阅J.H Hutchinson等J.Med.Chem.38，4538(1995)，与D.Claveau等J.Immunol.170，4738(2003)。前述论文也描述了这些化合物也可显示与花生四烯酸级联反应中蛋白质的显著交叉反应活性，该蛋白质不属于MAPEG家族，如5-脂肪氧化酶。
因此，能够抑制mPGES-1的作用，且因此降低形成特定花生四烯酸代谢产物PGE2的药物，可能在炎症的治疗上具有作用。再者，能够抑制涉及白三烯合成的蛋白质作用的药物，也可能在哮喘与COPD的治疗上具有作用。
除了消炎作用外，也已知mPGES-1抑制剂在治疗或预防肿瘤形成上具有潜在用途，如在国际专利申请WO 2007/124589中所述。其背后的理论基础来自以下事实，认为PGE2的生成会促进肿瘤的形成、生长和/或转移。因mPGES-1经常与COX-2在良性与癌性肿瘤形成中表达，故mPGES-1(而非COX-2)的抑制可造成PGE2的降低，因此mPGES-1抑制剂可用以治疗良性或恶性肿瘤形成。
在说明书中列举或讨论的明显先前已发表文件不应必然地被视为承认所述文件为本领域的一部份，或为一般公知常识。
各种苯并咪唑类的合成已公开在Carpenter等Journal of CombinatorialChemistry(2006)，8(6)，907-914中。但是，对于这些化合物并没有描述它们具有明显的医疗用途。
发明内容
本发明涉及式I化合物，
Figure BDA0000052087080000031
其中
Q2、Q3、Q3a和Q4分别表示-C(R2)＝、-C(R3)＝、-C(R3a)＝和-C(R4)＝；
或
Q2、Q3、Q3a和Q4中的任意一个或两个可替代地且独立地表示-N＝；
R1表示卤素、-CN、-N(Ry1)Ry2、-N(Ry3)-C(O)-Ry4、-N(Ry5)-S(O)2-Ry6、-C(O)ORy7、-C(O)N(Ry8)Ry9、-ORy10、-S(O)m-Ry11、-S(O)2O-Ry12、-S(O)2N(Ry13)Ry14、-C(O)Ry15；
C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、环烷基[其中后四种基团任选被一个或多个选自氟、-CN、-N(Ry1)Ry2、-N(Ry3)-C(O)-Ry4、-N(Ry5)-S(O)2-Ry6、-C(O)ORy7、-C(O)N(Ry8)Ry9、-ORy10、-S(O)m-Ry11、-S(O)2O-Ry12、-S(O)2N(Ry13)Ry14和-C(O)Ry15的取代基所取代]；或杂环烷基或杂芳基(其中后两种基团任选被一个或多个选自R9的取代基所取代)；
R2、R3、R3a和R4
独立地表示氢、卤素、-CN、-N(Ry1)Ry2、-N(Ry3)-C(O)-Ry4、-N(Ry5)-S(O)2-Ry6、-C(O)ORy7、-C(O)N(Ry8)Ry9、-ORy10、-S(O)m-Ry11、-S(O)2O-Ry12、-S(O)2N(Ry13)Ry14、-C(O)Ry15；
C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、环烷基[其中后四种基团任选被一个或多个选自氟、-CN、-N(Ry1)Ry2、-N(Ry5)-S(O)2-Ry6、-C(O)ORy7、-C(O)N(Ry8)Ry9、-ORy10、-S(O)m-Ry11、-S(O)2O-Ry12、-S(O)2N(Ry13)Ry14和-C(O)Ry15的取代基所取代]；其条件是，若R3或R3a为取代的C1烷基，则取代基不能为-N(Ry5)-S(O)2-Ry6；
或R1、R2、R3、R3a和R4中的任意相邻两个(即R1与R3a、R2与R3、R3与R4、和R4与R3a)可与它们必须连接的含Q2至Q4环的必要碳原子连接在一起形成另外的5-至7-员环，任选含有一个至三个杂原子，该环可含有一个或两个另外的不饱和度，且其任选被一个或多个C1-3烷基和/或＝O取代基取代；
R6表示氢；
杂环烷基、芳基、杂芳基(其中后三种基团任选被一个或多个选自R9的取代基所取代)；或
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、环烷基，其中后四种基团任选被一个或多个选自氟、-N(Ry1)Ry2、-N(Ry3)-C(O)-Ry4、-N(Ry5)-S(O)2-Ry6、-C(O)ORy7、-C(O)N(Ry8)Ry9、-ORy10、-S(O)m-Ry11、-S(O)2N(Ry13)Ry14、-C(O)Ry15、杂环烷基、环烷基、芳基和杂芳基的取代基所取代(其中后四种取代基任选被一个或多个选自R9的取代基所取代)；
每个R8独立地表示氢、卤素、-N(Ry1)Ry2、-ORy10、-S(O)2-Ry11；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、环烷基、-O-C1-6烷基、-O-C2-6烯基、-O-C2-6炔基、-O-环烷基、-O-杂环烷基[其中后九种基团任选被一个或多个选自氟、-CN、-N(Ry1)Ry2、-N(Ry3)-C(O)-Ry4、-N(Ry5)-S(O)2-Ry6、-C(O)ORy7、-C(O)N(Ry8)Ry9、-ORy10、-S(O)m-Ry11、-S(O)2O-Ry12、-S(O)2N(Ry13)Ry14、-C(O)Ry15、C1-3烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基(其中后四种取代基任选被一个或多个选自R9的取代基取代)的取代基所取代]；
杂环烷基或杂芳基(其中后两种基团任选被一个或多个选自R9的取代基所取代)；
A表示芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基、C1-12烷基、C2-12烯基或C2-12炔基，所有基团任选被一个或多个选自R9的取代基所取代；
R9当于本文中使用时，每次出现时表示：
卤素、-CN、-N(Ry1)Ry2、-N(Ry3)-C(O)-Ry4、-N(Ry5)-S(O)2-Ry6、-C(O)ORy7、-C(O)N(Ry8)Ry9、-ORy10、-S(O)m-Ry11、-S(O)2O-Ry12、-S(O)2N(Ry13)Ry14和-C(O)Ry15；
C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、环烷基、杂环烷基[其中后五种基团任选被一个或多个选自氟、-CN、-N(Ry1)Ry2、-N(Ry3)-C(O)-Ry4、-N(Ry5)-S(O)2-Ry6、-C(O)ORy7、-C(O)N(Ry8)Ry9、-ORy10、-S(O)m-Ry11、-S(O)2O-Ry12、-S(O)2N(Ry13)Ry14和-C(O)Ry15的取代基所取代]；或芳基或杂芳基[其中后两种基团任选被一个或多个选自卤素、-CN、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、环烷基(其中后四种取代基任选被一个或多个选自氟与-ORx2的取代基所取代)、-O-C1-7烷基、-O-C2-7烯基、-O-C2-7炔基和-O-环烷基(其中后四种取代基任选被一个或多个氟原子取代)的取代基所取代]；或
任两个R9取代基：
当连接至A基团的相邻原子时；和
在R9取代基连接至非芳香A基团的情况下，当连接至相同原子时，它们可与相关的R9取代基所必须连接的A基团的必要原子连接在一起形成另外的3-至8-员环，任选含有另外一个或两个杂原子，且该另外的环任选含有一个或两个不饱和度，及其任选被一个或多个C1-3烷基和/或＝O取代基取代；
m表示0、1或2；
各Ry4、Ry6、Ry11和Ry15：
独立地表示C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、环烷基，其中后四种基团任选被一个或多个氟原子取代；
各Rx2、Ry1、Ry2、Ry3、Ry5、Ry7、Ry8、Ry9、Ry10、Ry12、Ry13和Ry14：
独立地表示氢或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、环烷基、杂环烷基，其中后五种基团任选被一个或多个选自氟与-OC1-3烷基的取代基所取代；或
当连接至相同氮原子时，任两个基团(即Ry1与Ry2、Ry8与Ry9，和Ry13与Ry14)可与和它们必须连接的氮原子连接在一起形成3-至8-员环，任选含有一个或两个另外的杂原子，且该环任选含有一个或两个不饱和度，及任选被一个或多个C1-3烷基和/或＝O取代基取代，或其药学上可接受的盐，
该化合物于下文称为“本发明化合物”。
药学上可接受的盐包括酸加成盐与碱加成盐。这些盐可通过常规方法形成，例如经由式I化合物的游离酸或游离碱形式与一或多当量的适当碱或酸反应，任选在溶剂中，或在其中盐为不可溶的介质中反应，然后移除该溶剂或该介质，使用标准技术(如在真空中，通过冷冻干燥或过滤)。也可以通过交换本发明化合物的抗衡离子制备盐(例如使用适当离子交换树脂)，其中所述本发明化合物以与另一种抗衡离子形成的盐形式。
本发明化合物可包含双键，因此每个单独双键可以E(entgegen)和Z(zusammen)构型异构体存在。所有这些异构体和及其混合物包含于本发明的范围内。
本发明的化合物也显示互变异构性。所有互变异构形式及其混合物包含于本发明的范围之内。例如，含“1H-苯并咪唑”部分的化合物可认为与“3H-苯并咪唑”部分的相应化合物等同。
本发明化合物也可包含一个或多个不对称碳原子，因此可显示光学和/或非对映异构性。非对映异构体可使用常规技术分离，如色谱法或分步结晶。不同的立体异构体可利用常规技术如分步结晶或HPLC对化合物的消旋体或其它混合物进行分离。可选地，所需光学异构体可通过适合光学活性起始原料在不引起消旋或差向异构化的条件下进行反应(即“手性池方法”)，通过适合的具有“手性助剂”(后续可在适当阶段除去)的起始原料进行反应，例如利用纯手性酸(homochiral acid)，然后通过常规方法如色谱法分离非对映衍生物，或通过与适合的手性试剂或手性催化剂皆在本领域技术人员已知的条件下反应。所有立体异构体及其混合物包含于本发明范围之内。
除非另有指明，此处C1-q烷基与C1-q亚烷基(其中q为范围的上限)定义为直链，或当有充足数量(即适当时最低2个或3个)碳原子时，定义为支链。为避免歧义，这些基团是全饱和的。
除非另有指明，否则C2-q烯基与C2-q亚烯基(其中q为范围的上限)指含有一个或多个双键的烃链(在亚烯基的情形时，此链连结两部分)。如本文定义的这些基团可为直链，或当有足够数目(即适当时最少为二或三个)的碳原子时，为支链。
除非另有指明，否则C2-q炔基与C2-q亚炔基(其中q为范围之上限)指含有一个或多个叁键的烃链(在亚炔基的情形时，此链连结两部分)。如本文定义的这些基团可为直链，或当有足够数目(即适当时最少为三或四个)的碳原子时，为支链。
在其中特别指出“环烷基”(例如C3-q环烷基)的情形时，这些基团可为单环或双环非芳香烷基，其可进一步桥连(因此形成如稠环体系)。这种环烷基可为饱和或不饱和的，如含有一个或多个双键(形成如C5-q环烯基)。任选取代基可连接在环烷基上的任何位置。提及的环烷基优选包括C3-12环烷基，如3-至7-员单环环烷基、C7-11(如C8-11)双环环烷基或C8-12(如C9-11)三环环烷基。如上文所述，环烷基可进一步桥连，因此形成如金刚烷基(如当双环环烷基桥连时)。当于本文中使用时，“非环状”烷基一词指烷基，其不为环状，但可为支链，或优选为直链。
为避免歧义歧义，“双环”一词，当用于环烷基中时，是指其中第二个环在第一个环的两个相邻原子之间形成的这种基团(即两个环的体系共享两个相邻碳原子所形成的一个键)。“桥连”一词，当用于环烷基中时，是指单环或双环基团，其中两个非相邻原子通过亚烷基链连结。
“卤素”一词，当于本文中使用时，包括氟、氯、溴及碘。
提及的芳基包括C6-14(如C6-10)芳基。这些基团可为单环、双环或三环，且具有6与14个的环碳原子，其中至少一个环为芳香性的。C6-14芳基包括苯基、萘基等，如1，2，3，4-四氢萘基、茚满基、茚基和芴基。芳基的连接点可通过此环体系的任何原子，如当芳基为双环或三环时，其通过芳香或非芳香环的原子连结至分子的其余部份。
提及的杂芳基包括具有5到14(如10)员的基团。这种基团可为单环、双环或三环，其条件是，至少一个环为芳香的，且其中在此环体系中的至少一个(如一至四个)原子不为碳(即杂原子)。涉及的杂芳基包括吖啶基、苯并咪唑基、苯并二氧杂环己烯基、苯并二氧杂环庚烯基、苯并二氧杂环戊烯基(包括1，3-苯并二氧杂环戊烯基)、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并噻唑基、苯并二唑基(包括2，1，3-苯并二唑基)、苯并
Figure BDA0000052087080000083
嗪基(包括3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BDA0000052087080000084
嗪基)、苯并
Figure BDA0000052087080000085
唑基、苯并吗啉基、苯并硒二唑基(benzoselenadiazolyl)(包括2，1，3-苯并硒二唑基)、苯并噻二唑基(包括2，1，3-苯并噻二唑基)、苯并噻吩基、咔唑基、色满基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、咪唑并吡啶基(包括咪唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[5，4-b]吡啶基及咪唑并[1，2-a]吡啶基)、吲唑基、吲哚满基、吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲哚满基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异硫色满基(isothiochromanyl)、异
Figure BDA0000052087080000086
唑基、二氮杂萘基(包括1，6-二氮杂萘基，或优选为1，5-二氮杂萘基与1，8-二氮杂萘基)、
Figure BDA0000052087080000087
二唑基(包括1，3，4-
Figure BDA0000052087080000088
二唑基)、
Figure BDA0000052087080000089
唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、四氢异喹啉基(包括1，2，3，4-四氢异喹啉基与5，6，7，8-四氢异喹啉基)、四氢喹啉基(包括1，2，3，4-四氢喹啉基与5，6，7，8-四氢喹啉基)、四唑基、噻二唑基(包括1，3，4-噻二唑基)、噻唑基、
Figure BDA00000520870800000810
唑并吡啶基(包括
Figure BDA00000520870800000811
唑并[4，5-b]吡啶基、
Figure BDA00000520870800000812
唑并[5，4-b]吡啶基，且特别是
Figure BDA00000520870800000813
唑并[4，5-c]吡啶基与
Figure BDA00000520870800000814
唑并[5，4-c]吡啶基)、噻唑并吡啶基(包括噻唑并[4，5-b]吡啶基、噻唑并[5，4-b]吡啶基，且特别是噻唑并[4，5-c]吡啶基与噻唑并[5，4-c]吡啶基)、硫色满基(thiochromanyl)、噻吩基、三唑基(包括1，2，3-三唑基与1，2，4-三唑基)等。杂芳基的取代基在适当情况下，位于此环系中的任何原子，包括杂原子上。杂芳基的连接点可经由此环系中的任何原子，包括(在适当情况下)杂原子(如氮原子)，或可存在于作为此环系一部份的任何稠合碳环的原子上。当杂芳基为双环或三环时，其可经由芳香或非芳香环的原子连结至分子的其余部份。杂芳基也可呈N-或S-氧化形式(因此形成如吡啶N-氧化物)。
提及的杂环烷基包括非芳香单环与双环杂环烷基(该基团可进一步桥连)，其中在此环系中的至少一个(如一至四个)原子不为碳(即杂原子)，且其中在此环系中的原子总数在三与十二之间(如在五与十之间)。而且，这种杂环烷基可为饱和或不饱和，含有一个或多个双键和/或叁键，形成如C2-q杂环烯基(其中q为范围的上限)或C7-q杂环炔基。提及的C2-q杂环烷基包括7-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、6-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、氮丙啶基(aziridinyl)、氮杂环丁烷基、二氢吡喃基、二氢吡啶基、二氢吡咯基(包括2，5-二氢吡咯基)、二氧杂环戊烷基(包括1，3-二氧杂环戊烷基)、二氧杂环己烷基(包括1，3-二氧杂环己烷基与1，4-二氧杂环己烷基)、二硫杂环己烷基(包括1，4-二硫杂环己烷基)、二硫杂环戊烷基(包括1，3-二硫杂环戊烷基)、咪唑烷基、咪唑啉基、吗啉基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷基、6-氧杂双环[3.2.1]-辛烷基、环氧丙烷基、环氧乙烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑烷基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基、环丁砜基、3-环丁烯砜基(3-sulfolenyl)、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢吡啶基(如1，2，3，4-四氢吡啶基与1，2，3，6-四氢吡啶基)、硫杂环丁烷基(thietanyl)、硫杂环丙烷基(thiiranyl)、硫杂环戊烷基(thiolanyl)、硫代吗啉基、三硫杂环己烷基(包括1，3，5-三硫杂环己烷基)、托品烷基等。杂环烷基上的取代基可在适当情况下，位于此环系中的任何原子，包括杂原子上。
另外，当取代基为另一种环状化合物的情形时，则此环状化合物可经过杂环烷基上的单一原子连接，形成所谓“螺”-化合物。杂环烷基的连接点可通过此环系中的任何原子，包括(在适当情况下)杂原子(如氮原子)，或在可作为此环系之一部份的任何稠合碳环的原子上。杂环烷基亦可为N-或S-氧化形式。
提及的杂原子包括磷、硅、硼、碲、硒，且优选为氧、氮及硫。
为避免歧义，在式I化合物中的两个或多个取代基为相同的情形时，个别取代基的实际含义并不以任何方式相互依赖。例如，在R8的情况下，各个-C(R8)-基团可为相同或不同。同样地，当基团被超过一个如本文定义的取代基所取代时，这些个别取代基含义不会被认为是相互依赖的。例如，当A基团被两个R9取代基所取代时，其中在两种情况中，R9表示被-N(Ry1)Ry2取代的C1-7烷基，则两个-N(Ry1)Ry2基团的含义不会被认为是相互依赖的，即两个-N(Ry1)Ry2部份基团可为相同或不同，即在每种情况下，Ry1与Ry2也可为相同或不同。
为避免歧义，当如“Ry1至Ry15”一词用于本文时，本领域技术人员将明了其内在含义为Ry1、Ry2、Ry3、Ry4、Ry5、Ry6、Ry7、Ry8、Ry9、Ry10、Ry11、Ry12、Ry13、R14及Ry15。再者，当如“R1至R5”一词用于本文时，本领域技术人员将明了其内在含义为R1、R2、R3、R3a、R4及R5。同样地，当采用“Q2至Q4”一词时，应明了其内在含义为Q2、Q3、Q3a和Q4。
为避免歧义，当式I化合物被杂环烷基或杂芳基取代时，如当R1或R8表示这种取代基时，则连接点可经由碳原子或杂原子(如氮杂原子)，假定杂原子的价键是允许的。同样地，当杂环烷基或杂芳基被其它取代基所取代时，则这些取代基可于任何位置上被连接，包括在碳原子或杂原子(如氮杂原子)上，再一次假定价键是允许的。
为避免歧义，在本文中指出烷基、烯基、炔基或环烷基可被一个或多个卤素原子取代的情况下，则这些卤素原子优选为氟原子。
本领域技术人员将明了的是，环绕带有R1至R4取代基的必要苯环的氮-碳键可自由旋转。鉴于此(当Q2至Q4分别表示-C(R2)＝、-C(R3)＝、-C(R3a)＝和-C(R4)N＝时)，相对于该苯环的连接点，R1与R2位置为“相同的”(R3与R3a位置亦然)。因此，鉴于R1与R2两者均表示邻位苯基取代基的事实，可互换R1与R2的定义(在这种情况中，R3与R3a的定义也可“互换”，相对于R1与R2的定义)。因此，关于R1至R4取代基的重要方面为其相对于彼此的位置，而非其相对于该苯环对式I化合物其余部份连接点的位置。
为避免歧义，当于本文中提及优选特征时，则这种特征可无关其它优选特征或与其它优选特征结合使用。
本领域技术人员将明了的是，作为本发明主题的式I化合物包括稳定的化合物。即本发明化合物包括足够稳定以经历从反应混合物中分离至有用纯度的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了如上述的式I化合物，且
其中
Q2表示-C(R2)＝；且
Q3、Q3a和Q4中的任意两个分别表示-C(R3)＝、-C(R3a)＝和-C(R4)＝；
且
Q3、Q3a和Q4中的剩余一个表示-N＝；
在另一个实施方案中，本发明提供了根据上述实施方案中任一项的式I化合物，且
其中
Q2、Q3及Q3a分别表示-C(R2)＝、-C(R3)＝和-C(R3a)＝；且
Q4表示-N＝。
在另一个实施方案中，本发明提供了根据上述实施方案中任一项的式I化合物，且
其中
Q2、Q3a和Q4分别表示-C(R2)＝、-C(R3a)＝和-C(R4)＝；且
Q3表示-N＝；
或
Q2、Q3及Q4分别表示-C(R2)＝、-C(R3)＝和-C(R4)＝；且
Q3a表示-N＝。
在另一个实施方案中，本发明提供了根据上述实施方案中任一项的式I化合物，且
其中
R1表示C1-3烷基(任选被一个或多个氟原子取代)、C3-6环烷基或卤素。
在另一个实施方案中，本发明提供了根据上述实施方案中任一项的式I化合物，且
其中
R2表示氢、C1-4烷基、C3-6环烷基(后述两种基团任选被一个或多个氟原子取代)、卤素或-O-C1-3烷基(任选被一个或多个氟原子取代)。
在另一个实施方案中，本发明提供了根据上述实施方案中任一项的式I化合物，且
其中
R2表示氢、C1-3烷基(任选被一个或多个氟原子取代)、C3-6环烷基、卤素或-O-C1-3烷基(任选被一个或多个氟原子取代)。
在另一个实施方案中，本发明提供了根据上述实施方案中任一项的式I化合物，且
其中
R3、R3a和R4独立地表示氢、C1-4烷基(任选被一个或多个氟原子取代)或卤素。
在另一个实施方案中，本发明提供了根据上述实施方案中任一项的式I化合物，且
其中
R3、R3a和R4独立地表示氢、C1-3烷基(任选被一个或多个氟原子取代)或卤素。
在另一个实施方案中，本发明提供了根据上述实施方案中任一项的式I化合物，且
其中
R9表示卤素、-CN、-N(Ry1)Ry2、-N(Ry3)-C(O)-Ry4、-N(Ry5)-S(O)2-Ry6、-C(O)ORy7、-C(O)N(Ry8)Ry9、-ORy10、-S(O)m-Ry11、-S(O)2O-Ry12、-S(O)2N(Ry13)Ry14和/或-C(O)Ry15；或
C1-7烷基，任选被一个或多个取代基所取代，取代基选自氟、-CN、-N(Ry1)Ry2、-N(Ry3)-C(O)-Ry4、-N(Ry5)-S(O)2-Ry6、-C(O)ORy7、-C(O)N(Ry8)Ry9、-ORy10、-S(O)m-Ry11、-S(O)2O-Ry12、-S(O)2N(Ry13)Ry14和/或-C(O)Ry15；或芳基、杂芳基(后述两种基团任选被一个或多个取代基所取代，取代基选自-O-C1-3烷基、-CN、卤素及任选被一个或多个氟原子取代的C1-2烷基)；或
任两个R9基团可如上文所定义连结在一起。
在另一个实施方案中，本发明提供了根据上述实施方案中任一项的式I化合物，且
其中
R8表示氢、卤素、C1-3烷基[任选被一个或多个取代基所取代，取代基选自氟、-ORy10、-N(Ry1)Ry2、-N(Ry3)-C(O)-Ry4及-C(O)N(Ry8)Ry9]、-O-C1-6烷基、-O-环烷基、-O-杂环烷基[后述三种基团任选被一个或多个取代基所取代，取代基选自氟、C1-3烷基、-N(Ry1)Ry2、-N(Ry3)-C(O)-Ry4、-N(Ry5)-S(O)2-Ry6、-C(O)ORy7、-C(O)N(Ry8)Ry9、-ORy10、-S(O)m-Ry11、-S(O)2O-Ry12、-S(O)2N(Ry13)Ry14、-C(O)Ry15、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基(后述四种取代基任选被一个或多个选自R9的取代基所取代)]。
在另一个实施方案中，本发明提供了根据上述实施方案中任一项的式I化合物，且
其中
R6表示氢，或C1-6烷基，其任选被一个或多个取代基所取代，取代基选自-N(Ry1)Ry2、-N(Ry3)-C(O)-Ry4、-N(Ry5)-S(O)2-Ry6、-C(O)ORy7、-C(O)N(Ry8)Ry9、-ORy10、-S(O)2Ry11及4-至6-员杂环烷基(含有二个或一个选自氧与氮的杂原子)。
在另一个实施方案中，本发明提供了根据上述实施方案中任一项的式I化合物，且
其中
Rx2、Ry1、Ry2、Ry3、Ry5、Ry7、Ry8、Ry9、Ry10、Ry12、Ry13及Ry14独立地表示氢，或任选被一个或多个氟原子或-OC1-2烷基取代的C1-4烷基；或Ry1与Ry2、Ry8与Ry9和/或Ry13与Ry14的任何一对连结在一起形成3-至7-员环，任选含有一个另外的氮或氧杂原子，一个或两个另外的双键，且该环任选被一个或多个C1-2烷基或＝O取代基所取代。
在另一个实施方案中，本发明提供了根据上述实施方案中任一项的式I化合物，且
其中
Ry4、Ry6、Ry11及Ry15独立地表示C1-4烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供了根据上述实施方案中任一项的式I化合物，且
其中
A表示C1-12直链或支链烷基、芳基、杂芳基、5-或6-员杂环烷基；或C3-10环烷基，所有该基团任选被一个或多个选自R9的取代基所取代。
在另一个实施方案中，本发明提供了根据上述实施方案中任一项的式I化合物，且
其中
A表示C4-12直链或支链烷基、芳基、杂芳基、5-或6-员杂环烷基；或C3-7环烷基(所有该基团任选被一个或多个选自R9的取代基所取代)；或
芳基亚甲基、杂芳基亚甲基[该后述两种基团任选被一个或多个基团取代，取代基选自C1-7烷基(任选被一个或多个选自氟与-ORx2的取代基取代)、卤素、-CN和/或-O-C1-7烷基(任选被一个或多个氟原子取代)]。
在另一个实施方案中，本发明提供了根据上述实施方案中任意个的化合物，即式Ia、Ib、Ic或Id化合物
Figure BDA0000052087080000141
Figure BDA0000052087080000151
其中
R1表示C1-3烷基(任选被一个或多个氟原子取代)、C3-6环烷基、氟、氯、溴；
R2表示氢、C1-3烷基(任选被一个或多个氟原子取代)、C3-6环烷基、氟、氯、溴；
R3、R3a和R4独立地表示氢、氟、氯、溴、C1-3烷基(任选被一个或多个氟原子取代)；
R6表示氢、任选被一个或多个氟原子所取代的C1-4烷基；
R8独立地表示氢、-O-C1-6烷基、-O-环烷基、-O-杂环烷基[后述三种基团任选被一个或多个取代基所取代，取代基选自氟、C1-3烷基、C3-6环烷基、-O-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-NHCO-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)CO-C1-3烷基，在所有后述取代基中，烷基任选被一个或多个氟原子取代]；
A表示苯基、吡啶基、5-或6-员杂环烷基、C3-7环烷基、C5-8直链或支链烷基(所有该基团任选被一个或多个选自R9的取代基所取代)，或
苄基、吡啶基亚甲基[该后述两种基团任选被一个或多个基团取代，取代基选自C1-7烷基(任选被一个或多个选自氟与-ORx2的取代基所取代)、卤素、-CN和/或-O-C1-7烷基(任选被一个或多个氟原子取代)]；
R9当于本文中使用时，每次出现时表示：卤素、-N(Ry1)Ry2、-N(Ry3)-C(O)-Ry4、-C(O)N(Ry8)Ry9、-ORy10，和/或C1-6烷基，其任选被一个或多个取代基所取代，取代基选自氟、-N(Ry1)Ry2、-N(Ry3)-C(O)-Ry4、-C(O)N(Ry8)Ry9和/或-ORy10；
或
任两个R9取代基，
当连接至A基团的相邻原子时，和
在R9取代基连接至非芳香A基团的情形时，
当连接至相同原子时，
它们可与相关的R9取代基必须连接的A基团的必要原子连结在一起形成另外的3-至8-员环，任选地含有另外一个或两个杂原子，且该另外的环任选地含有一个或两个不饱和度，且其任选被一个或多个C1-3烷基和/或＝O取代基所取代；
且
取代基Rx2、Ry1、Ry2、Ry3、Ry4、Ry5、Ry6、Ry7、Ry8、Ry9、Ry10、Ry11、Ry12、Ry13、Ry14及Ry15均具有如上文实施方案中所定义的意义。
在另一个实施方案中，本发明涉及根据上述实施方案中任一项的化合物，即式Ie、If、Ig或Ih化合物
Figure BDA0000052087080000161
其中
R1表示氯、溴、氟、C1-3烷基(该后述烷基任选被一个或多个氟-原子取代)；
R2表示氢、氯、溴、氟、C1-3烷基(该后述烷基任选被一个或多个氟原子取代)；
R3、R3a和R4独立地表示氢、氯、溴、氟、C1-3烷基(该后述烷基任选被一个或多个氟原子取代)；
R6表示氢；任选被一个或多个氟原子取代的C1-4烷基；
R8独立地表示氢、-O-C1-4烷基[任选被一个或多个选自氟、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-NHCO-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)CO-C1-3烷基中的取代基所取代]、-O-C3-6烷基、-O-氧杂环丁烷(oxetan)-3-基、-O-四氢呋喃-3-基、-O-吡咯烷-3-基[后述四种基团任选被一个或多个选自氟或C1-3烷基中的取代基所取代]；
A表示苯基、2-吡啶基、5-或6-员杂环烷基、C3-7环烷基、C5-8直链或支链烷基(所有该基团任选被一个或多个选自R9的取代基所取代)；或
苄基、吡啶-2-基-亚甲基[该后述两种基团任选被一个或多个基团取代，取代基选自C1-7烷基(任选被一个或多个选自氟与-ORx2的取代基所取代)、卤素、-CN和/或-O-C1-7烷基(任选被一个或多个氟原子取代)]；
R9表示卤素、-O-C1-4烷基、C1-4烷基、C3-5环烷基(该后述三种基团任选被一个或多个氟原子取代)。
在另一实施方案中，本发明提供了下文所述实施例的化合物。
本发明化合物可根据本领域技术人员已知的技术，如按下文所述而制备。
根据本发明的另一方面，提供了一种制备式I化合物的方法，此方法包括：
(i)对于式I化合物，将式II化合物，
Figure BDA0000052087080000181
与式III化合物反应，
Figure BDA0000052087080000182
在式II中：在各情况下，R6、R8及A均如前文定义；在式III中R1、Q2、Q3、Q3a和Q4均如前文定义，在本领域技术人员已知的标准条件下进行，如在适当溶剂(如乙醚，或优选为二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈(acetononitrile)和/或四氢呋喃)存在下，且优选在适当“偶合”试剂(该试剂优选在反应过程期间添加，如当没有更多起始物质存在和/或已形成硫脲中间体时)存在下进行，所述“偶合”试剂可增强式II化合物与式III化合物反应之间形成的任何中间体(例如这种具有下文所述式IIIA、IIIB、IIIC和/或IIID的硫脲中间体)的反应活性，例如碳二亚胺为基础的化合物，如二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(或盐如其盐酸盐)，或优选为N，N-二异丙基碳二亚胺(DIC)，该反应可在任何适当温度(如在约0℃至约200℃之间)下进行，且其也可在添加剂(如2，2，2-三氟-N，O-双-(三甲基硅烷基)-乙酰胺)存在下进行。或者，此反应可在适当碱或碱的混合物存在下进行，如下文(步骤(ii))所述者，例如通过三乙胺和/或DMAP存在下反应(任选在适当溶剂如二氯甲烷存在下)，然后可保护任何形成的中间体，任选分离，及在碱性水溶液存在下反应(例如NaOH水溶液；任选与另一种适当溶剂如醇性溶剂混合)，该反应可在环境温度或至直到回流条件下进行。本领域技术人员将明了的是，在式II与III化合物间的反应可经由式IIIA或IIIB中间体(视需要)进行，
Figure BDA0000052087080000191
其中R1、R6、R8、Q2、Q3、Q3a、Q4及A均如前文定义。这种中间体可被分离或可在反应过程中制备，以形成式I化合物。当这种中间体单独制备时，则其可于溶剂(例如乙腈和/或甲醇)存在下反应，且形成的中间体可接着在上文所陈述的条件下反应；
(ii)对于式I化合物，将式IV化合物，
或其衍生物(例如酯衍生物如甲酯)，其中R1、Q2、Q3、Q3a、Q4、R6及R8均如前文定义，与式V化合物反应，
A-NH2     V
其中A如前文定义，在偶合反应条件下，如在约室温或较高(例如至高达40-180℃)温度下，任选在适当碱(如氢化钠、碳酸氢钠、碳酸钾、吡咯烷基吡啶(pyrrolidinopyridine)、吡啶、三乙胺、三丁胺、三甲胺、二甲氨基吡啶、二异丙基胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、氢氧化钠、N-乙基二异丙基胺、N-(甲基聚苯乙烯)-4-(甲氨基)吡啶、丁基锂(如正-、仲-或叔丁基锂)或其混合物)、适当溶剂(如四氢呋喃、吡啶、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、三氟甲基苯、三乙胺或水)及适当偶合剂(如1，1′-羰基二咪唑、N，N′-二环己基碳二亚胺、N，N-二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺(或盐如其盐酸盐)、碳酸N，N’-二琥珀酰亚胺酰酯(N，N’-disuccinimidyl carbonate)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)磷
Figure BDA0000052087080000201
六氟磷酸盐、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸盐、苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基磷
Figure BDA0000052087080000202
六氟磷酸盐、溴-三-吡咯烷磷
Figure BDA0000052087080000203
六氟磷酸盐、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟碳酸盐、1-环己基-碳二亚胺-3-丙氧基甲基聚苯乙烯、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四-甲基脲
Figure BDA0000052087080000205
六氟磷酸盐、O-五氟苯基-N，N，N′，N′-四-甲基脲
Figure BDA0000052087080000206
六氟磷酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四-甲基脲
Figure BDA0000052087080000207
四氟硼酸盐或其混合物)存在下。或者，式III化合物可首先经由以适当试剂(如草酰氯、亚硫酰氯、五氯化磷、三氯氧磷、(1-氯-2-甲基-丙烯基)-二甲基-胺等，或其混合物)，任选在适当溶剂(如二氯甲烷、THF、甲苯或苯)与适当催化剂(如DMF)存在下处理而被活化，形成各自的酰氯。然后，活化的中间体与式V化合物，在如上文所述的标准条件下反应。进行此步骤的一种替代方式，包括式IV化合物的酯衍生物(例如乙酯，或优选为甲酯)与式V化合物，在如三甲基铝存在下，任选在适当溶剂(例如二氯甲烷或四氢呋喃)存在下，在惰性气氛下反应。
式II化合物可通过还原式XX化合物制备，
Figure BDA0000052087080000208
其中Y1a表示-NO2(或叠氮基)，且X1a表示-N(R6)H，或在欲形成的式II化合物中X1与Y1两者均表示-N(H)-的情形时，则X1a与Y1a两者均可表示-NO2(或叠氮基)，且R8与A均如前文定义，在本领域技术人员已知的标准条件下，如在氢化反应条件下，包括催化氢化反应条件(如采用贵金属催化剂，如铂催化剂，如铂，或优选为钯，后者可以10％-20％Pd/C使用，或采用非贵金属催化剂，如镍，例如阮内镍(Raney nickel))，如在适当溶剂存在下，如乙醚，或优选为乙酸乙酯、四氢呋喃或醇性溶剂(如EtOH或MeOH)或其混合物中进行。或者，该还原可在其它适当条件存在下进行，如采用Sn/HCl或Fe粉在EtOH和/或乙酸与NH4Cl中的混合物。
式IIIA与IIIB化合物(后者R6＝H)可由还原相应的式XXA或XXB化合物制备，
Figure BDA0000052087080000211
其中R1、R6、R8、Q2、Q3、Q3a、Q4及A均如前文定义，在还原反应条件下，如前文关于制备式II化合物所述。本领域技术人员将明了的是，类似反应可在其中硝基被叠氮基置换的化合物上进行。
式XX化合物可通过硝化式XXIII化合物制备，
Figure BDA0000052087080000212
其中X1b表示-N(R6)H，且Y1b表示氢，或X1b表示氢，且Y1b表示-NH2，及R8与A均如前文定义，在标准硝化反应条件下，如在硝酸与硫酸(例如浓硫酸)的混合物存在下进行。可将该酸混合物在低温下混合(例如约0℃)，于是反应过程中形成硝基离子，然后，可使其与式XXIII化合物反应。
或者，式XX化合物，其中X1a与Y1a之一表示-NO2，而另一个表示-NH2或-N(R6)H，可通过将式XXIIIA化合物与氨(或其适当来源；如氨的甲醇溶液等)；或用于引入适当-N(R6)H(如当R6为氢时)的相应胺R6-NH2，在标准亲核芳香性取代反应条件下反应而制备，
Figure BDA0000052087080000213
其中X1b1与Y1b1之一表示-NO2，而另一个表示适当的离去基团，如前文关于Lyb所定义(且优选表示卤素，如氯)，且A与R8均如前文定义。
其中X1与Y1优选表示-N(H)-的式XXA与XXB化合物，可以下述方式制备，将式XXIIIB或XXIIIC化合物，
Figure BDA0000052087080000221
其中R8与A均如前文定义，分别与如前文定义的式X化合物反应，在标准反应条件下，如前文关于式I化合物的制备(上文步骤(iv))条件下进行。
式III、IIIA、IIIB、IV、V、VI、VII、VIII、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVII、XVIII、XIX、XXIIB、XXIIC、XXIII、XXIIIB、XXIIIC、XXIIIA、XXV、XXVI、XXVIA、XXVII及XXVIII化合物为市售获得，且为文献已知，或可通过类似本文中所述的方法，或通过常规合成方法，根据标准技术，由可获得的起始材料，利用适当试剂与反应条件而获得。在此方面，本领域技术人员可尤其参考“Comprehensive Organic Synthesis”by B.M.Trost and I.Fleming，Pergamon Press，1991。
在最终式I化合物或有关中间体中的取代基R1、Q2、Q3、Q3a、Q4、R5、Z1、Z2、Z3、B、E、X、Y、L及A，可在上述操作之后或期间，通过本领域技术人员已知的方法修改一次或多次。这种方法的实施例包括取代、还原(如双键通过氢化还原成单键)、氧化、烷基化、酰化、水解、酯化、醚化及硝化。前体基团可变成不同的这种基团，或成为式I中所定义的基团，在反应顺序期间的任何时间下。这方面，本领域技术人员也可参考“ComprehensiveOrganic Functional Group Transformations”by A.R.Katritzky，O.Meth-Cohnand C.W.Rees，Pergamon Press，1995。
例如，在R1或R2表示卤素的情形时，这种基团可在上文关于制备式I化合物所述操作之后或期间，相互转化一次或多次。适当试剂包括NiCl2(转化成氯)。另外，提及的氧化包括硫基氧化成亚砜与砜，如采用标准试剂(如间-氯过氧苯甲酸、KMnO4或
Figure BDA0000052087080000222
在乙二胺四乙酸中的溶液)进行。
提及的其它转变包括卤素(优选为碘基或溴)转化成-CN或1-炔基(如通过与恰当的具有氰基阴离子来源的化合物(如氰化钠、氰化钾、氰化亚铜(I)或氰化锌)或与1-炔烃反应)。后述反应可在适当偶合催化剂(如钯和/或铜为基础的催化剂)与适当碱(如三-(C1-6烷基)胺，如三乙胺、三丁胺或乙基二异丙基胺)存在下进行。再者，氨基与羟基可根据标准条件，使用本领域技术人员所已知的试剂引入。
可使用常规技术将式I化合物自其反应混合物中分离。
本领域技术人员应明了的是，在上文与下文所述的方法中，中间体化合物的官能团可能需要通过保护基保护。
官能团的保护与去保护可在上文所提及图式中的反应前后进行。
可根据本领域技术人员所已知及如下文所述的技术移除保护基。例如，本文中所述经保护的化合物/中间体可使用标准去除保护技术，以化学方式被转化成未经保护的化合物。
所涉及化学物质的类型，将主导保护基的需求与类型，以及完成合成的顺序。
保护基的使用完整地描述于，“Protective Groups in Organic Chemistry”edited by J W F McOmie，Plenum Press(1973)，and“Protective Groups inOrganic Chemistry”，3rd edition，T.W.Greene & P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience(1999)中。
医学与药学用途
显示本发明化合物可作为药物。根据本发明另一方面，提供如前文定义但不具有附带条件的本发明化合物用作药物。
虽然本发明化合物本身可具有药理学活性，但可存在或制备本发明化合物的一些药学上可接受(如“经保护”)的衍生物，其可能不具有这种活性，但可以肠胃外或口服方式给药，且接着在身体中代谢，以形成本发明化合物。这种化合物(其可具有一些药理学活性，其条件是，这种活性稍低于其所代谢的“活性”化合物)，因此被描述为本发明化合物的“前药”。
“本发明化合物的前药”，包括会以实验上可测得的量，在预定时间(如约1小时)内，于口腔或肠胃外给药后形成本发明化合物的化合物。本发明化合物的所有前药包含于本发明范围内。
而且，本发明的一些化合物其本身可不具有或具有最低药理学活性，但可以肠胃外或口服方式给药，且接着在身体中代谢，以形成其本身具有药理学活性的化合物(例如本发明化合物)。这种化合物(其也包括以下的化合物，其可具有一些药理学活性，但该活性稍低于其所代谢的本发明“活性”化合物)，可描述为“前药”。
因此，本发明化合物是有用的，因其具有药理学活性，和/或在口腔或肠胃外给药之后在身体中代谢，形成具有药理学活性(例如当与它们来源的本发明化合物比较时，类似或显著药理学活性)的化合物。
本发明化合物特别有用，因为其可抑制MAPEG家族成员的活性。
本发明化合物特别有用，因为其可抑制(例如选择性地)前列腺素E合成酶(且特别是微粒体前列腺素E合成酶-1(mPGES-1))的活性，即其防止mPGES-1或其中mPGES-1酶形成一部份的复合物的作用，和/或可诱发mPGES-1调制作用，如其可在下述试验中证实。
本发明化合物可因此用于治疗其中抑制PGES且特别是mPGES-1所需要的症状。
因此预期本发明化合物可用于治疗炎症。而且，因本发明化合物可具有作为mPGES抑制剂(例如mPGES-1抑制剂)的用途，故其也可用于预防或治疗良性或恶性肿瘤的形成(因其可降低PGE2的生成)。因此，本发明化合物也可用于治疗癌症。
本领域技术人员将明了术语“炎症”包括其特征为局部或系统保护性反应的任何症状，其可通过如前文所指出的身体外伤、感染、慢性疾病，和/或对外部刺激的化学和/或生理反应(如作为过敏性反应的一部份)而诱发。任何这种反应，其可用以破坏、稀释或多价螯合有害因子与受伤组织两者，可通过以下显现，例如热、肿胀、疼痛、发红、血管扩张和/或血流量增加、受感染区域被白血球侵入、功能丧失和/或已知与炎性症状有关的任何其它病征。
因此，也应明了术语“炎症”包括任何炎性疾病、病症或症状本身，具有与其有关的炎性成份的任何症状，和/或其特征为炎症作为病征的任何症状，包括尤其是急性、慢性、溃疡、特殊、过敏性及坏死炎症，及本领域技术人员已知的其它形式炎症。对本发明目的而言，此术语因此也包括炎性疼痛、一般疼痛和/或发热。
当一种症状具有与其有关的炎性成份或一种症状的特征为炎症病征时，本领域技术人员将明了的是，本发明化合物可用于治疗与该症状有关的炎性病征和/或炎症。
因此，本发明化合物可用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺病、肺纤维变性、炎性肠病、刺激性肠综合征、炎性疼痛、发热、偏头痛、头痛、腰痛、纤维肌痛、肌筋膜病症、病毒感染(如流行性感冒、普通感冒、带状疱疹、C型肝炎及AIDS)、细菌感染、真菌感染、痛经、灼伤、外科或牙科手术、恶性肿瘤(例如乳癌、结肠癌及前列腺癌)、前列腺素E过多综合征、典型Bartter综合征、动脉粥样硬化、痛风、关节炎、骨关节炎、幼年关节炎、类风湿性关节炎、风湿热、强直性脊柱炎、霍奇金病(Hodgkin’s disease)、系统性红斑狼疮、脉管炎、胰腺炎、肾炎、粘液囊炎、结膜炎、虹膜炎、巩膜炎、葡萄膜炎、伤口愈合、皮炎、湿疹、牛皮癣、中风、糖尿病，神经变性病症，如阿尔茨海默氏病与多发性硬化，自身免疫性疾病、过敏性病症、鼻炎、溃疡、冠心病、肉状瘤病及具有炎性成份的任何其它疾病。
本发明化合物也可具有与炎性机制无关的作用，如在患者中降低骨质耗损。关于此点可指出的症状，包括骨质疏松症、骨关节炎、佩吉特病(Paget’sdisease)和/或牙周病。本发明化合物也可因此在患者中用于增加骨矿物质密度，以及在降低发生率和/或愈合骨折中。表明本发明化合物可治疗和/或预防治疗上文所提及的症状。
根据本发明的另一方面，提供了一种治疗与MAPEG家族的成员如PGES(如mPGES-1)、LTC4合成酶和/或FLAP有关和/或可通过抑制其而调制的疾病的方法，和/或一种治疗其中抑制MAPEG家族成员如PGES(且特别是mPGES-1)、LTC4合成酶和/或FLAP的活性为需要和/或必须的疾病(如炎症)的方法，此方法包括对患有或容易感染这种症状的病人给予治疗上有效量的如前文定义但不具有附带条件的本发明化合物。
“患者”包括哺乳动物(包括人类)患者。
术语“有效量”指对经治疗的患者给予治疗作用的化合物量。该作用可为客观的(即可通过某种试验或标记物测量)或主观的(即患者对该作用的指征(indication)或感觉)。
本发明化合物通常以口服方式、静脉内方式、皮下方式、口含方式、直肠方式、皮肤方式、经鼻方式、气管方式、支气管方式、舌下方式，任何其它肠胃外途径或经由吸入，以药学上可接受的剂型给予。本发明化合物可单独给药，但优选通过已知药物制剂给药，包括供口服给药的片剂、胶囊或酏剂，供直肠给药的栓剂，供肠胃外或肌内给药的无菌溶液或悬浮液等。
这种制剂可根据标准和/或所接受的药学实践制备。
因此，根据本发明的另一方面，提供了一种药物制剂，其包含如前文定义但不具有附带条件的本发明化合物，与药学上可接受的助剂、稀释剂或载体混合。
取决于如本发明化合物(即活性成份)的功效与物理特性，提及的药物制剂包括其中活性成份以至少1％(或至少10％、至少30％或至少50％)重量比存在。即，药物组合物的活性成份对其它成份(即添加助剂、稀释剂或载体)的比例为至少1∶99(或至少10∶90、至少30∶70或至少50∶50)重量比。
本发明进一步提供一种制备如前文定义的药物制剂的方法，此方法包括使如前文定义但不具有附带条件的本发明化合物或其药学上可接受的盐，与药学上可接受的助剂、稀释剂或载体结合。本发明化合物也可与其它用于治疗炎症的治疗剂(如NSAID与昔布类(coxibs))组合。
根据本发明的另一方面，提供一种组合物，其包含：
(A)如前文定义但不具有附带条件的本发明化合物；与
(B)可用于治疗炎症的另一种治疗剂，
其中每种成份(A)与(B)与药学上可接受的助剂、稀释剂或载体混合配制。
这种组合物涉及本发明化合物联合另一种治疗剂给药，且可因此以个别制剂呈现，其中这些制剂的至少一种包含本发明化合物，且至少一种包含另一种治疗剂，或可(即配制)作为组合制剂(即以包含本发明化合物与另一种治疗剂的单一制剂呈现)。
因此，其进一步提供：
(1)一种药物制剂，其包含如前文定义但不具有附带条件的本发明化合物、可用于治疗炎症的另一种治疗剂及药学上可接受的助剂、稀释剂或载体；与
(2)试剂盒，其包含以下成份：
(a)一种药物制剂，其包含如前文定义但不具有附带条件的本发明化合物，与药学上可接受的助剂、稀释剂或载体混合；与
(b)一种药物制剂，其包含可用于治疗炎症的另一种治疗剂，与药学上可接受的助剂、稀释剂或载体混合，
该成份(a)与(b)各以适用于联合另一种给药的形式提供。
本发明进一步提供一种制备如前文定义组合物的方法，此方法包括使如前文定义但不具有附带条件的本发明化合物，与可用于治疗炎症的另一种治疗剂及药学上可接受的助剂、稀释剂或载体结合。
“结合”是指使两种成份适合联合彼此给药。
因此，关于制备如前文定义的试剂盒的方法，使两种成份彼此“结合”是指包括该试剂盒的两种成份可：
(i)以个别制剂(即互相独立地)提供，接着使其组合在一起，以彼此联合用于组合疗法中；
或
(ii)一起以“组合包装”的个别成份包装及呈现，以彼此联合用于组合疗法中。
本发明化合物可在不同剂量下给药。口腔、肺及局部剂量可涵盖范围从每天约0.01mg/公斤体重(mg/公斤/天)至约100mg/公斤/天之间，优选为约0.01至约100mg/公斤/天，而更优选为约0.1至约25mg/公斤/天。对于如口服给药，组合物典型上含有约0.01mg至约5000mg之间，且优选为约1mg至约2000mg间的活性成份。以静脉内方式，在恒定速率灌注期间，最优选剂量涵盖范围从约0.001至约10mg/公斤/小时。有利地，化合物可以单一日服剂量给药，或总日服剂量可以每日二、三或四次的分别剂量给药。无论如何，医师或熟练技术人员将能够测定出实际剂量，将最适合个别患者，其可能会随着给药途径、治疗症状的类型与严重性以及治疗的特定患者物种、年龄、体重、性别、肾功能、肝功能及响应而改变。上文所指出的剂量为一般情况的举例；当然可以有个别情况，其中需要较高或较低剂量范围，且其在本发明的范围内。
本发明化合物可具有的优点是，其为MAPEG家族个成员如前列腺素E合成酶(PGES)的有效且优选的选择性抑制剂，且特别是微粒体前列腺素E合成酶-1(mPGES-1)的抑制剂。本发明化合物可降低特定花生四烯酸代谢产物PGE2的形成，而不会降低其它COX所产生的花生四烯酸代谢产物的形成，且因此可能不会导致前文所述有关的副作用。
本发明化合物还具有的优点是，其可比现有技术中已知的化合物更有功效、具较低毒性、具较久作用、更有效用、产生较少副作用、更易于被吸收和/或具有更良好药物动力学作用形态(如较高口服生物利用度和/或较低清除率)和/或具有其它有用的药理学、理化性质，无论是供使用于上述适应征还是其它方面。
生物学试验
将来自表达重组人mPGES-1的Rosetta大肠杆菌的微粒体溶于含有2.5mM GSH的0.1M KPi pH 7.4缓冲剂中。随后分配50μL酶至384-孔板中。然后，将已溶于DMSO中的0.5μL抑制剂添加至各孔中，并在室温下培养25分钟。
接着，将已溶在适当溶剂中的2μL PGH2添加至各孔中，且于一分钟之后，添加含有FeCl2的酸化终止溶液。将总体积中的4μL转移至独立板中，且在PGE2的HTRF检测之前，以两个独立步骤稀释750倍。
利用由CisBio的商购试剂盒，基本上根据制造者的方案进行HTRf检测。简言之，将10μL经稀释的样本转移至白色384-孔板。使用多重滴器(multidrop)，将5μL d2与5μL Eu3+-穴状化合物(Eu3+-Cryptate)标记的抗-PGE2添加至含有样品的各孔中。将板用塑胶自粘性薄膜覆盖，在1200rpm下离心1分钟，随后在+4℃储存过夜。
过夜培养之后，使用适当微板读取器测量荧光。分别使用下列激发与发射波长测量铕穴状化合物与d2的荧光，铕穴状化合物：λmax ex＝307nm，λmax em＝620nm，且d2：λmax ex＝620nm，λmax em＝665nm)。比FRET值(extent of thespecific FRET)测量为在665nm下与在620nm下的发射强度的比值。使用合成PGE2的标准曲线用于定量PGE2在未知样品中的量。
化学实施例
除非另有说明，否则下文所述实施例的化合物的一种或多种互变异构形式可在反应过程中制备和/或分离。应认为公开了下文所述实施例的所有化合物互变异构形式。
通过下述实施例说明本发明，其中可采用下列缩写：
Figure BDA0000052087080000281
Figure BDA0000052087080000301
其中在下列条件下获得所指定的HPLC/MS数据：
具有四级泵、Gilson G215自动取样器、HP二极管阵列检测器的Agilent 1100。
使用下列作为流动相：
E1：含0.15％甲酸的水
E2：乙腈
E3：含0.1％乙酸的水
洗脱梯度A(极性)：
Figure BDA0000052087080000302
洗脱梯度B(标准)：
Figure BDA0000052087080000303
洗脱梯度C(非极性)：
Figure BDA0000052087080000311
洗脱梯度D(ultrakurz-极性)：
Figure BDA0000052087080000312
洗脱梯度E(ultrakurz-标准)：
Figure BDA0000052087080000313
洗脱梯度F(ultakurz-非极性)：
Figure BDA0000052087080000314
洗脱梯度G：
Figure BDA0000052087080000321
使用下列作为固定相：(柱温：固定于25℃)
1：Zorbax StableBond C18，3.5μm，4.6x75mm
2：Waters Symmetry C18，3.5μm，4.6x75mm
3：Zorbax Bonus-RP C18，3.5μm，4.6x75mm
4：YMC-PackODS-AQ，3μm，4.6x75mm
5：XBridge C18，3.5μm，4.6x75mm
7：Zobrax Stable Bond C18，1.8μm，3.0x30mm
8：Sunfire C18，2.5μm，3.0x30mm
9：Xbridge C1，2.5μm，3.0x30mm
12：Zorbax Stable Bond C18，3.5μm，4.6x75mm
使用下列作为固定相：(柱温：固定于20℃)
10：Interchim Strategy C18，5μm，4.6x50mm
11：XRS C18，5μm，4.6x50mm
该方法使用上文所述缩写(如Al为使用固定相1的洗脱液梯度A)。
二极管阵列检测在210-550nm的波长范围中进行
质谱检测范围：m/z 120至m/z 1000
或者，使用下述方法，缩写为CC：
HP1100HPLC+DAD(波长范围：210nm至500nm)，且Gilson 215自动取样器RP-HPLC MS分析在Waters ZQ2000质谱仪上进行。
使用下列作为流动相：
E1：含0.1％三氟乙酸的水
E2：含0.1％三氟乙酸的乙腈
洗脱梯度：
Figure BDA0000052087080000331
使用下列作为固定相：
Sunfire C18 4.6x50mm，3.5μm(柱温：固定于40℃)二极管阵列检测系在210-500nm的波长范围中进行
质谱检测范围：m/z 120至m/z 820。
或者，使用下述方法，缩写为EX1：
柱子：Atlantis dC18 5mm，2.1x50mm。
流动相：在0.01％TFA中的10-95％MeCN。
流率：0.2mL/分钟。
检测：UV 254nm。
或者，使用下述方法，缩写为EX2：
柱子：Acquity UPLC BEH SHIELD RP18 1.7mm，2.1x100mm。
流动相：在0.1％HCOOH中的5-100％MeCN。
流率：0.2mL/分钟。
检测：UV 254nm/211nm。
下列化合物伴随结构图。本领域技术人员将明了的是，必须按照价键规则，因此必须有特定数目的键连接至各原子，其可能未必一定描绘于附图上。例如，在氮杂原子被描绘具有仅一个或两个键结连接至其上的情形时，本领域技术人员明白其应被连接至另外一个或两个键(总共三个)，其中这种键在正常情况下连接至一个或两个氢原子(因此形成-NH2或-N(H)-部份)。
实施例154
Figure BDA0000052087080000341
2-(2，6-二氯-苯基氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]-吡啶-6-甲酸(4-氯-3-氟-苯基)-酰胺
(154a)6-氨基-5-硝基-烟酸
将100mL浓氨水中的6-氯-5-硝基-烟酸(3.00g，14.8mmol)搅拌16小时。浓缩混合物，残余物与50mL水混合，盐酸酸化且搅拌10分钟。过滤沉淀物且以水洗涤。将固体干燥且溶解于回流THF中。过滤混合物且浓缩。残余物未经进一步纯化直接反应。
产率：1.90g(70％)
(154b)6-氨基-5-硝基-烟酰氯
将6-氨基-5-硝基-烟酸(2.50g，13.7mmol)与50mL亚硫酰氯混合且回流2小时。浓缩混合物且残余物未经进一步纯化直接反应。
产率：2.75g(定量)
(154c)6-氨基-N-(4-氯-3-氟-苯基)-5-硝基-烟酰胺
将50mL THF中的6-氨基-5-硝基-烟酰氯(2.70g，13.4mmol)添加至4-氯-3-氟-苯胺(1.95g，13.4mmol)与TEA(2.80g，27.7mmol)于50mL THF中的混合物中，且在环境温度下搅拌混合物1小时。将混合物倒入水中，搅拌所得混合物，过滤沉淀物，以水洗涤且干燥。于30mL甲醇中搅拌固体30分钟，过滤，以甲醇及乙醚洗涤且干燥。固体未经进一步纯化直接反应。
产率：2.00g(48％)
质谱：(M-H)-＝309/311(氯同位素)
(154d)5，6-二氨基-N-(4-氯-3-氟-苯基)-烟酰胺
将100mL THF中的6-氨基-N-(4-氯-3-氟-苯基)-5-硝基-烟酰胺(1.70g，5.47mmol)于环境温度及50psi的氢气压下使用阮内镍(Raney nickel)氢化2天。过滤反应混合物且浓缩。于甲醇中研磨残余物，过滤，以甲醇及乙醚洗涤且干燥。
产率：0.80g(52％)
质谱：(M+H)+＝281/283(氯同位素)
(154e)2-(2，6-二氯-苯基氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]-吡啶-6-甲酸(4-氯-3-氟-苯基)-酰胺
将1，3-二氯-2-异硫氰酸酯基(isothiocyanato)-苯(146mg，0.72mmol)添加至(154d)中获得且于30mL乙腈与5mL DMF中的产物中，环境温度下搅拌40小时。将DIC(104mg，0.82mmol)添加至混合物中且于90℃搅拌16小时。浓缩混合物，将残余物与水混合且以乙酸乙酯萃取。将合并的有机层以水及饱和NaCl(水溶液)洗涤，干燥且蒸发。由制备型HPLC纯化残余物。
产率：25mg(7.8％)
质谱：(M+H)+＝450/452/454/456(氯同位素)
Rt值：2.91min(C5)
实施例174
2-(2，6-二氯-苯基氨基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸(反式-4-三氟甲基-环己基)-酰胺
(174a)6-甲氨基-5-硝基-烟酸
类似于实施例154a，自6-氯-5-硝基-烟酸及2M甲胺的THF溶液制备。
产率：84％
Rt值：2.73min(B1)
质谱：(M+H)+＝198
(174b)6-甲氨基-5-硝基-烟酸乙酯
将40mL乙醇添加至174a中获得的产物(2.45g，12.4mmol)与浓硫酸(1.33mL，25.0mmol)的混合物中。回流下搅拌混合物2天。真空中浓缩混合物。将残余物溶解于稀氨水溶液及乙酸乙酯中。分离有机相，干燥，真空中浓缩。由硅胶色谱(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)纯化残余物。
产率：1.92g(69％)
质谱：(M+H)+＝226
Rt值：2.71min(C1)
(174c)5-氨基-6-甲氨基-烟酸乙酯
将浓盐酸(水溶液)(15.0mL)添加至搅拌的(174b)中获得的产物(0.80g，3.6mmol)与铁粉(0.99g，17.8mmol)于30mL乙醇中的混合物中。搅拌30分钟后，将混合物倒于饱和K2CO3水溶液上。乙酸乙酯萃取水相。分离有机相，干燥且于真空中浓缩。
产率：定量
Rt值：1.73min(C1)
(174d)2-(2，6-二氯-苯基氨基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸乙酯
类似于实施例154e，自(174c)中获得的产物、1，3-二氯-2-硫代异氰酸酯基(thioisocyanato)-苯及DIC于乙腈中制备。
产率：84％
质谱：(M+H)+＝365/367/369(氯同位素)
Rt值：2.71min(C1)
(174e)2-(2，6-二氯-苯基氨基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸
将1M NaOH水溶液(15mL，15mmol)添加至自(174d)获得且于15mL乙醇中的产物(1.10g，3.01mmol)中，在环境温度下搅拌混合物24小时。随后浓缩混合物，添加20mL水，以1M盐酸酸化且搅拌30分钟。过滤沉淀物，以水洗涤且干燥。
产率：1.00g(99％)
质谱：(M+H)+＝337/339/341(氯同位素)
Rt值：2.18min(C1)
(174f)2-(2，6-二氯-苯基氨基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸(反式-4-三氟甲基-环己基)-酰胺
将TBTU(116mg，0.36mmol)添加至(174e)中获得的产物与TEA(0.13mL，0.90mmol)在7mL THF与1mL DMF中的混合物中，且在环境温度下搅拌混合物30分钟。添加反式-4-三氟甲基-环己胺盐酸盐，在环境温度下搅拌混合物16小时。浓缩混合物，将甲醇及甲酸添加至残余物中，随后由制备型HPLC纯化。
产率：86mg(59％)
质谱：(M+H)+＝486
Rt值：2.76min(C4)
类似于上述实施例，制备以下化合物：
Figure BDA0000052087080000371
实施例377
Figure BDA0000052087080000372
N-(4-溴苯基)-2-(2，6-二氯苯基氨基)-5-甲氧基-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺
(377a)6-甲氧基-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺
类似于实施例154a，自2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶及2N甲胺(THF溶液)于THF中制备。
产率：96％
质谱：(M+H)+＝184
(377b)5-溴-6-甲氧基-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺
将150mL二氯甲烷及50mL甲醇中的6-甲氧基-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺(7g，38mmol)与四丁基三溴化铵(20.3g，42.0mmol)混合。在环境温度下搅拌混合物2小时。将混合物倒入水中，过滤且以水及乙醇洗涤，未经进一步纯化直接反应。
产率：11g(110％)，粗品
质谱：(M+H)+＝262
(377c)1-(5-溴-6-甲氧基-2-(甲氨基)-吡啶-3-基)-3-(2，6-二氯-苯基)-硫脲基
将THF中的5-溴-6-甲氧基-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺(0.5g，1.9mmol)与阮内镍(70mg)混合，且在环境温度及3.5巴氢气压下于Parr装置中氢化10小时。随后将混合物直接过滤至1，3-二氯-2-异硫氰酸酯基苯(0.39g，1.9mmol)在THF中的混合物中，在环境温度下搅拌过夜。真空中移除溶剂，由HPLC(C18Symmetry，8μm，洗脱液：H2O+0.15％HCOOH+15-100％乙腈)纯化残余物。
(377d)6-溴-N-(2，6-二氯苯基)-5-甲氧基-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺
将DIC(0.23mL，1.49mmol)添加至(377c)中获得且于20mL乙腈中的产物中，在70℃搅拌混合物2小时。随后过滤混合物，乙腈洗涤，在环境温度下干燥。
产率：0.547(91％)
质谱：(M+H)+＝401
(377e)2-(2，6-二氯苯基氨基)-5-甲氧基-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸甲酯
将6-溴-N-(2，6-二氯苯基)-5-甲氧基-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺(0.44g，1.09mmol)与1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁(40mg，80MM)、乙酸钯(II)(20mg，90MM)及TEA(0.5mL，3.6mmol)在0.5mL DMF及30mL甲醇中的混合物，在80℃及5.2巴一氧化碳压力下搅拌15小时。随后过滤混合物，浓缩滤液，残余物与水混合，过滤，以水洗涤且在环境温度下干燥。随后由制备型HPLC(RP Symmetry C18，8Mm；洗脱液梯度：(水+0.15％甲酸)/乙腈＝85∶15→0∶100)纯化产物。
产率：0.43g(定量)
(377f)N-(4-溴苯基)-2-(2，6-二氯苯基氨基)-5-甲氧基-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺
将2M三甲基铝的己烷溶液(0.35mL，0.35mmol)添加至3.0mL THF中的4-溴-苯胺(50mg，0.31mmol)中，环境温度下搅拌混合物1小时。随后添加2-(2，6-二氯苯基氨基)-5-甲氧基-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸甲酯(0.10g，0.26mmol)，60℃搅拌混合物16小时。随后添加甲醇及乙酸，将混合物倒入水中。过滤沉淀物，以水洗涤且干燥。然后由制备型HPLC(RPSymmetry C18，8μm；洗脱液梯度：(水+0.15％甲酸)/乙腈＝85∶15→0∶100)纯化产物。
产率：62mg(45％)
质谱：(M+H)+＝520/522/524/526(溴及氯同位素)
Rt值：3.28min(C2)
类似于上述实施例，制备以下化合物：
Figure BDA0000052087080000391
实施例379
Figure BDA0000052087080000401
N-((1r，4r)-4-叔丁基环己基)-2-(2，6-二氯苯基氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺
(379a)6-氨基-5-硝基-烟酸
类似于实施例154a，自6-氯-5-硝基-烟酸及浓氨(水溶液)制备。
产率：68％
质谱：(M+H)+＝184
(379b)6-氨基-5-硝基-烟酰氯
类似于实施例154b，自6-氨基-5-硝基-烟酸及亚硫酰氯制备。
产率：定量
(379c)6-氨基-5-硝基-烟酸乙酯
将6-氨基-5-硝基-烟酰氯(5.00g，24.8mmol)于100mL乙醇中回流3小时。随后浓缩混合物，添加浓氨水且搅拌10分钟。过滤沉淀物，以水洗涤，干燥，未经进一步纯化直接反应。
产率：4.60g(88％)
Rf值：0.40(硅胶；洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝19∶1)。
(379d)5，6-二氨基-烟酸乙酯
类似于实施例154d，使用钯/炭(10％)在THF中氢化6-氨基-5-硝基-烟酸乙酯来制备。
产率：96％
Rf值：0.50(硅胶；洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。
(379e)6-氨基-5-(3-(2，6-二氯苯基)-硫脲基)-烟酸乙酯
将5，6-二氨基-烟酸乙酯(1.50g，8.28mmol)及1，3-二氯-2-异硫氰酸酯基苯(1.70g，8.33mmol)在60mL乙腈中的混合物在环境温度下搅拌24小时。过滤沉淀物，以乙腈及乙醚洗涤，干燥，未经进一步纯化直接反应。
产率：1.90g(60％)
质谱：(M+H)+＝385/387/389(氯同位素)
Rt直：0.18(硅胶；洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝19∶1)。
(379f)2-(2，6-二氯苯基氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸乙酯
类似于实施例377d，自6-氨基-5-(3-(2，6-二氯苯基)-硫脲基)-烟酸乙酯及DIC在乙腈中制备。
产率：92％
质谱：(M+H)+＝351/353/355(氯同位素)
(379g)2-(2，6-二氯苯基氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸
类似于实施例174e，自2-(2，6-二氯苯基氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸乙酯及NaOH在乙醇及水中制备。
产率：82％
质谱：(M+H)+＝323/325/327(氯同位素)
(379h)N-((1r，4r)-4-叔丁基环己基)-2-(2，6-二氯苯基氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺
类似于实施例174f，自2-(2，6-二氯苯基氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸、(1r，4r)-4-叔丁基环己胺盐酸盐、TBTU及TEA在DMF及THF中制备。
产率：63％
质谱：(M+H)+＝460/462/464(氯同位素)
Rt值：2.68min(C4)
类似于上述实施例，制备以下化合物：
Figure BDA0000052087080000411
Figure BDA0000052087080000451
实施例413
Figure BDA0000052087080000452
3-苄基-2-(2，6-二氯苯基氨基)-N-(4，4-二甲基环己基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺
(413a)6-(苄基氨基)-5-硝基-烟酸
将250mL THF中的6-氯-5-硝基-烟酸(5.5g，27mmol)与TEA(8.5mL，60mmol)及苄基胺(3g，28mmol)混合，在环境温度下搅拌7小时。真空中移除一半溶剂。使用HCl(水溶液)酸化残余物。过滤所形成的固体且干燥。
产率：5.7g(77％)
质谱：(M+H)+＝274
Rf值：0.5(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
(413b)6-(苄基氨基)-N-(4，4-二甲基环己基)-5-硝基-烟酰胺
类似于实施例174f，自6-(苄基氨基)-5-硝基烟酸及4，4-二甲基环己胺盐酸盐与TBTU及TEA在DMF及THF中制备。
产率：52％
质谱：(M+H)+＝483
Rf值：0.85(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝19∶1)
(413c)5-氨基-6-(苄基氨基)-N-(4，4-二甲基环己基)-烟酰胺
类似于实施例154d，使用阮内镍在THF中氢化6-(苄基氨基)-N-(4，4-二甲基环己基)-5-硝基-烟酰胺制备。
产率：99％
Rf值：0.25(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝19∶1)
(413d)3-苄基-2-(2，6-二氯苯基氨基)-N-(4，4-二甲基环己基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺
类似于实施例154e，自5-氨基-6-(苄基氨基)-N-(4，4-二甲基环己基)-烟酰胺、1，3-二氯-2-异硫氰酸酯基苯及DIC在乙腈中制备。
产率：21％；质谱：(M+H)+＝522/24/26(氯同位素)；Rt值：3.31min(C4)类似于上述实施例，制备以下化合物：
Figure BDA0000052087080000471
实施例771
Figure BDA0000052087080000472
N-(4-溴苯基)-2-(2-氟-6-三氟甲基苯基氨基)-5-(2，2-二氟-乙氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺
(771a)6-氯-2-(2，2-二氟-乙氧基)-烟酸
在0℃搅拌下，将100mL二氯甲烷中的2，2-二氟-乙醇(20mL，316mmol)添加至300mL二氯甲烷中的氢化钠(16g，55％，367mmol)中。随后添加2，6-二氯-烟酸(15g，78mmol)，继而添加100mL二氯甲烷及100mL THF，环境温度下搅拌混合物16小时。添加100mL水，搅拌5分钟且于真空中浓缩。乙醚萃取含水残余物，水萃取合并的有机层。将30mL甲酸添加至合并的水层中，过滤沉淀物，以水洗涤且干燥。
产率：15.3g(83％)
质谱：(M+H)+＝238/240(氯同位素)
(771b)6-氯-2-(2，2-二氟乙氧基)-烟酸甲酯
将三甲基硅烷基-重氮甲烷溶液(2N，于己烷中)(44.7mL，85.4mmol)添加至自(771a)获得且在200mL二氯甲烷与100mL甲醇中的产物中，环境温度下搅拌混合物5小时。随后添加50mL水及1mL乙酸，真空中浓缩混合物且在0℃将含水残余物倒入350mL水中。过滤沉淀物，以水洗涤且干燥。
产率：15.5g(96％)
质谱：(M+H)+＝252/254(氯同位素)
Rf值：0.78(硅胶；洗脱液：环己烷/乙酸乙酯＝6∶4)
(771c)6-氯-2-(2，2-二氟乙氧基)-5-硝基-烟酸甲酯
在10℃将硝酸(100％，45mL，1.1mol)添加至自(771b)获得的产物(14.5g，57.6mmol)在90mL浓硫酸中的混合物中，环境温度下搅拌20分钟。将混合物倒入水中，过滤沉淀物，以水洗涤且干燥。
产率：17.0g(定量)
质谱：(M+Na)+＝319/321(氯同位素)
Rf值：0.40(硅胶；洗脱液：环己烷/乙酸乙酯＝8∶2)
(771d)2-(2，2-二氟乙氧基)-6-甲氨基-5-硝基-烟酸甲酯
类似于实施例154a，自(771c)中获得的产物及2N甲胺(THF溶液)在THF中制备。
产率：94％
质谱：(M+H)+＝292
Rf值：0.21(硅胶；洗脱液：环己烷/乙酸乙酯＝8∶2)
(771e)2-(2，2-二氟乙氧基)-6-甲氨基-5-硝基-烟酸
类似于实施例174a，自(771d)中获得的产物及1N NaOH(水溶液)在水及THF中制备。
产率：62％
质谱：(M+H)+＝278
Rf值：0.22(硅胶；洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)
(771f)N-(4-溴-苯基)-2-(2，2-二氟乙氧基)-6-甲氨基-5-硝基-烟酰胺
将(1-氯-2-甲基-丙烯基)-二甲胺(1.54mL，5.6mmol)添加至自(771e)获得的产物与15mL二氯甲烷及15mL THF的混合物中。环境温度下搅拌混合物30分钟。随后在环境温度下添加吡啶(607ML，7.7mmol)及4-溴-苯胺(752mg，5.6mmol)，且将混合物搅拌1小时。随后于真空中浓缩混合物且将水添加至残余物中。浓缩混合物，过滤沉淀物，以水洗涤且干燥。
产率：1.27g(57％)
Rt值：1.58min(F7)
(771g)N-(4-溴-苯基)-2-(2，2-二氟乙氧基)-6-甲氨基-5-氨基-烟酰胺
类似于实施例154d，使用阮内镍在THF中氢化(771f)中获得的产物来制备。
产率：97％
Rt值：2.07min(E9)
(771h)N-(4-溴-苯基)-2-(2-氟-6-三氟甲基-苯基氨基)-5-(2，2-二氟乙氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺
类似于实施例154e，自(771g)中获得的产物与1-氟-2-异硫氰酸酯基-3-三氟甲基-苯且使用DIC在乙腈及THF中制备。
产率：60％
质谱：(M+H)+＝588/590(溴同位素)
Rt值：2.44min(E9)
类似于上述实施例，制备以下化合物：
Figure BDA0000052087080000501
实施例777
Figure BDA0000052087080000511
2-(2-氯-6-三氟甲基-苯基氨基)-5-(2，2-二氟-乙氧基)-N-(反式-4-三氟甲基-环己基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺
(777a)2，6-二氯-N-(反式-4-三氟甲基-环己基)-烟酰胺
类似于实施例154b及154c的顺序，自2，6-二氯-烟酸与亚硫酰氯及DMF，由反式-4-三氟甲基-环己胺及TEA在THF及二氯甲烷中制备。
产率：93％
(777b)6-氯-2-(2，2-二氟乙氧基)-N-(反式-4-三氟甲基-环己基)-烟酰胺
将2，2-二氟乙醇(1.4mL，22.2mmol)添加至在75mL THF中的叔丁醇钾(2.50g，21.2mmol)中，环境温度下搅拌混合物5分钟。随后添加(777a)中获得且在75mL二氯甲烷中的产物(6.95g，19.4mmol)，环境温度下搅拌15分钟。添加水，真空中浓缩混合物。用水研磨残余物且过滤。以水洗涤固体且干燥。
产率：7.21g(96％)
质谱：(M+H)+＝387/389(氯同位素)
(777c)6-氯-2-(2，2-二氟乙氧基)-5-硝基-N-(反式-4-三氟甲基-环己基)-烟酰胺
类似于实施例771c，自(777b)中获得的产物与硝酸(100％)及浓硫酸制备。
产率：7.74g(96％)
质谱：(M+H)+＝432/434(氯同位素)
(777d)2-(2，2-二氟乙氧基)-6-甲氨基-5-硝基-N-(反式-4-三氟甲基-环己基)-烟酰胺
类似于实施例154a，自(777c)中获得的产物及2N甲胺(THF溶液)在THF中制备。
产率：92％
质谱：(M+H)+＝427
Rf值：0.58(硅胶；洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)
(777e)5-氨基-2-(2，2-二氟乙氧基)-6-甲氨基-N-(反式-4-三氟甲基-环己基)-烟酸
类似于实施例154d，使用阮内镍在THF及甲醇中氢化(777d)中获得的产物来制备。
产率：97％
Rf值：0.55(硅胶；洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
(777f)2-(2-氯-6-三氟甲基-苯基氨基)-5-(2，2-二氟-乙氧基)-N-(反式-4-三氟甲基-环己基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺
类似于实施例154e，自(777e)中获得的产物与1-氯-2-异硫氰酸酯基-3-三氟甲基-苯且使用DIC在乙腈中制备。
产率：56％
质谱：(M+H)+＝600/602(氯同位素)
Rt值：2.40min(E9)
类似于上述实施例，制备以下化合物：
Figure BDA0000052087080000521
Figure BDA0000052087080000531
Figure BDA0000052087080000541
Figure BDA0000052087080000551
Figure BDA0000052087080000571
实施例790
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基氨基)-5-(四氢呋喃-3-基-氧基)-N-((2-三氟甲基-苯基)-甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺
(790a)2-氨基-3-硝基-6-(四氢呋喃-3-基-氧基)-吡啶
类似于实施例777b，自2-氨基-6-氯-3-硝基-吡啶及3-羟基-四氢呋喃与叔丁醇钾在THF中制备。
产率：56％
Rf值：0.23(硅胶；洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝7∶3)
(790b)2-氨基-3-(3-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-硫脲基)-6-(四氢呋喃-3-基-氧基)-吡啶
类似于实施例377c，由以下顺序制备：使用钯/炭在THF及甲醇中氢化(790a)中获得的产物，然后与3，5-二氯-4-异硫氰酸酯基-吡啶在THF中反应。
产率：定量
Rf值：0.65(硅胶；洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝2∶8)
(790c)2-(3，5-二氯-吡啶-4-基氨基)-5-(四氢呋喃-3-基-氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
类似于实施例377d，自(790b)中获得的产物与DIC在乙腈中制备。
产率：88％
质谱：(M+H)+＝366/368/370(氯同位素)
Rf值：0.50(硅胶；洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝2∶8)
(790d)6-溴-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基氨基)-5-(四氢呋喃-3-基-氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
类似于实施例377b，自(790c)中获得的产物与三溴吡啶在二氯甲烷及甲醇中制备。
产率：72％
质谱：(M+H)+＝444/446/448/450(溴及氯同位素)
Rf值：0.43(硅胶；洗脱液：二氯甲烷/乙醇＝9∶1)
(790e)2-(3，5-二氯-吡啶-4-基氨基)-5-(四氢呋喃-3-基-氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸甲酯
类似于实施例377e，使用1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁、乙酸钯(II)及TEA在NMP及甲醇中羰基化(790d)中获得的产物来制备。
产率：94％
Rf值：0.35(硅胶；洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝2∶8)
(790f)2-(3，5-二氯-吡啶-4-基氨基)-5-(四氢呋喃-3-基-氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸
类似于实施例174e，自(790e)中获得的产物使用2N NaOH(水溶液)在乙醇中制备。
产率：16％
Rt值：1.06(F9)
(790g)2-(3，5-二氯-吡啶-4-基氨基)-5-(四氢呋喃-3-基-氧基)-N-((2-三氟甲基-苯基)-甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺
类似于实施例174f，自(790f)中获得的产物及2-三氟甲基-苄基胺与HATU及NMM在NMP中制备。
产率：14％
质谱：(M+H)+＝567/569/571(氯同位素)
Rt值：1.33min(F9)
类似于上述实施例，制备以下化合物：
Figure BDA0000052087080000591
实施例800
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基氨基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-N-((2-三氟甲基-苯基)-甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺
(800a)6-氯-2-(2-甲氧基-乙氧基)-烟酸
类似于实施例771a，自2，6-二氯-烟酸及2-甲氧基-乙醇与氢化钠(55％)在二氯甲烷中制备。
产率：38％
Rf值：0.2(RP8；洗脱液：5％NaCl(水溶液)/乙腈＝3∶2)
(800b)6-氯-2-(2-甲氧基-乙氧基)-烟酸甲酯
类似于实施例771b，自(790a)中获得的产物与三甲基硅烷基-重氮甲烷(2M，于乙醚中)在甲醇及二氯甲烷中制备。
产率：97％
质谱：(M+H)+＝246/248(氯同位素)
Rt值：1.82min(E9)
(800c)6-氯-2-(2-甲氧基-乙氧基)-5-硝基-烟酸甲酯
类似于实施例771c，自(800b)中获得的产物与硝酸(100％)在硫酸中制备。
产率：定量
Rf值：0.65(硅胶；洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝6∶4)
Rt值：1.89min(E9)
(800d)6-氨基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-5-硝基-烟酸甲酯
类似于实施例154a，自(800c)中获得的产物与浓氨水在THF中制备。
产率：82％
Rf值：0.30(硅胶；洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)
(800e)5，6-二氨基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-烟酸甲酯
类似于实施例154d，使用钯/炭在THF及甲醇中氢化(800d)中获得的产物来制备。
产率：87％
质谱：(M+H)+＝242
Rt值：0.79min(E9)
(800f)6-氨基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-5-(3-(3，5-二氯吡啶-4-基)-硫脲基)-烟酸甲酯
类似于实施例379e，自(800e)中获得的产物及3，5-二氯-4-异硫氰酸酯基-吡啶与TEA在乙腈中制备。
产率：23％
质谱：(M+H)+＝446/448/450(氯同位素)
Rt值：1.54min(F9)
(800g)2-(3，5-二氯-吡啶-4-基氨基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸甲酯
类似于实施例377d，自(800f)中获得的产物与DIC在乙腈中制备。
产率：定量
质谱：(M+H)+＝412/414/416(氯同位素)
Rt值：1.12min(F9)
(800h)2-(3，5-二氯-吡啶-4-基氨基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸
类似于实施例174e，自(800g)中获得的产物与2N NaOH(水溶液)在乙醇中制备。
产率：80％
质谱：(M+H)+＝398/400/402(氯同位素)
Rt值：1.06min(F9)
(800i)2-(3，5-二氯-吡啶-4-基氨基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-N-((2-三氟甲基-苯基)-甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺
类似于实施例174f，自(800h)中获得的产物及2-三氟甲基-苄基胺与TBTU及NMM在NMP中制备。
产率：41％
质谱：(M+H)+＝555/557/559(氯同位素)
Rt值：1.35min(F9)
类似于上述实施例，制备以下化合物：
Figure BDA0000052087080000621
实施例803
Figure BDA0000052087080000631
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基氨基)-5-(2，2-二氟-乙氧基)-N-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺
(803a)6-氨基-2-(2，2-二氟-乙氧基)-5-硝基-烟酸甲酯
类似于实施例154a，自(771c)中获得的产物(类似于771a-771c的合成顺序)与浓氨水在THF中制备。
产率：94％
Rt值：1.74min(E9)
(803b)5，6-二氨基-2-(2，2-二氟-乙氧基)-烟酸甲酯
类似于实施例154d，使用阮内镍在THF及甲醇中氢化(803a)中获得的产物来制备。
产率：97％
(803c)2-(3，5-二氯-吡啶-4-基氨基)-5-(2，2-二氟-乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸甲酯
类似于实施例154e，自(803b)中获得的产物及3，5-二氯-4-异硫氰酸酯基-吡啶与DIC在乙腈及甲醇中制备。
产率：56％
质谱：(M+H)+＝418/420/422(氯同位素)
Rt值：1.63min(E9)
(803d)2-(3，5-二氯-吡啶-4-基氨基)-5-(2，2-二氟-乙氧基)-N-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺
类似于实施例377f，自(803c)中获得的产物及2-氨基-4-三氟-吡啶与三甲基铝(1N，在庚烷中)在二
Figure BDA0000052087080000641
烷中制备。
产率：47％
质谱：(M+H)+＝548/550/552(氯同位素)
Rt值：2.07min(E9)
类似于上述实施例，制备以下化合物：
Figure BDA0000052087080000642
实施例805
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基氨基)-5-(2，2-二氟-乙氧基)-N-((2-三氟甲基-苯基)-甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺
(805a)2-(3，5-二氯-吡啶-4-基氨基)-5-(2，2-二氟-乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸
类似于实施例174e，自(803c)中获得的产物(类似于803a-803c的合成顺序)与2MNaOH(水溶液)在乙醇中制备。
产率：91％
Rt值：1.42min(E9)
(805b)2-(3，5-二氯-吡啶-4-基氨基)-5-(2，2-二氟-乙氧基)-N-((2-三氟甲基-苯基)-甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺
类似于实施例174f，自(805a)中获得的产物及2-三氟甲基-苄基胺与TBTU及TEA在DMF中制备。
产率：62％
Rt值：2.01min(E9)
类似于上述实施例，制备以下化合物：
Figure BDA0000052087080000651
实施例808
Figure BDA0000052087080000652
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基氨基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-N-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺
类似于实施例377f，自(800g)中获得的产物(类似于800a-800g的合成顺序)及2-氨基-4-三氟甲基-吡啶与三甲基铝(1N，于庚烷中)在二
Figure BDA0000052087080000653
烷中制备。
产率：20％
质谱：(M+H)+＝542/544/546(氯同位素)
Rt值：1.38min(F9)
类似于上述实施例，制备以下化合物：
Figure BDA0000052087080000661
实施例813
Figure BDA0000052087080000662
2-(2，6-二氯-4-氟-苯基氨基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-N-((3-三氟甲基-吡啶-2-基)-甲基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺
(813a)6-氯-2-甲氨基-3-硝基-吡啶
类似于实施例154a，自2，6-二氯-3-硝基-吡啶及甲胺(40％，在水中)在乙醇中制备。
产率：69％
质谱：(M+H)+＝188/190(氯同位素)
Rt值：1.88min(E9)
(813b)2-甲氨基-3-硝基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶
类似于实施例777b，自(813a)中获得的产物及2，2，2-三氟-乙醇与叔丁醇钾在THF中制备。
产率：定量
质谱：(M+H)+＝252
Rt值：2.10min(E9)
(813c)5-溴-2-甲氨基-3-硝基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶
类似于实施例377b，自(813b)中获得的产物与三溴吡啶在二氯甲烷及甲醇中制备。
产率：99％
质谱：(M+H)+＝330
Rt值：2.26min(E9)
(813d)3-氨基-5-溴-2-甲氨基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶
类似于实施例154d，使用阮内镍在THF中氢化(813c)中获得的产物来制备。
产率：82％
Rf值：0.40(硅胶；洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝3∶2+1％NH3(浓))
(813e)6-溴-2-(2，6-二氯-4-氟-苯基氨基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
类似于实施例154e，自(813d)中获得的产物及2，6-二氯-4-氟-1-异硫氰酸酯基-苯与DIC及TEA在乙腈中制备。
产率：50％
质谱：(M+H)+＝487/489/491/493(溴及氯同位素)
Rf值：0.72(硅胶；洗脱液：环己烷/乙酸乙酯＝3∶2+1％NH3(浓))
(813f)2-(2，6-二氯-4-氟-苯基氨基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸甲酯
类似于实施例377e，使用1，1′-双二苯基膦基-二茂铁、乙酸钯(II)及TEA在甲醇及DMF中羰基化(813e)中获得的产物来制备。
产率：70％
Rt值：2.98min(C2)
(813g)2-(2，6-二氯-4-氟-苯基氨基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸
类似于实施例174e，自(813f)中获得的产物与4N NaOH(水溶液)在甲醇中制备。
产率：定量
质谱：(M+H)+＝453/455/457(氯同位素)
Rf值：0.42(硅胶；洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
(813h)2-(2，6-二氯-4-氟-苯基氨基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-N-((3-三氟甲基-吡啶-2-基)-甲基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺
类似于实施例174f，自(813g)中获得的产物及(3-三氟甲基-吡啶-2-基-甲基)-胺与TBTU及TEA在DMF中制备。
产率：52％
质谱：(M+H)+＝611/613/615(氯同位素)
Rt值：1.55min(F8)
类似于上述实施例，制备以下化合物：
Figure BDA0000052087080000681
Figure BDA0000052087080000691
Figure BDA0000052087080000701
Figure BDA0000052087080000711
Figure BDA0000052087080000721
实施例815
Figure BDA0000052087080000731
2-(2，6-二氯-4-氟-苯基氨基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-N-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺
类似于实施例377f，自(813f)中获得的产物(由类似于813a-813f的合成顺序)及2-氨基-4-三氟甲基-吡啶与三甲基铝(2N，于甲苯中)在二烷中制备。
产率：37％
质谱：(M+H)+＝597/599/601(氯同位素)
Rt值：1.61min(F9)
类似于上述实施例，制备以下化合物：
Figure BDA0000052087080000741
实施例842
Figure BDA0000052087080000761
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基氨基)-5-乙氧基-N-(反式-4-三氟甲基-环己基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺
(842a)2-氨基-5-溴-6-乙氧基-3-硝基-吡啶
类似于实施例377b，自2-氨基-6-乙氧基-3-硝基-吡啶与三溴吡啶在二氯甲烷及甲醇中制备。
产率：96％
质谱：(M+H)+＝262/264(溴同位素)
Rt值：1.61min(F7)
(842b)5-溴-2，3-二氨基-6-乙氧基-吡啶
类似于实施例154d，使用阮内镍在THF中氢化(842a)中获得的产物来制备。
产率：95％
(842c)2-氨基-3-叔丁氧羰基-氨基-5-溴-6-乙氧基-吡啶
将Boc2O(2.45g，11.2mmol)添加至(842b)中获得且于50mL THF中的产物(2.27g，9.8mmol)中，45℃搅拌混合物16小时。浓缩后，用乙醚研磨残余物，过滤且将滤液蒸发至干燥。
产率：定量(轻微污染)
质谱：(M+H)+＝332/334(溴同位素)
(842d)6-氨基-5-叔丁氧羰基-氨基-2-乙氧基-烟酸甲酯
类似于实施例377e，使用1，1′-双二苯基膦基-二茂铁、乙酸钯(II)及TEA在甲醇及DMF中羰基化(842c)中获得的产物来制备。
产率：96％(轻微污染)
(842e)5，6-二氨基-2-乙氧基-烟酸甲酯
将盐酸(4M，在二烷中)(22.9mL，91.5mmol)添加至(842d)中获得且于50mL二烷中的产物中，环境温度下搅拌混合物2小时。过滤固体，以二
Figure BDA0000052087080000773
烷洗涤且干燥。
产率：2.00g(88％)(轻微污染)
质谱：(M+H)+＝212
Rt值：0.15min(F8)
(842f)2-(3，5-二氯-吡啶-4-基氨基)-5-乙氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸甲酯
类似于实施例154e，自(842e)中获得的产物及3，5-二氯-4-异硫氰酸酯基-吡啶与DIC及TEA在乙腈中制备。
产率：47％
质谱：(M+H)+＝382/384/386(氯同位素)
Rt值：1.22min(F8)
(842g)2-(3，5-二氯-吡啶-4-基氨基)-5-乙氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸
类似于实施例174e，自(842f)中获得的产物与2N NaOH(水溶液)在乙醇中制备。
产率：97％
质谱：(M+H)+＝368/370/372(氯同位素)
Rf值：0.47(硅胶；洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
(842h)2-(3，5-二氯-吡啶-4-基氨基)-5-乙氧基-N-(反式-4-三氟甲基-环己基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺
类似于实施例174f，自(842g)中获得的产物及反式-4-三氟甲基-环己胺与TBTU及TEA在DMF中制备。
产率：52％
质谱：(M+H)+＝517/519/521(氯同位素)
Rt值：1.39min(F9)
类似于上述实施例，制备以下化合物：
Figure BDA0000052087080000781
实施例845
Figure BDA0000052087080000791
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基氨基)-5-乙氧基-N-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺
类似于实施例377f，自(842f)中获得的产物(类似于842a-842f的合成顺序)及2-氨基-4-三氟甲基-吡啶与三甲基铝(1M，在庚烷中)在二
Figure BDA0000052087080000792
烷中制备。
产率：45％
质谱：(M+H)+＝512/514/516(氯同位素)
Rt值：1.65min(F9)
类似于上述实施例，制备以下化合物：
Figure BDA0000052087080000801
实施例860
Figure BDA0000052087080000802
2-(2，6-二氯-苯基氨基)-5-甲氧基-N-((3-三氟甲基-吡啶-2-基)-甲基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺
(860a)2-(2，6-二氯-苯基氨基)-5-甲氧基-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸
类似于实施例174e，自(377e)中获得的产物(由类似于377a-377e的合成顺序)与4MNaOH(水溶液)在甲醇中制备。
产率：76％
质谱：(M+H)+＝367/369/371(氯同位素)
Rt值：1.19min(F8)
(860b)2-(2，6-二氯-苯基氨基)-5-甲氧基-N-((3-三氟甲基-吡啶-2-基)-甲基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺
类似于实施例174f，自(860a)中获得的产物及(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-甲胺与TBTU及TEA在DMF中制备。
产率：86％
质谱：(M+H)+＝525/527/529(氯同位素)
Rt值：2.73min(C2)
Rf值：0.49(硅胶；洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
类似于上述实施例，制备以下化合物：
Figure BDA0000052087080000811
生物学数据
在上述生物学试验中测试实施例中的标题化合物，发现在10μM或更低浓度下显示50％的mPGES-1抑制作用。例如，实施例的下列代表性化合物在10μM下显示下列抑制百分比(除非另有指明)：
  实施例   抑制％   实施例   抑制％   实施例   抑制％   实施例   抑制％
  154   91   463   97   771   100(1μM)   791   89
  174   99   466   100   772   100(1μM)   792   96
  377   100   468   98   773   100(1μM)   793   94
  379   100   469   100   774   100(1μM)   794   100
  386   99   471   99   775   95(1μM)   795   98
  393   99   473   99   776   100(1μM)   796   96
  394   100   480   100   777   98(1μM)   797   100
  400   97   485   98   778   98(1μM)   798   87
  401   100   486   100   779   96(1μM)   799   99
  403   100   497   98   780   100(1μM)   800   98
  411   100   505   100   781   99(1μM)   801   96
  413   100   506   100   782   100   802   96
  429   97   508   94   783   100   803   99
  438   100   511   96   784   97   804   98
  439   91   517   100   785   100   805   98
  448   100   523   96   786   92   806   98
  449   98   527   96   787   98   807   90
  453   98   535   100   788   98   808   100
  454   99   541   74   789   95   809   100
  459   100   560   93   790   97   810   96
  实施例   抑制％   实施例   抑制％   实施例   抑制％   实施例   抑制％
  811   94(1μM)   831   100   851   98   871   100
  812   97   832   100   852   95   872   100
  813   99   833   100   853   100   873   100
  814   97   834   99   854   96
  815   100   835   95   855   100
  816   97   836   100   856   93
  817   96   837   96   857   99
  818   99   838   94   858   100
  819   96   839   98   859   89
  820   99   840   99   860   100
  821   90   841   99   861   100
  822   100   842   92   862   99
  823   91   843   99   863   82
  824   100   844   100   864   91
  825   98   845   99   865   92
  826   100   846   100   866   100
  827   100   847   100   867   100
  828   98   848   100   868   100
  829   100   849   98   869   100
  830   98   850   99   870   100

Claims (19)

1.式I化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0000052087070000011
其中：
Q2、Q3、Q3a及Q4分别表示-C(R2)＝、-C(R3)＝、-C(R3a)＝及-C(R4)＝；
或
Q2、Q3、Q3a及Q4中的任意一个或两个可替代地且独立地表示-N＝；
R1表示卤素、-CN、-N(Ry1)Ry2、-N(Ry3)-C(O)-Ry4、-N(Ry5)-S(O)2-Ry6、-C(O)ORy7、-C(O)N(Ry8)Ry9、-ORy10、-S(O)m-Ry11、-S(O)2O-Ry12、-S(O)2N(Ry13)Ry14、-C(O)Ry15；
C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、环烷基，其中后四种基团任选被一个或多个选自氟、-CN、-N(Ry1)Ry2、-N(Ry3)-C(O)-Ry4、-N(Ry5)-S(O)2-Ry6、-C(O)ORy7、-C(O)N(Ry8)Ry9、-ORy10、-S(O)m-Ry11、-S(O)2O-Ry12、-S(O)2N(Ry13)Ry14和-C(O)Ry15的取代基所取代；或杂环烷基或杂芳基，其中后两种基团任选被一个或多个选自R9的取代基所取代；
R2、R3、R3a和R4：
独立地表示氢、卤素、-CN、-N(Ry1)Ry2、-N(Ry3)-C(O)-Ry4、-N(Ry5)-S(O)2-Ry6、-C(O)ORy7、-C(O)N(Ry8)Ry9、-ORy10、-S(O)m-Ry11、-S(O)2O-Ry12、-S(O)2N(Ry13)Ry14、-C(O)Ry15；
C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、环烷基，其中后四种基团任选被一个或多个选自氟、-CN、-N(Ry1)Ry2、-N(Ry5)-S(O)2-Ry6、-C(O)ORy7、-C(O)N(Ry8)Ry9、-ORy10、-S(O)m-Ry11、-S(O)2O-Ry12、-S(O)2N(Ry13)Ry14和-C(O)Ry15的取代基所取代，条件是，若R3或R3a为取代的C1烷基，则取代基不能为-N(Ry5)-S(O)2-Ry6；
或R1、R2、R3、R3a和R4的任何相邻两个，即R1与R3a、R2与R3、R3与R4、R4与R3a，可与其所必须连接的含Q2至Q4环的必要碳原子连结在一起形成另外的5-至7-员环，任选含有一个至三个杂原子，该环可含有一个或两个另外的不饱和度，且其任选被一个或多个C1-3烷基和/或＝O取代基所取代；
R6表示氢；
杂环烷基、芳基、杂芳基，其中后三种基团任选被一个或多个选自R9的取代基所取代；或
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、环烷基，其中后四种基团任选被一个或多个取代基所取代，取代基选自氟、-N(Ry1)Ry2、-N(Ry3)-C(O)-Ry4、-N(Ry5)-S(O)2-Ry6、-C(O)ORy7、-C(O)N(Ry8)Ry9、-ORy10、-S(O)m-Ry11、-S(O)2N(Ry13)Ry14、-C(O)Ry15、杂环烷基、环烷基、芳基和杂芳基，其中后四种基团任选被一个或多个选自R9的取代基所取代；
每个R8独立地表示氢、卤素、-N(Ry1)Ry2、-ORy10、-S(O)2-Ry11；
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、环烷基、-O-C1-6烷基、-O-C2-6烯基、-O-C2-6炔基、-O-环烷基、-O-杂环烷基，其中后九种基团任选被一个或多个取代基所取代，取代基选自氟、-CN、-N(Ry1)Ry2、-N(Ry3)-C(O)-Ry4、-N(Ry5)-S(O)2-Ry6、-C(O)ORy7、-C(O)N(Ry8)Ry9、-ORy10、-S(O)m-Ry11、-S(O)2O-Ry12、-S(O)2N(Ry13)Ry14、-C(O)Ry15、C1-3烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中后四种基团任选被一个或多个选自R9的取代基所取代；
杂环烷基或杂芳基，其中后两种基团任选被一个或多个选自R9的取代基所取代；
A表示芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基、C1-12烷基、C2-12烯基或C2-12炔基，其全部均任选被一个或多个选自R9的取代基所取代；
R9当于本文中使用时，在各种情况下表示：
卤素、-CN、-N(Ry1)Ry2、-N(Ry3)-C(O)-Ry4、-N(Ry5)-S(O)2-Ry6、-C(O)ORy7、-C(O)N(Ry8)Ry9、-ORy10、-S(O)m-Ry11、-S(O)2O-Ry12、-S(O)2N(Ry13)Ry14和-C(O)Ry15；
C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、环烷基、杂环烷基，其中后五种基团任选被一个或多个选自氟、-CN、-N(Ry1)Ry2、-N(Ry3)-C(O)-Ry4、-N(Ry5)-S(O)2-Ry6、-C(O)ORy7、-C(O)N(Ry8)Ry9、-ORy10、-S(O)m-Ry11、-S(O)2O-Ry12、-S(O)2N(Ry13)Ry14和-C(O)Ry15中的取代基所取代；或芳基或杂芳基，其中后两种基团任选被一个或多个取代基所取代，所述取代基选自卤素、-CN、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、环烷基，其中后四种取代基任选被一个或多个选自氟与-ORx2的取代基所取代，-O-C1-7烷基、-O-C2-7烯基、-O-C2-7炔基和-O-环烷基，其中后四种取代基任选被一个或多个氟原子取代；或
任意两个R9取代基：
当连接至A基团的相邻原子时；和
在R9取代基连接至非芳香A基团的情形时，
当连接至相同原子时，
它们可与相关的R9取代基所必须连接的A基团的必要原子连接在一起形成另外的3-至8-员环，任选地包含另外一个或两个杂原子，且该另外的环任选地包含一个或两个不饱和度，且其任选被一个或多个C1-3烷基和/或＝O取代基所取代；
m表示0、1或2；
各Ry4、Ry6、Ry11和Ry15：
独立地表示C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、环烷基，其中后四种基团任选被一个或多个氟原子取代；
各Rx2、Ry1、Ry2、Ry3、Ry5、Ry7、Ry8、Ry9、Ry10、Ry12、Ry13和Ry14：
独立地表示氢或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、环烷基、杂环烷基，其中后五种基团任选被一个或多个选自氟与-OC1-3烷基的取代基所取代；或
当连接至相同氮原子时，任意两个基团，即Ry1与Ry2，Ry8与Ry9，和Ry13与Ry14，可与它们必须连接的氮原子一起形成3-至8-员环，任选地含有一个或两个另外的杂原子，且该环任选地含有一个或两个不饱和度，且其任选被一个或多个C1-3烷基和/或＝O取代基所取代。
2.权利要求1所述的化合物，其中：
Q2表示-C(R2)＝；且
Q3、Q3a和Q4中的任意两个分别表示-C(R3)＝、-C(R3a)＝和-C(R4)＝；且
Q3、Q3a和Q4中的剩余一个表示-N＝。
3.上述权利要求中任一项所述的化合物，其中：
Q2、Q3和Q3a分别表示-C(R2)＝、-C(R3)＝和-C(R3a)＝；且
Q4表示-N＝。
4.权利要求1或2所述的化合物，其中：
Q2、Q3a和Q4分别表示-C(R2)＝、-C(R3a)＝和-C(R4)＝；且
Q3表示-N＝；
或其中
Q2、Q3和Q4分别表示-C(R2)＝、-C(R3)＝和-C(R4)＝；且
Q3a表示-N＝。
5.上述权利要求中任一项所述的化合物，其中：
R1表示C3-6环烷基、卤素、或任选被一个或多个氟原子取代的C1-3烷基。
6.上述权利要求中任一项所述的化合物，其中：
R2表示氢、C1-4烷基、C3-6环烷基，其中后两个基团任选被一个或多个氟原子取代，卤素或任选被一个或多个氟原子取代的-O-C1-3烷基。
7.上述权利要求中任一项所述的化合物，其中：
R3、R3a和R4独立地表示氢、任选被一个或多个氟原子取代的C1-4烷基或卤素。
8.上述权利要求中任一项所述的化合物，其中：
R9表示卤素、-CN、-N(Ry1)Ry2、-N(Ry3)-C(O)-Ry4、-N(Ry5)-S(O)2-Ry6、-C(O)ORy7、-C(O)N(Ry8)Ry9、-ORy10、-S(O)m-Ry11、-S(O)2O-Ry12、-S(O)2N(Ry13)Ry14和/或-C(O)Ry15；或
C1-7烷基，其任选被一个或多个选自氟、-CN、-N(Ry1)Ry2、-N(Ry3)-C(O)-Ry4、-N(Ry5)-S(O)2-Ry6、-C(O)ORy7、-C(O)N(Ry8)Ry9、-ORy10、-S(O)m-Ry11、-S(O)2O-Ry12、-S(O)2N(Ry13)Ry14和/或-C(O)Ry15的取代基所取代；或
芳基、杂芳基，其中后两种基团任选被一个或多个取代基所取代，所述取代基选自-O-C1-3烷基、-CN、卤素和任选被一个或多个氟原子取代的C1-2烷基；或
任意两个R9基团可如权利要求1中的定义连结在一起。
9.上述权利要求中任一项所述的化合物，其中：
R8表示氢、卤素、任选被一个或多个选自氟、-ORy10、-N(Ry1)Ry2、-N(Ry3)-C(O)-Ry4及-C(O)N(Ry8)Ry9的取代基所取代的C1-3烷基、-O-C1-6烷基、-O-环烷基、-O-杂环烷基，其中后三种基团任选被一个或多个选自氟、C1-3烷基、-N(Ry1)Ry2、-N(Ry3)-C(O)-Ry4、-N(Ry5)-S(O)2-Ry6、-C(O)ORy7、-C(O)N(Ry8)Ry9、-ORy10、-S(O)m-Ry11、-S(O)2O-Ry12、-S(O)2N(Ry13)Ry14、-C(O)Ry15、环烷基、杂环烷基、芳基及杂芳基中的取代基所取代，其中后四种取代基任选被一个或多个选自R9的取代基取代。
10.上述权利要求中任一项所述的化合物，其中：
R6表示氢，或C1-6烷基，其任选被一个或多个选自-N(Ry1)Ry2、-N(Ry3)-C(O)-Ry4、-N(Ry5)-S(O)2-Ry6、-C(O)ORy7、-C(O)N(Ry8)Ry9、-ORy10、-S(O)2Ry11，和包含二个或一个选自氧与氮杂原子的4-至6-员杂环烷基的取代基所取代。
11.上述权利要求中任一项所述的化合物，其中：
Rx2、Ry1、Ry2、Ry3、Ry5、Ry7、Ry8、Ry9、Ry10、Ry12、Ry13和Ry14独立表示氢，或任选被一个或多个氟原子或-OC1-2烷基取代的C1-4烷基；或Ry1与Ry2、Ry8与Ry9和/或Ry13与Ry14的任意一对连结在一起形成3-至7-员环，任选地包含一个另外的氮或氧杂原子，一个或两个另外的双键，且该环任选被一个或多个C1-2烷基或＝O取代基所取代。
12.上述权利要求中任一项所述的化合物，其中：
Ry4、Ry6、Ry11及Ry15独立地表示C1-4烷基。
13.上述权利要求中任一项所述的化合物，其中：
A表示C1-12直链或支链烷基、芳基、杂芳基、5-或6-员杂环烷基；或C3-10环烷基，所有基团任选被一个或多个选自R9的取代基所取代。
14.上述权利要求中任一项所述的化合物，其中：
A表示C4-12直链或支链烷基、芳基、杂芳基、5-或6-员杂环烷基；或C3-7环烷基，所有基团任选被一个或多个选自R9的取代基所取代；或
芳基亚甲基、杂芳基亚甲基，其中后两种基团任选被一个或多个基团取代，取代基选自任选被一个或多个选自氟与-ORx2的取代基所取代的C1-7烷基、卤素、-CN和/或任选被一个或多个氟原子取代的-O-C1-7烷基。
15.式Ia、Ib、Ic或Id化合物：
Figure FDA0000052087070000061
其中：
R1表示C3-6环烷基、氟、氯、溴、任选被一个或多个氟原子取代的C1-3烷基；
R2表示氢、C3-6环烷基、氟、氯、溴、任选被一个或多个氟原子取代的C1-3烷基；
R3、R3a和R4独立地表示氢、氟、氯、溴、任选被一个或多个氟原子取代的C1-3烷基；
R6表示氢、任选被一个或多个氟原子取代的C1-4烷基；
R8独立地表示氢、-O-C1-6烷基、-O-环烷基、-O-杂环烷基，其中后三种基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、C1-3烷基、C3-6环烷基、-O-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-NHCO-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)CO-C1-3烷基，在所有后述取代基中，烷基任选被一或多个氟原子取代；
A表示苯基、吡啶基、5-或6-员杂环烷基、C3-7环烷基、C5-8直链或支链烷基，所有基团任选被一个或多个选自R9的取代基所取代；或苄基、吡啶基亚甲基，其中后两种基团任选被一个或多个取代基所取代，所述取代基选自任选被一个或多个选自氟与-ORx2的取代基所取代的C1-7烷基、卤素、-CN和/或任选被一个或多个氟原子取代的-O-C1-7烷基；
R9当于本文中使用时，每次出现时表示：卤素、-N(Ry1)Ry2、-N(Ry3)-C(O)-Ry4、-C(O)N(Ry8)Ry9、-ORy10和/或C1-6烷基，其任选被一个或多个取代基取代，取代基选自氟、-N(Ry1)Ry2、-N(Ry3)-C(O)-Ry4、-C(O)N(Ry8)Ry9和/或-ORy10；或任意两个R9取代基，
当连接至A基团的相邻原子时，和
在R9取代基连接至非芳香A基团的情形时，
当连接至相同原子时，
它们可与相关的R9取代基所必须连接的A基团的必要原子连接在一起形成另外的3-至8-员环，任选地包含另外一个或两个杂原子，且该另外的环任选地含有一个或两个不饱和度，且其任选被一个或多个C1-3烷基和/或＝O取代基所取代；
且
取代基Rx2、Ry1、Ry2、Ry3、Ry4、Ry5、Ry6、Ry7、Ry8、Ry9、Ry10、Ry11、Ry12、Ry13、Ry14和Ry15如权利要求1、11或12中所定义。
16.式Ie、If、Ig或Ih化合物：
其中：
R1表示氯、溴、氟、任选被一个或多个氟原子取代的C1-3烷基；
R2表示氢、氯、溴、氟、任选被一个或多个氟原子取代的C1-3烷基；
R3、R3a和R4独立地表示氢、氯、溴、氟、任选被一个或多个氟原子取代的C1-3烷基；
R6表示氢；任选被一个或多个氟原子取代的C1-4烷基；
R8独立地表示氢、任选被一个或多个选自氟、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-NHCO-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)CO-C1-3烷基的取代基所取代的-O-C1-4烷基、-O-C3-6环烷基、-O-氧杂环丁烷-3-基、-O-四氢呋喃-3-基、-O-吡咯烷-3-基，其中后四种基团任选被一个或多个选自氟或C1-3烷基的取代基所取代；
A表示苯基、2-吡啶基、5-或6-员杂环烷基、C3-7环烷基、C5-8直链或支链烷基，所有基团任选被一个或多个选自R9的取代基所取代；或
苄基、吡啶-2-基-亚甲基，其中后两种基团任选被一个或多个取代基取代，取代基选自任选被一个或多个选自氟与-ORx2的取代基所取代的C1-7烷基、卤素、-CN和/或任选被一个或多个氟原子取代的-O-C1-7烷基；
R9表示卤素、-O-C1-4烷基、C1-4烷基、C3-5环烷基，其中后三种基团任选被一个或多个氟原子取代。
17.上述权利要求中任一项所述的化合物，其选自
Figure FDA0000052087070000091
Figure FDA0000052087070000101
Figure FDA0000052087070000111
Figure FDA0000052087070000121
Figure FDA0000052087070000131
Figure FDA0000052087070000141
Figure FDA0000052087070000151
Figure FDA0000052087070000161
18.上述权利要求中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
19.上述权利要求中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺病、肺纤维变性、炎性肠病、刺激性肠综合征、疼痛、炎性疼痛、发热、偏头痛、头痛、腰痛、纤维肌痛、肌筋膜病症、病毒感染、细菌感染、真菌感染、痛经、灼伤、外科或牙科手术、恶性肿瘤、前列腺素E过多综合征、典型Bartter综合征、动脉粥样硬化、痛风、关节炎、骨关节炎、幼年关节炎、类风湿性关节炎、风湿热、强直性脊柱炎、霍奇金病、系统性红斑狼疮、脉管炎、胰腺炎、肾炎、粘液囊炎、结膜炎、虹膜炎、巩膜炎、葡萄膜炎、伤口愈合、皮炎、湿疹、牛皮癣、中风、糖尿病、神经变性病症、自身免疫性疾病、过敏性病症、鼻炎、溃疡、冠心病、肉状瘤病、具有炎性成份的任何其它疾病、骨质疏松症、骨关节炎、佩吉特病、牙周病或癌症。
CN2009801376014A 2008-09-25 2009-09-25 作为抗炎药的3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺 Pending CN102164924A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9998708P 2008-09-25 2008-09-25
EP08165120 2008-09-25
US61/099,987 2008-09-25
EP08165120.0 2008-09-25
PCT/EP2009/062425 WO2010034799A1 (en) 2008-09-25 2009-09-25 3h-imidaz0 [4, 5-b] pyridine- 6 -carboxamides as anti -inflammatory agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102164924A true CN102164924A (zh) 2011-08-24

Family

ID=40344110

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009801376014A Pending CN102164924A (zh) 2008-09-25 2009-09-25 作为抗炎药的3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺
CN2009801376052A Pending CN102164911A (zh) 2008-09-25 2009-09-25 作为抗炎药的1h-苯并咪唑-5-甲酰胺
CN2009801371627A Pending CN102164922A (zh) 2008-09-25 2009-09-25 作为抗炎药的3h-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺
CN2009801469428A Pending CN102224143A (zh) 2008-09-25 2009-09-25 作为抗炎药的1h-苯并咪唑-5-甲酰胺

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009801376052A Pending CN102164911A (zh) 2008-09-25 2009-09-25 作为抗炎药的1h-苯并咪唑-5-甲酰胺
CN2009801371627A Pending CN102164922A (zh) 2008-09-25 2009-09-25 作为抗炎药的3h-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺
CN2009801469428A Pending CN102224143A (zh) 2008-09-25 2009-09-25 作为抗炎药的1h-苯并咪唑-5-甲酰胺

Country Status (17)

Country Link
US (4) US8703796B2 (zh)
EP (4) EP2361252A1 (zh)
JP (4) JP5342646B2 (zh)
KR (4) KR20110065478A (zh)
CN (4) CN102164924A (zh)
AR (4) AR073685A1 (zh)
AU (4) AU2009295815A1 (zh)
BR (3) BRPI0919738A2 (zh)
CA (4) CA2737384A1 (zh)
IL (4) IL211138A0 (zh)
MX (4) MX2011002903A (zh)
NZ (4) NZ591846A (zh)
RU (4) RU2011116128A (zh)
TW (4) TW201018669A (zh)
UY (1) UY32138A (zh)
WO (4) WO2010034798A1 (zh)
ZA (2) ZA201101041B (zh)

Families Citing this family (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100250458A1 (en) * 2009-03-30 2010-09-30 Mspot, Inc. Content based social networking system and method
UY32138A (es) 2008-09-25 2010-04-30 Boehringer Ingelheim Int Amidas sustituidas del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1-metil-1h-bencimidazol-5-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables
WO2010036613A1 (en) * 2008-09-26 2010-04-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
UY32470A (es) * 2009-03-05 2010-10-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 2-{2-cloro-5-[(sustituido) metil]fenilamino} -1-metil]fenilamino}-1-metilbencimidazol-5-carboxamidas-n-(sustituidas) y sus sales fisiológicamente aceptables, composiciones conteniéndolos y aplicaciones
AP3074A (en) 2009-05-12 2014-12-31 Romark Lab Lc Haloalkyl heteroaryl benzamide compounds
PT2445349T (pt) 2009-06-26 2022-05-16 Romark Laboratories Lc Compostos e métodos para tratamento da gripe
WO2011099832A2 (en) * 2010-02-12 2011-08-18 Crystalgenomics, Inc. Novel benzimidazole compound, preparation method thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US8586604B2 (en) 2010-08-20 2013-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of the microsomal prostaglandin E2 synthase-1
US8759537B2 (en) * 2010-08-20 2014-06-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh 3H-imidazo [4, 5-C] pyridine-6-carboxamides as anti-inflammatory agents
TW201305178A (zh) 2010-10-29 2013-02-01 Glenmark Pharmaceuticals Sa 作為ｍＰＧＥＳ－１抑制物的三環化合物
US8674113B2 (en) * 2010-12-10 2014-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8466186B2 (en) * 2010-12-10 2013-06-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8486968B2 (en) 2010-12-10 2013-07-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
AR084174A1 (es) 2010-12-21 2013-04-24 Lilly Co Eli Compuestos de imidazol-2-benzamida utiles para el tratamiento de osteoartritis y una composicion farmaceutica
WO2012102937A2 (en) * 2011-01-25 2012-08-02 Irm Llc Compounds that expand hematopoietic stem cells
BR112013021236B1 (pt) * 2011-02-25 2021-05-25 Merck Sharp & Dohme Corp composto derivado de benzimidazol, e, composição
EP2495244A1 (en) 2011-03-02 2012-09-05 NovaSaid AB Piperidinyl benzoimidazole derivatives as mPGEs-1 inhibitors
US9181226B2 (en) * 2011-07-18 2015-11-10 Merck Patent Gmbh Benzamides
WO2013038308A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. SUBSTITUTED BICYCLIC HETEROARYL COMPOUNDS AS mPGES-1 INHIBITORS
WO2013072825A1 (en) 2011-11-16 2013-05-23 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Phtalazinone derivatives as mpegs -1 inhibitors
WO2013118071A1 (en) * 2012-02-09 2013-08-15 Glenmark Pharmaceuticals S.A. BICYCLIC COMPOUNDS AS mPGES-1 INHIBITORS
WO2013153535A1 (en) 2012-04-13 2013-10-17 Glenmark Pharmaceuticals S.A. TRICYCLIC COMPOUNDS AS mPGES-1 INHIBITORS
CN103450329B (zh) * 2012-05-29 2015-05-27 首都医科大学 3h-咪唑并吡啶-6-甲酰氨基酸苄酯、其合成、抗肿瘤活性和应用
EA028626B1 (ru) 2012-06-11 2017-12-29 Юсб Байофарма Спрл БЕНЗИМИДАЗОЛЫ, МОДУЛИРУЮЩИЕ TNF-α
TWI568722B (zh) 2012-06-15 2017-02-01 葛蘭馬克製藥公司 作爲ｍＰＧＥＳ－１抑制劑之三唑酮化合物
CN103922999B (zh) * 2013-01-16 2016-05-04 上海医药工业研究院 一种达比加群酯中间体的制备方法及中间体化合物
US20140221335A1 (en) * 2013-02-06 2014-08-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
CN104030977B (zh) * 2013-03-07 2016-05-04 上海医药工业研究院 一种达比加群酯中间体的制备方法
WO2014167444A1 (en) 2013-04-08 2014-10-16 Glenmark Pharmaceuticals S.A. SUBSTITUTED BICYCLIC COMPOUNDS AS mPGES-1 INHIBITORS
RU2673542C2 (ru) * 2013-06-25 2018-11-28 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Соединения для лечения спинальной мышечной атрофии
CN103435554A (zh) * 2013-09-06 2013-12-11 中国药科大学 2-苯氨基苯并咪唑类化合物及其用途
WO2015059618A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Glenmark Pharmaceuticals S.A. SUBSTITUTED PYRIMIDINE COMPOUNDS AS mPGES-1 INHIBITORS
CA2939026A1 (en) 2014-02-11 2015-08-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Benzimidazol-2-amines as midh1 inhibitors
CA2939021C (en) 2014-02-11 2022-07-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Benzimidazol-2-amines as midh1 inhibitors
WO2015166398A1 (en) * 2014-04-30 2015-11-05 Aurigene Discovery Technologies Limited 3h-imidazo[4,5-b]pyridine derivatives as dihydroorotate dehydrogenase inhibitors
CN105294829B (zh) * 2014-06-13 2018-07-27 首都医科大学 咪唑并吡啶-6-甲酰-氨基酸苄酯，其合成，活性及应用
CN105198960B (zh) * 2014-06-13 2018-10-19 首都医科大学 咪唑并吡啶-6-甲酰-Met-AA-OBzl,其合成,活性和应用
CN105198959B (zh) * 2014-06-13 2018-09-07 首都医科大学 咪唑并吡啶-6-甲酰-Met-Glu(OBzl)2,其合成,活性和应用
CN105315335A (zh) * 2014-07-10 2016-02-10 首都医科大学 咪唑并吡啶-6-甲酰-Met-Gln-OBzl,其合成,活性和应用
CN105315325A (zh) * 2014-07-10 2016-02-10 首都医科大学 咪唑并吡啶-6-甲酰-Met-Arg(NO2)-OBzl,其合成,活性和应用
CN105254709A (zh) * 2014-07-10 2016-01-20 首都医科大学 咪唑并吡啶-6-甲酰-Met-AA-OBzl,其合成,活性和应用
TR201906040T4 (tr) 2014-08-01 2019-05-21 Glenmark Pharmaceuticals Sa Bir mPGES-1 inhibitörü içeren nanopartikülat formülasyon.
JP6645695B2 (ja) * 2014-10-14 2020-02-14 中尾　洋一 イミダゾピリジンアミン化合物、その製造方法及び用途
CA2965201A1 (en) 2014-10-23 2016-04-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Benzimidazol-2-amines as midh1 inhibitors
CN107108554B (zh) 2014-10-23 2020-11-06 德国癌症研究中心 作为midh1抑制剂用于治疗肿瘤的1-环己基-2-苯基氨基苯并咪唑
CN106146615B (zh) * 2015-03-23 2021-08-24 首都医科大学 咪唑并吡啶-6-甲酰-氨基酸苄酯，其合成，活性和应用
ES2945314T3 (es) 2015-05-21 2023-06-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Derivados de benzoimidazol como inhibidores de PAD4
CA2988356A1 (en) 2015-06-08 2016-12-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft N-menthylbenzimidazoles as midh1 inhibitors
CN107698660B (zh) * 2015-06-23 2021-06-08 首都医科大学 咪唑并吡啶-6-甲酰-Lys(Lys)-寡肽,其合成,活性和应用
CN108026052B (zh) 2015-07-16 2021-10-08 德国癌症研究公共权益基金会 作为mIDH1抑制剂的5-羟烷基苯并咪唑类
WO2017102091A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heteroarylbenzimidazole compounds
WO2017207534A1 (en) 2016-06-03 2017-12-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted heteroarylbenzimidazole compounds
SG11202003743SA (en) 2017-11-22 2020-06-29 Khondrion Ip B V Compounds as mpges-1 inhibitors
CN110294751B (zh) * 2018-03-21 2020-11-20 湖南化工研究院有限公司 具生物活性的咪唑[4,5-b]并吡啶类化合物及其制备方法和应用
WO2020097398A1 (en) 2018-11-07 2020-05-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Benzothiazole derivatives and 7-aza-benzothiazole derivatives as janus kinase 2 inhibitors and uses thereof
WO2020097400A1 (en) 2018-11-07 2020-05-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Imidazopyridine derivatives and aza-imidazopyridine derivatives as janus kinase 2 inhibitors and uses thereof
WO2020097396A1 (en) 2018-11-07 2020-05-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Benzimidazole derivatives and aza-benzimidazole derivatives as janus kinase 2 inhibitors and uses thereof
WO2020263830A1 (en) 2019-06-25 2020-12-30 Gilead Sciences, Inc. Flt3l-fc fusion proteins and methods of use
GB201910608D0 (en) * 2019-07-24 2019-09-04 Enterprise Therapeutics Ltd Compounds
CN118178645A (zh) 2019-10-18 2024-06-14 四十七公司 用于治疗骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病的联合疗法
KR20220091576A (ko) 2019-10-31 2022-06-30 포티 세븐, 인코포레이티드 혈액암의 항-cd47 및 항-cd20 기반 치료
TWI778443B (zh) 2019-11-12 2022-09-21 美商基利科學股份有限公司 Mcl1抑制劑
AU2020394867A1 (en) * 2019-12-02 2022-05-26 Storm Therapeutics Limited Polyheterocyclic compounds as METTL3 inhibitors
HRP20241518T1 (hr) 2019-12-24 2025-01-03 Carna Biosciences, Inc. Spojevi koji moduliraju diacilglicerinkinazu
KR102897262B1 (ko) * 2019-12-26 2025-12-05 세이카 가부시키가이샤 디아미노비페닐 화합물의 제조 방법
IL294560A (en) 2020-01-20 2022-09-01 Genzyme Corp Medicinal tyrosine kinase inhibitors for relapsing multiple sclerosis
PH12022552122A1 (en) 2020-02-14 2024-01-29 Jounce Therapeutics Inc Antibodies and fusion proteins that bind to ccr8 and uses thereof
US12110294B2 (en) 2020-05-01 2024-10-08 Gilead Sciences, Inc. CD73 compounds
WO2021226261A1 (en) 2020-05-06 2021-11-11 Ajax Therapeutics, Inc. 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors
CN114249694B (zh) * 2020-09-22 2025-06-17 浙江四维医药科技有限公司 一种特格拉赞中间体的制备方法
WO2022121670A1 (zh) 2020-12-10 2022-06-16 苏州科睿思制药有限公司 Tolebrutinib的晶型及其制备方法和用途
US12043632B2 (en) 2020-12-23 2024-07-23 Ajax Therapeutics, Inc. 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as JAK2 inhibitors
TW202302145A (zh) 2021-04-14 2023-01-16 美商基利科學股份有限公司 ＣＤ４７／ＳＩＲＰα結合及ＮＥＤＤ８活化酶Ｅ１調節次單元之共抑制以用於治療癌症
WO2022245671A1 (en) 2021-05-18 2022-11-24 Gilead Sciences, Inc. Methods of using flt3l-fc fusion proteins
US11932634B2 (en) 2021-06-23 2024-03-19 Gilead Sciences, Inc. Diacylglycerol kinase modulating compounds
WO2022271659A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
US11976072B2 (en) 2021-06-23 2024-05-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglycerol kinase modulating compounds
EP4359413A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CR20240173A (es) 2021-10-29 2024-06-20 Gilead Sciences Inc Compuestos de cd73
CA3234638A1 (en) 2021-11-09 2023-05-19 Ajax Therapeutics, Inc. 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors
WO2023086320A1 (en) 2021-11-09 2023-05-19 Ajax Therapeutics, Inc. Forms and compositions of inhibitors of jak2
CN118488948A (zh) 2021-12-22 2024-08-13 吉利德科学公司 Ikaros锌指家族降解剂及其用途
JP2024546851A (ja) 2021-12-22 2024-12-26 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｉｋａｒｏｓジンクフィンガーファミリー分解剤及びその使用
TW202340168A (zh) 2022-01-28 2023-10-16 美商基利科學股份有限公司 Ｐａｒｐ７抑制劑
JP2025509610A (ja) 2022-03-17 2025-04-11 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｉｋａｒｏｓジンクフィンガーファミリー分解剤及びその使用
WO2023183817A1 (en) 2022-03-24 2023-09-28 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers
TWI876305B (zh) 2022-04-05 2025-03-11 美商基利科學股份有限公司 用於治療結腸直腸癌之組合療法
JP2025513258A (ja) 2022-04-21 2025-04-24 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｋｒａ ｇ１２ｄ調節化合物
IL317958A (en) 2022-07-01 2025-02-01 Gilead Sciences Inc CD73 compounds
EP4565566A1 (en) * 2022-08-01 2025-06-11 Council of Scientific and Industrial Research, an Indian Registered Body Incorporated under Regn. of Soc. Act (Act XXI of 1860) Substituted benzimidazoles for treating viral diseases
US20240091351A1 (en) 2022-09-21 2024-03-21 Gilead Sciences, Inc. FOCAL IONIZING RADIATION AND CD47/SIRPa DISRUPTION ANTICANCER COMBINATION THERAPY
KR20250122479A (ko) 2022-12-22 2025-08-13 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Prmt5 억제제 및 이의 용도
CN116332779B (zh) * 2023-03-13 2025-06-10 苏州敬业医药化工有限公司 一种3,4-二氨基苯甲酸甲酯的制备方法
WO2024190888A1 (ja) * 2023-03-16 2024-09-19 サンメディカル株式会社 歯科用重合キット
CN120882725A (zh) 2023-04-11 2025-10-31 吉利德科学公司 Kras调节化合物
CN121079300A (zh) 2023-04-21 2025-12-05 吉利德科学公司 Prmt5抑制剂及其用途
WO2025006720A1 (en) 2023-06-30 2025-01-02 Gilead Sciences, Inc. Kras modulating compounds
WO2025024811A1 (en) 2023-07-26 2025-01-30 Gilead Sciences, Inc. Parp7 inhibitors
WO2025024663A1 (en) 2023-07-26 2025-01-30 Gilead Sciences, Inc. Parp7 inhibitors
US20250101042A1 (en) 2023-09-08 2025-03-27 Gilead Sciences, Inc. Kras g12d modulating compounds
US20250109147A1 (en) 2023-09-08 2025-04-03 Gilead Sciences, Inc. Kras g12d modulating compounds
WO2025096589A1 (en) 2023-11-03 2025-05-08 Gilead Sciences, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
WO2025137640A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Gilead Sciences, Inc. Azaspiro wrn inhibitors
US20250376484A1 (en) 2024-05-21 2025-12-11 Gilead Sciences, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3006671A1 (de) 1980-02-22 1981-08-27 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue benzoxazole, deren herstellung und deren verwendung als arzneumittel
FI91859C (fi) 1987-06-17 1994-08-25 Eisai Co Ltd Analogiamenetelmä antiallergisena aineena aktiivisen bentsotiatsolijohdannaisen valmistamiseksi
JPH06759B2 (ja) 1989-09-22 1994-01-05 ファイザー製薬株式会社 新規なベンゾイミダゾール化合物
HUP0104766A3 (en) 1998-08-26 2002-08-28 Aventis Pharma Ltd West Mallin Aza-bicycles which modulate the inhibition of cell adhesion and medicaments containing them
AU775208B2 (en) * 1999-02-16 2004-07-22 Aventis Pharma Limited Bicyclic compounds and their use as integrin receptor ligands
CA2369728A1 (en) * 1999-04-12 2000-10-19 Aventis Pharma Limited Substituted bicyclic heteroaryl compounds as integrin antagonists
ES2321055T3 (es) * 1999-05-05 2009-06-02 Aventis Pharma Limited Compuestos biblicos sustituidos.
US6340681B1 (en) 1999-07-16 2002-01-22 Pfizer Inc 2-benzimidazolylamine compounds as ORL-1-receptor agonists
MXPA02003364A (es) 1999-10-06 2002-08-23 Boehringer Ingelheim Pharma Compuestos heterociclicos utiles como inhibidores de las cinasas de tirosina.
FR2833948B1 (fr) * 2001-12-21 2004-02-06 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de benzimidazole et leur utilisation en tant que medicament
ATE365165T1 (de) 2002-03-01 2007-07-15 Smithkline Beecham Corp Diaminopyrimidine und deren verwendung als angiogenesehemmer
ATE447404T1 (de) 2002-03-29 2009-11-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Substituierte benzazole und ihre verwendung als raf-kinase-hemmer
US7037902B2 (en) 2002-07-03 2006-05-02 Receptron, Inc. Affinity small molecules for the EPO receptor
AU2003284142A1 (en) 2002-10-15 2004-05-04 Synta Pharmaceuticals Corp Aromatic bicyclic heterocyles to modulate 1L-12 production
AU2004212490B2 (en) 2003-02-10 2008-05-15 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
FR2851563B1 (fr) * 2003-02-26 2005-04-22 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de benzimidazole et d'imidazo-pyridine et leur utilisation en tant que medicament
US7531553B2 (en) 2003-03-21 2009-05-12 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
FR2852957B1 (fr) 2003-03-31 2005-06-10 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'imidazo-pyridine et leur utilisation en tant que medicament
US7329682B2 (en) 2003-04-03 2008-02-12 Ewha University-Industry Collaboration Foundation Method for inhibiting 5-lipoxygenase using a benzoxazole derivative
EP1677791A4 (en) 2003-10-31 2007-08-15 Takeda Pharmaceutical NITROGENIC CONDENSED HETEROCYCLIC COMPOUNDS
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
US7470712B2 (en) 2004-01-21 2008-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Amino-benzazoles as P2Y1 receptor inhibitors
DE602005011452D1 (de) 2004-06-18 2009-01-15 Biolipox Ab Zur behandlung von entzündungen geeignete indole
US7723340B2 (en) * 2005-01-13 2010-05-25 Signal Pharmaceuticals, Llc Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
US7521446B2 (en) 2005-01-13 2009-04-21 Signal Pharmaceuticals, Llc Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
DE602005026867D1 (de) * 2005-01-19 2011-04-21 Biolipox Ab Entzündungshemmende indol-derivate
CA2599320A1 (en) 2005-02-25 2006-08-31 Kudos Pharmaceuticals Limited Hydrazinomethyl, hydr zonomethyl and 5-membered heterocylic compounds which act as mtor inhibitors and their use as anti cancer agents
AU2006223070B2 (en) * 2005-03-14 2012-02-09 High Point Pharmaceuticals, Llc Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as B-secretase inhibitors
JP2009515998A (ja) * 2005-11-16 2009-04-16 エスジーエックス ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド ピラゾロチアゾールタンパク質キナーゼモジュレータ
CN101379060B (zh) * 2006-02-10 2012-05-23 转化技术制药公司 作为Aurora激酶抑制剂的苯并唑系衍生物、组合物和使用方法
US20070287344A1 (en) * 2006-06-12 2007-12-13 Hiroshi Ohara Fabric Construction Specifically For Damper
WO2008009924A2 (en) 2006-07-18 2008-01-24 Biolipox Ab Indoles useful in the treatment of inflammation
KR20080027191A (ko) 2006-09-22 2008-03-26 이화여자대학교 산학협력단 신규한 벤즈옥사졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를포함하는 약학 조성물
WO2008071944A1 (en) 2006-12-14 2008-06-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzoxazoles useful in the treatment of inflammation
WO2008129276A1 (en) 2007-04-19 2008-10-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Disulfonamides useful in the treatment of inflammation
UY32138A (es) 2008-09-25 2010-04-30 Boehringer Ingelheim Int Amidas sustituidas del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1-metil-1h-bencimidazol-5-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables
UY32470A (es) 2009-03-05 2010-10-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 2-{2-cloro-5-[(sustituido) metil]fenilamino} -1-metil]fenilamino}-1-metilbencimidazol-5-carboxamidas-n-(sustituidas) y sus sales fisiológicamente aceptables, composiciones conteniéndolos y aplicaciones
US8586604B2 (en) 2010-08-20 2013-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of the microsomal prostaglandin E2 synthase-1
US8759537B2 (en) 2010-08-20 2014-06-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh 3H-imidazo [4, 5-C] pyridine-6-carboxamides as anti-inflammatory agents
US8674113B2 (en) 2010-12-10 2014-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8486968B2 (en) 2010-12-10 2013-07-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8466186B2 (en) 2010-12-10 2013-06-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CN102164922A (zh) 2011-08-24
RU2011116128A (ru) 2012-10-27
US8703796B2 (en) 2014-04-22
IL211147A0 (en) 2011-04-28
BRPI0919738A2 (pt) 2015-12-08
US8598190B2 (en) 2013-12-03
UY32138A (es) 2010-04-30
MX2011002948A (es) 2011-04-26
JP5342647B2 (ja) 2013-11-13
CA2737839A1 (en) 2010-04-01
US8916599B2 (en) 2014-12-23
MX2011002903A (es) 2011-04-11
NZ591845A (en) 2012-10-26
ZA201101041B (en) 2011-10-26
RU2011116131A (ru) 2012-10-27
US20120115902A1 (en) 2012-05-10
BRPI0919292A2 (pt) 2017-05-30
WO2010034799A1 (en) 2010-04-01
WO2010034798A1 (en) 2010-04-01
KR20110060910A (ko) 2011-06-08
US9040565B2 (en) 2015-05-26
AR073684A1 (es) 2010-11-24
IL211137A0 (en) 2011-04-28
NZ591843A (en) 2012-09-28
EP2350073A1 (en) 2011-08-03
NZ591847A (en) 2013-01-25
JP2012503627A (ja) 2012-02-09
MX2011003094A (es) 2011-04-26
US20110312935A1 (en) 2011-12-22
CN102224143A (zh) 2011-10-19
TW201016682A (en) 2010-05-01
TW201018684A (en) 2010-05-16
KR20110056530A (ko) 2011-05-30
ZA201101042B (en) 2011-10-26
JP2012503629A (ja) 2012-02-09
US20110275656A1 (en) 2011-11-10
US20120122930A1 (en) 2012-05-17
IL211138A0 (en) 2011-04-28
CN102164911A (zh) 2011-08-24
TW201018669A (en) 2010-05-16
JP5591807B2 (ja) 2014-09-17
NZ591846A (en) 2012-11-30
EP2350073B1 (en) 2014-11-12
TW201016696A (en) 2010-05-01
KR20110065478A (ko) 2011-06-15
EP2334664A1 (en) 2011-06-22
AU2009295813A1 (en) 2010-04-01
IL211148A0 (en) 2011-04-28
RU2011116129A (ru) 2012-10-27
RU2011116133A (ru) 2012-10-27
BRPI0919295A2 (pt) 2015-12-15
JP2012503628A (ja) 2012-02-09
MX2011003152A (es) 2011-04-27
JP5591808B2 (ja) 2014-09-17
EP2361252A1 (en) 2011-08-31
WO2010034797A1 (en) 2010-04-01
CA2738083A1 (en) 2010-04-01
KR20110056533A (ko) 2011-05-30
JP5342646B2 (ja) 2013-11-13
AU2009295814A1 (en) 2010-04-01
AR073686A1 (es) 2010-11-24
AR073403A1 (es) 2010-11-03
CA2737384A1 (en) 2010-04-01
AR073685A1 (es) 2010-11-24
EP2334652A1 (en) 2011-06-22
WO2010034796A1 (en) 2010-04-01
JP2012503630A (ja) 2012-02-09
AU2009295816A1 (en) 2010-04-01
AU2009295815A1 (en) 2010-04-01
CA2737552A1 (en) 2010-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102164924A (zh) 作为抗炎药的3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺
CA2887203A1 (en) 2,3-(hetero)aryl substituted pyridinyl compounds and their use as gdf-8 inhibitors
SG190603A1 (en) Quinolines and related analogs as sirtuin modulators
JP2008527029A (ja) 炎症の治療に有用なインドール類
KR20080067364A (ko) 리폭시게나제 억제제로서의 트리아졸 화합물
CN113329750A (zh) 用于治疗沙粒病毒感染的化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20110824