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CN102137853A - 以表没食子儿茶素没食子酸酯聚合物为有效成分的葡糖基转移酶抑制剂 - Google Patents

以表没食子儿茶素没食子酸酯聚合物为有效成分的葡糖基转移酶抑制剂 Download PDF

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CN102137853A CN2009801339636A CN200980133963A CN102137853A CN 102137853 A CN102137853 A CN 102137853A CN 2009801339636 A CN2009801339636 A CN 2009801339636A CN 200980133963 A CN200980133963 A CN 200980133963A CN 102137853 A CN102137853 A CN 102137853A
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Abstract

本发明提供嗜好性高、安全性也高的葡糖基转移酶抑制剂或抗龋剂。其是具有表没食子儿茶素没食子酸酯的聚合物或其盐的葡糖基转移酶抑制剂或抗龋齿剂。特别是上述制剂包含作为在色满环的6位及/或8位上通过亚甲基结合的化合物的表没食子儿茶素没食子酸酯聚合物。

Description

以表没食子儿茶素没食子酸酯聚合物为有效成分的葡糖基转移酶抑制剂
技术领域
本发明涉及以表没食子儿茶素没食子酸酯聚合物为有效成分的葡糖基转移酶抑制剂及添加了该抑制剂的饮食品。
背景技术
龋齿的原因过去提出种种假设，但现在认为是基于Miller的化学细菌学说的细菌感染性疾病的一种。根据该学说，龋齿的发生机理如下。即口腔链球菌、特别是变形链球菌((Streptococcus mutans)，以下“简称为S·mutans”。)产生的葡糖基转移酶(糖转移酶，GTF)，以口中的蔗糖为底物，生成粘附性且不溶性的多糖(葡聚糖)。变形链球菌(S·mutans)的菌体通过生成的葡聚糖而附着在于牙齿表面形成菌团(菌斑)。在菌斑中以变形链球菌(S·mutans)为主的各种微生物共生·繁殖，通过这些微生物的代谢产生有机酸，在该有机酸的作用下菌斑内部的pH降低，牙齿的牙釉质表面产生脱矿、龋齿发生并发展。而且，牙垢形成除了会造成龋齿以外，还被认为是牙周病，口臭的原因。
如此，因为以变形链球菌(S·mutans)为主的口腔链球菌形成的牙垢为龋齿形成的原因，所以，抑制牙垢形成进而可成为预防龋齿发生的有效手段。
近年来，作为具有抗龋齿作用的物质，植物等中所含有的儿茶素类为人瞩目。专利文献1中报道了通过将类黄酮(儿茶素类的一种)用过氧化物酶处理而制造的具有800～5000分子量的类黄酮聚合物与处理前相比，葡糖基转移酶的抑制作用得到增强。
此外，非专利文献1中报道了类黄酮聚合物2.5μg/mL抑制50％来自远缘链球菌(Streptococcus sobrinus)的葡糖基转移酶活性。
此外，专利文献2中报道了在通过使黄烷酮类/黄烷醇类的还原物或白矢车菊素类与儿茶素类缩合而制造的重量分子量为1000～10000的类黄酮聚合物中，发现有葡糖基转移酶的抑制作用。
但是，这些类黄酮聚合物为类黄酮的三～五聚体的混合物或二～三聚体的混合物，未进行混合物中所含有的各种化合物的分离，因而有关各种化合物单体的葡糖基转移酶抑制活性尚未明确。
有报道指出日常饮用的茶中，发现来自作为非发酵茶的绿茶的儿茶素类混合物具有葡糖基转移酶抑制作用(非专利文献2)。但是，也报道了在使用大鼠的试验中未能获得充分的抗龋齿作用。
此外，还有报道指出在作为半发酵茶的乌龙茶、其纯化品中发现有葡糖基转移酶抑制活性(专利文献3、非专利文献3、非专利文献4及非专利文献5)。而且，还可知通过加热处理绿茶、乌龙茶、红茶，可使葡糖基转移酶抑制活性得到增强(专利文献4)，通过加热处理儿茶素类，可使葡糖基转移酶抑制活性得到增强(专利文献5)。
但是，在任何文献中，均未明确指出在来自茶的混合物中，何种化合物具有活性。
现有技术文献
专利文献
专利文献1日本特开平6-247959号公报
专利文献2日本特开平7-242556号公报
专利文献3日本特开平6-279302号公报
专利文献4日本特开平3-284625号公报
专利文献5日本特开平3-284671号公报
非专利文献
非专利文献1 FEMS Microbiology Letters 143(1996)35-40，Hamada S.et al.
非专利文献2 Caries Res.25(1991)438-443，Otake S.et al.
非专利文献3 Applied and Environmental Microbiology，59，No.4(1993)968-973，Nakahara K.et al.
非专利文献4 The Nippon Dental review No.622(August 1994)179-189，Ooshima T.and Hamada S.
非专利文献5 FEMS Microbiology Letters 228(2003)73-80，，Matsumoto M.et al.
发明内容
如上所述，虽有关于具有葡糖基转移酶抑制活性的植物提取物等的报道，但均是仅报道了在来自植物提取物的混合物中发现有活性，而具体的活性成分(化合物)还不明确，所以期望鉴定出活性成分。此外，将来自嗜好性低的植物的成分用于饮食品时，因可预料会有损饮食品的香味及安全性，所以，期望探索来自嗜好性高的植物的活性成分。
本发明者考虑到作为饮食物利用，着眼于日常饮用的茶中所含有的成分进行锐意研究的结果，在使作为乌龙茶等中所含有的儿茶素类的一种的(-)-表没食子酸儿茶素-3-O-没食子酸酯(以下也可称为EGCG)聚合而得到的EGCG聚合物中，其中特别是EGCG三聚体中发现有强的葡糖基转移酶抑制活性，从而完成了本发明。
即本发明如下。
1.一种葡糖基转移酶抑制剂，其特征在于，以表没食子儿茶素没食子酸酯三聚体或其盐为有效成分。
2.根据上述1所述的葡糖基转移酶抑制剂，其特征在于，所述表没食子儿茶素没食子酸酯三聚体为在色满环的6位及/或8位上通过亚甲基结合的化合物。
3.根据上述2所述的葡糖基转移酶抑制剂，其特征在于，所述表没食子儿茶素没食子酸酯三聚体为选自具有下式(I)所示化合物、具有下式(II)所示化合物及具有下式(III)所示化合物中的化合物：
Figure BPA00001324928400031
Figure BPA00001324928400041
式(I)～(III)中，R为下式(A)所示的没食子酰基：
4.一种葡糖基转移酶抑制剂，其特征在于，以下式(IV)所示的化合物为有效成分：
Figure BPA00001324928400051
5.一种抗龋齿剂，其特征在于，以表没食子儿茶素没食子酸酯三聚体或其盐为有效成分。
6.根据上述5所述的抗龋齿剂，其特征在于，所述表没食子儿茶素没食子酸酯三聚体为在色满环的6位及/或8位上通过亚甲基结合的化合物。
7.根据上述6所述的抗龋齿剂，其特征在于，所述表没食子儿茶素没食子酸酯三聚体为选自具有所述(I)所示化合物、具有所述(II)所示化合物及具有所述(III)所示化合物中的化合物，式(I)～(III)中，R为所述式(A)所示的没食子酰基。
8.一种抗龋齿剂，其特征在于，以上式(IV)所示的化合物为有效成分。
9.一种饮食品，其特征在于，添加了上述1～8中任一项所述的葡糖基转移酶抑制剂或抗龋齿剂。
10.根据上述9所述的饮食品，其特征在于，所述饮食品为茶饮料。
11.一种口腔卫生剂，其特征在于，添加了上述1～8中任一项所述的葡糖基转移酶抑制剂或抗龋齿剂。
本发明者发现，(-)-表没食子酸儿茶素-3-O-没食子酸酯(EGCG)聚合物、特别是特定的EGCG二聚体及三聚体中具有高的葡糖基转移酶抑制作用。如上所述，因葡糖基转移酶(以下也称为GTF)生成在口腔中引起牙垢的葡聚糖，所以，可通过抑制GTF的活性预防龋齿。因此，本发明的GTF抑制剂可作为抗龋齿剂使用。另外，因本发明的GTF抑制剂可抑制引起牙垢的葡聚糖的生成，所以也可期待具有抑制口臭的效果。而且，因本发明的GTF抑制剂来自乌龙茶等日常饮用的饮食品中所含有的EGCG，所以嗜好性高，对人体具有高的安全性。此外，通过使饮食品中含有一定量的该GTF抑制剂，提供不过度损坏饮食品的香味、具有嗜好性高、安全的抗龋齿作用的饮食品。
附图说明
图1表示化合物2的1HNMR光谱。
图2表示化合物2的13CNMR光谱。
图3表示化合物3的1HNMR光谱。
图4表示化合物3的13CNMR光谱。
图5表示化合物1的1HNMR光谱。
图6表示化合物1的13CNMR光谱。
图7表示评价EGCG二聚体及三聚体的各化合物对葡糖基转移酶B的抑制作用的结果。
图8表示评价EGCG二聚体及三聚体的各化合物对葡糖基转移酶C的抑制作用的结果。
图9表示评价EGCG三聚体及四聚体的各化合物对葡糖基转移酶B的抑制作用的结果。
图10表示评价EGCG三聚体及四聚体的各化合物对葡糖基转移酶C的抑制作用的结果。
具体实施方式
<表没食子儿茶素没食子酸酯聚合物>
(-)-表没食子儿茶素-3-O-没食子酸酯(EGCG)为绿茶等茶中所含有的儿茶素类中的主要成分之一，是具有下式所示结构的化合物：
Figure BPA00001324928400061
本发明的GTF抑制剂中所含有的有效成分为上述EGCG的聚合物。本发明中，特别是可优选使用具有在其色满环的6位及/或8位上通过亚甲基结合了2或3个EGCG的结构的EGCG聚合物。作为该种EGCG聚合物的具体例，可例举下式(I)、式(II)及式(III)所示的EGCG三聚体(式(I)～(III)中，R为没食子酰基)及下式(IV)所示的EGCG二聚体等：：
Figure BPA00001324928400071
Figure BPA00001324928400081
式(I)所示化合物根据EGCG的结合方式，可标记为EGCG8:8EGCG6:8EGCG(以下，在本说明书中称为乌龙双黄烷(oolong homo bis flavans)-三聚体-1、OHBF-Tri-1或Tri-1)。同样，式(II)所示化合物可标记为EGCG6:8EGCG6:8EGCG(以下，在本说明书中称为乌龙双黄烷-三聚体-2、OHBF-Tri-2、或Tri-2)。另外，式(III)所示化合物可标记为EGCG8:8EGCG6:6EGCG(以下，在本说明书中称为乌龙双黄烷-三聚体-4、OHBF-Tri-4或Tri-4)。式(IV)所示化合物可标记为EGCG6:8EGCG。有报道指出式(IV)所示化合物为乌龙茶等中所含有的化合物，作为乌龙双黄烷-B(OHBF-B)而已知。且式(II)及(III)所示化合物为新型化合物。
上述的EGCG聚合物可通过使表没食子儿茶素没食子酸酯在溶剂中、酸的存在下与甲醛进行反应而制造。
作为可用于反应的溶剂，例如可例举甲醇、乙醇、正丙醇及异丙醇等的醇类。溶剂的使用量无特别限制，例如，相对于1质量份的表没食子儿茶素没食子酸酯可使用20～200质量份的溶剂。
作为酸，例如可使用盐酸、硫酸及硝酸等的无机酸、以及甲酸及乙酸等的有机酸等。酸的使用量无特别限制，例如相对于1摩尔的表没食子儿茶素没食子酸酯，可使用0.01～2摩尔的酸。
例如相对于1摩尔的EGCG可使用1～100摩尔甲醛。
反应的温度及时间可根据所使用的溶剂量等的不同而改变，例如，反应温度为-10～50℃，反应时间为10分钟～12小时。典型地来说，反应温度为室温(25℃左右)。
通过使EGCG与甲醛反应而得到的生成物通常为如下混合物，其含有通过亚甲基连接色满环的连接方式不同的化合物中的至少两种化合物。例如，可通过使用利用HP-20(三菱化学株式会社制)等的苯乙烯类吸附树脂、ShephadexLH-20等的葡聚糖类树脂的开管柱色谱法及高效液相色谱法(HPLC)等公知纯化方法，从上述混合物中分离式(I)～(IV)所示的各化合物。
且式(I)所示化合物(OHBF-Tri-1)的制备方法在专利文献(WO2005/116005)中记载为“三聚体(4)”的合成及纯化方法。此外，式(IV)所示化合物(OHBF-B)的制备方法根据文献(Chem.Pharm.Bull 37(12)，3255-3563(1989))中所记载。
本发明的葡糖基转移酶抑制剂中使用的EGCG聚合物也可以为盐的形态。作为此种盐，只要是作为医药或食品上可允许的盐无特别限制，例如可例举锂盐、钠盐、钾盐、钙盐及镁盐等周期表1族或2族金属元素的盐。此种金属盐例如可在EGCG的酚性羟基上形成。
例如EGCG三聚体的钠盐可通过使EGCG三聚体与金属钠或氢化钠在非质子性溶剂中反应，使EGCG三聚体中所含有的羟基(-OH)转变为烃氧基钠基(-ONa)来制造。此时，通过调节金属钠或氢化钠的使用量，可使EGCG三聚体中所含有的全部羟基转变为烃氧基钠基，且也可仅使羟基的一部分转变为烃氧基钠基。
这些EGCG聚合物虽也可通过合成获得，但如实施例5所后述发现其也存在于乌龙茶中。因此，本发明的作为GTF抑制剂的有效成分的EGCG聚合物也可通过从以茶树(Camellia sinensis)[A1]叶为原料的茶类中，优选从乌龙茶、红茶等的发酵茶、烘焙茶中提取及纯化来分离。
<以EGCG聚合物为有效成分的GTF抑制剂或抗龋齿剂>
本发明者发现在EGCG聚合物、特别是作为上述式(I)所示化合物的乌龙双黄烷-三聚体-1、作为式(II)所示化合物的乌龙双黄烷-三聚体-2、作为式(III)所示化合物的乌龙双黄烷-三聚体-4及作为式(IV)所示化合物的乌龙双黄烷-B中具有高的葡糖基转移酶抑制作用。
葡糖基转移酶抑制作用的测定也可使用背景技术中所述的现有文献等中记载的任何评价法进行。例如将由变形链球菌(Streptococcus mutans)等制备的葡糖基转移酶添加到含有蔗糖的水溶液中，在与口腔内同等程度的温度(约37℃)下，进行低于24小时、优选16～20小时左右的孵育，通过酶反应由蔗糖生成葡聚糖。因葡聚糖不溶于水，所以，通过测定所得到的反应液的浊度(例如波长550nm中的浊度)，可评价葡聚糖的生成量。葡聚糖的生成量少(即浊度低)时与葡聚糖的生成量多(即浊度高)时相比，可以说葡糖基转移酶的活性更加受到抑制。
本发明的葡糖基转移酶抑制剂通过抑制葡糖基转移酶(GTF)的活性，可抑制在口腔中生成牙垢的葡聚糖的生成，所以可作为抗龋齿剂使用。
本发明的葡糖基转移酶抑制剂或抗龋齿剂因为来自乌龙茶等日常饮用的饮食品中所含有的EGCG，所以嗜好性高、对人体具有较高安全性。
<饮食品>
本发明的葡糖基转移酶抑制剂或抗龋齿剂以预防虫牙等的抗龋齿为目的，可添加到各种饮食品中。作为添加本发明的葡糖基转移酶抑制剂或抗龋齿剂的饮食品的例子，可例举清凉饮料、茶饮料、液状强壮剂、保健饮料、营养补充饮料、运动饮料、碳酸饮料(包括这些饮料的浓缩原液及制备用粉末)等的饮料，口香糖、糖果、果冻、压片糖、保健食品、营养补充食品、营养强化剂等的食品。
在饮食品中的添加量只要在能得到所期效果的范围内，无特别限定，可通过考虑饮食品的味、色、香等适当确定。例如，在制备以抗龋齿为目的的饮料时，可在饮料中以0.01～1000ppm左右的浓度添加EGCG聚合物。且将EGCG聚合物添加到固体食品中时，相对于固体食品的重量，可添加0.01～5000μg/g左右的EGCG聚合物。
<口腔卫生剂>
本发明的葡糖基转移酶抑制剂或抗龋齿剂因可通过抑制葡糖基转移酶(GTF)的活性，而抑制在口腔中生成牙垢的葡聚糖的生成，所以，可用于预防虫牙及预防口臭等的口腔卫生剂。作为本发明中的口腔卫生剂的例子，可例举牙膏、漱口液、含片等。这些口腔卫生剂可使用本领域常用的载体，使用常用的方法制造。作为载体的例子，可使用作为制剂材料常用的各种有机或无机载体物质。且也可根据需要配合防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂等的制剂添加剂。本发明的GTF抑制剂或抗龋齿剂在口腔卫生剂中的添加量可根据口腔卫生剂的形态等适当确定，例如也可使EGCG聚合物在口腔卫生剂中以0.0001～10重量％左右的浓度含有。
实施例
根据以下实施例进一步详细说明本发明，但本发明不受实施例限制。
实施例1
EGCG聚合物的合成及纯化
1.合成和通过开管柱的分离：
将6g的(-)-表没食子酸儿茶素-3-O-没食子酸酯(EGCG)(roche公司。Teavigo(注册商标))溶解于含有0.02N HCl的120ml的乙醇中，加入4％甲醛的乙醇溶液180ml，室温下搅拌4小时。反应结束后，用纯水稀释至10倍，加入到吸附树脂CHP-20P柱(600ml、37-75μm、三菱化学株式会社)中。用1200ml的水洗涤后，用900ml的25％CH3CN、1200ml的30％CH3CN依次洗脱，25％CH3CN洗脱组分分成每个300ml的3个馏分(fr.1～fr.3)，30％CH3CN洗脱组分分成每个300ml的4个馏分(fr.4～fr.7)。
2.制备型HPLC条件：
将用CHP-20P柱纯化获得的分离物进一步用反相制备型HPLC纯化。
<条件>
色谱柱：Develosil ODS-HG-5(5cmφx50cm，野村化学株式会社)
流动相：A：0.05％TFA/H2O、B：90％CH3CN/0.05％TFA/H2O
流速：32ml/min
梯度程序：A80％/B20％等度洗脱(30min)、A80％/B20％～A60％/B40％梯度洗脱(100min)、A60％/B40％等度洗脱(20min)
检测：A280nm
样品：将用CHP-20P柱纯化得到的fr.2～fr.7分别溶解在20％CH3CN中，分数次加入全部量。
在上述制备条件下，收集到相当于保留时间113分钟(化合物1)、120分钟(化合物2)、130分钟(化合物3)、及相当于保留时间85分钟(化合物4)、相当于保留时间106分钟(化合物5)、相当于保留时间104分钟(化合物6)的各峰。
3.化合物的结构分析：
对用制备型HPLC分离的化合物进行MS及NMR测定。其中，将化合物4～6的MS通过四极杆-飞行时间串联质谱(Q-TOF Premier)(Micromass公司制、UK)用阴性、V模式测定的结果，分别出现了m/z927.160、927.163、1397.248的[M-H]-的离子峰。此外，化合物4的NMR光谱数据与文献(Chem.Pharm.Bull 37(12)，3255-3563(1989))中记载的乌龙双黄烷-A的NMR光谱数据一致。化合物5的NMR光谱数据与文献(Chem.Pharm.Bull 37(12)，3255-3563(1989))中记载的乌龙双黄烷-B的NMR光谱数据一致。而且，由化合物6的NMR光谱数据可知化合物6为上述式(I)所示化合物，即乌龙双黄烷-三聚体-1。由上述结果可确认出：化合物4为作为具有EGCG8:8EGCG结合方式的EGCG二聚体的乌龙双黄烷-A(OHBF-A)，化合物5为作为具有EGCG6:8EGCG结合方式的EGCG二聚体的乌龙双黄烷-B(OHBF-B)，化合物6为作为具有EGCG8:8EGCG6:8EGCG结合方式的EGCG三聚体的乌龙双黄烷-三聚体-1(本申请中，也称为OHBF-Tri-1或Tri-1)。且上述记为EGCG间的6:8或8:8的结合表示EGCG的A环的6位或8位的碳为中间夹着亚甲基进行交联的状态。上述各化合物的结构式如下所示。
Figure BPA00001324928400121
Figure BPA00001324928400131
对于化合物1～化合物3，通过以下的MS、NMR进行结构分析。MS使用四极杆-飞行时间串联质谱(Q-TOF Premier)(MiCromass公司制、UK)、离子源配备Z喷雾离子源的ESI，用阴性、V模式测定。锥孔电压(Cone volt.)：45V、毛细管电压(Capillary voltage)：3KV、脱溶剂温度(Desolvation Temp)：180℃、通过lock spray进行质量校正，参照使用亮氨酸脑啡肽(m/z554.2615[M-H]-)。
其结果，化合物2出现m/z1397.2479[M-H]-的分子离子，计算出分子式为C68H54O33(err.：0.7ppm)；化合物3出现m/z1397.2509[M-H]-的分子离子，计算出分子式为C68H54O33(err.：2.9ppm)，推测EGCG3分子为通过2个亚甲基交联的物质。此外，化合物1出现m/z1867.3100[M-H]-的分子离子及2价的933.1151[M-2H]2-，计算出分子式为C91H72O44(err.：-11.7ppm)，推测EGCG4分子为通过3个亚甲基交联的物质。
NMR如下测定，将化合物2溶解在CD3OH中、化合物3溶解在DMSO-d6((CD3)2SO)中进行测定。化合物2以作为CD3OH的质子和13C的残留峰的δ3.30及δ48.97作为内部标准，化合物3以DMSO-d6的1H的2.50ppm和13C的残留峰δ39.43作为内部标准。将测定项目1HNMR、13CNMR、1H{13C}-HSQC、1H{13C}-HMBC、TOCSY及DQF-COSY使用DMX-750光谱仪(spectrometer)(BRUKER BIOSPIN，Germany)进行测定。NMR的结果表明，化合物2为具有EGCG6:8EGCG6:8EGCG的结合方式的上述式(II)所示化合物(即乌龙双黄烷-三聚体-2在本申请中也可称为OHBF-Tri-2或Tri-2)，化合物3为具有EGCG8:8EGCG6:6EGCG的结合方式的上述式(III)所示化合物(即乌龙双黄烷-三聚体-4在本申请中也可称为OHBF-Tri-4或Tri-4)。化合物2及3的1HNMR、13CNMR光谱如1～4所示。
化合物2：
乌龙双黄烷-三聚体-2(CD3OH中)的1HNMR出现了如下信号：δ6.95，6.92，6.90，6.60，6.54，6.44，6.08，6.02，5.57，5.55，5.49，5.18，5.12，4.91，3.86，3.83，3.81，3.76，3.03，3.01，2.94，2.89，2.89，2.82；13CNMR出现了如下信号：δ167.72，167.46，167.37，156.29，155.25，155.08，154.79，154.43，153.64，152.91，151.64，151.20，147.00，146.93，146.38，146.38，146.34，146.29，140.03，139.89，139.89，134.65，134.48，133.85，130.64，129.29，129.10，121.33，121.14，121.14，110.31，110.24，110.24，109.19，108.07，107.42，107.05，107.02，106.79，106.10，101.59，101.00，100.45，97.23，96.71，80.07，79.94，78.45，70.00，69.32，69.28，27.21，27.21，26.81，17.91.17.91。
化合物3：
乌龙双黄烷-三聚体-4(DMSO-d6中)的1HNMR出现了如下信号：δ10.46，9.18，9.16，9.16，9.12，9.06，9.05，8.90，8.88，8.84，8.72，8.69，8.69，8.46，8.34，8.05，8.02，8.00，6.81，6.78，6.78，6.52，6.47，6.35，6.03，5.93，5.48，5.46，5.39，5.04，4.95，4.89，4.05，3.95，3.56，3.56，3.06，3.00，2.98，2.76，2.71，2.67；13CNMR出现了如下信号：δ165.11，165.09，164.99，157.66，154.29，153.82，153.48，153.07，152.68，152.23，152.18，150.88，145.56，145.52，145.50，145.26，145.24，145.23，138.43，138.43，138.39，132.34，132.23，132.19，128.34，128.34，128.23，119.17，119.12，119.04，110.35，110.31，110.29，109.19，108.59，108.56，108.51，106.97，106.63，105.26，105.26，105.13，104.73，101.28，99.44，99.41，98.21，97.34，97.15，96.03，79.48，79.07，78.47，69.95，69.39，69.28，27.18，26.98，26.58，18.16，17.13。
此外，将化合物1溶解于DMSO-d6中，将1H和13C的残留峰δ2.50、δ39.43作为内部标准进行NMR测定。将测定项目1HNMR、13CNMR、1H{13C}-HSQC、1H{13C}-HMBC、TOCSY及DQF-COSY使用DMX-750光谱仪(spectrometer)(BRUKER BIOSPIN，Germany)进行测定。NMR的结果表明，化合物1为作为具有EGCG8:6EGCG8:8EGCG6:8EGCG结合方式的EGCG四聚体的化合物(乌龙双黄烷-四聚体-2，本申请中，也称为OHBF-Tet-2或Tet-2)。化合物1的1HNMR、13CNMR光谱如图5及图6所示。
化合物1：
乌龙双黄烷-四聚体-2的1HNMR(DMSO-d6)出现了如下信号：δ9.91，9.25，9.16，8.09，7.22，6.81，6.76，6.74，6.52，5.94，5.50，5.38，4.77，4.52，3.95，3.95，3.80，3.54，2.80，2.74，2.73，2.67；13CNMR出现了如下信号：δ165.08，165.01，154.06，152.83，152.35，151.45，150.78，150.26，145.52，145.52，145.24，145.18，138.49，138.44，132.21，132.10，128.42，127.63，119.05，118.95，108.58，108.46，108.46，106.95，105.74，104.92，104.06，98.32，97.81，76.59，75.94，66.69，66.35，26.33，25.26，16.72，15.99。
如上所述鉴定的各化合物的结构式如下所示。
Figure BPA00001324928400151
通过以上的合成及纯化方法得到的各化合物的收量为乌龙双黄烷-A(984mg)、乌龙双黄烷-B(374mg)、乌龙双黄烷-三聚体-1(468mg)、乌龙双黄烷-三聚体-2(73mg)、乌龙双黄烷-三聚体-4(12mg)及乌龙双黄烷-四聚体-2(44mg)。
实施例2
重组葡糖基转移酶(rGTF)的制备
将rGTF按照论文M.matsumoto et al，FEMS Microbiology Letters 228(2003)73-80中记载的方法制备。即将携带质粒pSK6的大肠杆菌(Escherichia  coli)XL-2株在含有氨苄青霉素100μg/mL及四环素7.5μg/mL的Luria Bertani液体培养基中37℃振荡培养16小时，上述质粒包含编码变形链球菌 (Streptococcus mutans)的葡糖基转移酶B(GTFB)的基因。将培养基离心分离、收集菌体，将菌体悬浮于冷却后的10mM磷酸缓冲液(pH6.5)中之后，用超声波破碎仪(UD201型、TOMY SEIKO Co，Ltd.，东京)在冰冷下破碎菌体。破碎后，通过用12,000xg离心分离30分钟来除去沉渣。将所得到的上清作为重组葡糖基转移酶B(rGTFB)，用于之后的实验。
同样，使用携带质粒pSK6的大肠杆菌(Escherichia coli)XL-2株，该质粒包含编码变形链球菌(Streptococcus mutans)的葡糖基转移酶C(GTFC)的基因，制备重组葡糖基转移酶C(rGTFC)，用于之后的实验。
rGTFB使用比活性为503mU/mg蛋白的酶，rGTFC混合使用比活性为6.3～22.3mU/mg蛋白的酶。在此，活性1U表示1分钟内使来自蔗糖的葡萄糖1.0mM转变为葡聚糖时的酶活性。蛋白质的定量使用二辛可宁酸法(BCA法)(BCA蛋白浓度测定试剂盒、PIERCE公司)进行。
实施例3
葡糖基转移酶抑制作用的评价(1)
对于通过实施例1得到的各乌龙双黄烷A(OHBF-A)、乌龙双黄烷B(OHBF-B)及乌龙双黄烷-三聚体-1(Tri-1)以及根据论文(Hashimoto，F.Nonaka，G.Nishioka，I.Chem.Pharm.Bull.36(5)，1676-1684(1988))制备的茶双没食子儿茶素A(Theasinensin A)(TSN-A)分别对于葡糖基转移酶(GTF)的抑制作用，通过以下方法进行评价。且在此作为对比使用的茶双没食子儿茶素A(Theasinensin A)(TSN-A)为EGCG的B环的2’位之间相互对称地结合的物质，具有以下结构：
Figure BPA00001324928400171
在含有含1％蔗糖的0.1％葡聚糖T10的0.1M KPB(pH6.0)2mL中，将通过实施例2得到的rGTFB或rGTFC(相当于15mU的量(平均值))和上述各样品(0.1mg/mL、最终浓度)混和，37℃孵育过夜。通过测定所得到的反应液的浊度(550nm)，测定非水溶性葡聚糖的生成量。非水溶性葡聚糖的生成量更加少(即浊度更低)时，表明葡糖基转移酶的活性更加受到抑制。结果如图7及图8所示。且图中的对照(cont)表示不混合上述样品时的浊度。
如图7及8所示，可知OHBF-A虽然抑制了GTFB的活性，但对于GTFC，反而使活性略微增强。且可知TSN-A几乎不影响GTFB的活性，但对于GTFC，反而使活性非常强。另一方面，可知OHBF-B及OHBF-Tri-1抑制GTFB和GTFC两者的活性。特别是可知作为三聚体的OHBF-Tri-1与作为二聚体的其他化合物相比，对GTFB及GTFC两者活性的抑制最强。
实施例4
葡糖基转移酶抑制作用的评价(2)
对于通过实施例1得到的各乌龙双黄烷-三聚体-1(OHBF-Tri-1)、乌龙双黄烷-三聚体-2(OHBF-Tri-2)、乌龙双黄烷-三聚体-4(OHBF-Tri-4)、及乌龙双黄烷-四聚体-2(OHBF-Tet-2)分别对于葡糖基转移酶(GTF)的抑制作用，通过以下方法进行评价。
在含有含1％蔗糖的0.1％葡聚糖T10的0.1M KPB(pH6.0)2mL中，将通过实施例2得到的rGTFB或rGTFC(相当于15mU的量(平均值))与上述各样品(0.05mg/mL，最终浓度)混和，37℃孵育过夜。通过测定所得到的反应液的浊度(550nm)，测定非水溶性葡聚糖的生成量。非水溶性葡聚糖的生成量更加少(即浊度更低)时，表明葡糖基转移酶的活性更加受到抑制。结果如图9及图10所示。且图中的对照(cont)表示不混合上述样品时的浊度。
如图9及10所示，作为EGCG四聚体的Tet-2虽然略微抑制了GTFC的活性，但对于GTFB无显著的抑制效果。另一方面，作为EGCG三聚体的Tri-1、Tri-2、及Tri-4，分别具有GTFB及GTFC的抑制作用，与作为EGCG四聚体的Tet-2相比对于GTFB的抑制活性高。
从以上结果可证实，作为EGCG三聚体的Tri-1、Tri-2及Tri-4以及作为EGCG二聚体的OHBF-B中，可发现有高的GTF抑制作用。特别是作为EGCG三聚体的Tri-1、Tri-2及Tri-4与作为EGCG的二聚体的OHBF-A、OHBF-B及TSN-A以及作为EGCG的四聚体的Tet-2相比，具有高的GTF抑制作用。
实施例5
通过LC-MS/MS的聚合多酚的定量
三聚体及四聚体的LC-MS/MS的测定条件和三得利黑乌龙茶的定量
对于EGCG聚合物的LC-MS/MS测定用4000 Q TRAP(Applied公司制)，使用电喷雾离子源(Turbo IonSpray)，在以下条件下测定。碰撞能量(Collision energy)：46eV(nega.)，离子喷雾电压(Ionspray voltage)：4500V、Temp：450℃。
各化合物的MRM多反应监测(multiple reaction monitoring)中的检测通道，乌龙双黄烷-三聚体类使用698.40/168.90(nega.2价)，标准物质使用乌龙双黄烷-三聚体-1。乌龙双黄烷-四聚体类使用933.16/168.90(nega.2价)，标准物质使用乌龙双黄烷-四聚体-2。在以下的测定条件下进行。
色谱柱：Develosil C30-UG-3(野村化学、3mmφ×150mm)
流速：0.3ml/min、
柱温：40℃
流动相A：0.1％HCOOH/H2O
流动相B：0.1％HCOOH/CH3CN
梯度程序：A91％/B9％(0min)→A40％/B60％(17min)→A15％/B85％(17.1min)，而后，在A15％/B85％时为等度洗脱(17.1～19min)
因这些化合物在黑乌龙茶中仅含微量，所以不可能直接进行定量。因此，将黑乌龙茶(杀菌前)使用CHP-20P柱(三菱化学株式会社)进行分级分离，进行各馏分的定量后，将各馏分中检测出的浓度合计作为茶中的浓度。黑乌龙茶中的浓度：将检测出的三聚体类的5成分用乌龙双黄烷-三聚体-1换算后合计为172ng/ml。四聚体类为将检测出的4成分合计，用乌龙双黄烷-四聚体-2换算为55ng/ml。

Claims (11)

1.一种葡糖基转移酶抑制剂，其特征在于，以表没食子儿茶素没食子酸酯三聚体或其盐为有效成分。
2.根据权利要求1所述的葡糖基转移酶抑制剂，其特征在于，所述表没食子儿茶素没食子酸酯三聚体为在色满环的6位及/或8位上通过亚甲基结合的化合物。
3.根据权利要求2所述的葡糖基转移酶抑制剂，其特征在于，所述表没食子儿茶素没食子酸酯三聚体为选自具有下式(I)所示化合物、具有下式(II)所示的化合物及具有下式(III)所示化合物中的化合物：
Figure FPA00001324928300021
式(I)～(III)中，R为下式(A)所示的没食子酰基：
Figure FPA00001324928300022
4.一种葡糖基转移酶抑制剂，其特征在于，以下式(IV)所示的化合物为有效成分：
Figure FPA00001324928300023
5.一种抗龋齿剂，其特征在于，以表没食子儿茶素没食子酸酯三聚体或其盐为有效成分。
6.根据权利要求5所述的抗龋齿剂，其特征在于，所述表没食子儿茶素没食子酸酯三聚体为在色满环的6位及/或8位上通过亚甲基结合的化合物。
7.根据权利要求6所述的抗龋齿剂，其特征在于，所述表没食子儿茶素没食子酸酯三聚体为选自具有下式(I)所示化合物、具有下式(II)所示化合物及具有下式(III)所示化合物中的化合物：
Figure FPA00001324928300031
式(I)～(III)中，R为下式(A)所示的没食子酰基：
Figure FPA00001324928300032
8.一种抗龋齿剂，其特征在于，以下式(IV)所示的化合物为有效成分：
Figure FPA00001324928300041
9.一种饮食品，其特征在于，添加了权利要求1～8中任一项所述的葡糖基转移酶抑制剂或抗龋齿剂。
10.根据权利要求9所述的饮食品，其特征在于，所述饮食品为茶饮料。
11.一种口腔卫生剂，其特征在于，添加了权利要求1～8中任一项所述的葡糖基转移酶抑制剂或抗龋齿剂。
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