CN102143928A

CN102143928A - 利用两个连续的结晶步骤对化合物形成的手性体系进行对映体拆分的方法

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Publication number: CN102143928A
Application number: CN2009801357973A
Authority: CN
Inventors: 海克·洛伦茨; 亨宁·克梅雷尔; 丹尼尔·波伦斯科; 安德烈亚斯·塞德尔·莫根施特恩
Original assignee: Max Planck Gesellschaft zur Foerderung der Wissenschaften eV
Current assignee: Max Planck Gesellschaft zur Foerderung der Wissenschaften eV
Priority date: 2008-09-05
Filing date: 2009-06-18
Publication date: 2011-08-03
Also published as: WO2010025968A3; US20110263896A1; WO2010025968A2; US8992783B2; EP2334620A2; EP2334620B1

Abstract

一种用于对包含一对对映体的化合物形成的手性体系进行对映体拆分的方法。该方法包含下列步骤：将待处理的、被目标对映体光学富集的手性体系放置在手性化合物形成体系的三元相图的3相区(20)，从而建立固/液相平衡，将放置步骤得到的液相和固相进行相分离；将剩余液体的共晶组成向更低的共晶组成(x_E)转化，直到总组成于手性化合物形成体系的三元相图的2相区(15)；在三元相图的2相区(10)进行结晶，得到固相中的目标对映体。一些方案中，该转化步骤可以省略。

Description

利用两个连续的结晶步骤对化合物形成的手性体系进行对映体拆分的方法

技术领域

本发明涉及一种外消旋化合物的分离方法，特别涉及一种对化合物形成的手性体系进行对映体拆分的方法。

背景技术

外消旋化合物是两种对映体的等摩尔混合物。两种对映体互为异构体，也就是说，两种物质的相互区别仅在于原子的排列，而非分子式的区别。对映体表现出手性，即它们具有图像与镜像的性质，或者说左手和右手的性质。通常，两种对映体是用L-对映体和D-对映体，或者(S)-和(R)-对映体表示。

超过一半的具有药物活性的物质具有手性。然而，两种对映体中常常仅有一种可用作活性物质，因为两种不同的对映体在人体组织中通常具有不同的生理效应。除此之外，在农业化学和食品工业中，获取纯的对映体也是非常重要的。在过去的几年中，纯的对映体物质(例如在药物试剂，植物保护剂，染料和香料领域)市场已有了显著增长。

外消旋化合物的分离通常是很困难的，因为除了对线偏振光和其他手性物质表现出的性质不同外，两个对映体的化学和物理性质都是相同的。在此，在所有手性体系中只有5％～10％是凝聚体形成体系，由于热力学上的原因，该体系可以通过优先结晶法分离，而不用对目标对映体进行预先富集。然而，大部分(超过90％)手性物质，属于不能分离的化合物形成体系。因而，人们付出大量的努力来寻找对外消旋化合物形成体系有效的分离方法。例如，该技术的发展水平可从几个文献中了解到：DE 10 2005 039 501 A1和WO2007/023129 A2。

然而，这些方法通常需要以手性体系的共晶组成为顺序，对外消旋化合物溶液进行初始的对映体富集，从而能够在进一步的方法步骤中从一个或多个富集部分中生成目标对映体和/或外消旋化合物(如优先结晶法)。所以，需要花费相当的大量的能量和时间来得到这样的富集溶液。

发明内容

本发明的目的是提供一种能够分离得到光学纯的对映体，且解决上述各技术问题的改进方法。

上述目的是通过如权利要求1所述的方法来实现的，该方法用于对包含一对对映体且属于化合物形成体系的手性体系进行对映体拆分，其中该手性体系具有一个共晶组成，该共晶组成已超过通过权利要求的方法得到的产品所需的纯度。该方法包含下列步骤：将共晶组成放置在手性化合物形成体系的三元相图的3相区，从而建立相应的固/液平衡；然后相分离由该放置步骤形成的液相和固相，得到液相中的目标对映体。

上述目的可进一步通过如权利要求2所述的方法来实现，该方法用于对包含一对对映体且属于化合物形成体系的手性体系进行对映体拆分。该方法包含下列步骤：将被目标对映体光学富集的待处理手性体系放置在手性化合物形成体系的三元相图的3相区从而建立固/液相平衡；然后相分离由放置步骤形成的液相和固相；将剩余液体中的共晶组成向更低的共晶组成转化，将总组成放置在2相区外部；并在三元相图的2相区外部进行结晶，从而得到固相中的目标对映体。

例如通过部分蒸发等手段对溶液浓度的调整产生了位于2相区外部(图2，15)的总组成。为得到固相中的纯的目标对映体，可在该三元相图的2相区进行选择性的结晶。

进一步优选的改进在从属权利要求中进行了描述。

上述方法中所应用的光学富集的手性体系可以是一种光学富集的溶液。在这种情况下，该放置步骤可以通过下述方式中的至少一种进行：部分挥发该光学富集溶液、改变该光学富集溶液的溶剂，以及在该光学富集溶液中加入一种反溶剂。

另外，上述方法所应用的光学富集的手性体系可以是一种光学富集固体混合物。这种情况下，该放置步骤可通过将该光学富集固体混合物部分溶解在溶剂中进行。

较佳的，为了以起始富集的最小化作为开始并得到最高的产率，该放置步骤将该光学富集的手性体系放置于手性化合物形成体系的三元相图的2相区和3相区的内相界之上从而建立固/液相平衡。

通过将富集的液相倒出，或通过过滤移除固相，或者通过任何其他分离固/液相的技术均可进行相分离。

该转化步骤可以通过温度改变来进行，直到总组成位于相应的三元相图的2相区。较佳的，进一步的蒸发步骤是需要的。

该转化步骤也可以通过溶剂的(部分)交换进行，直到总组成位于相应的三元相图的2相区。较佳的，进一步的蒸发步骤是需要的。

该转化步骤也可以通过温度改变和溶剂的(部分)交换相结合来进行，直到溶液组成位于2相区。较佳的，进一步的蒸发步骤是需要的。

较佳的，该转化步骤将剩余液体转移至在手性化合物形成体系的三元相图的2相区和3相区之间的外相界上得到最高的产率。

较佳的，该结晶是在2相区外进行，以在结晶相中得到纯的目标对映体。

可以将移除的固相干燥至无水。

上述对化合物形成的手性体系进行对映体拆分的方法具有下列优势：

a)起始的对映体富集可以非常少，如1％的过量即足够的。

b)稳定，热力学主导的工艺，即方法(平衡条件的应用)。

c)对称的路径，两个对映体都可以作为目标物。

d)该方法能够以连续的方式操作。

附图说明

图1为一化合物形成体系的三元相图，光学富集溶液被放置于3相区，并且根据本发明的第一个实施方式，该方法步骤1中的平衡可示意性地见于该图中。

图2为相同的化合物形成体系的三元相图，其中，在根据本发明的第一个实施方式，该方法步骤2中，溶剂的部分蒸发，以及目标对映体在固相中的富集可示意性地见于该图中。

图3为一化合物形成体系的三元相图，其中，本发明的第二个实施方式的方法可见于图中。

具体实施方式

在下文中，本发明可进一步通过参考附图来具体说明：

接下来将介绍一个分离方案，其目的是从一个光学富集的溶液(例如来源于外消旋化合物的部分色谱分离，选择性的薄膜或部分不对称合成)中产生纯的对映体。由一对对映体和一种溶剂组成的相关三元相图的知识对于下述分离方法来说是关键。该方法适于化合物形成体系，该体系代表了所有已知的对映体体系的大部分(超过90％)。对于该方法来说，起始溶液仅需对目标对映体，即L-或D-对映体，或者(S)-或(R)-对映体进行微量光学富集

(第一个实施方式)

从文献中描述的研究和我们自己的实验结果可知，手性体系中的共晶组成(对映体和外消旋化合物的溶度等温线的交点)能够通过温度改变，或溶剂(混合物)的改变进行转化。在图1和2中，在较低的温度T_low和较高的温度T_high之间，可见一个向较低的共晶组成x_E的转化(黑色虚线)。通过这个改变，从而进入步骤2的三元相图中的2相区15(图2中的阴影区)。

步骤1：

部分挥发光学富集溶液或部分溶解光学富集固体混合物(例如，图1中指向圆点30的箭头)，是为了将所得的溶液组成放置于手性化合物形成体系典型相图中的3相区20中(第一子步骤：放置)。由于固/液相平衡的建立(图1中圆点40和41的连接线)，依靠该平衡，该目标对映体聚集在液相中(图1，圆点40，x_E)。如果总组成位于2相区和3相区的内相界的任何地方(图1，连接圆点40，42的直线，例如位于43)，则在液相中会得到最佳的产率。

可选地，改变溶剂或向该光学富集的起始溶液中加入反溶剂能够进入(相应的三元相图)的3相区20。

步骤2：

首先，相分离步骤1之后形成的液相和固相(第二个子步骤：相分离)。因此，将该富集的液相(图1和图2中的圆点40)倒出，或者将相应的固相(图1中的圆点41)通过过滤移除。将剩余的母液通过对溶剂的部分蒸发进行浓缩，直到该组成位于在相应的较高温度T_high上的2相区15(例如在图2中，圆点30的组成)(第三个子步骤：转化)。此时，在三元相图的这个相区，一个经典的结晶工艺在该固相中直接生成了目标对映体(图2的左下角的圆点52，理论值x_final＝100％)(第四子步骤：结晶)。

如果蒸发步骤停止在外相界上(图2中的圆点60)，可得到最高产率。

同时共晶组成从T_low到T_high向更大的x_E的转化也是可能的，另外，到目前为止发现所示的方向(图1，2)的转化更加频繁。假如共晶组成达到更高的温度，向更大的x_E转化，可以在步骤1的T_high时富集溶液，随后倒出液相或通过过滤去除固相。在步骤2中，溶液已经位于2相区15中T_low(图2)。然后，再一次通过经典的结晶方法以同样的方式生成纯的对映体。

并且从我们的实验可以观察到共晶组成由于溶剂的改变而发生的转化。因而，可以通过溶剂的改变(或与温度的改变结合)代替温度的改变进入2相区15。

对图1和2中内容的实验验证描述如下：

(蛋氨酸的对映体分离实验)

以下仅仅是为了更好地理解本发明，而提供的对于第一个实施方式中描述的方法的实验，其不是将上述方法限制在给定的数值或所用的特殊方法步骤中。本领域技术人员根据上述原则，可以知晓下述步骤都能够进行。

作为一个说明实例，为从一个微量富集的水溶液中得到光学纯的L-对映体，将下面的混合物应用于前面描述的两步骤的方法：

●L-/DL-蛋氨酸(Sigma-Aldrich，纯度：DL 99％；L 98％)

●去离子水

对于工艺即方法设计的所需的热力学数据(本申请的数据)

实验过程：

步骤1：

将外消旋化合物(DL-蛋氨酸)晶体和L-对映体晶体(387.44g和59.69g)的物理混合物加入一个2000ml的反应容器中。该组成的选择代表了在前的经由另一个反应或分离步骤进行的部分富集步骤的可能产物。在该起始混合物中，目标对映体仅仅是稍微过量(光学纯度56.7％)。加入1000g水，适当搅拌所得浆体，并保持在274.15K的等温条件下4天，以确保热力学的固相/液相平衡。在对工艺，即方法优化后，该持续时间也可缩短很多。在上述过程之后，通过手性色谱分析，发现液相中L-对映体的光学纯度为93.8％。

步骤2：

接下来，将固相过滤掉，并将液相移到另一个反应容器中，并加热到温度333.15K。

在190mbar下，通过减压蒸馏蒸除一部分溶剂，目的是进入该温度下的溶度等温线勾画出的2相区。之前，在温度为333.15K时，在水中的蛋氨酸的两个对映体的共晶组成通过实验确定光学纯度为86％。在溶剂部分移除，及产生过度饱和的过程中，晶核自然生成，并且L-对映体在反应容器中以100％的光学纯度结晶。在溶剂移除之后，最终的结晶产品质量表现出98.6％的光学纯度。在该实验条件下，由热力学平衡决定的该体系的最大理论产率在2相区和3相区的相界上得到(在这个实例中为～54％)。对于这个实验来说，第二个工艺步骤显然在内相界上停止。伴随着在两个过滤步骤中的产品损失，得到的总产率为33％(19.72g L-蛋氨酸产物/59.69g)，这表明工艺有进一步改进的潜力。通过防止母液在结晶产品上结晶，可以得到100％的纯度。对于这个问题，一个充满前景的技术已经具备商业化的可能，其不属于本申请的内容。过滤掉的母液，其光学纯度为86.0％。这使得该相适合与新的原料联用，从而进一步提升该方法的效率。既然该溶液需要再次稀释才能重复应用于上述步骤1中，来自色谱分离中的一个光学富集更微量的产物可以以一个有利的协同方式用于混合。

总之，本发明通过两个连续的结晶步骤，从微量富集的溶液(56.7％)中得到光学纯的L-对映体。基于基本的相平衡知识，仅需要一个来确定移除溶剂的量的天平，以及一个带着一个自动调温器的热电偶，来追踪富集过程。

(第二个实施方式)

接下来，结合图3，描述本发明的方法的第二个实施方式。

对于某些对映体体系，可以部分省略第一个实施方式中的步骤2。仅需要第二个子步骤：相分离。这种情况是当共晶组成超出产品所需的纯度(x_E＞x_purity)的时候。可以将液相倒出，或者通过过滤去除晶相(第二个子步骤：相分离)。在从液相中蒸除溶剂之后，目标对映体就在结晶产品中。

对于图3描述的情况，以下为实验验证：

(丝氨酸对映体的分离实验)

以下仅仅是为了更好地理解本发明，而提供的对于第二个实施方式中描述的方法的实验，其不是将上述方法限制在给定的数值或所用的特殊方法步骤中。本领域技术人员根据上述原则，可以知晓下述步骤都能够进行。

作为一个说明实例，为从一个微量富集的水溶液中得到光学纯的L-对映体，将下面的混合物应用于前面描述的方法，其中，部分省略了第一个实施方式中的步骤2。

●L-/DL-丝氨酸(Sigma-Aldrich，纯度：DL 99％；L 99％)

●去离子水

对于工艺，即方法设计需要的热力学数据(本申请的数据)

实验过程：

步骤1：

将外消旋化合物晶体以及L-对映体晶体(53.60g和13.19g)的物理混合物加入300ml的容器中。该混合物是被目标对映体富集的(光学纯度59.9％)。加入由81.01g水和121.52g甲醇(60∶40wt/wt)组成的溶剂，适当搅拌所得浆体，并在313.15K的等温条件下保持两天，以确保热力学的固/液相平衡。该总组成的选择代表了前面通过手性色谱进行的部分富集步骤的产物，例如在SMB系统上的手性色谱的产物。在平衡后，通过手性色谱的分析，在液相中产生了光学纯度99.4％的L-对映体。

通过过滤将液相移除，并进行干燥。得到的晶体的光学纯度为99.4％。

总之，从光学纯度为59.9％的混合物中得到了光学纯度为99.4％的L-丝氨酸。原则上，因为在溶液中的共晶组成提供了足够的纯度，因此只有第一个步骤是有必要进行的。从步骤2起，仅相分离步骤是必要的。

(其他)

前述中，在化合物形成手性体系的对映体拆分方法中，对步骤1和2的不同子步骤的实施可以分别进行，也可以与前述的方法步骤进行可能的组合后实施。

例如，可预先进行该光学富集溶液的溶剂改变后，通过光学富集溶液的部分挥发来进行放置步骤。进一步的，还可通过将反溶剂加入到光学富集溶液中，以及对光学富集溶液进行部分蒸发来进行放置步骤。

而且，可以通过任何已知的固/液相分离技术来进行相分离步骤，例如，通过移出富集后的液相，以及通过过滤移除固相。

另外，将手性体系置于2相区的转化步骤可通过将三元体系中的温度改变和溶剂的(部分)改变结合进行，或者仅仅通过其中的一种进行。

上述步骤和子步骤的其他可能的结合方式，对于本领域技术人员来说也是明显的。

附图标记列表

51相区

15手性化合物形成体系的三元相图的2相区外

20手性化合物形成体系的三元相图的3相区

25手性化合物形成体系的三元相图的2相区内

30步骤1中，溶液组成可能的放置位置

40步骤1中，平衡后的液相组成

41步骤1中，平衡后的次佳的固相组成

42步骤1中，平衡后的固相组成(理想状况)

43步骤1中，平衡后，最大产率下的理想总组成

50步骤2中，在部分蒸发和平衡后的可能的总组成

51步骤2中，在部分蒸发和平衡后的可能的液相组成

52步骤2中，在部分蒸发和平衡后的固相组成

60步骤2中，最大产率下，在部分蒸发和平衡后的理想总组成

x_E共晶组成的纯度

x_final所得纯度

x_required所需纯度

T_low较低温度

T_high较高温度

Claims

1.一种用于对包含一对对映体的化合物形成的手性体系进行对映体拆分的方法，所述的手性体系含有一个共晶组成，该共晶组成已超过本权利要求所述的方法得到产品所需的纯度(x_purity)，该方法包含下列步骤：

将该共晶组成放置在手性化合物形成体系的三元相图的3相区(20)，从而建立固/液相平衡，并且

将由该放置步骤得到的液相和固相进行相分离，从而得到位于液相中的目标对映体。

2.一种用于对包含一对对映体的化合物形成的手性体系进行对映体拆分的方法，该方法包含下列步骤：

将待处理的、被目标对映体光学富集的手性体系放置在手性化合物形成体系的三元相图的3相区(20)，从而建立固/液相平衡，

将该放置步骤得到的液相和固相进行相分离，将剩余液体中的共晶组成向更低的共晶组成(x_E)转化，

将总组成放置于另外的2相区(15)，并在三元相图的2相区外(15)结晶，从而得到位于固相中的目标对映体。

3.如权利要求1或2所述的方法，其中该光学富集的手性体系是一种光学富集的溶液。

4.如权利要求3所述的方法，其中该放置步骤是通过对该光学富集溶液的部分蒸发进行。

5.如权利要求3所述的方法，其中该放置步骤是通过改变该光学富集溶液中的溶剂进行。

6.如权利要求3所述的方法，其中该放置步骤是通过向该光学富集溶液中加入反溶剂进行。

7.如权利要求1或2所述的方法，其中该光学富集的手性体系是一个光学富集的固体混合物，并且该放置步骤是通过将该光学富集的固体混合物部分溶解在一种溶剂中进行。

8.如权利要求1～7任一项所述的方法，其中该放置步骤是将该光学富集的手性体系放置在手性化合物形成体系的三元相图的2相区和3相区(25，20)的内相界上从而建立固/液相平衡。

9.如权利要求1～8任一项所述的方法，其中该相分离步骤是通过移除富集的液相进行。

10.如权利要求1～9任一项所述的方法，其中该相分离步骤是通过过滤将该固相移除或者通过任何其它固/液相分离技术进行。

11.如权利要求2～10任一项所述的方法，其中该转化步骤是通过改变温度，直到总组成位于相应的三元相图的2相区来进行。

12.如权利要求2～11任一项所述的方法，其中该转化步骤是通过改变溶剂，直到总组成位于相应的三元相图的2相区来进行。

13.如权利要求11或12所述的方法，其中该转化步骤将剩余液体转化至2相区和3相区(15，20)之间的外相界上。

14.如权利要求2所述的方法，其中结晶是在2相区外进行，以在结晶相(52)中得到纯的目标对映体。

15.如权利要求10所述的方法，其中，将移除的固相(52)干燥。