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CN102137655A - N-(2-乙酰基-4,6-二甲基苯基)-3-{[(3,4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺制剂 - Google Patents

N-(2-乙酰基-4,6-二甲基苯基)-3-{[(3,4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺制剂 Download PDF

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CN102137655A
CN102137655A CN2008800220860A CN200880022086A CN102137655A CN 102137655 A CN102137655 A CN 102137655A CN 2008800220860 A CN2008800220860 A CN 2008800220860A CN 200880022086 A CN200880022086 A CN 200880022086A CN 102137655 A CN102137655 A CN 102137655A
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CN
China
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dimethylphenyl
sulfonyl
amino
dimethyl
isoxazolyl
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Pending
Application number
CN2008800220860A
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English (en)
Inventor
陈金玲
利安·拉朱斯基
阿伦·舍尼曼
安德鲁·特拉梅尔
肯特·阿姆斯伯里
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Encysive Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Encysive Pharmaceuticals Inc
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Publication date
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Abstract

本发明提供了N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺的静脉制剂和口服制剂。还提供制备和使用所述制剂的方法。

Description

N-(2-乙酰基-4,6-二甲基苯基)-3-{[(3,4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺制剂
优先权要求
本申请要求于2007年6月25日提出的Chen等的美国临时申请60/937,215的优先权。上面所提到的申请的公开内容通过引用以其全部引入。
技术领域
本文提供了N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺制剂及使用所述制剂治疗由内皮素介导的病症的方法。在某些实施方式中，本文提供了静脉(IV)制剂(intravenous formulation)。在某些实施方式中，所述制剂是口服片剂。还提供了制备和使用所述制剂的方法。
背景技术
N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-([(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺调控内皮素家族的肽的活性，并且可用于治疗由内皮素介导的病症。含有N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺制剂可能需要贮存较长时间。因此，需要这种化合物的稳定制剂。
发明内容
在一个实施方式中，本文提供了用于静脉施用的N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺制剂及使用所述制剂治疗由内皮素介导的病症的方法。在一个实施方式中，所述静脉制剂含有所述化合物和缓冲剂。
在一个实施方式中，本文提供了N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺的口服片剂制剂及使用其治疗由内皮素介导的病症的方法。所述片剂含有一种或多种选自缓冲剂、粘合剂、稀释剂、润滑剂和包衣剂的赋形剂。
还提供了制备所述制剂的方法。还提供了含有包装材料、N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺制剂和表明所述制剂用于治疗由内皮素介导的病症的标签的制品。
附图说明
图1提供了用于制造55升批量的N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺的注射用灭菌溶液(50mg/ml)的流程图。
图2图解了含有1.0mg N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺的片剂的代表性制造流程图。
图3图解了含有10或50mg N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺的片剂的代表性制造流程图。
具体实施方式
A.定义
除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域技术人员通常理解相同的含义。所有专利、申请、公布申请和其它出版物通过引用以其全部并入本文。在本文中存在多种对术语的定义的情况下，除非另外说明，采用在本部分的那些定义。
如本文所用，“药物”或“药物产品”或“药物质”是指N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰。
如本文所用，“受试者”是动物，如哺乳动物，包括人，如患者。
如本文所用，“由内皮素介导的病症”是由异常内皮素活性引起的病症，或者其中抑制内皮素活性的化合物具有治疗用途的病症。这类疾病包括但不限于高血压、心血管疾病、哮喘、炎性疾病、眼科疾病、月经紊乱、产科病症、胃肠病、肾衰竭、肺动脉高血压、内毒素休克、过敏性休克或出血性休克。
如本文所用以及除非另外说明，术语“治疗(treat，treating或treatment)”设想了在患者正患有指定疾病或病症时所发生的动作(action)，所述动作降低了所述疾病或病症的严重程度或者阻止或延缓所述疾病或病症的进展。治疗也包括本文所述组合物的任何药物应用，例如用于治疗肺动脉高血压。
如本文所用，通过施用特定的药物组合物改善特定病症症状是指可归因于该组合物的施用或与该组合物的施用有关的任何减轻，无论这种减轻是永久性或临时性的、持久的或暂时的。
如本文所用，除非另外说明，术语“预防(prevent，preventing和prevention)”设想了在患者开始患有指定疾病或病症之前发生的动作，所述动作抑制或降低所述疾病或病症的严重程度。
如本文所用及除非另外指出，术语“控制(manage，managing和management)”包括阻止指定疾病或病症在已患有所述疾病或病症的患者中复发和/或延长已患有所述疾病或病症的患者处于症状缓解状态的时间。所述术语包括调控所述疾病或病症的阈值、发展和/或持续时间，或者改变患者应答所述疾病或病症的途径。
如本文所用及除非另外说明，术语化合物的“治疗有效量”和“有效量”意指在足以在疾病的治疗、预防和/或控制中提供治疗益处以延迟与待治疗的疾病或病症相关的一种或多种症状或者使所述一种或多种症状最小化的量。术语“治疗有效量”和“有效量”可包括改进总体治疗、降低或避免疾病或病症的症状或原因、或者增强另一种治疗剂的治疗效力的量。
如本文所用及除非另外说明，术语化合物的“预防有效量”意指足以预防疾病或病症或者与所述疾病或病症相关的一种或多种症状、或者预防其复发的量。术语“预防有效量”可包括改善总体预防或增强另一种预防剂的预防效力的量。
术语“同时施用(co-administration)”和“与......联合”包括没有特定时间限制地同时、并行或连续施用两种治疗剂。在一个实施方式中，两种药剂同时存在于细胞中或患者体内，或者同时发挥它们的生物或治疗作用。在一个实施方式中，两种治疗剂处于同一组合物或单位剂型中。在另一实施方式中，两种治疗剂处于独立的组合物或单位剂型中。在一些实施方式中，第一药剂可在施用第二治疗剂之前(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周前)、与第二治疗剂的施用相伴、或者在施用第二治疗剂之后(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、12周之后)而被施用。
B.N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺
N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺的结构式如下：
Figure G2008800220860D00041
N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺是一种内皮素受体拮抗剂，其在若干物种中具有口服生物可用性(oral bioavailability)、长有效期和对ETA受体的特异性。
C.示例性制剂
本文提供了用于静脉施用和口服施用的N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺制剂。
静脉制剂
在某些实施方式中，本文提供了含有N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺和缓冲剂的静脉制剂(IV制剂)。
在某些实施方式中，所述静脉制剂含有约0.5mg/mL至约60mg/mL的N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺。在某些实施方式中，所述静脉制剂含有约50mg/mL的N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺。
在某些实施方式中，所述静脉制剂包含磷酸钠或磷酸钾、或者柠檬酸盐缓冲剂。在某些实施方式中，本文提供的静脉制剂包含磷酸盐缓冲剂。在某些实施方式中，磷酸盐缓冲剂以约10mM、约15mM、约20mM、约25mM或约30mM的浓度存在。在某些实施方式中，磷酸盐缓冲剂以20mM的浓度存在。
在某些实施方式中，静脉制剂的pH值在7-12或7-10的范围内。在一个实施方式中，所述pH值是7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5或12。在一个实施方式中，所述pH值是7、7.5、8或8.5。在一个实施方式中，所述pH值是8。
在某些实施方式中，磷酸盐缓冲剂以20mM浓度存在，并且所述制剂的pH值为约7。
本文提供的静脉制剂通过本领域技术人员已知的方法制备。在某些实施方式中，使用过量碱当量的NaOH溶解N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺，从而原位形成钠盐。在一个实施方式中，约1-2当量的NaOH用于溶解该化合物。在一个实施方式中，约1.1-1.3当量的NaOH用于溶解该化合物。在一个实施方式中，使用约1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2当量NaOH。在一个实施方式中，使用1.1当量NaOH。
在一个实施方式中，使用热和高混合速率来实现所述化合物在溶剂中的溶解。在一个实施方式中，通过将所述化合物-溶剂的混合物从约35℃加热到至多65℃来实现溶解。在一个实施方式中，将混合物加热至至多约40℃、42℃、44℃、46℃、48℃、50℃、52℃、54℃、56℃、58℃或60℃。在一个实施方式中，混合物被加热到至多约50℃。在一个实施方式中，溶解于室温完成。
在一个实施方式中，通过于约100rpm、200rpm、250rpm、300rpm、350rpm、400rpm或500rpm混合来进行溶解。在一个实施方式中，通过于约250rpm混合来进行溶解。
在某些实施方式中，溶解在如12、11或10的较高pH值进行，随后将pH值降低到最终制剂中的pH值约为8。在某些实施方式中，使用合适的酸如HCl或缓冲剂来降低pH值。在某些实施方式中，化合物在pH值约为12时溶解，然后使用HCl溶液使pH降低至约8。
在另一实施方式中，在制剂的制备过程中，向所述制剂中加入合适的缓冲剂如磷酸盐缓冲剂以使pH值下降至约8。在其它实施方式中，通过1.1当量的NaOH于室温溶解N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺，使得NaOH溶液中的化合物浓度＞50mg/mL，通过用磷酸盐缓冲剂稀释使该浓度达到50mg/mL，在同一步骤中磷酸盐缓冲剂也使pH值下降至约8。在一个实施方式中，将4份N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺/NaOH溶液与1份100mM磷酸盐缓冲剂混合。在一个实施方式中，两种溶液的组合具有20mM的最终缓冲剂浓度。在一个实施方式中，混合后溶液的最终pH值是约8。在一个实施方式中，静脉制剂含有50mg/mL的N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺浓度和20mM的磷酸盐缓冲剂浓度，并且其pH值为约8。
在一个实施方式中，通过将50mg/mL的化合物与1.1当量的NaOH混合来制备N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺/NaOH溶液。一旦N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺被完全溶解，向该溶液中加入磷酸氢二钠七水合物缓冲剂。在接下来的步骤中，向该溶液中添加磷酸二氢钠一水合物缓冲剂。两种缓冲剂盐的比率使得最终pH值是约7-8。在一个实施方式中，本文提供的制剂含有在20或50mM磷酸盐缓冲剂中的50mg/mL N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺，其pH值为7或8。
在某些实施方式中，本文提供的静脉制剂于室温可稳定约1天到至多约5天。在一个实施方式中，溶液可稳定约1、2、3、4或5天。制剂的稳定性可通过测量药物产品的功效和纯度来测定。在一个实施方式中，纯度分析通过HPLC进行。在其它实施方式中，本文提供的静脉制剂于室温可稳定约1月、2月、4月、6月、9月、12月、2年、3年、4年或以上。
片剂制剂
在某些实施方式中，本文提供了含有N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺的口服片剂。该片剂进一步含有粒内组分(intragranular components)、成粒剂、粒外组分(extragranular components)和包衣组分。在一个实施方式中，所述口服片剂含有pH值调节剂如氢氧化钠和缓冲剂如磷酸盐缓冲剂。
在某些实施方式中，粒内组分包括但不限于粘合剂，如羟丙基纤维素；稀释剂，如乳糖一水合物和微晶纤维素；以及崩解剂，如交联聚维酮。
在某些实施方式中，粒外组分包括但不限于崩解剂如交联聚维酮CL和润滑剂如硬脂酸镁。
在某些实施方式中，N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺在口服片剂中的量是所述组合物总重的约0.5％至约60％。在某些实施方式中，N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺的量是所述组合物总重的约1％至约60％、1％至约30％或10％至约25％。在某些实施方式中，N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺的量是所述组合物总重的约1％、5％、7％、10％、15％、20％、25％、30％、40％或50％。在某些实施方式中，N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺的量是所述组合物总重的约1％、10％或50％。
在某些实施方式中，所述口服片剂含有大约0.1mg、0.25mg、0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、9mg、10mg、12mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、60mg、80mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg或300mg的N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺。在某些实施方式中，所述口服片剂含有大约1mg、10mg或50mg的N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺。
在某些实施方式中，所述片剂含有稀释剂组合物，如微晶纤维素和乳糖一水合物。在某些实施方式中，所述口服制剂中乳糖一水合物的量是所述组合物总重的约10％至约80％。在某些实施方式中，乳糖一水合物的量是所述片剂总重的约20％、40％、50％、60％、70％或75％。在某些实施方式中，乳糖一水合物的量是所述片剂总重的约20％、50％、55％、60％、65％、66％、67％、67.5％、68％、68.2％、68.4％、68.6％、68.8％、68.87％、68.9％、68.95％、69％、69.5％、70％或72％。在某些实施方式中，乳糖一水合物的量是所述片剂总重的约68.87％。在某些实施方式中，乳糖一水合物的量是所述片剂总重的约20％或60％。
在某些实施方式中，乳糖一水合物310的量是约40mg至约80mg、约50mg至约75mg、约60mg至约70mg。在某些实施方式中，乳糖一水合物310的量是约50mg、55mg、60mg、65mg、68mg、68.2mg、68.4mg、68.6mg、68.8mg、68.87mg、68.9mg、68.95mg、69mg、70mg、71mg、72mg、74mg或75mg。在某些实施方式中，乳糖一水合物310的量是约68.87mg。在某些实施方式中，乳糖一水合物310的量是约20或60mg。
在某些实施方式中，所述口服片剂中微晶纤维素(Avicel PH 101)的量是所述片剂总重的约5％至约40％。在某些实施方式中，微晶纤维素(Avicel PH 101)的量是所述片剂总重的约10％至约35％、约15％至约30％、约15％至约25％。在某些实施方式中，微晶纤维素(Avicel PH 101)的量是所述片剂总重的约10％、15％、17％、18％、20％、23％、25％、27％、30％或40％。在某些实施方式中，微晶纤维素(Avicel PH 101)的量是所述片剂总重的约20％。
在某些实施方式中，所述口服片剂中微晶纤维素(Avicel PH 101)的量是约5mg至约40mg。在某些实施方式中，微晶纤维素(Avicel PH101)的量是约10mg至约35mg或约15mg至约25mg。在某些实施方式中，微晶纤维素(Avicel PH101)的量是约10mg、15mg、17mg、18mg、19mg、20mg、22mg、24mg、26mg、28mg或30mg。在某些实施方式中，所述口服片剂中微晶纤维素(Avicel PH 101)的量是约20mg。
在某些实施方式中，粘合剂是羟丙基纤维素(Klucel EXF)。在某些实施方式中，所述片剂中羟丙基纤维素(Klucel EXF)的量是所述组合物总重的约1％至约10％。在某些实施方式中，羟丙基纤维素(Klucel EXF)的量是所述片剂总重的约1％至约8％、从约2％至约6％或从约3％至约5％。在某些实施方式中，羟丙基纤维素(Klucel EXF)的量是所述片剂总重的约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％。在某些实施方式中，羟丙基纤维素(Klucel EXF)的量是所述片剂总重的约4％。
在某些实施方式中，在片剂中羟丙基甲基纤维素(Klucel EXF)的量是约1mg至约10mg、约2mg至约8mg或约3mg至约5mg。在某些实施方式中，所述片剂中羟丙基甲基纤维素(Klucel EXF)的量是约1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg或约10mg。在某些实施方式中，所述片剂中羟丙基甲基纤维素(Klucel EXF)的量是约4mg。
在一个实施方式中，本文提供的片剂含有pH值调节剂和缓冲剂作为成粒剂。在一个实施方式中，所述pH值调节剂是氢氧化钠，且所述缓冲剂是磷酸二氢钠。在某些实施方式中，所述片剂含有占所述片剂总重的0.01至约1％的氢氧化钠。在某些实施方式中，所述片剂含有占片剂总重的约0.01％、0.03％、0.05％、0.07％、0.09％、0.1％、0.15％、0.2％、0.5％、0.7％或1％的氢氧化钠。在某些实施方式中，所述片剂含有占所述片剂总重的约0.001至约0.1％的磷酸二氢钠。在某些实施方式中，所述片剂含有占所述片剂总重的约0.001％、0.005％、0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％或0.1％的磷酸二氢钠。在某些实施方式中，所述片剂含有占所述片剂总重的约0.03％的磷酸二氢钠。
在某些实施方式中，所述片剂含有约0.01至约1mg氢氧化钠。在某些实施方式中，所述片剂含有约0.01mg、0.05mg、0.1mg、0.2mg、0.5mg、0.7mg或1mg氢氧化钠。在某些实施方式中，所述片剂含有约0.1mg氢氧化钠。
在某些实施方式中，所述片剂含有占所述片剂总重的约0.001至约0.1mg的磷酸二氢钠。在某些实施方式中，所述片剂含有约0.001mg、0.005mg、0.01mg、0.02mg、0.03mg、0.04mg、0.05mg或0.1mg的磷酸二氢钠。在某些实施方式中，所述片剂含有约0.03mg的磷酸二氢钠。
在某些实施方式中，本文提供的片剂含有交联聚维酮CL和硬脂酸镁作为粒外组分。在某些实施方式中，交联聚维酮CL的存在量为所述片剂总重的约0.5％到至多约5％。在一个实施方式中，交联聚维酮CL的存在量为所述片剂总重的约0.5％、1％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％或5％。在一个实施方式中，交联聚维酮CL的存在量为所述片剂总重的约1％或4％。在某些实施方式中，交联聚维酮CL的存在量为约0.5mg到至多约5mg。在一个实施方式中，基于所述片剂总重计，交联聚维酮CL以约0.5mg、1mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg或5mg的量存在。在一个实施方式中，基于所述片剂总重，交联聚维酮CL以约1mg或4mg存在。
在某些实施方式中，按片剂总重计，硬脂酸镁以约0.1％到至多约5％存在。在一个实施方式中，硬脂酸镁以按片剂总重计约0.1％、0.3％、0.5％、0.7％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、4％或约5％存在。在一个实施方式中，硬脂酸镁以片剂总重的约1％或4％存在。在某些实施方式中，硬脂酸镁以约0.5mg到至多约5mg存在。在一个实施方式中，按片剂总重计，硬脂酸镁以约0.5mg、1mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg或5mg存在。在一个实施方式中，硬脂酸镁以片剂总重的约1mg或4mg存在。
在某些实施方式中，所述片剂用包衣组分来包衣。合适的包衣材料在本领域是已知的。在某些实施方式中，包衣提供味道掩蔽(tastemasking)。在一个实施方式中，包衣提供临床遮蔽(clinical blinding)。在一个实施方式中，所述包衣组分是Opadry Yellow 03F92230，其被称为欧巴代黄(Opadry Yellow)。在一个实施方式中，欧巴代黄的存在量为约1％到至多约5％。在另一实施方式中，欧巴代黄以约1％、2％、3％、4％或5％存在。在另一实施方式中，欧巴代黄以约3％存在。在一个实施方式中，按片剂总重计，欧巴代黄的存在量为约1mg到至多约5mg。在另一实施方式中，欧巴代黄以约1mg、2mg、3mg、4mg或5mg存在。在另一实施方式中，欧巴代黄以约3mg存在。
在某些实施方式中，所述片剂含有：作为粒内组分的羟丙基纤维素(Klucel EXF)、乳糖一水合物310、微晶纤维素、交联聚维酮CL；作为成粒剂的N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺、氢氧化钠、磷酸二氢钠；以及作为粒外剂的交联聚维酮CL和硬脂酸镁。在一个实施方式中，所述片剂进一步含有欧巴代黄包衣。
在某些实施方式中，所述片剂含有：作为粒内组分的约4.0％羟丙基纤维素(Klucel EXF)、约68.87％乳糖一水合物310、约20％微晶纤维素、约1％交联聚维酮CL；作为成粒剂的约1％N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺、约0.1％氢氧化钠、约0.1％磷酸二氢钠；以及作为粒外剂的约4％交联聚维酮CL和约4％硬脂酸镁。在一个实施方式中，所述片剂进一步含有约3％的欧巴代黄包衣。
在某些实施方式中，所述片剂含有：作为粒内组分的约4.0mg羟丙基纤维素(Klucel EXF)、约68.8mg乳糖一水合物310、约20mg微晶纤维素、约1mg交联聚维酮CL；作为成粒剂的约1mg N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺、约0.1mg氢氧化钠、约0.1mg磷酸二氢钠；以及作为粒外剂的约4mg交联聚维酮CL和约4mg硬脂酸镁。在一个实施方式中，所述片剂进一步含有约3mg的欧巴代黄包衣。
在某些实施方式中，所述片剂含有：作为粒内组分的约10％粉碎的N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺、约4.0％羟丙基纤维素(Klucel EXF)、约60％乳糖一水合物310、约20％微晶纤维素、约1％交联聚维酮CL；以及作为粒外剂的约4％交联聚维酮CL和约4％硬脂酸镁。在一个实施方式中，所述片剂进一步含有约3％的欧巴代黄包衣。
在某些实施方式中，所述片剂含有：作为粒内组分的约10mg粉碎的N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺、约4.0mg羟丙基纤维素(Klucel EXF)、约60mg乳糖一水合物310、约20mg微晶纤维素、约1％交联聚维酮CL；以及作为粒外剂的约4mg交联聚维酮CL和约4mg硬脂酸镁。在一个实施方式中，片剂进一步含有约3mg欧巴代黄包衣。
在某些实施方式中，所述片剂含有：作为粒内组分的约50％粉碎的N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺、约4.0％羟丙基纤维素(Klucel EXF)、约20％乳糖一水合物310、约20％微晶纤维素、约1％交联聚维酮CL；以及作为粒外剂的约4％交联聚维酮CL和约4％硬脂酸镁。在一个实施方式中，所述片剂进一步含有约3％欧巴代黄包衣。
在某些实施方式中，所述片剂含有：作为粒内组分的约50mg粉碎的N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺、约4.0mg羟丙基纤维素(Klucel EXF)、约60mg乳糖一水合物310、约20mg微晶纤维素、约1％交联聚维酮CL；以及作为粒外剂的约4mg交联聚维酮CL和约4mg硬脂酸镁。在一个实施方式中，所述片剂进一步含有约3mg欧巴代黄包衣。
含有1mg、10mg和50mg N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺的示例性片剂组合物提供在表I-III中。
表I：N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺1.0mg包衣片剂的组成
组分   mg/片剂   ％w/w
粒内组分
羟丙基纤维素(Klucel EXF)   4.00   4.00
乳糖一水合物310   68.87   68.87
微晶纤维素(Avicel PH101)   20.00   20.00
交联聚维酮CL(Kollidone CL)   1.00   1.00
成粒剂
Figure G2008800220860D00131
表II：N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺10mg包衣片剂的组成
组分   Mg/片剂   ％w/w
粒内组分
粉碎药物质   10.00   10.00
羟丙基纤维素(Klucel EXF)   4.00   4.00
乳糖一水合物310   60.00   60.00
微晶纤维素(Avicel PH101)   20.00   20.00
交联聚维酮CL(Kollidone CL)   1.00   1.00
成粒剂
净化水1
粒外组分
交联聚维酮CL(Kollidone CL)   4.00   4.00
硬脂酸镁(Non-Bovine#5712)   1.00   1.00
Figure G2008800220860D00141
表III：N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺50mg包衣片剂的组成
Figure G2008800220860D00142
D.剂量
在人类治疗中，医师将根据预防性或治愈性治疗并根据年龄、体重、疾病阶段及待治疗受试者的特定因素来决定最适宜的剂量方案。在某些实施方式中，对于成年人来说，剂量率是每天约1至约350mg、每天约1至约300mg、每天约5至约250mg、每天约5至约250mg，或者对于成年人每天约10至50mg。在本文中也设想了每天约50至约300mg的剂量率。在某些实施方式中，剂量是每个成年人每天约5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、60mg、70mg、80mg、100mg、125mg、150mg、175mg或200mg。
可有效预防或治疗病症或所述病症的一种或多种症状的N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺在本文所提供的制剂中的量将随疾病或病症的性质和严重程度以及施用活性成分的途径而变化。频率和剂量也将根据每个患者的特定因素而变化，这取决于所施用的特定治疗(例如，治疗或预防剂)，病症、疾病或状况的严重程度，施用途径，以及受试者的年龄，体重，反应和既往病史。
制剂的示例性剂量包括每千克受试者或样品重量施用毫克量或微克量的活性化合物(例如，约1微克/千克至约3毫克/千克、约10微克/千克至约3毫克/千克、约100微克/千克至约3毫克/千克、或约100微克/千克至约2毫克/千克)。在某些实施方式中，所施用的N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺的量对于需要其的受试者是从约0.01至约3mg/kg。在某些实施方式中，对于有所需要的受试者，所施用的N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺的量约为0.01、0.05、0.1、0.2、0.4、0.8、1.5、2、3mg/kg。在某些实施方式中，N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺的施用通过静脉注射进行。
在一些情况下，使用在本文公开范围之外的活性成分剂量可能是必需的，这对于本领域技术人员而言将是显而易见的。此外，应该注意，临床医师或治疗医生将知晓如何以及何时结合受试者反应而中断、调整或终止治疗。
如本领域技术人员所容易得知的，对于不同的疾病和状况，不同的治疗有效量可能是适用的。类似地，足以预防、控制、治疗或改善这些病症但不足以引起与本文提供的组合物相关的不良作用或者足以减少与本文提供的组合物相关的不良作用的量也包含在上述剂量和剂量频率方案内。此外，当对受试者施用多剂量的本文提供的组合物时，并非全部剂量均需相同。例如，可提高对受试者的施用剂量以改善组合物的预防或治疗效果，或者可减少对受试者的施用剂量以减少特定受试者正经历的一种或多种副作用。
在另一实施方式中，本文提供的制剂的剂量以约1mg至300mg、50mg至250mg或75mg至200mg的单位剂量被施用，以预防、治疗、控制或改善受试者的病症或者其一种或多种症状。在另一实施方式中，本文提供的制剂的剂量以约1mg、10mg或50mg的单位剂量被施用，以预防、治疗、控制或改善受试者的病症或者其一种或多种症状。
在某些实施方式中，可重复施用本文所提供的相同制剂，且这种施用可隔开至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月或6个月。
E.制备方法
N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺可通过本领域已知的方法制备。示例性的制备方法描述于实施例1和2中。(还参见美国专利6,686,382)。
N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺的静脉制剂和片剂制剂可通过本领域已知的方法制备并且如本文所述。用于生产静脉制剂和片剂制剂的示例性方法描述于实施例部分。
F.活性评价
标准的生理学、药理学和生物化学方法是可得的，并且是本领域技术人员已知的(参见例如6,432,994；6,683,103；6,686,382；6,248,767；6,852,745；5,783,705；5,962,490；5,594,021；5,571 821；5,591,761；5,514,691；5,352,800；5,334,598；5,352,659；5,248,807；5,240,910；5,198,548；5,187,195；5,082,838；6,953,780；6,946,481；6,852,745；6,835,741；6,673,824；6,670,367；和6,670,362)。
G.治疗方法
本文提供了通过施用冻干制剂治疗由内皮素介导的病症的方法。在某些实施方式中，所述病症选自高血压、心血管疾病、哮喘、肺动脉高血压、炎性疾病、眼科疾病、月经紊乱、产科状况、创伤、胃肠病、肾衰竭、免疫抑制剂介导的肾血管收缩、促红细胞生成素介导的血管收缩、内毒素休克、过敏性休克和出血性休克。在一个实施方式中，所述病症是肺动脉高血压。
H.联合治疗
本文提供的N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺制剂可单独使用或者与可用于治疗通过这些制剂治疗的疾病的其它合适治疗剂联合使用。例如，所述制剂可与已知调控内皮素受体活性的其它化合物联合使用。
此外，本文提供的制剂可与本领域中已知的内皮素拮抗剂联合使用，并且其包括但不限于指定为BE-18257B的链霉菌(Streptomycesmisakiensis)的发酵产物，其是环状五肽，环(D-Glu-L-Ala-allo-D-lle-L-Leu-D-Trp)；与BE-18257B有关的环状五肽，如环(D-Asp-Pro-D-Val-Leu-D-Trp)(BQ-123)(参见授予Ishikawa等的美国专利5,114,918；也参见授予BANYU PHARMACEUTICAL CO.，LTD的EPA1 0 436 189(1991年10月7日))；并且其它肽和非肽ETA拮抗剂已经在例如下述专利中被鉴定：美国专利6,432,994；6,683,103；6,686,382；6,248,767；6,852,745；5,783,705；5,962,490；5,594,021；5,571821；5,591,761；5,514,691；5,352,800；5,334,598；5,352,659；5,248,807；5,240,910；5,198,548；5,187,195；5,082,838；6,953,780；6,946,481；6,852,745；6,835,741；6,673,824；6,670,367；和6,670,362。这些包括其它环状五肽、酰基三肽、六肽类似物、一些蒽醌衍生物、茚满甲酸(indanecarboxylic acids)、一些N-嘧啶基苯磺酰胺(N-pyriminylbenzenesulfonamides)、一些苯磺酰胺和一些萘磺酰胺(Nakajima等(1991)J.Antibiot.44：1348-1356；Miyata等(1992)J.Antibiot.45：74-8；Ishikawa等(1992)J.Med.Chem.35：2139-2142；授予Ishikawa等美国专利5,114,918；EP A1 0 569 193；EP A1 0 558 258；授予BANYU PHARMACEUTICAL CO.，LTD的EP A1 0 436 189(Oct.7，1991)；加拿大专利申请2,067,288；加拿大专利申请2,071,193；美国专利5,208,243；美国专利5,270,313；美国专利5,612,359、美国专利5,514,696、美国专利5,378,715；Cody等(1993)Med.Chem.Res.3：154-162；Miyata等(1992)J.Antibiot 45：1041-1046；Miyata等(1992)J.Antibiot 45：1029-1040，Fujimoto等(1992)FEBS Lett.305：41-44；Oshashi等(1002)J.Antibiot 45：1684-1685；EP A1 0 496 452；Clozel等(1993)Nature 365：759-761；国际专利申请WO93/08799；Nishikibe等(1993)Life Sci.52：717-724；和Benigni等(1993)Kidney Int.44：440-444)。很多为内皮素肽拮抗剂的磺酰胺也描述于下述中：美国专利5,464,853；5,594,021；5,591,761；5,571,821；5,514,691；5,464,853；国际PCT申请96/31492；和国际PCT申请WO 94/27979。
在下述文献(它们通过引用以其整体并入本文)中描述的另外的内皮素拮抗剂是设想与本文提供的制剂联合使用的那些的例子：美国专利5,420,123；美国专利5,965,732；美国专利6,080,774；美国专利5,780,473；美国专利5,543,521；WO 96/06095；WO 95/08550；WO95/26716；WO 96/11914；WO 95/26360；EP 601386；EP 633259；美国专利5,292,740；EP 510526；EP 526708；WO 93/25580；WO93/23404；WO 96/04905；WO 94/21259；GB 2276383；WO95/03044；EP 617001；WO 95/03295；GB 2275926；WO 95/08989；GB 2266890；EP 496452；WO 94/21590；WO 94/21259；GB2277446；WO 95/13262；WO 96/12706；WO 94/24084；WO94/25013；美国专利5,571,821；WO 95/04534；WO 95/04530；WO94/02474；WO 94/14434；WO 96/07653；WO 93/08799；WO95/05376；WO 95/12611；DE 4341663；WO 95/15963；WO95/15944；EP 658548；EP 555537；WO 95/05374；WO 95/05372；美国专利5,389,620；EP 628569；JP 6256261；WO 94/03483；EP552417；WO 93/21219；EP 436189；WO 96/11927；JP 6122625；JP7330622；WO 96/23773；WO 96/33170；WO 96/15109；WO96/33190；美国专利5,541,186；WO 96/19459；WO 96/19455；EP713875；WO 95/26360；WO 96/20177；JP 7133254；WO 96/08486；WO 96/09818；WO 96/08487；WO 96/04905；EP 733626；WO96/22978；WO 96/08483；JP 8059635；JP 7316188；WO 95/33748；WO 96/30358；美国专利5,559,105；WO 95/35107；JP 7258098；美国专利5,482,960；EP 682016；GB 2295616；WO 95/26957；WO95/33752；EP 743307；和WO 96/31492；如在所引用的文献中描述的下述化合物：BQ-123(Ihara，M.等，″Biological Profiles of Highly PotentNovel Endothelin Antagonists Selective for the ETA Receptor″，LifeSciences，Vol.50(4)，pp.247-255(1992))；PD 156707(Reynolds，E.等，″Pharmacological Characterization of PD 156707，an Orally Active ETAReceptor Antagonist″，The Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics，Vol.273(3)，pp.1410-1417(1995))；L-754，142(Williams，D.L.等，″Pharmacology of L-754，142，a Highly Potent，Orally Active，Nonpeptidyl Endothelin Antagonist″，The Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics，Vol.275(3)，pp.1518-1526(1995))；SB209670(Ohlstein，E.H.等，″SB 209670，a rationally designed potentnonpeptide endothelin receptor antagonist″，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，Vol.91，pp.8052-8056(1994))；SB 217242(Ohlstein，E.H.等，″Nonpeptide Endothelin Receptor Antagonists.VI：PharmacologicalCharacterization of SB 217242，A Potent and Highly BioavailableEndothelin Receptor Antagonist″，The Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics，Vol.276(2)，pp.609-615(1996))；A-127722(Opgenorth，T.J.等，″Pharmacological Characterization of A-127722：AnOrally Active and Highly Potent E.sub.TA-Selective Receptor Antagonist″，The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，Vol.276(2)，pp.473-481(1996))；TAK-044(Masuda，Y.等.，″Receptor Binding andAntagonist Properties of a Novel Endothelin Receptor Antagonist，TAK-044{Cyclo[D-α-Aspartyl-3-[(4-Phenylpiperazin-1-yl)Carbonyl]-L-Alanyl-L-α-Aspartyl-D-2-(2-Thienyl)Glycyl-L-Leucyl-D-Tryptophyl]Disodium Salt}，in Human EndothelinA and EndothelinB Receptors″，TheJournal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，Vol.279(2)，pp.675-685(1996))；bosentan(Clozel，M.等，″PharmacologicalCharacterization of Bosentan，A New Potent Orally Active NonpeptideEndothelin Receptor Antagonist″，The Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics，Vol.270(1)，pp.228-235(1994))。在一个实施方式中，本文提供的组合物可与sitaxsentan联合施用。
本文提供的制剂也可与其它化合物物种联合施用。用于本文联合制剂的示例性化合物物种包括内皮素转化酶(ECE)抑制剂，如磷酸阿米酮；凝血噁烷受体拮抗剂，如伊非曲班；钾通道开放剂；凝血酶抑制剂(如水蛭素等)；生长因子抑制剂，如PDGF活性调节剂；血小板活化因子(PAF)拮抗剂；抗血小板剂，如GPIIb/IIIa阻断剂(例如，abdximab、依替巴肽和替罗非班)。P2Y(AC)拮抗剂(例如，氯吡格雷、噻氯匹啶和CS-747)和阿司匹林；抗凝血剂，如华法林、低分子量肝素、因子VIIa抑制剂和因子Xa抑制剂、肾素抑制剂；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，如卡托普利、佐诺普利、福森普利、西那普利、阿拉普利、恩纳普利、地拉普利、喷托普利、喷托普利、雷米普利、雷米普利和这些化合物的盐；中性肽链内切酶(NEP)抑制剂；血管肽酶抑制剂(双重NEP-ACE抑制剂)，如奥马曲拉和gemopatrilat；HMG CoA还原酶抑制剂，如帕伐他丁、罗伐他丁、阿伐他汀、辛伐他汀、NK-104(也称为伊伐他汀或尼伐他汀或nisbastatin)和ZD-4522(也称为罗苏伐他汀或阿伐他汀或visastatin)；角鲨烯合成酶抑制剂；贝特类药物(fibrates)；胆汁酸多价螯合剂，如消胆胺；烟酸；抗动脉粥样硬化剂，如ACAT抑制剂；MTP抑制剂；钙通道阻滞剂，如阿罗地平磺酸盐；钾通道激活剂；α-肾上腺素能药物、β-肾上腺素能药物，如卡维地洛和美托洛尔；抗心律不齐药；利尿剂，如氯噻嗪(chlorothlazide)、氢氯噻嗪(hydrochiorothiazide)、氟甲噻嗪、氢氟噻嗪、苄氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯甲哌噻嗪(trichioromethiazide)、多噻嗪或甲基氯噻嗪(benzothlazide)及利尿酸、氯噻苯氧酸(tricrynafen)、氯噻酮、利尿磺酸(furosenilde)、musolimine、氯噻酮、氨苯蝶啶、氨氯吡咪和螺内酯以及这些化合物的盐；血栓溶解剂，如组织纤维蛋白溶酶原激活剂(tPA)、重组tPA、链激酶、尿激酶、尿激酶原和茴香酰纤溶酶原链激酶激活剂复合物(APSAC)；茴香酰纤溶酶原链激酶激活剂复合物，如缩二胍(如二甲双胍)、糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖)、胰岛素、氯茴苯酸类(例如，瑞格列奈)、磺脲类(例如，格列美脲、格列美脲和格列美脲)、噻唑烷二酮类(thiozolidinediones)(例如，曲格列酮、罗格列酮和罗格列酮)和PPAR-γ激动剂；矿质肾上腺皮质激素受体拮抗剂，如螺内酯和依普利酮；生长激素促泌素；aP2抑制剂；非甾体抗炎药(NSAIDS)，如阿司匹林和布洛芬；非甾体抗炎药抑制剂如PDE III抑制剂(例如，西洛他唑)和PDE V抑制剂(例如，昔多芬、伐地那非、他达那非)；蛋白酪氨酸激酶抑制剂；抗炎药；抗增殖药，如甲氨喋呤、FK506(甲氨喋呤、普乐可复)、霉酚酸酯和mofetil；化学治疗剂；免疫抑制剂；抗癌剂和细胞毒素剂(例如烷化剂，如氮芥、烷基磺酸盐、亚硝基脲、氮丙啶和三氮烯)：抗代谢物，如叶酸盐拮抗剂、嘌呤类似物和吡啶(pyridine)类似物；抗生素，如蒽环类抗生素、博来霉素、博来霉素、更生霉素和光辉霉素；酶，如L-天门冬氨酰胺酶；法尼基-蛋白质转移酶抑制剂；激素药，如糖皮质激素(例如，可的松)、雌激素/抗雌激素药、雄激素/抗雄激素物质、黄体酮和促黄体生成激素-释放激素拮抗剂、醋酸奥曲肽；微管-破裂剂，如ecteinascidins或它们的类似物和衍生物；微管-稳定剂，如紫杉醇(紫杉酚
Figure G2008800220860D00211
)、紫杉萜(紫杉萜)和埃博霉素A-F或它们的类似物或衍生物；植物衍生的产物，如长春花碱、鬼臼乙叉甙、鬼臼乙叉甙；以及拓扑异构酶抑制剂；异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂；和其它药物(miscellaneous agents)，如羟基脲、甲基苄肼、米托坦(mitotane)、六甲蜜胺、铂配位络合物，如顺铂、沙铂和卡铂)；细胞毒类药物；类固醇，如去氢可的松或地塞米松；金化合物；细胞毒类药物，如硫唑嘌呤(azathiprine)和环磷酰胺；TNF-α抑制剂，如替尼达普；抗-TNF抗体或可溶性TNF受体，如依那西普(Enbrel)雷帕霉素(西罗莫司或Rapamune)、leflunimide(Arava)；和环氧化酶-2(COX-2)抑制剂，如塞来考昔(西乐葆)和罗非考昔(万络)。
I.制品
本文还提供了一种制品，其含有包装材料和在该包装材料内的本文提供的N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺制剂以及标签，所述标签表明所述制剂用于治疗由内皮素介导的病症。
本文提供的制品含有包装材料。用于包装药物产品的包装材料是本领域技术人员熟知的。参见例如美国专利5,323,907；5,052,558；和5,033,352。药物包装材料的例子包括但不限于管形瓶、容器、注射器、瓶子和适合于所选制剂和预期施用方式及治疗的任何包装材料。
应当理解，前面详细的描述和所附例子仅仅是说明性的，并且不应当被认为是对主题范围的限制。公开实施方式的各种变化和修改对本领域技术人员将是显而易见的。可进行这些变化和修改——包括而不限于与本文提供的化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、配制和/或应用方法有关的那些，而不背离其精神和范围。在本文参考的美国专利和出版物通过参考并入。
实施例
实施例1
N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺的制备
步骤1：化合物1的制备：
Figure G2008800220860D00221
向配有磁力搅拌棒的250mL圆底烧瓶中加入20.0gm 5-氨基-3，4-二甲基异噁唑、50mL吡啶和2.0gm(催化量)二甲氨基吡啶。边分次加入21.5gm 2-羧甲基-3-噻吩磺酰氯，边将混合物在冰浴中冷却。密封烧瓶，移走冰浴，并使反应于室温搅拌过夜。通过旋转蒸发去除大部分吡啶，并将残余物质在乙酸乙酯与2N HCl之间分配。分层，并用乙酸乙酯(2X)萃取水层。合并的萃取物用稀HCL(2X)、盐水(2X)洗涤，然后经硫酸镁干燥。过滤并通过旋转蒸发浓缩产生为油状物的23.2gm化合物1。
步骤2A：化合物2的制备：
向配有磁力搅拌棒和滴液漏斗的1L圆底烧瓶中加入23.1gm化合物1、500mL二氯甲烷和28.4gm二异丙胺。将反应在冰浴中冷却，并滴加6.0mL溴甲基甲醚。移走冰浴并将反应于室温搅拌过夜。此时，加入200mL水并将反应搅拌30min。分层，并用二氯甲烷(2X)萃取水层。然后用0.5N HCl、水、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤合并的有机层，最后经硫酸镁干燥。过滤并旋转蒸发产生油状物，将该油状物通过硅胶色谱进一步纯化，使用25-30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，得到为油状物的21.5gm化合物2。
步骤2B：化合物3的制备：
Figure G2008800220860D00232
向配有磁力搅拌棒的500mL圆底烧瓶中加入21.4gm化合物2、120mL四氢呋喃和120mL 1N氢氧化钠。迅速搅拌反应，直到反应完全(约3-4小时)。通过旋转蒸发去除大部分四氢呋喃，并将残余物质与50mL水混合。然后通过添加130mL 1N HCl酸化该混合物，然后用200mL(2X)乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用水(50mL)、然后用盐水(50mL)洗涤，最后用硫酸镁干燥。过滤并旋转蒸发浓缩产生为黄色油状物的20.1gm化合物3，其在静置后凝固。
步骤2C：化合物4的制备：
Figure G2008800220860D00241
向配有磁力搅拌棒和滴液漏斗的1L圆底烧瓶中加入19.7gm化合物3、200mL二氯甲烷和5滴吡啶。逐滴加入128mL草酰氯在100mL二氯甲烷中的溶液。然后用回流冷凝器替代滴液漏斗，并将反应加热至温和回流3小时，随后通过旋转蒸发使其冷凝，产生为褐色固体的20.9gm化合物4。该物质被直接用在步骤3中，无需进一步纯化。
步骤3：化合物6的制备：
Figure G2008800220860D00242
向配有磁力搅拌棒和滴液漏斗的1-L圆底烧瓶中加入18.5gm 2-乙酰基-4，6-二甲基苯胺(5)和150mL二氯甲烷。向其中滴加20.7gm化合物4在350mL二氯甲烷中的溶液。将反应于室温搅拌3小时，然后通过旋转蒸发浓缩。向残余物质中加入200mL醚，并过滤混合物。用3X 100mL醚洗涤滤饼。合并的滤液用3X 100mL 1N HCl洗涤，随后用水、饱和碳酸氢钠和盐水各100mL洗涤。然后用硫酸镁干燥溶液、过滤并通过旋转蒸发浓缩，产生半结晶物质。该物质用200mL醚研磨，产生为白色固体的23.7gm化合物6。
步骤4A：N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺的制备
Figure G2008800220860D00251
向配有磁力搅拌棒和回流冷凝器的500mL圆底烧瓶中加入23.7gm化合物6、180mL甲醇和90mL浓HCl。将混合物加热至回流4小时。中断加热，搅拌混合物，并用冰浴冷却。在大约30分钟后，过滤混合物，滤饼用水和甲醇混合物洗涤，产生18.3gm N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺。使这种物质从乙酸乙酯/己烷中重结晶，产生为白色固体的16.8gm物质：mp158-160℃。
实施例2
N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺的制备
于0℃：向在矿物油中的1.6g 60％NaH中加入1.12g式(III)化合物在10ml DMF中的溶液。搅拌15分钟后，滴加3.35g式(II)化合物在10mlDMF中的溶液。将反应搅拌2小时，随后缓慢添加50ml 2N HCl(注意，过量NaH)。得到的悬浮液用甲苯(4x25ml)萃取。合并有机层，并用2NHCl(4x25ml)盐酸洗涤，随后用饱和NaHCO3(4x10ml)萃取。合并碳酸氢盐层并用浓盐酸酸化至pH值为～1-2，用EtOAc(3x25ml)萃取。合并EtOAc层，并用2N HCl(25ml)、2N HCl/盐水(25ml)洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩，产生4.0g N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺，该产品为黄褐色固体，其纯度＞97％。将3.2g粗N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺从热EtOH结晶，产生2.75g标题化合物，为灰白色固体，通过HPLC测定其纯度＞99％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.65(s，3H)，2.08(s，3H)，2.22(s，3H)，2.32(s，3H)，2.47(s，3H)，7.27(brs，1H)，7.33(d，J＝5.2Hz，1H)，7.38(brs，1H)，7.86(d，J＝5.2Hz，1H)和10.26(brs，1H)。13C NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ5.8，10.3，17.7，20.4，29.1，105.7，126.5，127.9，128.7，129.8，133.9，135.8，136.2，136.5，138.3，139.9，155.2，159.1，161.4和200.5ppm。MS(ESI)m/z：446.08[M-H]-。
实施例2a：式(II)化合物的制备
向5.7g式(IV)化合物在60ml EtOAc中的溶液中加入3.1g CDI。搅拌4小时后，真空浓缩反应混合物。从热EtOAc结晶，得到4.25g式(II)化合物，通过HPLC测定为＞99％的白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.40(s，3H)，2.43(s，3H)，2.53(s，3H)，7.35(brs，1H)，7.41(d，J＝5.1Hz，1H)，7.45(brs，1H)和7.91(d，J＝5.1Hz，1H)ppm。MS(ESI)m/z：693.08[2M+H]+，和336.00[M+H]+。
实施例2b：式(IV)化合物的制备
Figure G2008800220860D00271
向6.25g式(VI)化合物在60ml THF中的溶液中加入30ml 2NNaOH。搅拌过夜后，混合物用10ml浓HCl淬灭，随后用EtOAc(2x)萃取。合并有机层，并用2N HCl(2x)、2N HCl/盐水(1x)洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩，产生6.0g式(IV)化合物，为浅绿色粘性泡沫体。用DCM研磨，得到为干燥白色固体的产物，通过HPLC测定其纯度＞99％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.14(s，3H)，2.28(s，3H)，2.31(s，3H)，7.17(d，J＝5.1Hz，1H)，7.27(brs，1H)，7.30(brs，1H)，7.64(d，J＝5.1Hz，1H)和8.91(brs，1H)ppm。MS(ESI)m/z：720.08[2M+H]+，376.04[M+Na]+和354.06[M+H]+。
实施例2c：式(VI)化合物的制备
Figure G2008800220860D00272
向4.4g式(VIII)化合物在20ml吡啶中的溶液中加入6.0g式(VII)化合物。将反应混合物搅拌过夜之后，添加50ml 6N HCl。得到的悬浮液用DCM(2x)萃取。合并有机层，并用2N HCl(2x)、2N HCl/盐水洗涤，经MgSO4干燥和真空浓缩。从热EtOAc/己烷结晶(1∶1，20ml)，得到6.33g式(VI)化合物，通过HPLC测定，其为纯度＞99％的灰白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.14(s，3H)，2.32(s，3H)，2.42(s，3H)，4.04(s，3H)，7.18(brs，1H)，7.22(brs，1H)，7.28(d，J＝5.1Hz，1H)，7.40(d，J＝5.1Hz，1H)和9.16(brs，1H)ppm。MS(ESI)m/z：757.12[2M+H]+和68.04[M+H]+。
N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺的示例性制剂：
下述实施例提供了N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺的示例性静脉制剂和片剂制剂及它们的稳定性研究。
A.静脉制剂
实施例3
N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺的原型稳定性制剂(Prototype StabilityFormulation)
原型稳定性研究(prototype stability study)设计为探查5种制剂对pH值、缓冲液浓度和药物浓度的敏感性。针对pH值(7、8和11)、缓冲液浓度(20mM对50mM，pH值为8)和药物浓度(0.5mg/mL对50mg/mL)对下面所列制剂进行了检验。
配方A：50mg/ml，50mM缓冲液，pH值为8.0
配方B：50mg/ml，20mM缓冲液，pH值为8.0
配方C：50mg/ml，50mM缓冲液，pH值为7.0
配方D：50mg/ml，50mM缓冲液，pH值为～11.0
配方E：0.5mg/ml，20mM缓冲液，pH值为8.0
每种原型制剂均在250mL标度下配制。在±0.3pH单位的范围内达到目标的最终pH值。在过程中测定制剂的克分子渗透压浓度，并且所有制剂都是低渗的，其渗透压范围从E的74mOsm/kg到D的254mOsm/kg。将NaCl加入制剂B中以轻微提高张力。在5℃、25℃和40℃对由初始、2周、1月、3个月和6个月组成的时间点，评价这些制剂的稳定性。基于在表IV到VIII中总结的稳定性数据，选择制剂B用于进一步的研究。
Figure G2008800220860D00291
Figure G2008800220860D00301
Figure G2008800220860D00311
实施例4
与在含有NaCl的20mM磷酸盐缓冲液中的50mg/mL N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺的相容性研究
在500ml标度上制造50mg/mL N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺在含有NaCl的20mM磷酸盐缓冲液(pH值为8.0)中的制剂，并测试进行过滤器(filter)、管、最后灭菌可行性、塞子相容性研究和冻/融研究。过滤器相容性基于检测预过滤(prefiltration)的Millipore durapore 0.2μm膜注射器式过滤器、来自过滤器的第一样品和后过滤(post filtration)样品的使用。使Masterflex 15号铂金硬化管在光和环境温度中暴露24小时，以测试管相容性。使样品经20分钟暴露于121℃的一个和两个标准液体高压灭菌器循环，进行最后灭菌可行性研究。塞子相容性研究在室温和40℃条件下测试样品，使样品倒置和正置7天。数据显示制剂与过滤器、管和塞子相容。对于经20分钟的一个和两个121℃循环的最后灭菌，纯度有所降低(表IX-XII)。
Figure G2008800220860D00341
Figure G2008800220860D00361
Figure G2008800220860D00371
Figure G2008800220860D00391
实施例5
单溶液配制方法的开发
开发了用于下述N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩-甲酰胺制剂的单溶液配制方法：所述制剂含有在pH值为7或8的20和50mM磷酸盐缓冲溶液中的50mg/mL药物，开发数据总结在表XIII中。
用1.1当量的NaOH制备药物/NaOH溶液。在药物完全溶解之后，向分批溶液中加入所需数量的磷酸氢二钠七水合物。在接下来的步骤中，向每批中加入所需数量的磷酸二氢钠。计算所添加的磷酸缓冲盐的总量，产生特定的最终缓冲液浓度。改变两种缓冲盐的比率，以测定实现所需最终pH值的合适量。
表XIII.N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺(20mL标度)的单溶液配制方法的开发
Figure G2008800220860D00392
实施例6：在含有NaCl的20mM磷酸盐缓冲液(pH值为8.0±1.0)中的50mg/mL N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺的制备
在实施例4中描述的单溶液配制方法被用于制备30L批容量的在含有NaCl的20mM磷酸盐缓冲液(pH值为8.0±1.0)中的50mg/mL N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺。如上所述般加入配制添加物。在添加磷酸二氢钠之后产生较高的pH。用0.1N HCl对制剂进行pH调节以实现目标。
实施例7：55升批容量的N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺注射用灭菌溶液的制备(50mg/ml)
制造55升批容量的N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺注射用灭菌溶液(50mg/ml)的流程图提供在图1中，且制备过程的分步描述如下：
制造过程的分步描述
步骤1：1.0当量氢氧化钠溶液的制备
a.将注射用水装入1升Pyrex容量瓶。
b.将氢氧化钠小球加入水中，并将具塞烧瓶轻轻旋转，直到获得澄清溶液。
c.向上述溶液中添加另外量的注射用水至最终体积为1.0升。
步骤2：1.0当量盐酸溶液的制备
a.将注射用水装入1升Pyrex容量瓶。
b.将盐酸加入水中，并使具塞烧瓶轻轻旋转，直到获得均匀溶液。
c.向上述溶液中添加另外量的注射用水至最终体积为1.0升。
步骤3：N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺溶液
a.将注射用水充入SS贮料罐。
b.添加氢氧化钠小球并搅拌混合物，直到完全溶解。
c.加入N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺药品并搅拌，直到获得澄清溶液。
d.向其中加入磷酸氢二钠七水合物并搅拌，直到获得澄清溶液。
e.加入磷酸二氢钠一水合物并搅拌，直到获得澄清溶液。
f.加入氯化钠并搅拌，直到获得澄清溶液。
g.测量该澄清溶液的pH值，如果必要，加入1.0当量氢氧化钠或1.0当量盐酸使其调节至pH值为8.0±0.2。
h.充入注射用水，使溶液达到其最终所需重量。
i.测量最终溶液的pH值，如果必要，加入1.0当量氢氧化钠或1.0当量盐酸使其调节至pH值为8.0±0.2。
j.将最终的本体溶液(bulk solution)转移到60升高压容器。
步骤4：无菌过滤和管形瓶填充
a.用Shibuya过滤器对最终的本体溶液进行无菌过滤，并将其用灌注机器装入10mL透明玻璃瓶中，该玻璃瓶也被塞子塞住并密封。
B.口服片剂制剂：
实施例8
N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺1.0mg片剂的制造方法
对于1.0mg片剂，将药物溶解在缓冲溶液中，并且在流化床成粒期间将所得溶液作为成粒剂喷洒到粒内物质上，以确保药物含量均匀性。1.0mg包衣片剂(coated tablet)的代表性制造流程图示于图2中。
用于制造4kg批容量的1.0mg包衣片剂的分批配方总结在表XIV中。
表XIV：4-kg片剂批容量的N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺的1.0mg包衣片剂的分批配方
组分     每批数量(克)
粒内组分
羟丙基纤维素(Klucel EXF)     160.0
乳糖一水合物310     2,755.0
微晶纤维素(Avicel PH101)     800.0
  组分   每批数量(克)
  交联聚维酮CL(Kollidone CL)   40.0
  总计   3,755.0
  成粒剂
  N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺   40.01
  氢氧化钠   4.01
  磷酸二氢钠，粒状，AR   1.2
  净化水   (1,400.0)2
  总计   46.2
  粒外组分
  交联聚维酮CL(Kollidone CL)   160.0
  硬脂酸镁(Non-Bovine#5712)   40.0
  总计   200.0
  薄膜包衣悬浮液
  欧巴代黄03F92230   120.0
  净化水   (1,080)2
  总计   120.0
1.钠和磷酸二氢钠的量可改变，以获得pH 7.5-8.5的成粒溶液。
2.在加工过程中水被去除
方法步骤总结在下面：
1.N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺药物成粒溶液的制备：
a.将氢氧化钠加入纯净水中并混合直到获得澄清溶液，制备1％氢氧化钠溶液；
b.添加粉碎的N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺，同时与1％氢氧化钠溶液混合。继续混合，直到产生澄清溶液；
c.通过将磷酸二氢钠添加至纯净水并混合直到获得澄清溶液，制备磷酸二氢钠溶液；
d.将磷酸二氢钠溶液添加至N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺溶液中，同时混合。如果必要，用磷酸二氢钠或氢氧化钠溶液将pH调节至pH值为7.5-8.5。
2.成粒和干燥
a.将已过筛的羟丙基纤维素、乳糖一水合物、微晶纤维素和交联聚维酮加入到16夸脱V-掺合机中并掺合五分钟；
b.将该掺合物质装入Glatt 5/9流化床成粒机中；
c.采用合适的成粒参数，将N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺缓冲成粒溶液添加至流化床成粒机中的掺合物质；
d.成粒过程完成之后，干燥成粒材料，直到达到2.5％以下的含水量；
3.碾磨和最终混合
e.使干燥颗粒经过Comil；
f.将粉碎颗粒和已过筛的交联聚维酮加入16夸脱V-掺合机并掺合五分钟；
g.将已过筛的硬脂酸镁加入该V-掺合机并再掺合三分钟。
4.压片
h.使用1/4”圆形标准凹调整工具(1/4”round standard concave tooling)将最终掺合物压制成100mg片剂，其中目标片剂硬度为4.5kp。
5.包衣
i.将欧巴代黄加至纯净水中，并将悬浮液混合至少1小时；
j.使用规定量的包衣悬浮液，在安装有19”盘(pan)的Compulab 24中对N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺的1.0mg未包衣片剂进行涂覆，以获得3％包衣。
实施例9
N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺10和50mg片剂的制造方法
对于10mg和50mg片剂，使N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺与粒内材料在流化床掺合造粒机中混合，并且使用水作为成粒剂。10mg和50mg包衣片剂的代表性制造流程图示于图3中。
用于制造4kg批容量的10和50mg包衣片剂的分批配方总结在表XV和XVI中。
表XV：N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺10mg包衣片剂的4-kg片剂批容量的分批配方
  组分   每批数量(克)
  粒内组分
  粉碎的N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺   400.0
  羟丙基纤维素(Klucel EXF)   160.0
  乳糖一水合物310   2,400.0
  微晶纤维素(Avicel PH101)   800.0
  交联聚维酮CL(Kollidone CL)   40.0
  总计   3,800.0
  成粒剂
  净化水   (1,400.0)1
  总计   0.0
  粒外组分
  组分   每批数量(克)
  交联聚维酮CL(Kollidone CL)   160.0
  硬脂酸镁(Non-Bovine#5712)   40.0
  总计   200.0
  薄膜包衣悬浮液
  欧巴代黄03F92230   120.0
  净化水   (1,080)1
  总计   120.0
1.水在加工过程中被去除
表XVI：4-kg片剂批容量的N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺50mg包衣片剂的分批配方
  组分   每批数量(克)
  粒内组分
  粉碎的N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺   2000.0
  羟丙基纤维素(Klucel EXF)   160.0
  乳糖一水合物310   800.0
  微晶纤维素(Avicel PH101)   800.0
  交联聚维酮CL(Kollidone CL)   40.0
  总计   3,800.0
  成粒剂
  净化水   (1,400.0)1
  总计   0.0
  粒外组分
  交联聚维酮CL(Kollidone CL)   160.0
  组分   每批数量(克)
  硬脂酸镁(Non-Bovine#5712)   40.0
  总计   200.0
  薄膜包衣悬浮液
  欧巴代黄03F92230   120.0
  净化水   (1,080)1
  总计   120.0
1.水在加工过程中被除去
方法步骤总结在下面：
1.成粒和干燥
a.将已过筛的N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺粉碎药物质、羟丙基纤维素、乳糖一水合物、微晶纤维素和交联聚维酮加入16夸脱V-掺合机中并掺合五分钟；
b.将该掺合物质装入Glatt 5/9流化床成粒机中；
c.采用合适的成粒参数，将纯净水加至流化床成粒机中的掺合物质中；
d.成粒过程完成之后，干燥成粒材料，直到达到2.5％以下的含水量；
2.碾磨和最终混合
a.使干燥颗粒经过Comil；
b.将粉碎颗粒和已过筛的交联聚维酮加入16夸脱V-掺合机并掺合五分钟；
c.将已过筛的硬脂酸镁加入该V-掺合机并再掺合三分钟。
3.压片
a.利用1/4”圆形标准凹调整工具(1/4”round standard concave tooling)将最终掺合物压制成100mg片剂，其中目标片剂硬度为4.5kp。
4.包衣
m.将欧巴代黄加至纯净水中，并将悬浮液混合至少1小时；
n.使用规定量的包衣悬浮液，在安装有19”盘的Compulab 24中，对N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺1.0mg未包衣片剂进行包衣，以获得3％包衣。
本文引用的所有参考文献通过引用以其全部引入。尽管已经就具体实施方式描述了本发明，但是对于本领域技术人员显而易见的是，可进行各种变化和修改，而不背离如通过所附权利要求所述的本发明的精神和范围。
上面描述的本发明的实施方式意图仅仅是示例性的，并且本领域技术人员将承认，或者仅仅使用常规实验将能够确定具体化合物、材料和步骤的很多等价物。所有这类等价物被认为是在本发明的范围内并且被所附权利要求考虑在内。

Claims (48)

1.一种静脉制剂，其包括N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺和缓冲剂。
2.如权利要求1所述的静脉制剂，其中N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺的浓度是约30mg/mL至约60mg/mL。
3.如权利要求1或2所述的静脉制剂，其中N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺的浓度是约50mg/mL。
4.如权利要求1-3中任一项所述的静脉制剂，其中所述缓冲剂是磷酸盐缓冲剂或柠檬酸盐缓冲剂。
5.如权利要求4所述的静脉制剂，其中所述缓冲剂是磷酸盐缓冲剂。
6.如权利要求5所述的静脉制剂，其中所述磷酸盐缓冲剂以约20mM至约50mM的浓度存在。
7.如权利要求6所述的静脉制剂，其中所述磷酸盐缓冲剂的浓度是约20mM。
8.如权利要求1-7中任一项所述的静脉制剂，其中所述制剂的pH值为约7-9。
9.如权利要求1-7中任一项所述的静脉制剂，其中所述制剂的pH值为约7、8或9。
10.如权利要求1-7中任一项所述的静脉制剂，其中所述磷酸盐缓冲剂的浓度是约20mM，且所述pH值是约8。
11.如权利要求1所述的静脉制剂，其中N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺的浓度是约50mg/mL，所述磷酸盐缓冲剂浓度是约20mM，且所述pH值是约8。
12.一种口服片剂制剂，其包含N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺、羟丙基纤维素(Klucel EXF)、乳糖一水合物310、微晶纤维素、交联聚维酮CL、氢氧化钠、磷酸二氢钠和硬脂酸镁。
13.如权利要求12所述的口服片剂制剂，其中N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺以所述片剂总重的约1％至约50％的量存在。
14.如权利要求12或13所述的口服片剂制剂，其中N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺的量是所述片剂总重的约1％。
15.如权利要求12或13所述的口服片剂制剂，其中N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺的量是所述片剂总重的约10％。
16.如权利要求12或13所述的口服片剂制剂，其中N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺的量是所述片剂总重的约50％。
17.如权利要求12-13中任一项所述的口服片剂制剂，其中N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺的量是约1mg。
18.如权利要求12-13中任一项所述的口服片剂制剂，其中N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺的量是约10mg。
19.如权利要求12-13中任一项所述的口服片剂制剂，其中N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺的量是约50mg。
20.如权利要求12所述的口服片剂制剂，其中乳糖一水合物310以所述片剂总重的约20％至80％的量存在。
21.如权利要求20所述的口服片剂制剂，其中乳糖一水合物310的量是所述片剂总重的约20％、60％或69％。
22.如权利要求20所述的口服片剂制剂，其中微晶纤维素的量是所述片剂总重的约5％至40％。
23.如权利要求20所述的口服片剂制剂，其中微晶纤维素的量是所述片剂总重的约20％。
24.如权利要求12所述的口服片剂制剂，其中羟丙基甲基纤维素以所述片剂总重的约1％至约5％的量存在。
25.如权利要求24所述的口服片剂制剂，其中羟丙基甲基纤维素的量是所述片剂总重的约4％。
26.如权利要求24-25中任一项所述的口服片剂制剂，其中氢氧化钠的量是所述片剂总重的约0.01％至约1％。
27.如权利要求24-26中任一项所述的口服片剂制剂，其中氢氧化钠的量是所述片剂总重的约0.1％。
28.如权利要求24-27中任一项所述的口服片剂制剂，其中磷酸二氢钠以所述片剂总重的约0.01％至约1％的量存在。
29.如权利要求28所述的口服片剂制剂，其中磷酸二氢钠是所述片剂总重的约0.03％。
30.如权利要求12所述的口服片剂制剂，其中交联聚维酮CL以所述片剂总重的约0.5％至约5％的量存在。
31.如权利要求30所述的口服片剂制剂，其中交联聚维酮CL的量是所述片剂总重的约1％或约4％。
32.如权利要求12所述的口服片剂制剂，其中硬脂酸镁以所述片剂总重的约0.1％至约5％的量存在。
33.如权利要求32所述的口服片剂制剂，其中硬脂酸镁的量是所述片剂总重的约1％或约4％。
34.如权利要求12-33中任一项所述的口服片剂制剂，其还包括包衣。
35.如权利要求12-34中任一项所述的口服片剂制剂，其中所述包衣包括欧巴代黄。
36.如权利要求35所述的口服片剂制剂，其中所述欧巴代黄以所述片剂总重的约3％的量存在。
37.如权利要求12所述的口服片剂制剂，其中所述片剂包含约4.0％羟丙基纤维素(Klucel EXF)、约68.87％乳糖一水合物310、约20％微晶纤维素、约1％交联聚维酮CL、约1％N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺、约0.1％氢氧化钠、约0.1％磷酸二氢钠、约4％硬脂酸镁和约3％欧巴代黄。
38.如权利要求12所述的口服片剂制剂，其中所述片剂包含约4.0mg羟丙基纤维素(Klucel EXF)、约68.87mg乳糖一水合物310、约20mg微晶纤维素、约1mg交联聚维酮CL、约1mg N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺、约0.1mg氢氧化钠、约0.1mg磷酸二氢钠、约4mg硬脂酸镁和约3mg欧巴代黄。
39.如权利要求12所述的口服片剂制剂，其中所述片剂包含约10％N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺、约4.0％羟丙基纤维素(Klucel EXF)、约60％乳糖一水合物310、约20％微晶纤维素、约1％交联聚维酮CL、约4％硬脂酸镁和约3％欧巴代黄。
40.如权利要求12所述的口服片剂制剂，其中所述片剂包含约10mg N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺、约4.0mg羟丙基纤维素(Klucel EXF)、约60mg乳糖一水合物310、约20mg微晶纤维素、约1mg交联聚维酮CL、约4mg硬脂酸镁和约3mg欧巴代黄。
41.如权利要求12所述的口服片剂制剂，其中所述片剂包含约50％N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺、约4.0％羟丙基纤维素(Klucel EXF)、约20％乳糖一水合物310、约20％微晶纤维素、约1％交联聚维酮CL、约4％硬脂酸镁和约3％欧巴代黄。
42.如权利要求12所述的口服片剂制剂，其中所述片剂包含约50mg N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-{[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺、约4.0mg羟丙基纤维素(Klucel EXF)、约20mg乳糖一水合物310、约20mg微晶纤维素、约1mg交联聚维酮CL、约4mg硬脂酸镁和约3mg欧巴代黄。
43.一种组合，其包括如权利要求1-11中任一项所述的制剂和含有单剂或多剂量的所述制剂的无菌容器。
44.如权利要求43所述的组合，其中所述容器是安瓿、管形瓶或注射器。
45.一种治疗由内皮素介导的疾病的方法，所述方法包括施用有效量的如权利要求1-42中任一项所述的制剂。
46.如权利要求45所述的方法，其中所述疾病选自高血压、心血管疾病、哮喘、肺动脉高血压、炎性疾病、眼科疾病、月经紊乱、产科病症、创伤、胃肠病、肾衰竭、由免疫抑制剂介导的肾血管收缩、由促红细胞生成素介导的血管收缩、内毒素休克、过敏性休克和出血性休克。
47.一种制品，其包括包装材料和包含在所述包装材料内的如权利要求1或12所述的制剂，其中所述包装材料包含表明所述制剂用于治疗由内皮素介导的病症的标签。
48.如权利要求1-42中任一项所述的制剂，其用于治疗由内皮素介导的疾病。
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