CN102137855A

CN102137855A - 制备某些肉桂酰胺化合物的方法

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Publication number: CN102137855A
Application number: CN2009801335743A
Authority: CN
Inventors: 中村太树; 松田将明; 胡永博; 长谷川大树; 星野伟久; 稻永风人; 矶村峰孝; 佐藤信明; 吉泽一洋; G·A·莫尼斯; G·D·威尔基; F·G·方; 西川佳宏
Original assignee: Sanitary Material R&d Management Co ltd
Current assignee: Sanitary Material R&d Management Co ltd
Priority date: 2008-08-27
Filing date: 2009-08-26
Publication date: 2011-07-27
Also published as: IL211166A0; JP2012501336A; WO2010025197A1; RU2011111534A; MX2011002002A; EP2324009A1; CA2733606A1; BRPI0917144A2; US20110172427A1

Abstract

本发明涉及形成如下所示的生成化合物11和12的混合物的新的合成方法、中间体和前体。本发明还涉及用于提供基本上立体化学纯的化合物12的立体异构体混合物的拆分。本发明的合成包括如下所示的化合物7和化合物10的制备和它们的用于制备化合物11和化合物12的混合物的反应。

Description

制备某些肉桂酰胺化合物的方法

技术领域

本发明涉及用于制备多环肉桂酰胺化合物的新的合成方法、中间体和前体。

背景技术

阿尔茨海默病是以神经元变性和损失以及老年斑形成和神经原纤维变性为特征的疾病。目前，阿尔茨海默病仅通过采用以乙酰胆碱酯酶抑制剂为代表的症状改善剂的对症治疗来进行治疗，还没有开发出抑制该疾病发展的基础治疗法。为了得到用于阿尔茨海默病的基础治疗法，必须开发用于控制发病原因的方法。

据信作为淀粉样蛋白前体蛋白(下文称为APP)的代谢物的Aβ-蛋白高度参与神经元的变性和损失以及痴呆症状的发作(非专利文献1和非专利文献2)。Aβ-蛋白的主要分子种类是由40个氨基酸组成的Aβ40及在C-末端增加了两个氨基酸的Aβ42。已知Aβ40和Aβ42具有高聚集性(非专利文献3)并且是老年斑的主要组分(非专利文献4和非专利文献5)。此外，还已知APP和早老素基因中的突变可增加Aβ40和Aβ42，这在家族性阿尔茨海默病中观察到(非专利文献6、非专利文献7和非专利文献8)。因此，预期减少Aβ40和Aβ42生成的化合物可作为阿尔茨海默病的进程抑制剂或预防剂。

Aβ通过由β-分泌酶和随后由γ-分泌酶切割APP而生成。出于该原因，为了减少Aβ生成，已经作出努力来得到γ-分泌酶和β-分泌酶抑制剂。已知的这些分泌酶抑制剂中有许多例如是肽和肽模拟物，例如L-685,458(非专利文献9)、LY-411,575(非专利文献10、非专利文献11和非专利文献12)和LY-450,139(非专利文献13、非专利文献14和非专利文献15)。非肽类化合物例如是MRK-560(非专利文献16和非专利文献17)和专利文献1中公开的含有多个芳香环的化合物。具有抑制由APP生成Aβ42的强效活性的某些肉桂酰胺化合物以前已在专利文献2中公开。具有抑制由APP生成Aβ42的强效活性的多环肉桂酰胺化合物也已在专利文献3中公开。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：WO 2004/110350

专利文献2：US 2006/0004013

专利文献3：WO 2007/102580

非专利文献

非专利文献1：Klein WL等人；“阿尔茨海默病所侵袭的脑：低聚Aβ配体(ADDL)的存在提示可逆性记忆损失的分子基础”(Alzheimer′sdisease-affected brain：Presence of oligomeric Aβligands(ADDLs)suggests a molecular basis for reversible memory loss)，美国科学院院刊(Proceeding of the National Academy of Science USA)，2003年9月2日；100(18)，第10417-10422页；

非专利文献2：Nitsch RM等人；“对抗β-淀粉样蛋白的抗体减缓阿尔茨海默病中的认知衰退”(Antibodies against β-amyloid slow cognitivedecline in Alzheimer′s disease)，神经元(Neuron)，2003年5月22日；38，第547-554页；

非专利文献3：Jarrett JT等人；“β-淀粉样蛋白的羧基末端对引发淀粉样蛋白形成是关键的：对阿尔茨海默病的发病机制的推断”(The carboxyterminus of the βamyloid protein is critical for the seeding of amyloidformation：Implications for the pathogenesis of Alzheimers′disease)，生物化学(Biochemistry)，1993，32(18)，第4693-4697页；

非专利文献4：Glenner GG等人，“阿尔茨海默病：新的脑血管淀粉样蛋白的纯化和表征的初始报告”(Alzheimer′s disease：initial report of thepurification and characterization of a novel cerebrovascular amyloidprotein)，生物化学和生物物理学研究通讯(Biochemical and BiophysicalResearch Communications)，1984年5月16日，120(3)，第885-890页；

非专利文献5：Masters CL等人，“阿尔茨海默病和唐氏综合征中的淀粉样蛋白斑核心蛋白”(Amyloid plaque core protein in Alzheimer diseaseand Down syndrome)，美国科学院院刊(Proceeding of the NationalAcademy of Science USA)，1985年6月，82(12)，第4245-4249页；

非专利文献6：Gouras GK等人，“人脑中神经细胞内Aβ42聚集”(Intraneuronal Aβ42accumulation in human brain)，美国病理学杂志(American Journal of Pathology)，2000年1月，156(1)，第15-20页；

非专利文献7：Scheuner D等人，“分泌的与阿尔茨海默病的老年斑中类似的β-淀粉样蛋白在体内被早老素1和2以及与家族性阿尔茨海默病有关的APP突变所增加”(Secreted amyloid β-protein similar to that in thesenile plaques of Alzheimer′s disease is increased in vivo by the presenilin 1and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer′s disease)，自然医学(Nature Medicine)，1996年8月，2(8)，第864-870页；

非专利文献8：Forman MS等人，“瑞士型突变淀粉样蛋白前体蛋白对神经元和非神经元细胞中β-淀粉样蛋白聚集和分泌的差别作用”(Differential effects of the swedish mutant amyloid precursor proteinon β-amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronalcells)，生物化学杂志(The Journal of Biological Chemistry)，1997年12月19日，272(51)，第32247-32253页；

非专利文献9：Shearman MS等人，“天冬氨酰蛋白酶中间态模拟物L-685,458是β-淀粉样蛋白前体γ-分泌酶活性的强效抑制剂”(L-685,458，anAspartyl Protease Transition State Mimic，Is a Potent Inhibitor of Amyloidβ-Protein Precursorγ-Secretase Activity)，生物化学(Biochemistry)，2000年8月1日，39(30)，第8698-8704页；

非专利文献10：Shearman MS等人，“指向催化位点的γ-分泌酶复合物抑制剂在Notch S3和β-APP切割之间没有药理学上的区别”(CatalyticSite-Directed γ-Secretase Complex Inhibitors Do Not DiscriminatePharmacologically between Notch S3and β-APP Cleavages)，生物化学(Biochemistry)，2003年6月24日，42(24)，第7580-7586页；

非专利文献11：Lanz TA等人，“采用γ-分泌酶抑制剂N2-[(2S)-2-(3，5-二氟苯基)-2-羟基乙酰基]-N1-[(7S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基]-L-丙氨酸酰胺(LY-411575)在年轻(无斑)Tg2576小鼠的脑、脑脊髓液和血浆中进行的Aβ药效学的研究”(Studies of Aβpharmacodynamics in the brain，cerebrospinal fluid，and plasma in young(plaque-free)Tg2576 mice using the γ-secretase inhibitorN2-[(2S)-2-(3，5-difluorophenyl)-2-hydroxyethanoyl]-N1-[(7S)-5-methyl-6-oxo-6，7-dihydro-5H-dibenzo[b，d]azepin-7-yl]-L-alaninamide(LY-411575))，药理学和实验治疗学杂志(The Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics)，2004年4月，309(1)，第49-55页；

非专利文献12：Wong GT等人，“用γ-分泌酶抑制剂LY-411,575进行的长期治疗抑制β-淀粉样蛋白肽生成和改变淋巴组织生成和肠细胞分化”(Chronic treatment with theγ-secretase inhibitor LY-411，575inhibitsβ-amyloid peptide production and alters lymphopoiesis and intestinal celldifferentiation)，生物化学杂志(The Journal of Biological Chemistry)，2004年3月26日，279(13)，第12876-12882页；

非专利文献13：Gitter BD等人，“通过LY450139-一种新颖的功能性γ分泌酶抑制剂-选择性抑制β-淀粉样蛋白肽的分泌”(Stereoselectiveinhibition of amyloid beta peptide secretion by LY450139，a novelfunctional gamma secretase inhibitor)，衰老的神经病学(Neurology ofAging)2004，25，增刊2，第571页；

非专利文献14：Lanz TA等人，“采用γ-分泌酶抑制剂-LY-450139-在体内和体外浓度依赖性调节β-淀粉样蛋白”(Concentration-dependentmodulation of amyloid-βin vivo and in vitro using the γ-secretase inhibitor，LY-450139)，药理学和实验治疗学杂志(The Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics)，2006年11月，319(2)，第924-933页；

非专利文献15：Siemers ER等人，“γ-分泌酶抑制剂在阿尔茨海默病患者的随机研究中的作用”(Effects of a γ-secretase inhibitor in arandomized study of patients with Alzheimer disease)，神经病学(Neurology)，2006，66，第602-604页；

非专利文献16：Best JD和其他9位作者，“采用新的γ-分泌酶抑制剂N-[顺-4-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-(2，5-二氟苯基)环己基]-1，1，1-三氟甲磺酰胺(MK-560)进行在大鼠脑和脑脊髓液中Aβ(40)变化的体内鉴定”(In vivocharacterization of Aβ(40)changes in brain and cerebrospinal fluid usingthe novel γ-secretase inhibitorN-[cis-4-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-4-(2，5-difluorophenyl)cyclohexyl]-1，1，1-trifluoromethane-sulphonlamide(MK-560)in the rat)，药理学和实验治疗学杂志(The Journal of Pharmacology and Experimantal Therapeutics)，2006年5月，317(2)，第786-790页；

非专利文献17：Best JD等人，“新的γ-分泌酶抑制剂N-[顺-4-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-(2，5-二氟苯基)环己基]-1，1，1-三氟甲磺酰胺(MK-560)在Tg2576小鼠中减少淀粉样蛋白斑沉积而没有notch相关病变的迹象”(Thenovel γ-secretase inhibitorN-[cis-4-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-4-(2，5-difluorophenyl)cyclo-hexyl]-1，1，1-trifluoromethanesulphonlamide(MK-560)reduces amyloid plaquedeposition without evidence notch-related pathology in the Tg2576mouse)，药理学和实验治疗学杂志(The Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics)，2007年2月，320(2)，第552-558页。

发明内容

本发明所要解决的问题

如上所述，预期抑制由APP生成Aβ40和Aβ42的化合物是由Aβ引起的疾病(以阿尔茨海默病为代表)的治疗剂或预防剂。如在WO2009/028588中所报道的，化合物12((-)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-[2-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶)为强效抑制由APP生成Aβ42的非肽类化合物。因此需要开发用于制备能够用作治疗剂的化合物(例如化合物12)和它们的合成前体的合成方法。本发明提供合成用于制备化合物(例如化合物12)和用于由立体异构体混合物制备基本上立体化学纯的化合物12型的化合物的中间体的改进方法。

解决所述问题的手段

因此，本发明涉及下面的[1]至[18]：

[1].制备基本上立体化学纯的化合物12((-)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-[2-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶)的方法，该方法包括下列步骤：

a).如下面所示通过使式I化合物与式IV化合物反应形成化合物11和化合物12的混合物：

其中X为离去基团；R为C₁-C₆支链或直链的烷基基团，或C₂-C₆支链或直链的烯基基团；且碳1处的立体化学为R和S异构体的混合物；

b).通过用手性羧酸化合物处理化合物11和化合物12的混合物形成化合物11和化合物12的非对映体盐的混合物；

c).从化合物11和化合物12形成的非对映体盐的溶液中结晶化合物12形成的非对映体盐；和

d).由得到的化合物12的非对映体盐形成化合物12；

[2].制备化合物11和化合物12的混合物的方法，该方法包括如下所示的使式I化合物或其盐与式IV化合物或其盐反应的步骤：

其中X、R和碳1处的立体化学如上面[1]中所定义；

[3].根据上面[1]或[2]所述的方法，其中反应在甲醇、四氢呋喃或它们的混合物中在咪唑或醋酸钠的存在下、任选在加入三乙胺后进行；

[4].制备基本上立体化学纯的化合物12((-)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-[2-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶)的方法，该方法包括下列步骤：

a).通过用手性羧酸化合物处理化合物11和化合物12的混合物形成化合物11((+)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-[2-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶)和化合物12的非对映体盐的混合物；

b).从化合物11和化合物12形成的非对映体盐的溶液中结晶化合物12形成的非对映体盐；和

c).由得到的化合物12的非对映体盐形成化合物12；

[5].根据上面[1]、[3]和[4]中任意一项所述的方法，其中手性羧酸化合物选自D-二苯甲酰酒石酸(D-DBTA)、D-二新戊酰基酒石酸(D-DPTA)和(+)-N-(1-苯基乙基)邻氨甲酰苯甲酸((+)-PEPA)；

[6].根据上面[1]、[3]、[4]和[5]中任意一项所述的方法，其中溶剂为2-丙醇和乙腈的共溶剂混合物；

[7].根据上面[1]、[3]、[4]和[5]中任意一项所述的方法，其中溶剂为甲醇和乙腈的共溶剂混合物；

[8].根据上面[1]、[3]、[4]、[5]、[6]和[7]中任意一项所述的方法，该方法还包括在形成化合物12之前从溶剂中二次(a second)结晶化合物12的非对映体盐；

[9].根据上面[8]所述的方法，其中用于二次结晶的溶剂为2-丙醇和乙腈的共溶剂；

[10].化合物12的D-DBTA盐；

[11].化合物12的D-DPTA盐；

[12].化合物12的(+)-N-(1-苯基乙基)邻氨甲酰苯甲酸((+)-PEPA)盐；

[13].式I化合物或其盐：

其中X、R和碳1处的立体化学如上面[1]中所定义；

[14].式III化合物或其盐：

其中Z为氢原子或氮保护基团；

[15].根据上面[14]所述的式III化合物或其盐，其中Z为氢原子；

[16].制备式I化合物的方法，该方法包括下列步骤：

a).如下所示通过使2-(三氟甲基)苯基乙腈与X(CH₂)₃X1化合物反应形成式VI化合物：

其中X和X1为离去基团；

b).如下所示通过使式VI化合物与ROH在酸的存在下反应形成式I化合物：

其中X、R和碳1处的立体化学如上面[1]中所定义；

[17].上面[16]所述的方法，其中所述的酸通过使低级烷酰基卤、亚硫酰氯或卤化三甲基硅烷与ROH反应在原位制备；

[18].制备式IV化合物或其盐的方法，该方法包括下列步骤：

a).如下所示通过使N′-保护的丙烯酰肼(acrylohydrazide)5或其盐与化合物II或其盐在钯催化剂、取代的膦PR¹ ₃和碱的存在下反应形成式III化合物或其盐：

其中Y为离去基团；且R¹为C₁-C₆支链或直链的烷基基团，或任选取代的苯基基团；

b).如下所示通过除去式III化合物的保护基团形成式IV化合物或其盐：

[19].上面[18]所述的方法，其中通过使式III化合物与HCl在1-丙醇中反应而形成式IV化合物的二盐酸盐；

[20].式II化合物或其盐：

其中Y如上面[18]中所定义；

和

[21]根据上面[20]所述的化合物，其中Y为溴原子。

发明详述

在整个说明书和权利要求书中，应用下列定义：

本文所用术语“溶剂”包括单一溶剂和一种以上溶剂的共溶剂混合物。

“烷基”是指饱和的直链或支链烃基。实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和正己基。

“烯基”是指包含至少一个碳-碳双键的不饱和直链或支链烃基。实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、叔丁烯基、正戊烯基和正己烯基。

“卤代”是指一个或多个氟、氯、溴或碘基团。

“离去基团”是指卤代、C_1-6烷基磺酸酯(例如甲磺酸酯)或C_6-14芳基磺酸酯(例如对甲苯磺酸酯)。

“其盐”是指氢卤酸盐，例如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐；无机酸盐，例如硫酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、碳酸盐和碳酸氢盐；有机羧酸盐，例如乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐和柠檬酸盐；有机磺酸盐，例如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和樟脑磺酸盐；氨基酸盐，例如天冬氨酸盐和谷氨酸盐；和季铵。

“异构体”是指具有相同数量和相同种类的原子并因此具有相同分子量但在原子的排列或构型方面不同的化合物。

“立体异构体”是指仅在原子的空间排列方面有差别的异构体。

“非对映体”是指彼此不为镜像的立体异构体。

“对映体”是指彼此为不能重叠的镜像的立体异构体。对映体包括基本上包含单一对映体的“对映体纯”的异构体，所述“对映体纯”的异构体包含例如大于或等于90％、92％、95％、98％或99％的单一对映体或等于100％的单一对映体。

作为描述异构体的术语“R”和“S”为不对称取代的碳原子的立体化学构型的描述符。如本领域技术人员所熟知并在国际理论和应用化学联合会(IUPAC)的有机化学命名原则(Rules for the Nomenclature of OrganicChemistry)，章节E，立体化学中所描述的那样，通过应用坎-殷高-普利洛优先法则(Cahn-Ingold-Prelog priority rules)将不对称取代的碳原子指定为“R”或“S”。

如化学领域技术人员所熟知的那样，对映体可以通过它旋转平面偏振光的平面的方向来鉴定。如果它顺时针旋转平面偏振光(如观察者所见光朝向他移动)，该对映体被标记为(+)，并表示为右旋的。它的镜像将以逆时针方向旋转平面偏振光，并被标记为(-)或左旋的。在称为偏光计的标准装置中可以很容易地测定对映体纯化合物使平面偏振光旋转的方向，其被称为旋光性的符号。

“外消旋的”涉及含有等份的个体对映体的混合物。

“非外消旋的”涉及含有不等份的个体对映体的混合物。非外消旋混合物可以富含R-构型或S-构型，包括但不限于大约50/50、大约60/40和大约70/30的R-对映体/S-对映体或S-对映体R-对映体的混合物。

“基本上立体化学纯”和“基本立体化学纯”涉及对映体过量或非对映体过量分别等于或大于80％的对映体或非对映体。在一些实施方案中，“基本上立体化学纯”和“基本立体化学纯”涉及对映体过量或非对映体过量分别等于或大于87％、等于或大于90％、等于或大于95％、等于或大于96％、等于或大于97％、等于或大于98％或者等于或大于99％的对映体或非对映体。

对映体的“对映体过量”(ee)是[(主要对映体的摩尔分数)减去(次要对映体的摩尔分数)]×100。两种非对映体的混合物中非对映体的非对映体过量(de)具有类似的定义。

本发明涉及得到基本上立体化学纯的化合物12的新的合成方法、中间体和前体。本发明的一个实施方案在流程I中进行描述。

流程1

化合物11和12具有不对称取代的碳原子，在流程1中用数字1标注。本文所述的某些中间化合物也具有不对称取代的碳原子，其在流程和通式中用数字1标注。如流程1中所述，本发明的合成由化合物9合成化合物10和由化合物4经由化合物6合成化合物7来开始。化合物10和化合物7然后一起反应形成包含化合物11和12的立体异构体的混合物。基本上立体化学纯的化合物12如下获得：制备所述立体异构体混合物的D-二苯甲酰酒石酸(D-DBTA)盐、D-二新戊酰基酒石酸(D-DPTA)盐或(+)-N-(1-苯基乙基)邻氨甲酰苯甲酸((+)-PEPA)盐，接着结晶得到为(-)-对映体(就偏振光平面的旋转而言为左旋的)的化合物12。化合物4、6、7和10代表本发明单独的实施方案。

在流程1中，化合物4、6-12都可以为其盐的形式。

本发明的一个实施方案为式I化合物或其盐：

其中X为离去基团；R为C₁-C₆支链或直链的烷基，或C₂-C₆支链或直链的烯基；且C1处的立体化学为R、S或R和S异构体的混合物。在一些实施方案中，X为离去基团，其选自卤代、C_1-6烷基磺酸酯或C_6-14芳基磺酸酯。在一些实施方案中，X为离去基团，其选自卤代、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。在一些实施方案中，X为卤代，其选自氯、溴和碘。在一些实施方案中，R为C₂-C₄支链或直链的烷基。在一些实施方案中，R为C₁-C₃支链或直链的烷基。在一些实施方案中，R为C₃-C₅支链或直链的烷基。在一些实施方案中，R为C₄-C₆支链或直链的烷基。在一些实施方案中，R为乙基。流程1中的亚氨酸酯化合物10为式I化合物的一个实施方案(X＝Cl且R＝乙基)。

本发明的另一个实施方案为式II化合物或其盐：

其中Y为离去基团，优选卤代或三氟甲磺酸酯(triflate)。在一些实施方案中，Y为卤代，其选自溴或碘。流程1中的溴代化合物4为式II化合物。

本发明的另一个实施方案为式III化合物或其盐：

其中Z为氢原子或氮-保护基团。所用的氮-保护基团根据起始原料而不同，并且不受特别限制，只要该基团不抑制式III化合物的生成并且其能够被除去而不影响式III化合物其它官能团。氮-保护基团的实例包括苄氧羰基(Cbz)基团、甲氧羰基基团、乙氧羰基基团、叔丁氧羰基基团(tBoc)、9-芴甲氧羰基基团(Fmoc)和三氯乙氧羰基基团(Troc)。

在一个实施方案中，流程1中的取代的吡啶化合物6为其中Z为叔丁氧羰基基团的式III化合物。

本发明的另一个实施方案为式IV化合物或其盐：

流程1中的化合物7为式IV化合物。式IV化合物为式III化合物的一个实施方案(Z＝H)。

本发明的另一个实施方案为制备式V化合物的方法，该方法包括如流程2中所示的使式I化合物与式IV化合物反应的步骤。

流程2

在某个实施方案中，反应在甲醇中在咪唑的存在下进行。

在流程2中，化合物I和IV可以为它们的盐形式。

本发明的另一个实施方案为通过用手性羧酸化合物处理化合物11和化合物12的混合物，然后选择性地结晶一种非对映体盐，将化合物V拆分成它的两个对映体(化合物11和化合物12)的方法。

本发明的另一个实施方案为通过从化合物11和化合物12的D-DBTA盐的溶液中选择性地结晶来制备化合物12(式V的(-)-对映体)。化合物11为式V的右旋(旋光性为正号)对映体，化合物12为式V的左旋(旋光性为负号)对映体。

在某个实施方案中，所用的手性羧酸化合物为D-二苯甲酰酒石酸(D-DBTA)、D-二新戊酰基酒石酸(D-DPTA)或(+)-N-(1-苯基乙基)邻氨甲酰苯甲酸((+)-PEPA)。

本发明的另一个实施方案为化合物12与手性羧酸化合物形成的盐。

在某个实施方案中，如流程3中所示，盐为化合物12的D-二苯甲酰酒石酸(D-DBTA)盐、D-二新戊酰基酒石酸(D-DPTA)盐或(+)-N-(1-苯基乙基)邻氨甲酰苯甲酸((+)-PEPA)盐。

流程3

流程4描述了一种合成途径，其中可以以立体异构体的混合物来制备化合物11和12，然后通过色谱法在手性柱上进行分离。本方法可以用来获得流程4的方法和流程1的方法中常用的化合物11和12的晶种。

流程4

式I的亚氨酸酯的制备

如流程5中所示，式I的亚氨酸酯可以通过使腈化合物VI与低级醇ROH(例如甲醇、乙醇和1-丙醇)在酸(例如气体HCl)的存在下反应来制备。

流程5

本方法可以根据例如在J.Am.Chem.Soc.，1990，第112卷，第6672-6679页中所述的方法进行。可以在用或不用溶剂情况下进行反应。并且对在反应中所用的溶剂没有特别的限制，只要它能一定程度地溶解起始原料并且不抑制反应，其可以是任何有机溶剂，但溶剂的优选的实例包括诸如苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、1，4-二

烷、1，2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等溶剂或它们的混合物，其更优选的实例包括诸如甲苯、甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇或乙酸乙酯等溶剂。

对在反应中所用的酸没有特别的限制，只要它不抑制反应并且不会引起不希望的副反应，但酸的优选的实例包括卤化氢例如HCl或HBr，其更优选的实例为气体HCl。

本方法可以根据例如在Eur.J.Org.Chem.，2005，第452-456页中所述的方法进行。该方法包括通过向腈化合物VI和低级醇的混合物中加入低级烷酰卤在原位生成酸。因为该方法不使用气体卤化氢，所以可以简单容易地放大反应。并且亚氨酸酯I可以容易地从反应混合物中分离出来。可以使用亚硫酰卤(例如亚硫酰氯)或卤化三甲基硅烷(例如三甲基氯硅烷)代替低级烷酰卤。

在反应中所用的低级醇的量可以相应地增加或减少，但其量优选例如为相对于腈化合物VI的3.0倍到24倍摩尔量，更优选例如位相对于腈化合物VI的5.0倍到20倍摩尔量。

在反应中所用的酸的量可以相应地增加或减少，但其量优选例如为相对于腈化合物VI的2.0倍到20倍摩尔量，更优选例如为相对于腈化合物VI的4.0倍到16倍摩尔量。

低级醇与酸的比率可以相应地增加或减少，只要醇的量超过酸的量，并且过量的醇等摩尔于或超过1摩尔腈化合物VI。其优选的比率在大约1.2∶1到大约1.5∶1之间。

反应温度通常根据在反应中所用的起始原料、溶剂和试剂而不同，并可相应地进行改变。反应温度优选为例如-10℃至30℃，更优选例如0℃-10℃。

反应时间通常根据在反应中所用的起始原料、溶剂和试剂以及反应温度和反应进程而不同，并且可相应地增加或减少。酸加入后，反应通常在上述反应温度下优选在例如4-120小时、更优选例如12-72小时内完成。

如下所示，腈化合物VI通过使2-(三氟甲基)苯基乙腈与X(CH₂)₃X1化合物反应来制备：

其中X和X1为离去基团。

流程1中的腈化合物9为式VI化合物的一个实施方案(X＝Cl)。本方法可以根据例如在J.Med.Chem.，1999，第42卷，第4680-4694页中所述的方法进行。

对在反应中所用的溶剂没有特别的限制，只要它能一定程度地溶解起始原料并且不抑制反应，其可以是任何有机溶剂，但溶剂的优选的实例包括诸如甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的溶剂或它们的混合物，其更优选的实例包括诸如四氢呋喃、乙醚或1，2-二甲氧基乙烷等溶剂。

对在反应中所用的碱没有特别的限制，只要它不抑制反应并且不会引起不希望的副反应，但碱的优选的实例包括诸如氢化钠、叔丁醇钾、氨基钠、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂或丁基锂的碱。

对在反应中所用的X(CH₂)₃X1化合物没有特别的限制，只要它不抑制反应并且不会引起不希望的副反应，但优选的实例包括例如1-溴-3-氯丙烷、1-氯-3-碘丙烷、甲磺酸3-氯丙基酯或对甲苯磺酸3-氯丙基酯的化合物。

在反应中所用的碱的量可以相应地增加或减少，但其量优选例如为相对于2-(三氟甲基)苯基乙腈的0.9倍-1.8倍摩尔量，更优选例如为相对于2-(三氟甲基)苯基乙腈的1.0倍-1.5倍摩尔量。

在反应中所用的X(CH₂)₃X1化合物的量可以相应地增加或减少，但其量优选例如为相对于2-(三氟甲基)苯基乙腈的1.0倍-4.0倍摩尔量，更优选例如为相对于2-(三氟甲基)苯基乙腈的1.0倍-2.0倍摩尔量。

碱与X(CH₂)₃X1化合物的比率可以相应地增加或减少，只要X(CH₂)₃X1化合物的量等摩尔于或超过碱的量。其优选的比率为大约1∶1到大约1∶1.5之间。

反应温度通常根据在反应中所用的起始原料、溶剂和试剂而不同，并可相应地进行改变。反应温度优选为例如-90℃至30℃，更优选例如-78℃至10℃。

反应时间通常根据在反应中所用的溶剂和试剂以及反应温度和反应进程而不同，并且可相应地增加或减少。加入碱后的搅拌时间优选为在上述反应温度下的5分钟到4小时。然后加入X(CH₂)₃X1化合物。加入X(CH₂)₃X1化合物后的搅拌时间为在上述反应温度下优选例如10分钟到12小时、更优选例如30分钟到4小时。

或者，如流程5a中所述，式I的亚氨酸酯可以由2-三氟甲基苯基乙酸来制备。

流程5a

如流程5a中所示，取代的苯基乙酸VII通过形成2-三氟甲基苯基乙酸的二价阴离子并与X(CH₂)₃X1化合物反应来制备。

取代的苯基乙酸VII可以通过使酸VII与适当的氯化剂反应将羧酸基团转化成对应的酰氯，接着与氢氧化铵水溶液反应而转化为酰胺VIII。

如流程5a中所示，酰胺VIII可以与二烷基硫酸酯反应得到式I的亚氨酸酯，为烷基硫酸盐。或者，酰胺VIII可以与三烷基氧

盐反应，接着与氢氧化钠反应得到为游离碱的式I亚氨酸酯。

式II的吡啶类的制备

如流程6中所示，式II的吡啶类可以通过使适当取代的3-(2-氧代丙基甲酰胺)吡啶或其盐与氨或铵盐(例如醋酸铵)在冰醋酸中反应来制备。

流程6

可以在用或不用溶剂的情况下来进行反应。并且对在反应中所用的溶剂没有特别的限制，只要它能一定程度地溶解起始原料并且不抑制反应，其可以是任何有机溶剂，但溶剂的优选的实例包括诸如甲苯、二甲苯、醋酸、四氢呋喃、1，4-二

烷、甲酰胺、乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮的溶剂或它们的混合物，更优选的实例包括诸如醋酸或甲酰胺的溶剂。

对在反应中所用的铵盐没有特别的限制，只要它不抑制反应并且不会引起不希望的副反应，但盐的优选的实例包括诸如醋酸铵或甲酸铵的铵盐。

在反应中所用的铵盐的量可以相应地增加或减少，但其量优选例如为相对于所述取代的吡啶的3.0倍-20倍摩尔量，更优选例如为相对于所述取代的吡啶的5.0倍-10倍摩尔量。

在优选的实施方案中，用5.0倍-10倍摩尔量的醋酸铵和10倍-20倍摩尔量的醋酸进行本反应。

在一个实施方案中，取代的吡啶为N-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(2-氧代丙基)甲酰胺。

保护的吡啶基肼甲酸酯(hydrazinecarboxylates)III的制备

化合物6和类似化合物的合成涉及在适当的反应条件下使式II的取代吡啶或其盐与氮-保护的丙烯酰肼甲酸酯或其盐反应得到式III的保护的吡啶基肼甲酸酯。这在流程7中显示。

流程7

在流程7中，所用的氮-保护基团Z根据起始原料而不同，并且不受特别限制，只要该基团不抑制式III化合物的生成并且能够在不影响式III化合物的其它官能团的情况下被除去。

如上所述的氮保护基团的选择、引入和除去对化学领域的技术人员是熟知的。[P.G.M.Wuts和T.H.Greene，格林的有机合成中的保护基团(Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis)，第4版，John Wiley&Sons 2007，第7章。]氮-保护基团的优选的实例包括诸如苄氧羰基(Cbz)基团、甲氧羰基基团、乙氧羰基基团、叔丁氧羰基基团(tBoc)、9-芴甲氧羰基基团(Fmoc)或三氯乙氧羰基基团(Troc)的氮-保护基团。在一个更优选的实施方案中，Z为叔丁氧羰基(tBoc)。

式II中的Y为离去基团，并优选为溴或三氟甲磺酰基(三氟甲磺酸酯)，尤其优选为溴。流程7中的反应可能受到在取代的膦和碱的存在下与钯催化剂的反应的影响。钯催化剂的优选的实例包括诸如醋酸钯(II)(Pd(OAc)₂)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)Pd₂(dba)₃的催化剂。在一个更优选的实施方案中，钯催化剂为醋酸钯(II)。

膦的优选的实例包括诸如三(邻甲苯基)膦或三苯基膦的膦。在一个更优选的实施方案中，膦为三(邻甲苯基)膦。

有机碱和无机碱都可用于所述反应中。碱的优选的实例包括诸如二异丙基乙胺、三乙胺或碳酸钾的碱。在一个更优选的实施方案中，碱为二异丙基乙胺。

对在反应中所用的溶剂无特别的限制，只要它能一定程度地溶解起始原料并且不抑制反应，其可以是有机溶剂或含水溶剂，但溶剂的优选的实例包括诸如甲苯、二甲苯、乙醇、1-丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、1，4-二

烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、1-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈、水的溶剂或上述溶剂的混合物。在一个更优选的实施方案中，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。

钯催化剂与膦的比率可以相应地增加或减少，只要膦的量等摩尔于或超过钯的量。其优选的比率在大约1∶1到大约1∶4之间，更优选的比率为大约1∶2。

反应温度通常根据反应中所用的起始原料、溶剂和试剂而不同，并能够相应地进行变化。反应温度为优选例如50℃-120℃，更优选例如90℃-110℃。

能够通过结晶且无需萃取来分离反应的产物。

式IV的酰肼类的制备

酰肼化合物IV可以由氮-保护的式III化合物或其盐通过使式III化合物或其盐处于适当的脱保护条件下来制备。其在流程8中显示。

流程8

这些脱保护条件取决于具体的保护基团，并且为有机合成领域中的技术人员所熟知的。除去氮-保护基团的代表性方法可以在例如Greene，第4版，第7章中找到。

例如，苄氧羰基(Cbz)基团、甲氧羰基基团和乙氧羰基基团可以在使用碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾)的碱水解下除去。9-芴甲氧羰基基团(Fmoc)可以通过使用一些仲胺处理来除去，以及三氯乙氧羰基基团(Troc)可以通过使用锌来除去。

在优选的实施方案中，叔丁氧基羰基基团(tBoc)可以用作保护基团，并且能够在酸的存在下被除去。对所用的酸无特别的限制，但酸的优选的实例包括诸如盐酸、氢溴酸、硫酸或三氟乙酸的酸。在更优选的实施方案中，脱保护条件包括用氢氯酸在醇溶剂中处理。

对在反应中所用的溶剂无特别的限制，只要它能一定程度地溶解起始原料并且不抑制反应，其可以是有机溶剂或含水溶剂，但溶剂的优选的实例包括诸如甲苯、二甲苯、乙醇、1-丙醇、异丙醇、1-丁醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、1，4-二

烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、水的溶剂和上述溶剂的混合物。在更优选的实施方案中，溶剂为1-丙醇。

酸与起始原料的比率可以相应地增加或减少，只要酸的量超过起始原料的量。其优选的比率在大约5∶1到大约20∶1之间，更优选的比率在大约10∶1到大约15∶1之间。

反应温度通常根据反应中所用的起始原料、溶剂和试剂而不同，并可以相应地进行改变。反应温度优选为例如10℃-60℃，更优选例如40℃-50℃。

在特别优选的实施方案中，所述方法包括向浓盐酸和1-丙醇的混合物中加入起始原料和通过收集形成的晶体来分离产物。

式V化合物的制备

如流程9中所示，化合物11和化合物12可以通过使式I化合物与式IV化合物在适当的反应条件下反应来制备。

流程9

反应可以在碱的存在下进行。对所用的碱无特别的限制，但碱的优选的实例包括有机碱(例如二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、可力丁或咪唑)和无机碱(例如碳酸钾、醋酸铵或醋酸钠)。在优选的实施方案中，碱包括咪唑；醋酸钠；咪唑和三乙胺的混合物；以及醋酸钠和三乙胺的混合物。

对在反应中所用的溶剂无特别的限制，只要它能一定程度地溶解起始原料并且不抑制反应，其可以是有机溶剂或含水溶剂，但溶剂的优选的实例包括诸如甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、1，4-二

烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、水的溶剂和上述溶剂的混合物。在更优选的实施方案中，溶剂为甲醇、四氢呋喃或它们的混合物。

碱与起始原料的比率可以相应地增加或减少，只要酸的量超过起始原料的量。其优选的比率在大约4∶1到大约15∶1之间，更优选的比率在大约6∶1到大约12∶1之间。

式I化合物与式IV化合物的比率可以根据反应条件而不同，并可以相应地增加或减少。其优选的比率在大约1∶1到大约2∶1之间，更优选的比率在大约1∶1到大约1.5∶1之间。

反应温度通常根据反应中所用的起始原料、溶剂和试剂而不同，并可以相应地进行改变。反应温度优选为例如0℃-70℃，更优选例如10℃-40℃。

在一个实施方案中，反应条件包括在甲醇中的咪唑。在一个优选的实施方案中，咪唑或醋酸钠可以作为碱在甲醇、四氢呋喃或它们的混合物中使用。在更优选的实施方案中，可以通过向如上所述的碱和溶剂中任选加入三乙胺来进行反应。

如流程9中所示，如果式I化合物由所示的碳1的R和S立体异构体的混合物组成，将得到化合物11和化合物12的混合物。

反应时间通常根据反应中所用的起始原料、溶剂和试剂以及反应温度和反应进程而不同，并且可以相应地增加或减少。优选的反应时间为例如4-120小时，更优选例如24-72小时。

在流程9中，化合物I和IV可以为它们的盐形式。

从化合物12和化合物11的混合物中纯化化合物12

如流程10中所示，可以如下所述从化合物11和化合物12的混合物中得到基本立体化学纯的化合物12：将混合物溶解在适当的溶剂或溶剂混合物中，通过加入手性羧酸化合物形成非对映体盐，并从溶液中结晶一种非对映体盐。通过从溶剂或溶剂混合物中二次重结晶可以以更高的立体化学纯度得到最初得到的非对映体盐。

流程10

对反应中所用的手性酸没有特别的限制，只要它形成化合物11和12的非对映体盐的混合物，但酸的优选的实例包括诸如2，3-二(苯甲酰基氧基)酒石酸(DBTA)、二新戊酰基酒石酸(DPTA)和N-(1-苯基乙基)邻氨甲酰苯甲酸(PEPA)的酸。在更优选的实施方案中，酸为(2S，3S)-2，3-二(苯甲酰基氧基)酒石酸(D-DBTA)、(2S，3S)-2，3-二[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]琥珀酸(D-DPTA)和(R)-(+)-N-(1-苯基乙基)邻氨甲酰苯甲酸((+)-PEPA)。

对在反应中所用的溶剂没有特别的限制，只要它能一定程度地溶解起始原料和每种非对映体盐，其可以是有机溶剂或含水溶剂，但溶剂的优选的实例包括诸如甲苯、甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、1，4-二烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、水的溶剂和上述溶剂的混合物。在一个优选的实施方案中，溶剂为异丙醇和乙腈的混合物。在另一个优选的实施方案中，溶剂为甲醇和乙腈的混合物。

酸与起始原料的比率可以增加或减少，但优选的比率在大约0.5∶1到大约1.3∶1之间。其优选的比率在大约0.5∶1到大约0.6∶1之间。

反应温度通常根据反应中所用的起始原料、溶剂和试剂而不同，并可以相应地进行改变。反应温度优选为例如0℃-70℃，更优选例如0℃-50℃。

在步骤的程序中，为了提高对映体纯度可以使用二次重结晶。

优选的初次结晶条件为使用2-丙醇和乙腈的共溶剂混合物和使用(2S，3S)-2，3-二(苯甲酰基氧基)酒石酸作为手性羧酸酯。另一个优选的初次结晶条件为使用甲醇和乙腈的共溶剂混合物和使用(2S，3S)-2，3-二(苯甲酰基氧基)酒石酸作为手性羧酸酯。优选的二次重结晶条件为使用2-丙醇和乙腈的1∶1共溶剂混合物。另一个优选的二次重结晶条件为使用2-丙醇和乙腈的2∶1共溶剂混合物。

发明的具体实施方式

以下实施例中使用下述缩写。

D-DBTA：D-二苯甲酰酒石酸

其它名称：(2S，3S)-2，3-二(苯甲酰基氧基)琥珀酸

D-DPTA：D-二新戊酰基酒石酸

其它名称：(2S，3S)-2，3-二[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]琥珀酸

(+)-PEPA：(+)-N-(1-苯基乙基)邻氨甲酰苯甲酸

其它名称：2-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基甲酰基}苯甲酸

AcCl：乙酰氯

DMF：N，N-二甲基甲酰胺

THF：四氢呋喃

EDC：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐

HOBT：1-羟基苯并三唑

IPEA：二异丙基乙胺

IPA：2-丙醇

tert-：叔

除非另有说明，使用由富士硅化学有限公司(Fuji Silysia Chemical Ltd.)生产的BW-300作为载体进行色谱法。

LC-MS：联用质谱法的用于制备性分离目标化合物的高效液相色谱法。使用含有0.1％三氟乙酸的水和含有0.1％三氟乙酸的乙腈的10％至99％线性梯度系统作为洗脱溶剂。

使用本领域技术人员已知的标准方法在偏光计中测量化合物11和化合物12的每种纯化的对映体的旋光性的符号。

采用手性HPLC方法进行非对映体过量(de)测量。

柱子：手性Tech IB(150x4.6mm)

流动相：EtOH/己烷＝40/60

流速：1ml/min，等度(isocratic)15min

温度：25℃

UV＝254nm

实施例1

采用流程2中的方法合成(+)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1- 基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a] 吡啶(化合物11)和(-)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基] 乙烯基}-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(化合物 12)并采用手性色谱法分离对映体混合物。

(1).1-氨基-3-(2-三氟甲基苯基)哌啶-2-酮(1)的合成

将亚硫酰氯(2.72mL)加入到2-三氟甲基苯基乙酸(1.9g)的甲醇(38mL)溶液中，并将该反应溶液在室温下搅拌3小时。减压浓缩该反应溶液。用DMF稀释得到的残留物。在冰冷却条件下加入氢化钠(含有40％的矿物油，410mg)，并将该反应溶液搅拌10分钟。将反应溶液在室温下继续搅拌30分钟，然后再次冰冷却。将1-氯-3-碘丙烷(1.02mL)加入到该反应混合物中，然后将反应溶液在室温下搅拌过夜。将水和乙酸乙酯加入到反应混合物中，并分离有机层。用饱和的氯化钠水溶液洗涤得到的有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。用乙醇(26.6mL)稀释得到的残留物。加入一水合肼(7.6mL)，并将反应溶液在室温下搅拌2小时，然后在60℃下再搅拌3小时。减压浓缩该反应混合物。将饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯加入到残留物中，并分离有机层。用饱和的氯化钠水溶液洗涤得到的有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化得到1.68g标题化合物。化合物的特性值如下：

ESI-MS；m/z 259[M⁺+H]。¹H-NMR(400MHz；CDCl₃)δ(ppm)：1.82-2.10(m，3H)，2.18-2.26(m，1H)，3.58-3.76(m，2H)，4.07(dd，J＝10.0，5.6Hz，1H)，4.60(s，2H)，7.24(d，J＝7.6Hz，1H)，7.35(t，J＝7.6Hz，1H)，7.51(t，J＝7.6Hz，1H)，7.66(d，J＝7.6Hz，1H)。

(2).(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-N-[2-氧代 -3-(2-三氟甲基苯基)哌啶-1-基]丙烯酰胺(3)的合成

将EDC(834mg)、HOBT(588mg)和IPEA(2.03mL)加入到(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酸三氟乙酸盐(2)(1.42g)和1-氨基-3-(2-三氟甲基苯基)哌啶-2-酮(1)(750mg)的DMF(30mL)混悬液中。将反应混合物在室温下搅拌14小时。然后，将饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯加入到反应溶液中，并分离有机层。将得到的有机层经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法(载体：ChromatorexNH；洗脱溶剂：乙酸乙酯-甲醇系统)纯化，得到1.23g标题化合物。化合物的特性值如下所示：

ESI-MS；m/z 500[M⁺+H]。

(3).(+)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和 (-)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

将三氯氧磷(24.2mL)加入到(E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-N-[2-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)哌啶-1-基]丙烯酰胺(3)(1.2g)中。将该反应溶液在100℃下搅拌1小时，然后减压浓缩。随后，用醋酸(24.2mL)稀释残留物。然后加入醋酸铵(1.9g)，并将反应溶液在150℃下搅拌2小时。将反应溶液放置冷却到室温，然后减压浓缩。将饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯加入到得到的残留物中，并分离有机层。将得到的有机层经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到标题化合物的外消旋物(750mg)。通过CHIRALPAK^TM IA(由大赛璐化学工业有限公司(Daicel Chemical Industries，Ltd.)生产)(2cm×25cm，流动相：己烷∶乙醇＝8∶2，流速：10mL/min)分离得到的外消旋物(410mg)，得到保留时间为28分钟且具有正旋光性的一种标题对映体(化合物11；174mg)和保留时间为33分钟且具有负旋光性的另一种标题对映体(化合物12；170mg)。

保留时间为28分钟的标题对映体(化合物11)的特性值如下所示：

¹H-NMR(400MHz；CDCl₃)δ(ppm)：1.90-2.01(m，1H)，2.10-2.35(m，2H)，2.29(d，J＝1.2Hz，3H)，2.42-2.51(m，1H)，4.03(s，3H)，4.28-4.41(m，2H)，4.70(dd，J＝8.4，6.0Hz，1H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，6.95(t，J＝1.2Hz，1H)，7.01(d，J＝7.6Hz，1H)，7.39(t，J＝7.6Hz，1H)，7.44(d，J＝16.0Hz，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(t，J＝7.6Hz，1H)，7.63(d，J＝16.0Hz，1H)，7.72(d，J＝7.6Hz，1H)，7.76(d，J＝1.2Hz，1H)。

保留时间为33分钟的标题对映体(化合物12)的特性值如下所示：

实施例2

5-氯-2-苯基戊腈(9)的合成

在氮气气氛、室温下将2-(三氟甲基)苯基乙腈(12.47g，67.3mmol)溶于THF(87.3mL)中。将该反应溶液冷却到-10℃。然后，将叔丁醇钾(7.93g，70.7mmol)加入到该反应溶液中，并将该反应混合物在-10℃下搅拌10分钟。经14分钟的时间将1-溴-3-氯丙烷(6.99mL，70.7mmol)滴加至反应混合物中，并将该反应混合物在0℃下搅拌2小时。用10％NH₄Cl水溶液(8.6mL)淬灭反应。将混合物搅拌后，分离水层。在减压下浓缩有机层，得到标题化合物(23.24g)。通过HPLC外标法计算收率大于99％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.18-1.88(m，4H)，3.58(m，2H)，4.18(m，1H)，7.47(t，1H，J＝7.6Hz)，7.65(t，1H，J＝7.6Hz)，7.71(m，2H)。

实施例3

5-氯-2-苯基戊亚氨酸乙酯盐酸盐(10)的合成

在氮气气氛、室温下将5-氯-2-苯基戊腈(9)(2.0g，7.64mmol)溶于乙醇(5.36mL，91.72mmol)中。然后，将该溶液冷却至0℃。将乙酰氯(4.34mL，61.14mmol)滴加至该溶液中，并将该反应混合物在室温下搅拌67小时。将该反应混合物冷却至10℃。将标题化合物的微量晶种和叔丁基甲基醚(下文称为“MTBE”)(40mL)加入到该反应混合物中，并搅拌该反应混合物。通过过滤收集固体，用MTBE洗涤，得到标题化合物(2.14g，收率81.6％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.38(t，3H，J＝7.2Hz)，1.78-1.65(m，1H)，1.95-1.83(m，1H)，2.43-2.32(m，1H)，2.65-2.50(m，1H)，3.62-3.55(m，2H)，4.47(t，1H，J＝8Hz)，4.65(q，2H，J＝7.2Hz)，7.47(t，1H，J＝8.0Hz)，7.66(t，1H，J＝8.0Hz)，7.71(d，1H，J＝8.0Hz)，7.85(d，1H，J＝8.0Hz)，12.05(br s，1H)，12.58(br s，1H)。

实施例4

6-溴-2-甲氧基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶(化合物4)的合成

将醋酸铵(267g)和N-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(2-氧代丙基)甲酰胺(199g)在冰醋酸(400ml)中的混悬液在130℃下搅拌1小时10分钟。使该反应溶液恢复至室温。将乙酸乙酯和冰水加入到该反应溶液中，并将该反应溶液冰冷。然后，滴加浓氨水(500ml)，然后分离有机层。用水和盐水依次洗涤得到的有机层，并经无水硫酸镁干燥。然后，将有机层经短硅胶柱色谱法(载体：Wakogel C-200；洗脱溶剂：乙酸乙酯)纯化。浓缩被洗脱的流分。用乙酸乙酯和叔-丁基甲基醚研磨得到的残留物，并减压干燥，得到107.7g标题化合物。

然后，将研磨母液浓缩。将得到的残留物经硅胶柱色谱法(载体：Wakogel C-200；洗脱溶剂：甲苯-乙酸乙酯系统)纯化。浓缩目标流分。用叔-丁基甲基醚研磨得到的残留物，并减压干燥，得到12.9g标题化合物。

化合物的特性值如下：

¹H-NMR(400MHz；CDCl₃)δ(ppm)：2.29(d，J＝0.8Hz，3H)，4.03(s，3H)，6.92(dd，J＝1.2，0.8Hz，1H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.73(d，J＝1.2Hz，1H)。

ESI-MS；m/z 268[M⁺+H]。

实施例5

2-{(2E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙-2-烯酰基} 肼甲酸叔丁酯(化合物6)的合成

在氮气气氛、室温下将DMF(52mL)加入到6-溴-2-甲氧基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶(13.0g，48.5mmol)和2-丙烯酰肼甲酸叔丁酯(9.9g，53.3mmol)中，将该混合物在50℃下搅拌10分钟。将三(邻-甲苯基)膦(885mg，2.90mmol)、醋酸钯(II)(327mg，1.45mmol)和N，N-二异丙基乙胺(12.7mL，72.7mmol)加入到该混合物中，并将该反应混合物在100℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，并经硅藻土过滤。将残留物用DMF(6mL)洗涤两次。经10分钟的时间在室温下将水(104mL)滴加至滤液中。将混合物在室温下搅拌15小时。将混合物过滤后，将残留物用水/DMF＝2∶1(30mL)和MTBE(30mL)洗涤。在室温将得到的固体混悬于MTBE(50mL)中，保持2小时，过滤并减压干燥，得到标题化合物(15.8g，收率87％)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.50(s，9H)，2.28(d，J＝1.2Hz，3H)，4.03(s，3H)，6.83(brs，1H)，6.97-7.02(m，3H)，7.51(d，J＝8.0Hz，1H)，7.59(d，J＝15.2Hz，1H)，7.82(s，1H)，8.01(br s，1H)。

实施例6

(2E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酰肼二盐酸盐(化合物7)的合成

在冰浴冷却下将浓HCl(5.85mL)加入到2-{(2E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙-2-烯酰基}肼甲酸叔丁酯(1.17g，3.13mmol)的甲醇(5.85mL)混悬液中。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。将1-丁醇(5.85mL)和MTBE(5.85mL)加入到该反应混合物中，并在冰浴冷却下将该混合物搅拌20分钟。过滤该混合物，并用1-丁醇-MTBE(2∶8)(5.85mL)洗涤残留物，并减压干燥，得到标题化合物(937mg，收率78.2％)。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ(ppm)：2.36(d，J＝0.8Hz，3H)，3.82(brs，2H)，4.04(s，3H)，7.28(d，J＝15.2Hz，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70(d，J＝15.2Hz，1H)，7.83(d，J＝1.6Hz，1H)，8.15(d，J＝7.6Hz)，9.44(d，J＝1.6Hz，1H)，11.56(s，1H)。

(2E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酰肼二盐酸盐(化合物7)的另一种合成途径

将2-{(2E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙-2-烯酰基}肼甲酸酯(58.62g)在45℃下加入到1-丙醇(415mL)和浓HCl(180mL)的混合物中。将该反应混合物在45℃下搅拌25分钟。在冰浴冷却下加入1-丙醇(300mL)并搅拌。过滤混合物，用1-丙醇(150mL)洗涤残留物，并减压干燥得到标题化合物(47.26g，收率87％)。

¹H NMR谱与上面的相同。

实施例7

2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-[2-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(化合物11/ 化合物12)的合成

在0℃、氮气气氛下将咪唑(4.75g，69.7mmol)和5-氯-2-苯基戊亚氨酸乙酯盐酸盐(2.00g，5.81mmol)加入到(2E)-3-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]丙烯酰肼二盐酸盐的甲醇(10mL)溶液中。将该反应混合物在30℃搅拌40小时。用5N HCl水溶液将反应混合物调节至pH 6.5，并用乙酸乙酯(22mL)萃取。用水(4mL)洗涤有机层，减压浓缩，并在减压下与2-丙醇共沸，得到标题化合物(2.4g，收率86％)。将通过流程2的方法得到的标题化合物的微量晶种加入到标题化合物粗品的2-丙醇(10mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌13.5小时。在冰浴冷却下将该混悬液搅拌2小时。通过过滤收集固体，用2-丙醇洗涤，并减压干燥，得到为对映体混合物的标题化合物(1.55g，收率56％)。

¹H-NMR(400MHz；CDCl₃)δ(ppm)：1.91-2.01(1H，m)，2.10-2.21(1H，m)，2.23-2.28(1H，m)，2.29(3H，d，J＝1.0)，2.43-2.50(1H，m)，4.03(3H，s)，4.294.40(2H，m)，4.71(1H，dd，J＝6.0，8.4Hz)，6.93(1H，d，J＝7.8Hz)，6.95(1H，dd，J＝1.0Hz)，7.02(1H，d，J＝7.8Hz)，7.39(1H，dd，J＝7.6Hz)，7.43(1H，d，J＝15.6Hz)，7.46(1H，d，J＝7.8Hz)，7.49(1H，dd，J＝7.3Hz)，7.64(1H，d，J＝15.6Hz)，7.73(1H，d，J＝7.1Hz)，7.76(1H，d，J＝1.2Hz)。

实施例8

(-)-(8S)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-[2-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶 -(2S，3S)-2，3-二(苯甲酰基氧基)酒石酸(1/1)(化合物12的D-DBTA盐)的合成

在45℃下将2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-[2-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(100mg，0.208mmol)溶于2-丙醇(1.6mL)和乙腈(2.0mL)的混合物中，并加入D-DBTA(89.5mg，0.250mmol)的乙腈(1.6mL)溶液。在33℃下将通过相同的方法(除了溶剂的温度为60℃和没有晶种外)得到的标题化合物的微量晶种加入到溶液中，并将混合物在室温下搅拌18小时。通过过滤收集固体，用乙腈/2-丙醇＝2/1(0.5mL)洗涤，并在50℃下减压干燥，得到标题化合物(62.3mg，收率35.7％，90.7％de)。将标题化合物(50.7mg，90.7％de)混悬于乙腈/2-丙醇＝1/1(0.5mL)中，并将混合物在80℃下搅拌25分钟，然后在室温下搅拌15小时。通过过滤收集固体，并在50℃下减压干燥，得到标题化合物(35.9mg，收率70.8％，98.1％de)

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ(ppm)：1.90-2.00(1H，m)，2.12-2.20(1H，m)，2.15(3H，s)，2.27-2.32(2H，m)，3.98(3H，s)，4.27-4.31(2H，m)，4.48-4.52(1H，dd，J＝5.9，9.5Hz)，5.84(2H，s)，7.24-7.34(4H，m)，7.44-7.51(2H，m)，7.56-7.63(5H，m)，7.69-7.80(4H，m)，7.96-8.00(5H，m)。

实施例9

(-)-(8S)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-[2-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(化合物12) 的合成

将(-)-(8S)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-[2-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-(2S，3S)-2，3-二(苯甲酰基氧基)酒石酸(1/1)(20mg，0.024mmol)加入到乙酸乙酯(0.1mL)和5N HCl水溶液(0.1mL)的混合溶液中，并分离有机层。将乙酸乙酯(0.2mL)和5N氢氧化钠水溶液(0.1mL)加入到水层中，并分离有机层。将有机层用水(0.1mL)洗涤两次，并减压干燥，得到标题化合物(11.5mg，收率99.9％)，为负旋光性。

实施例10

(-)-(8S)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-[2-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶- (2S，3S)-2，3-二[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]琥珀酸(1/1)(化合物12的D-DPTA 盐)的合成

将(-)-(8S)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-[2-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(48.0mg，0.10mmol)和D-DPTA(31.8mg，0.10mmol)在2-丙醇(1.0mL)中搅拌2.5小时。通过过滤收集固体，用2-丙醇和庚烷洗涤，并在50℃下减压干燥，得到标题化合物(74.6mg，收率93.4％)。

1H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ(ppm)：1.15(18H，s)，1.90-2.00(1H，m)，2.12-2.20(2H，m)，2.15(3H，s)，2.27-2.32(1H，m)，3.98(3H，s)，4.25-4.34(2H，m)，4.49-4.53(1H，dd，J＝6.1，9.3Hz)，5.41(2H，s)，7.23-7.33(4H，m)，7.44-7.51(2H，m)，7.61(1H，t，J＝7.3Hz)，7.75-7.79(2H，m)，7.93(1H，d，J＝1.2Hz)。

实施例11

(-)-(8S)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-[2-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶- (2S，3S)-2，3-二[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]琥珀酸(1/1)(化合物12的D-DPTA 盐(得自化合物11和化合物12的混合物))的合成

在50℃下将2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-[2-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(192.0mg，0.40mmol)溶于2-丙醇(0.64mL)和乙腈(0.64mL)的混合物中，并加入D-DPTA(76.4mg，0.24mmol)的乙腈(0.64mL)溶液。将从实施例10中得到的标题化合物的微量晶种加入到溶液中，并将混合物冷却到10℃。通过过滤收集固体，用乙腈/2-丙醇＝3/1的混合物(1.5mL)洗涤，并在50℃下减压干燥得到标题化合物(139.6mg，收率43.7％，86.3％de)。

实施例12

(-)-(8S)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-[2-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(化合物 12(得自化合物12的D-DPTA盐))的合成

将(-)-(8S)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-[2-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-(2S，3S)-2，3-二[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]琥珀酸(1/1)(20mg，0.0250mmol)加入到乙酸乙酯(0.2mL)和5N HCl水溶液(0.1mL)的混合溶液中，并分离有机层。将乙酸异丙酯(0.18mL)、甲醇(0.02mL)和5N氢氧化钠水溶液(0.11mL)加入到水层中，并分离有机层。用水(0.2mL x 2，0.1mL x 1)洗涤有机层3次，并减压干燥，得到标题化合物(11.0mg，收率91.4％)，为负旋光性。

实施例13

(-)-(8S)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-[2-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶- 2-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基甲酰基}苯甲酸(1/1)(化合物12的(+)-PEPA盐) 的合成

在50℃下将(-)-(8S)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-[2-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(48.0mg，0.10mmol)和(+)-PEPA(53.9mg，0.20mmol)溶于2-丙醇(1.5mL)中，并将该混合物冷却到室温。通过过滤收集固体，用2-丙醇洗涤，并在50℃下减压干燥，得到标题化合物(49.5mg，收率66.0％)。

1H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.41(3H，d，J＝4.9Hz)，1.90-2.00(1H，m)，2.12-2.20(2H，m)，2.14(3H，s)，2.25-2.35(1H，m)，3.98(3H，s)，4.27-4.31(2H，m)，4.49-4.53(1H，dd，J＝6.1，9.3Hz)，5.06-5.14(1H，m)，7.19-7.33(6H，m)，7.39-7.63(8H，m)，7.75-7.78(3H，m)，7.87(1H，d，J＝1.5Hz)，8.69(1H，d，J＝8.8Hz)。

实施例14

(-)-(8S)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-[2-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶- 2-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基甲酰基}苯甲酸(1/1)(化合物12的(+)-PEPA盐 (得自化合物11和化合物12的混合物))的合成

在40℃下将2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-[2-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(96.1mg，0.20mmol)和(+)-PEPA(53.9mg，0.20mmol)溶于2-丙醇(1.0mL)中，并将该混合物冷却到室温。通过过滤收集固体，用2-丙醇洗涤，并在50℃下减压干燥，得到标题化合物(47.0mg，收率31.3％，93.2％de)。

实施例15

(-)-(8S)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-[2-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(化合物12 (得自化合物12的(+)-PEPA盐))的合成

将(-)-(8S)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-[2-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基甲酰基}苯甲酸(100mg，0.133mmol)加入到乙酸乙酯(1.0mL)和5N HCl水溶液(0.5mL)的混合液中，并分离有机层。将乙酸异丙酯(0.9mL)、甲醇(0.1mL)和5N氢氧化钠水溶液(0.55mL)加入到水层中，并分离有机层。用水(1.0mL x 2，0.5mL x 1)洗涤有机层3次，并减压干燥，得到标题化合物(50.8mg，收率79.3％)，为负旋光性。

实施例16

5-氯-2-(2-三氟甲基-苯基)-戊酸的合成

在氮气气氛下将20.4g的2-三氟甲基苯基乙酸和200mL无水THF加入到1L的3颈圆底烧瓶中，并将该混合物在干冰/IPA浴中冷却到-60℃。滴加正己基锂(2.3M的己烷溶液；43mL)，保持内部温度低于-50℃。将该混合物在-60℃下搅拌1小时。滴加另外的正己基锂(44mL)，再次保持内部温度低于-50℃。在-60℃下将得到的黄色溶液搅拌1小时，然后滴加13mL 1-溴-3-氯丙烷。3小时后，使该混合物升温至室温并搅拌过夜。将该混合物冷却至0℃，并用300mL 1N NaOH溶液处理，保持内部温度低于15℃。加入后将混合物搅拌10min，然后分离各相。将水相冷却到0℃，并加入6N HCl调节pH到2-3，再次保持内部温度低于15℃。用甲苯(200mL)萃取该溶液。用水(2×80mL)洗涤甲苯层。将有机相干燥(Na₂SO₄)、过滤并通过旋转蒸发浓缩，得到26.9g产物(98％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.65(m，1H)；1.82(m，1H)；1.93(m，1H)；2.32(m，1H)；3.49(m，2H)；4.09(m，1H)；7.41(m，1H)；7.59(m，2H)；7.70(m，1H)。

实施例17

5-氯-2-(2-三氟甲基-苯基)-戊酰胺的合成

将5.07g(18.1mmol)的5-氯-2-(2-三氟甲基-苯基)-戊酸的二氯甲烷(50mL)溶液加入到100mL圆底烧瓶中。加入草酰氯(1.61mL，19.0mmol，1.05当量)。将烧瓶装配含有1N NaOH的洗涤器，并加入DMF(70μL，0.05当量)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。在冰浴中将酰氯溶液冷却到0℃。在快速搅拌下向冰冷的溶液中滴加2.2mL NH₄OH水溶液(28-30wt％氨)。以保持内部温度在15℃的速率进行加入。一旦内部温度恢复至5-7℃，将该混合物升温至室温，并搅拌1小时。加入水(25mL)。将混合物搅拌20分钟，并分离各相。将下层有机相浓缩，得到产物。

¹H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.65(m，1H)；1.80-2.00(m，2H)；2.28(m，1H)；3.52(m，2H)；3.83(m，1H)；5.35-5.58(br，2H)；7.38(m，1H)；7.57(m，1H)；7.65-7.74(m，1H)。

实施例18

5-氯-2-(2-三氟甲基-苯基)-戊亚氨酸乙酯的合成

将三乙基氧

四氟硼酸盐(0.851g，4.48mmol，1.24当量)加入到25mg圆底烧瓶中。将固体溶于二氯甲烷(1.0mL)中。向该溶液中加入7.45g 13.6wt％的5-氯-2-(2-三氟甲基-苯基)-戊酰胺的二氯甲烷溶液(相当于1.014g酰胺，3.62mmol，1.0当量)。在室温下将得到的混合物在氮气气氛下搅拌24小时。用1N NaOH(5mL，5.0mmol，1.38当量)处理该混合物，并将两相混合物搅拌10分钟。分离各层，并用水(5mL)洗涤有机相1次。加入二氯甲烷(5mL)，并将溶液浓缩至干，得到为油状物的产物。

¹H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.28(t，3H)；1.58-1.69(m，1H)；1.75-1.87(m，1H)；1.90-2.01(m，1H)；2.18-2.28(m，1H)；3.48-3.56(m，2H)；3.92-3.98(t，1H)；4.14(q，2H)；7.35-7.43(m，1H)；7.55-7.62(m，2H)；7.69(d，1H)。

实施例19

5-氯-2-(2-三氟甲基-苯基)-戊亚氨酸乙酯甲基硫酸盐的合成

将6.6g 13.6wt％的5-氯-2-(2-三氟甲基-苯基)-戊酰胺的二氯甲烷溶液(相当于0.898g酰胺，3.2mmol，1.0当量)加入到25mL圆底烧瓶中。通过旋转蒸发将混合物浓缩至近干。加入硫酸二甲酯(0.64mL，6.72mmol，2.10当量)。将烧瓶装配回流冷凝器和氮气进口，并浸在油浴中。将混合物加热到70℃，并在该温度下老化16小时。将该混合物冷却至室温(RT)，并加入MTBE(5mL)。将溶液冷却至0℃，并在该温度下老化1小时，在此期间形成白色的固体沉淀物。在0℃过滤混合物，并用冷(0℃)MTBE(2×0.5mL)洗涤湿滤饼并干燥。分离甲基硫酸盐，收率为70％(0.916g)，为白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.62-1.74(m，1H)；1.84-1.96(m，1H)；2.31-2.46(m，2H)；3.52-3.60(m，2H)；3.76(s，3H)；4.25(s，3H)；4.55-4.58(m，1H)；7.46-7.52(t，1H)；7.64-7.75(m，3H)。

虽然参考本发明具体的实施方案描述了本发明，但本领域的技术人员应当理解在不脱离本发明的真实精神和范围的情况下可以进行各种改变以及可以取代等价体。此外，可以进行许多修改以使特定情况、材料、物质组成、方法、方法步骤适合本发明的精神和范围。所有这些修改将在附随的权利要求书的范围内。

将上文引用的所有专利和出版物引入本文作为参考。

工业实用性

本发明提供用于制备化合物(例如化合物12)的新的合成方法，化合物12为强效抑制由APP生成Aβ42的非肽类化合物。而且，本发明提供合成用于制备化合物(例如化合物12)和用于从立体异构体混合物中制备基本上立体化学纯的化合物12型的化合物的中间体的改进方法。

Claims

1.制备基本上立体化学纯的化合物12((-)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-[2-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶)的方法，该方法包括下列步骤：

a).如下所示通过使式I化合物与式IV化合物反应形成化合物11和化合物12的混合物：

其中X为离去基团；R为C1-C6支链或直链的烷基基团，或C2-C6支链或直链的烯基基团；且碳1处的立体化学为R和S异构体的混合物；

b).通过用手性羧酸化合物处理化合物11和化合物12的混合物来形成化合物11和化合物12的非对映体盐的混合物；

d).由得到的化合物12的非对映体盐形成化合物12。

2.制备化合物11和化合物12的混合物的方法，该方法包括如下所示的使式I化合物或其盐与式IV化合物或其盐反应的步骤：

其中X、R和碳1处的立体化学如权利要求1中所定义。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中反应在甲醇或四氢呋喃或它们的混合物中在咪唑或醋酸钠的存在下、任选在加入三乙胺后进行。

4.制备基本上立体化学纯的化合物12((-)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-[2-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶)的方法，该方法包括下列步骤：

a).通过用手性羧酸化合物处理化合物11和化合物12的混合物来形成化合物11((+)-2-{(E)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙烯基}-8-[2-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶)和化合物12的非对映体盐的混合物；

c).由得到的化合物12的非对映体盐形成化合物12。

5.根据权利要求1、3和4中任意一项所述的方法，其中手性羧酸化合物选自D-二苯甲酰酒石酸(D-DBTA)、D-二新戊酰基酒石酸(D-DPTA)和(+)-N-(1-苯基乙基)邻氨甲酰苯甲酸((+)-PEPA)。

6.根据权利要求1、3、4和5中任意一项所述的方法，其中溶剂为2-丙醇和乙腈的共溶剂混合物。

7.根据权利要求1、3、4和5中任意一项所述的方法，其中溶剂为甲醇和乙腈的共溶剂混合物。

8.根据权利要求1、3、4、5、6和7中任意一项所述的方法，该方法还包括在形成化合物12之前从溶剂中二次结晶化合物12的非对映体盐。

9.根据权利要求8所述的方法，其中用于二次结晶的溶剂为2-丙醇和乙腈的共溶剂。

10.化合物12的D-DBTA盐。

11.化合物12的D-DPTA盐。

12.化合物12的(+)-N-(1-苯基乙基)邻氨甲酰苯甲酸((+)-PEPA)盐。

13.式I化合物或其盐：