CN102120727A - N-[(3s)-n-氨基酰-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]氨基酸及其合成方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明针对具有抗血栓活性的3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸的吸收差，在它的3位羧基上及2位氨基上均引入氨基酸残基，提供一系列N-[(3S)-N-氨基酰-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]氨基酸衍生物，具有如下结构：
Description
技术领域
本发明涉及一类3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸衍生物，具体涉及在其3位羧基上及2位氨基上均引入氨基酸残基，得到一系列N-[(3S)-N-氨基酰-1，23，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]氨基酸衍生物，以及在大鼠血栓模型上评价它们作为抗栓剂的应用。本发明属于生物医药领域。
背景技术
血管栓塞性疾病对心脑血管疾病的高死亡率负最重要的责任。血栓形成是血管栓塞性疾病发病的最重要的病因。寻找抗血栓药物是新药研究的热点之一。发明人注意到，1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-S-羧酸是中药薤白中的一种成分，具有抗血小板聚集活性(姚新生等，中国药物化学杂志，1995，5，134)。针对1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-S-羧酸在极性溶剂和非极性溶剂中溶解度都不好带来的低生物利用度，发明人在3S-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸中引入L-氨基酸，获得了一类抗血栓剂。发明人认为，3S-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸结构简化的合理步骤应当是去除吡咯环，由3S-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸简化得到的3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸会具有抗血栓活性。然而，由3S-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸简化得到的3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸也会面临在极性溶剂和非极性溶剂中溶解度都不好而生物利用度低的问题。
发明内容
针对由3S-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸简化得到的3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸(IQ)仍然会存在水溶度小，生物利用度低的问题，本发明的主要目的是用氨基酸修饰(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸以得到一系列新的N-[(3S)-N-氨基酰-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]氨基酸，从而改善3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸的吸收，以提高3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸的生物利用度。
为了达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供一系列N-[(3S)-N-氨基酰-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]氨基酸衍生物，具有如下结构：
其中，AA选自Ala、Gly、Val、Phe、Leu、Ile、Trp、Ser、Thr、Tyr、Pro、Met、Asn、Gln、His、Lys、Asp、Glu、Arg。
本发明所述N-[(3S)-N-氨基酰-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]氨基酸衍生物是由3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸在其3位羧基上及2位氨基上均引入氨基酸残基得到的。具体地，将3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯的2位氨基上引入保护的氨基酸残基得到如下结构的化合物1a-t：
将上述化合物1a-t脱去酯基得到
其中，AA3表示氨基酸或保护基保护的氨基酸，所述保护基为取代或未取代的BzL、OBzl、Z或NO2，所述取代例如被卤素、烷基单取代或多取代。在本发明实施例中，具体可以为Ala、Gly、Val、Phe、Leu、Ile、Trp、Ser(Bzl)、Thr(Bzl)、Tyr、Pro、Met、Asn、Gln、His(Z)Lys、Lys(ZCl2)-OBzl、Asp(OBzl)、Glu(OBzl)、Arg(NO2)、Cys(p-CH3-Z)。
进一步，将上述化合物2a-t的3位羧基上引入保护的氨基酸残基得到如下结构的化合物3a-t
其中，AA1和AA2表示氨基酸或保护基保护的氨基酸，所述保护基为取代或未取代的BzL、OBzl、Z、NO2或But，所述取代例如被烷基单取代，AA1和AA2可以相同也可不同。在本发明实施例中，具体可以为Ala、Gly、Val、Phe、Leu、Ile、Trp、Ser(Bzl)、Thr(Bzl)、Tyr、Pro、Met、Asn、Gln、His(Z)、Lys(Z)、Asp(OBzl)、Glu(OBzl)、Arg(NO2)、Cys(p-CH3-Bzl)、Cys(But)。
进一步，将上述化合物3a-t脱保护得到如下结构的化合物4a-t
其中，AA选自Ala、Gly、Val、Phe、Leu、Ile、Trp、Ser、Thr、Tyr、Pro、Met、Asn、Gln、His、Lys、Asp、Glu、Arg。
本发明还提供所述N-[(3S)-N-氨基酰-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]氨基酸衍生物的制备方法，如图1所示，具体包括如下步骤：
1)在浓盐酸存在下苯丙氨酸与甲醛进行Pictet-Spengler缩合制备3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸；
2)在SOCl2，CH3OH存在下将3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸转化为3S-N-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯；
3)在二环己基羰二亚胺(DCC)和N-甲基吗啉存在下将3S-N-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯与Boc-氨基酸偶联制备N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]氨基酸甲酯；
4)在2N NaOH水溶液或Pa/C/H2催化氢解中将N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]氨基酸甲酯水解制备N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]氨基酸；
5)在6N氯化氢-乙酸乙酯溶液中将N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]氨基酸脱Boc制备N-[(3S)-N-氨基酰-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]氨基酸。
其中，所述氨基酸可以选自Ala、Gly、Val、Phe、Leu、Ile、Trp、Ser、Thr、Tyr、Pro、Met、Asn、Gln、His、Lys、Asp、Glu、Arg。
进一步，通过在大鼠血栓形成模型上测定N-[(3S)-N-氨基酰-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]氨基酸的抗血栓活性，以及猪动脉取血测定N-[(3S)-N-氨基酰-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]氨基酸抑制ADP，PAF，AA，TE为诱导剂诱导的血小板聚集聚集的IC50。本发明还提供所述N-[(3S)-N-氨基酰-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]氨基酸在制备抗血栓剂或制备抑制血小板聚集剂中的应用。
附图说明
图1为N-[(3S)-N-氨基酰-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]氨基酸的合成路线。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1制备3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸
往4.0g(24.2mmol)L-苯丙氨酸中先逐滴加入21.6ml甲醛，再逐滴加入36ml35％浓盐酸。得到的混悬液油浴加热至80-90℃搅拌2两个小时苯丙氨酸完全溶解，反应2.5小时后，开始有白色沉淀生成，反应7小时，TLC(CHCl3/CH3OH＝5/1)显示L-苯丙氨酸消失，抽滤得4.2g无色固体，将所得无色固体加入到86ml乙醇(80％)中80℃油浴加热9小时，至无色固体溶解，冷却至室温，慢慢滴加1ml(1.376g氢氧化钾溶于1ml蒸馏水)氢氧化钾溶液，有无色沉淀析出，过滤得4.02g(94％)标题化合物，为无色固体。Mp 302-303℃；ESI-MS(m/e)178[M+H]+；[α]D 25 20＝-68(c＝1.0，甲醇)
实施例2制备3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯
冰盐浴条件下，把6ml(146.7mmol)SOCl2滴加到60ml甲醇中，15分钟后，加入2.0g(11.30mmol)3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸，48小时后，TLC(氯仿/甲醇，10/1)显示原料点消失，减压浓缩后加入10ml甲醇，充分溶解抽干，重复三次，然后加入10ml乙醚，抽干，重复3次得标题化合物2.03g(无色固体)，产率94.05％。MP：264～264℃；ESI-MS(m/z)192[M+H]+，[α]D 25 20＝-61(c＝1.0，甲醇)
实施例3制备N-[(3S)-N-(Boc-丙氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯](1a)
1.93g(10.21mmol)Boc-Ala溶于15ml无水THF中，冰浴条件下加入1.377g(10.21mmol)N-羟基苯并三氮唑(HOBt)，完全溶解，10分钟后加入2.103g(10.21mmol)二环己基羰二亚胺(DCC)，得到反应液(I)。
15分钟后，把1.5g(7.85mmol)1，2，3，4-四氢异喹啉-3-S-羧酸甲酯悬浮于20ml无水THF中，然后加入1ml N-甲基吗啉，调PH值8～9之间，反应20分钟，得到反应液(II)。
把(I)加入(II)中，反应过夜，TLC(乙酸乙酯/石油醚，1∶4，Rf＝0.22)显示3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯消失，滤出二环己基脲(DCU)，减压浓缩蒸干溶剂后残留物用15ml乙酸乙酯溶解，依次用饱和NaHCO3，饱和NaCl，5％KHSO4，饱和NaCl，饱和NaHCO3，饱和NaCl洗至中性，无水Na2SO4干燥。过滤，旋干母液，得标题化合物2.57g无色固体，产率90.44％。
实施例4制备N-[(3S)-N-(Boc-甘氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯](1b)
按照实施例3的操作，从1.19g(6.81mmol)Boc-Gly和1.0g(5.241mmol)3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯制得标标题化合物1.775g无色固体，产率97.34％。TLC(乙酸乙酯/石油醚，1∶4，Rf＝0.23)。
实施例5制备N-[(3S)-N-(Boc-缬氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯](1c)
按照实施例3的操作，从1.48g(6.81mmol)Boc-Val和1.0g(5.24mmoll)3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯制得标标题化合物1.278g油状物。TLC(乙酸乙酯/石油醚，1∶4，Rf＝0.25)。
实施例6制备N-[(3S)-N-(Boc-苯丙氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯](1d)
按照实施例3的操作，从2.71g(10.21mmol)Boc-Phe和1.5g(7.85mmol)3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯制得标标题化合物1.12g无色固体，产率74.70％。TLC(乙酸乙酯/石油醚，1∶4，Rf＝0.20)。
实施例7制备N-[(3S)-N-(Boc-亮氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯](1e)
按照实施例3的操作，从2.36g(10.21mmol)Boc-Gly和1.5g(7.85mmol)3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯制得标标题化合物1.44g油状物。TLC(乙酸乙酯/石油醚，1∶4，Rf＝0.23)。
实施例8制备N-[(3S)-N-(Boc-异亮氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯](1f)
按照实施例3的操作，从2.36g(10.21mmol)Boc-Ile和1.5g(7.85mmol)3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯制得标标题化合物1.615g油状物。TLC(乙酸乙酯/石油醚，1∶4，Rf＝0.24)。
实施例9制备N-[(3S)-N-(Boc-色氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯](1g)
按照实施例3的操作，从1.03g(3.40mmol)Boc-Trp和0.500g(2.62mmol)3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯制得标标题化合物0.645g淡黄色固体，产率51.50％。TLC(乙酸乙酯/石油醚，1∶4，Rf＝0.21)。
实施例10制备N-[(3S)-N-(Boc-丝氨酸侧链苄醚氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯](1h)
按照实施例3的操作，从1.668g(5.65mmol)Boc-Ser(Bzl)和0.83g(4.35mmol)3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯制得标标题化合物0.994g油状物。TLC(乙酸乙酯/石油醚，1∶2，Rf＝0.30)。
实施例11制备N-[(3S)-N-(Boc-丝氨酸侧链苄醚氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯](1i)
按照实施例3的操作，从2.10g(6.81mmol)Boc-Thr(Bzl)和1.0g(5.24mmol)3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯制得标标题化合物1.87g油状物，产率74.20％。TLC(乙酸乙酯/石油醚，1∶4，Rf＝0.32)。
实施例12制备N-[(3S)-N-(Boc-酪氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸](1j)
按照实施例3的操作，从2.53g(6.81mmol)Boc-Tyr和1.0g(5.24mmol)3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯制得标标题化合物3.25g油状物。TLC(乙酸乙酯/石油醚，1∶4，Rf＝0.30)。
实施例13制备N-[(3S)-N-(Boc-脯氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯](1k)
按照实施例3的操作，从1.46g(6.81mmol)Boc-Pro和1.0g(5.24mmol)3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯制得标题化合物1.775g无色固体，产率97.34％。TLC(乙酸乙酯/石油醚，1∶4，Rf＝0.21)。
实施例14制备N-[(3S)-N-(Boc-甲硫氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯](1l)
按照实施例3的操作，从2.54g(10.21mmol)Boc-Met和1.5g(7.85mmol)3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯制得标题化合物3.35g油状物。TLC(乙酸乙酯/石油醚，1∶4，Rf＝0.41)。
实施例15制备N-[(3S)-N-(Boc-天冬酰胺氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯](1m)
按照实施例3的操作，从3.0g(15.71mmol)3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯和4.74g(20.42mmol)Boc-Asn制得标题化合物5.13g无色固体，产率83.50％。TLC(乙酸乙酯/石油醚，3∶1，Rf＝0.15)。
实施例16制备N-[(3S)-N-(Boc-谷氨酰胺氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯](1n)
按照实施例3的操作，从2.51g(10.21mmol)Boc-Gln和1.50g(7.85mmol)3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯制得标题化合物3.02g无色固体，产率91.78％。TLC(乙酸乙酯/石油醚，1∶1，Rf＝0.21)。
实施例17制备N-[(3S)-N-Boc-组氨酸(侧链Z保护)氨基酰-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯](1o)
按照实施例3的操作，从4.70g(13.61mmol)Boc-His(Z)和2..00g(10.47mmol)3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯制得标题化合物3.90g无色固体，产率71.91％。TLC(乙酸乙酯/石油醚，1∶2，Rf＝0.41)。
实施例19制备N-[(3S)-N-(Boc-赖氨酸侧链Z-2-Cl保护氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯](1p)
按照实施例3的操作，从1.19g(6.81mmol)Boc-Lys(Z)-OH和1.0g(5.241mmol)3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯制得标题化合物1.89g无色固体，产率92.96％。TLC(乙酸乙酯/石油醚，1∶4，Rf＝0.2)。
实施例20制备N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-天冬氨酸双苄酯(1q)
按照实施例3的操作，从0.903g(3.26mmol)N-[(2-N-Boc-1，3，4-三氢-异喹啉)]-3-S-羧酸和1.74g(3.59mmol)NH2-Asp(OBzl)2制得标题化合物0.49g油状物。TLC(乙酸乙酯/石油醚，1∶4，Rf＝0.25)。
实施例21制备N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-谷氨酸双苄酯(1r)
按照实施例3的操作，从1.5g(5.42mmol)N-[(2-N-Boc-1，3，4-三氢-异喹啉)]-3-S-羧酸和3.51g(7.04mmol)NH2-Glu(OBzl)2e制得标题化合物0.22g(无色固体)，产率49.8％。TLC(乙酸乙酯/石油醚，1∶4，Rf＝0.23)。
实施例22制备N-[(3S)-N-(Boc-精氨酸(侧链NO2保护)氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯](1s)
按照实施例3的操作，从2.19g(6.81mmol)Boc-Arg(NO2)-OH和1.0g(5.24mmol)1，2，3，4-四氢异喹啉-3-S-羧酸甲酯制得标题化合物1.23g无色固体，产率47.65％。TLC(氯仿/甲醇，30∶1，Rf＝0.15)。
实施例23制备N-[(3S)-N-(Boc-N半胱氨酸(侧链对甲基苄硫醚保护)氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯](1t)
按照实施例3的操作，从3.18g(10.21mmol)Boc-Cys(S-oMe-OBzl)-OH和1.5g(7.85mmol)1，2，3，4-四氢异喹啉-3-S-羧酸甲酯制得标题化合物3.40g无色固体，产率89.48％。TLC(乙酸乙酯/石油醚，1∶4，Rf＝0.22)。
实施例24制备N-[(3S)-N-(Boc-丙氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸](2a)
将1.5g(4.14mmol)N-[(3S)-N-(Boc-丙氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯]溶于10ml甲醇，冰浴下向得到的溶液中滴入8ml 2N NaOH水溶液。，溶液渐变为黄色，5小时后TLC(乙酸乙酯/石油醚，1∶1)显示1.5g(4.14mmol)2-N-[(Boc-丙氨酸氨基酰)-3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯反应完全，减压浓缩蒸去溶剂，加入30ml饱和KHSO4调PH值为1～2，用乙酸乙酯萃取3遍后，合并乙酸乙酯层用饱和NaCl洗1遍，乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥。过滤，旋干母液，得标题化合物1.29g无色固体，产率89.46％。TLC(乙酸乙酯/石油醚，1∶1，Rf＝0.21)。
实施例25制备N-[(3S)-N-(Boc-甘氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸](2b)
按照实施例24的操作，从0.110g(0.23mmol)N-[(3S)-N-(Boc-甘氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯]制得得标题化合物0.095g无色固体，产率88.79％。TLC(乙酸乙酯/石油醚，1∶1，Rf＝0.20)。
实施例26制备N-[(3S)-N-(Boc-缬氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸](2c)
按照实施例24的操作，从0.445g(1.14mmol)N-[(3S)-N-(Boc-缬氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯]制得得标题化合物0.357g无色固体，产率83.29％。TLC(乙酸乙酯/石油醚，1∶1，Rf＝0.19)。
实施例27制备N-[(3S)-N-(Boc-苯丙氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸](2d)
按照实施例24的操作，从0.334g(0.76mmol)N-[(3S)-N-(Boc-苯丙氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯]制得得标题化合物0.310g无色固体，产率96.20％。TLC(乙酸乙酯/石油醚，1∶1，Rf＝0.25)。
实施例28制备N-[(3S)-N-(Boc-亮氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸](2e)
按照实施例24的操作，从0.24g(0.59mmol)N-[(3S)-N-(Boc-亮氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯]制得得标题化合物0.219g无色固体，产率95.5％。TLC(乙酸乙酯/石油醚，1∶1，Rf＝0.23)。
实施例29制备N-[(3S)-N-(Boc-异亮氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸](2f)
按照实施例24的操作，从0.6g(1.49mmol)N-[(3S)-N-(Boc-异亮氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯]制得得标题化合物0.518g无色固体，产率89.46％。TLC(乙酸乙酯/石油醚，1∶1，Rf＝0.26)。
实施例30制备N-[(3S)-N-(Boc-色氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸](2g)
按照实施例24的操作，从0.610m g(1.28mmol)N-[(3S)-N-(Boc-色氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯]制得得标题化合物0.602g油状物。TLC(乙酸乙酯/石油醚，2∶1，Rf＝0.25)。
实施例31制备N-[(3S)-N-(Boc-丝氨酸(侧链苄醚保护)氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸](2h)
按照实施例24的操作，从0.98g(2.09mmol)N-[(3S)-N-(Boc-丝氨酸(侧链苄醚保护)氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯]制得得标题化合物0.821g无色固体，产率94％。TLC(乙酸乙酯/石油醚，1∶1，Rf＝0.21)。
实施例32制备N-[(3S)-N-(Boc-苏氨酸侧链苄醚保护氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸](2i)
按照实施例24的操作，从0.776g(2mmol)N-[(3S)-N-(Boc-苏氨酸侧链苄醚保护氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯]制得得标题化合物0.696g无色固体，产率93％。TLC(乙酸乙酯/石油醚，1∶1，Rf＝0.22)。
实施例33制备N-[(3S)-N-(Boc-酪氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸](2j)
按照实施例24的操作，从1.8g(3.73mmol)N-[(3S)-N-(Boc-酪氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯]制得得标题化合物3.1g油状物。TLC(乙酸乙酯/石油醚，2∶1，Rf＝0.30)。
实施例34制备N-[(3S)-N-(Boc-脯氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸](2k)
按照实施例24的操作，从0.18g(0.26mmol)N-[(3S)-N-(Boc-脯氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯]制得得标题化合物0.049g无色固体，产率50.83％。TLC(乙酸乙酯/石油醚，2∶1，Rf＝0.21)。
实施例35制备N-[(3S)-N-(Boc-甲硫氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸](2l)
按照实施例24的操作，从1.147g(2.72mmol)N-[(3S)-N-(Boc-甲硫氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯]制得得标题化合物1.03g无色固体，产率93.2％。TLC(乙酸乙酯/石油醚，1∶1，Rf＝0.25)。
实施例36制备N-[(3S)-N-(Boc-天冬酰胺氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸](2m)
按照实施例24的操作，从0.192g(0.47mmol)N-[(3S)-N-(Boc-天冬酰胺氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯]制得得标题化合物0.167g无色固体，产率89.86％。TLC(乙酸乙酯/石油醚，5∶1，Rf＝0.12)。
实施例37制备N-[(3S)-N-(Boc-谷氨酰胺氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸](2n)
按照实施例24的操作，从1.33g(3.17mmol)N-[(3S)-N-(Boc-谷氨酰胺氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯]制得得标题化合物1.26g无色固体，产率98.1％。TLC(乙酸乙酯/石油醚，5∶1，Rf＝0.10)。
实施例38制备N-[(3S)-N-(Boc-组氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸](2o)
按照实施例24的操作，从1.0g(1.93mmol)N-[(3S)-N-(Boc-组氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯]制得得标题化合物0.895g无色固体，产率92％。TLC(氯仿/甲醇，30∶1，Rf＝0.15)。
实施例40制备N-[(3S)-N-(Boc-赖氨酸(侧链Z-2-Cl保护)氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸](2p)
按照实施例24的操作，从2.7g(4.60mmol)备N-[(3S)-N-(Boc-赖氨酸(侧链Z-2-Cl保护)氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯]制得得标题化合物2.41g无色固体，产率91.44％。TLC(氯仿/甲醇，30∶1，Rf＝0.15)。
实施例41制备N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-天冬氨酸(2q)
按照实施例24的操作，从2.0g(3.50mmol)N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-天冬氨酸双苄酯制得得标题化合物1.32g无色固体，产率96.3％。TLC(乙酸乙酯/石油醚2∶1，Rf＝0.23)。
实施例42制备N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-谷氨酸(2r)按照实施例24的操作，从560mg(1.544mmol)N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-谷氨酸双苄酯制得得标题化合物0.516g无色固体，产率96％TLC(乙酸乙酯/石油醚，2∶1，Rf＝0.22)。
实施例43制备N-[(3S)-N-(Boc-精氨酸(侧链NO2保护)氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸](2s)
按照实施例24的操作，从1.15g(2.33mmol))N-[(3S)-N-(Boc-精氨酸(侧链NO2保护)氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯]制得得标题化合物0.95g无色固体，产率85％。TLC(氯仿/石油醚，6∶1，Rf＝0.20)。
实施例44制备N-[(3S)-N-(Boc-N半胱氨酸(侧链对甲基苄硫醚保护)氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸](2t)
按照实施例24的操作，从1.0g(2.01mmol))N-[(3S)-N-(Boc-N半胱氨酸(侧链对甲基苄硫醚保护)氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯]制得得标题化合物0.696g无色固体，产率93％。TLC(乙酸乙酯/石油醚，1∶1，Rf＝0.20)。
实施例45制备N-[(3S)-N-(Boc-丙氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-丙氨酸苄酯(3a)
按照实施例3的操作，从0.5g(1.45mmol)N-[(3S)-N-(Boc-丙氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸]和0.655g(1.87mmol)Tos-NH2-Ala-OBzl制得得标题化合物0.40g无色固体，产率40.51％。TLC(氯仿/石油醚，1∶1，Rf＝0.20)；Mp：100～104℃；ESI-MS(m/z)509[M+H]+，[α]D 25 20＝-25.5(c＝1.0，甲醇)。
实施例46制备N-[(3S)-N-(Boc-甘氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-甘氨酸苄酯(3b)
按照实施例3的操作，从0.108g(0.39mmol)N-[(3S)-N-(Boc-甘氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸]和0.656g(1.946mmol)Tos-NH2-Gly-OBzl悬制得得标题化合物0.446g无色固体，产率62％。TLC(氯仿/石油醚，3∶1，Rf＝0.18)；Mp：97～99℃，ESI-MS(m/z)482[M+H]+，[α]D 25 20＝-20.0(c＝1.0，甲醇)。
实施例47制备N-[(3S)-N-(Boc-缬氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-缬氨酸苄酯(3c)
按照实施例3的操作，从1.08g(2.86mmol)N-[(3S)-N-(Boc-缬氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸]和1.45g(3.72mmol)Tos-NH2-Val-OBzl制得得标题化合物1.22g无色固体，产率74.18％。TLC(乙酸乙酯/石油醚，1∶4，Rf＝0.32)；Mp：85～88℃；ESI-MS(m/z)576[M+H]+，[α]D 25 20＝-49.3(c＝1.0，甲醇)。
实施例48制备N-[(3S)-N-(Boc-苯丙氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-苯丙氨酸苄酯(3d)
按照实施例3的操作，从0.233g(0.55mmol)N-[(3S)-N-(Boc-苯丙氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸]和0.31g(0.71mmol)Tos-NH2-Phe-OBzl制得得标题化合物0.34g无色固体，产率94.07％。TLC(乙酸乙酯/石油醚，1∶4，Rf＝0.29)；Mp：79～81℃；ESI-MS(m/z)663[M+H]+，[α]D 25 20＝-14.4(c＝1.0，甲醇)。
实施例49制备N-[(3S)-N-(Boc-亮氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-亮氨酸甲酯(3e)
按照实施例3的操作，从1.1g(2.82mmol)2-N-[(Boc-亮氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸]和1.44g(3.67mmol)Tos-NH2-Leu-OBzl制得得标题化合物1.9g无色固体。TLC(乙酸乙酯/石油醚，1∶4，Rf＝0.35)；Mp：50～52℃；ESI-MS(m/z)594[M+H]+，[α]D 25 20＝-189.7(c＝1.0，甲醇)。
实施例50制备N-[(3S)-N-(Boc-异亮氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-异亮氨酸甲酯(3f)
按照实施例3的操作从1.422g(3.65mmol)N-[(3S)-N-(Boc-异亮氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸]和1.77g(4.74mmol)Tos-NH2-Ile-OBzl制得得标题化合物1.2g无色固体，产率55.44％。TLC(乙酸乙酯/石油醚，1∶4，Rf＝0.36)；Mp：63～67℃；ESI-MS(m/z)594[M+H]+，[α]D 25 20＝-75.2(c＝1.0，甲醇)。
实施例51制备N-[(3S)-N-(Boc-色氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-色氨酸甲酯(3g)
按照实施例3的操作，从0.614g(1.33mmol)N-[(3S)-N-(Boc-色氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸]和0.507g(1.72mmol)NH2-Trp-OBzl制得得标题化合物0.116g无色固体，产率85.29％。TLC(乙酸乙酯/石油醚，1∶5，Rf＝0.25)；Mp：154-157℃；ESI-MS(m/z)740[M+H]+，[α]D 25 20＝-75.2(c＝1.0，甲醇)。
实施例52制备N-[(3S)-N-(Boc-丝氨酸侧链苄醚氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-丝氨酸(侧链苄醚保护)苄酯(3h)
按照实施例3的操作，从0.1g(0.22mmol)N-[(3S)-N-(Boc-丝氨酸侧链苄醚氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸]和0.059g(0.29mmol l)NH2-Ser(Bzl)-OBzl制得得标题化合物0.116g无色固体，产率85.29％。TLC(乙酸乙酯/石油醚，1∶4，Rf＝0.20)；Mp：112-114℃；ESI-MS(m/z)722[M+23]+，[α]D 25 20＝-30.8(c＝1.0，甲醇)。
实施例53制备N-[(3S)-N-(Boc-丝氨酸侧链苄醚氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-苏氨酸(侧链苄醚保护)苄酯(3i)
按照实施例3的操作，从1.5g(3.21mmol)N-[(3S)-N-(Boc-丝氨酸侧链苄醚氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸]和1.3g(4.17mmol l)NH2-Thr(Bzl)-OBzl制得得标题化合物2.32g无色固体，产率96.49％。TLC(乙酸乙酯/石油醚，1∶4，Rf＝0.21)；Mp：136～138℃；ESI-MS(m/z)749[M+H]+，[α]D 25 20＝-5.5(c＝1.0，甲醇)。
实施例54制备N-[(3S)-N-(Boc-酪氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-酪氨酸苄酯(3j)
按照实施例3的操作，从0.6g(1.36mmol)N-[(3S)-N-(Boc-酪氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸]和0.75g(1.77mmol)Tos-NH2-Tyr-OBzl制得得标题化合物0.86g无色固体。TLC(乙酸乙酯/石油醚，1∶4，Rf＝0.31)；Mp：141～143℃；ESI-MS(m/z)694[M+H]+，[α]D 25 20＝-20.9(c＝1.0，甲醇)。
实施例55制备N-[(3S)-N-(Boc-脯氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-脯氨酸苄酯(3k)
按照实施例3的操作，从0.50g(1.34mmol)N-[(3S)-N-(Boc-脯氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸]和0.66g(1.7mmol4)Tos-NH2-Pro-OBzl制得得标题化合物0.5g无色固体，产率66.51％。TLC(氯仿/甲醇，30∶1，Rf＝0.18)；Mp：75～78℃；ESI-MS(m/z)561[M+H]+，[α]D 25 20＝-100.2(c＝1.0，甲醇)。
实施例56制备N-[(3S)-N-(Boc-甲硫氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-蛋氨酸苄酯(3l)
按照实施例3的操作，从0.97g(2.36mmol)N-[(3S)-N-(Boc-甲硫氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸]和1.07g(2.60mmol)Tos-NH2-Met-OBzl制得得标题化合物0.71g无色固体，产率47.69％。TLC(乙酸乙酯/石油醚，1∶2，Rf＝0.38)；Mp：77～80℃；ESI-MS(m/z)630[M+H]+，[α]D 25 20＝-30.9(c＝1.0，甲醇)。
实施例57制备N-[(3S)-N-(Boc-天冬酰胺氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-天冬酰胺苄酯(3m)
按照实施例3的操作，从0.01g(0.026mmol)N-[(3S)-N-(Boc-天冬酰胺氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸]和0.07g(0.033mmol)NH2-Asn-OBzl制得得标题化合物0.01g无色固体，产率65.60％。TLC(乙酸乙酯/石油醚，1∶1，Rf＝0.15)；Mp：105～111℃；ESI-MS(m/z)597[M+H]+，[α]D 25 20＝-20.5(c＝1.0，甲醇)。
实施例58制备N-[(3S)-N-(Boc-谷氨酰胺氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-谷氨酰胺苄酯(3n)
按照实施例3的操作，从0.7g(1.75mmol)N-[(3S)-N-(Boc-谷氨酰胺氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸]和0.612g(2.25mmol)NH2-Gln-OBzl制得得标题化合物0.5g无色固体，产率45.86％。TLC(氯仿/甲醇，30∶1，Rf＝0.15)；Mp：65-68℃；ESI-MS(m/z)624[M+H]+；[α]D 25 20＝-4.9(c＝1.0，甲醇)。
实施例59制备N-[(3S)-N-(Boc-组氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-组氨酸苄酯(3o)
按照实施例3的操作，从2.36g(4.69mmol)N-[(3S)-N-(Boc-组氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸]和2.54g(6.09mmol)Tos-NH2-His-OBzl制得得标题化合物0.116g无色固体，产率85.29％。TLC(氯仿/甲醇，10∶1，Rf＝0.20)；Mp：204～207℃；ESI-MS(m/z)732[M+H]+，[α]D 25 20＝-3.0(c＝1.0，甲醇)。
实施例60制备N-[(3S)-N-(Boc-赖氨酸(侧链Z-2-Cl保护)氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-(侧链Z保护)赖氨酸苄酯(3p)
按照实施例3的操作，从0.90g(1.57mmol)N-[(3S)-N-(Boc-赖氨酸(侧链Z-2-Cl保护)氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸]和0.67g(2.04mmol)NH2-Lys(Z)-OBzl制得得标题化合物1.25g无色固体，产率90.37％。TLC(乙酸乙酯/石油醚，3∶1，Rf＝0.25)；Mp：45～46℃；ESI-MS(m/z)872[M+H]+，[α]D 25 20＝-27.2(c＝1.0，甲醇)。
实施例61制备N-[(3S)-N-(Boc-天冬氨酸(侧链苄酯保护)氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-天冬氨酸二苄酯(3q)
按照实施例3的操作，从2.22g(6.89mmol)Boc-Asp(OBzl)-OH和2.5g(5.30mmol)N-[1，2，3，4-三氢-异喹啉-3-甲酰基]-天冬氨酸双苄酯制得得标题化合物3.75g无色固体，产率91.06％。TLC(乙酸乙酯/石油醚，1∶4，Rf＝0.35)；Mp：68～70℃；ESI-MS(m/z)778[M+H]+，[α]D 25 20＝-21.3(c＝1.0，甲醇)。
实施例62制备N-[(3S)-N-(Boc-谷氨酸(侧链苄酯保护)氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-谷氨酸二苄酯(3r)
按照实施例3的操作，从0.503g(1.49mmol)Boc-Glu(OBzl)-OH和0.60g(1.151)N-[1，2，3，4-三氢-异喹啉-3--甲酰基]-谷氨酸双苄酯制得得标题化合物0.85g无色固体，产率91.81％。TLC(乙酸乙酯/石油醚，1∶4，Rf＝0.32)；Mp：66～67℃；ESI-MS(m/z)806[M+H]+，[α]D 25 20＝-30.8(c＝1.0，甲醇)。
实施例63制备N-[(3S)-N-(Boc-精氨酸(侧链NO2保护)氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-精氨酸(侧链NO2保护)苄酯(3s)
按照实施例3的操作，从0.48g(1.00mmol)N-[(3S)-N-(Boc-精氨酸(侧链NO2保护)氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸]和0.45g(1.301mmol)NH2-Arg(NO2)-OBzl制得得标题化合物0.65g无色固体，产率89.31％。TLC(氯仿/甲醇，10∶1，Rf＝0.21)；Mp：109～110℃；ESI-MS(m/z)770[M+H]+，[α]D 25 20＝-19.6(c＝1.0，甲醇)。
实施例64制备N-[(3S)-N-(Boc-N半胱氨酸(侧链对甲基苄硫醚保护)氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-半胱氨酸(侧链叔丁醚保护)苄酯(3t)
按照实施例3的操作，从0.602g(1.24mmol)N-[(3S)-N-(Boc-N半胱氨酸(侧链对甲基苄硫醚保护)氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸]和0.43g(1.62mmol)NH2-Cys(But)-OBzl制得得标题化合物0.75g无色固体，产率82.51％。TLC(乙酸乙酯/石油醚，1∶1，Rf＝0.22)；Mp：70～74℃；ESI-MS(m/z)734[M+H]+，[α]D 25 20＝-52.2(c＝1.0，甲醇)。
实施例65制备N-[(3S)-N-(Boc-丙氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-丙氨酸(4a)
按照实施例24的操作，从0.50g(0.734mmol)N-[(3S)-N-(Boc-丙氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-丙氨酸苄酯制得得标题化合物0.45g油状物。TLC(乙酸乙酯/石油醚，5∶1，Rf＝0.25)；Mp：155-157℃；ESI-MS(m/z)416[M-1]-，[α]D 25 20＝-2.1(c＝1.0，甲醇)。
实施例66制备N-[(3S)-N-(Boc-甘氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-甘氨酸(4b)
按照实施例24的操作，从0.110g(0.23mmol)N-[(3S)-N-(Boc-甘氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-甘氨酸苄酯制得得标题化合物0.095g无色固体，产率88.79％。TLC(乙酸乙酯/石油醚，5∶1，Rf＝0.24)；Mp：142-144℃；ESI-MS(m/z)490[M-1]-，[α]D 25 20＝-10.2(c＝1.0，甲醇)。
实施例67制备N-[(3S)-N-(Boc-缬氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-缬氨酸(4c)
按照实施例24的操作，从0.445mg(1.14mmol)N-[(3S)-N-(Boc-缬氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-缬氨酸苄酯制得得标题化合物0.357g无色固体，产率83.29％。TLC(乙酸乙酯/石油醚，1∶1，Rf＝0.20)；Mp：100～103℃；ESI-MS(m/z)474[M-1]-，[α]D 25 20＝-16.2(c＝1.0，甲醇)。
实施例68制备N-[(3S)-N-(Boc-苯丙氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-苯丙氨酸(4d)
按照实施例24的操作，从0.60g(0.91mmol)N-[(3S)-N-(Boc-苯丙氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-苯丙氨酸酸苄酯制得得标题化合物0.49g无色固体，产率95.20％。TLC(乙酸乙酯/石油醚，1∶1，Rf＝0.25)；Mp：113～114℃；ESI-MS(m/z)570[M-1]-，[α]D 25 20＝-19.8(c＝1.0，甲醇)。
实施例69制备N-[(3S)-N-(Boc-亮氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-亮氨酸(4e)
按照实施例24的操作，从00.50g(0.84mmol)N-[(3S)-N-(Boc-亮氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-亮氨酸苄酯制得得标题化合物0.395g无色固体，产率93.5％。TLC(乙酸乙酯/石油醚，1∶1，Rf＝0.23)；Mp：143～147℃；ESI-MS(m/z)5.02[M-1]-，[α]D 25 20＝-59.2(c＝1.0，甲醇)。
实施例70制备N-[(3S)-N-(Boc-异亮氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-异亮氨酸(4f)
按照实施例3的操作，从0.50g(0.84mmol)N-[(3S)-N-(Boc-异亮氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-异亮氨酸苄酯制得得标题化合物0.41g无色固体，产率96.09％。TLC(乙酸乙酯/石油醚，1∶1，Rf＝0.25)；Mp：77～78℃；ESI-MS(m/z)502[M-1]-，[α]D 25 20＝-59.8(c＝1.0，甲醇)。
实施例71制备N-[(3S)-N-(Boc-色氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-色氨酸(4g)
按照实施例24的操作，从0.610m g(1.28mmol)N-[(3S)-N-(Boc-色氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-色氨酸苄酯制得得标题化合物0.602g无色固体。TLC(乙酸乙酯/石油醚，1∶1，Rf＝0.26)；Mp：207～210℃；ESI-MS(m/z)648[M-1]-，[α]D 25 20＝-10.9(c＝1.0，甲醇)。
实施例72制备N-[(3S)-N-(Boc-丝氨酸)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-丝氨酸(4h)
先将0.7g(0.97mmol)N-[(3S)-N-(Boc-丝氨酸)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-丝氨酸苄酯溶于10ml无水乙醇，往得到的溶液中加入0.35gPd/。室温下往该悬浮液，通入H248h，TLC(乙酸乙酯/石油醚，1∶2)显示2-N-[(Boc-丝氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-S--甲酰基]-丝氨酸苄酯消失。反应混合物过滤，滤液减压浓缩，得到0.41g无色固体，产率93％。TLC(乙酸乙酯/石油醚，2∶1，Rf＝0.23)；Mp：213～215℃；ESI-MS(m/z)450[M-1]-，[α]D 25 20＝-21.2(c＝1.0，甲醇)。
实施例73制备N-[(3S)-N-(Boc-苏氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-苏氨酸(4i)
按照实施例72的操作，从0.6g(0.83mmol)N-[(3S)-N-(Boc-苏氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-苏氨酸苄酯制得得标题化合物0.39g无色固体，产率96.2％。TLC(乙酸乙酯/石油醚，2∶1，Rf＝0.22)；Mp：99℃；ESI-MS(m/z)478[M-1]-，[α]D 25 20＝-2.5(c＝1.0，甲醇)。
实施例74制备N-[(3S)-N-(Boc-酪氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-酪氨酸(4j)
按照实施例24的操作，从0.7g(1.01mmol)N-[(3S)-N-(Boc-酪氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-酪氨酸苄酯制得得标题化合物0.59g无色固体，产率97.5％。TLC(乙酸乙酯/石油醚，2∶1，Rf＝0.20)；Mp：251～252℃；ESI-MS(m/z)602[M-1]-，[α]D 25 20＝-6.2(c＝1.0，甲醇)。
实施例75制备N-[(3S)-N-(Boc-脯氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-脯氨酸(4k)
按照实施例3的操作，从0.4g(0.71mmol)N-[(3S)-N-(Boc-脯氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-脯氨酸苄酯制得得标题化合物0.35g无色固体，产率89.06％。Mp：172-175℃；ESI-MS(m/z)470[M-1]-，[α]D 25 20＝-71.3(c＝1.0，甲醇)。
实施例76制备N-[(3S)-N-(Boc-甲硫氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-蛋氨酸(4l)
按照实施例24的操作，从0.40g(0.64mmol)N-[(3S)-N-(Boc-甲硫氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-蛋氨酸苄酯制得得标题化合物0.33g无色固体，产率93.11％。TLC(乙酸乙酯/石油醚，1∶1，Rf＝0.26)；Mp：201～204℃；ESI-MS(m/z)538[M-1]-，[α]D 25 20＝-28.4(c＝1.0，甲醇)。
实施例77制备N-[(3S)-N-(Boc-天冬酰胺氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-天冬酰胺(4m)
按照实施例24的操作，从0.15g(0.21mmol)N-[(3S)-N-(Boc-天冬酰胺氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-天冬酰胺苄酯制得得标题化合物0.1g无色固体，产率76.33％。TLC(氯仿/甲醇，10∶1，Rf＝0.47)；Mp：300℃；ESI-MS(m/z)504[M-1]-，[α]D 25 20＝-15.7(c＝1.0，甲醇)。
实施例78制备N-[(3S)-N-(Boc-谷氨酰胺氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-谷氨酰胺(4n)
按照实施例24的操作，从0.5g(0.80mmol)N-[(3S)-N-(Boc-谷氨酰胺氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-谷氨酰胺苄酯制得得标题化合物0.40g无色固体，产率93.02％。TLC(氯仿/甲醇，10∶1，Rf＝0.48)；Mp：191～195℃；ESI-MS(m/z)532[M-1]-，[α]D 25 20＝-11.3(c＝1.0，甲醇)。
实施例79制备N-[(3S)-N-(Boc-组氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-组氨酸(4o)
按照实施例72的操作，从0.61g(0.83mmol)N-[(3S)-N-(Boc-组氨酸侧链Z保护氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-组氨酸苄酯制得得标题化合物0.41g无色固体，产率89.6％。Mp：280℃；ESI-MS(m/z)550[M-1]-，[α]D 25 20＝-5.4(c＝1.0，甲醇)。
实施例80制备N-[(3S)-N-(Boc-赖氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-赖氨酸(4p)
按照实施例72的操作，从0.9g(1.02mmol)N-[(3S)-N-(Boc-赖氨酸(Z)氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-赖氨酸(Z)苄酯制得得标题0.52g无色固体，产率98.1％。TLC(丙酮/石油醚，5∶1，Rf＝0.21)；Mp：152～154℃；ESI-MS(m/z)532[M-1]-，[α]D 25 20＝-20.7(c＝1.0，甲醇)。
实施例81制备N-[(3S)-N-(Boc-天冬氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-天冬氨酸(4q)
按照实施例72的操作，从0.30g(0.38mmol)N-[(3S)-N-(Boc-天冬氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-天冬氨酸双苄酯制得得标题化合物0.25g无色固体，产率96％。TLC(乙酸乙酯/石油醚，1∶1，Rf＝0.23)；Mp：168℃；ESI-MS(m/z)506[M-1]-，[α]D 25 20＝-12.1(c＝1.0，甲醇)。
实施例82制备N-[(3S)-N-(Boc-谷氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-谷氨酸(4r)
按照实施例72的操作，从0.30g(0.37mmol)N-[(3S)-N-(Boc-谷氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-谷氨酸双苄酯制得得标题化合物0.18g无色固体，产率90.93％。MP：TLC(乙酸乙酯/石油醚，1∶1，Rf＝0.20)；Mp：150～152℃；ESI-MS(m/z)534[M-1]-，[α]D 25 20＝-56.2(c＝1.0，甲醇)。
实施例83制备N-[(3S)-N-(Boc-精氨酸-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)-L-精氨酸(4s)
按照实施例72的操作，从0.3g(0.39mmol)N-[(3S)-N-(Boc-精氨酸(NO2)氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-精氨酸(NO2)苄酯制得得标题化合物0.22g无色固体，产率95.2％。TLC(氯仿/甲醇，10∶1，Rf＝0.14)；Mp：216℃；ESI-MS(m/z)588[M-1]-，[α]D 25 20＝-15.4(c＝1.0，甲醇)。
实施例84制备N-[(3S)-N--丙氨酸氨基酰-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-丙氨酸(5a)
先将0.25g(0.463mmol)N-[(3S)-N-(Boc-丙氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-丙氨酸溶于3ml乙酸乙酯中，再往得到的溶液中加5ml 4N氯化氢-乙酸乙酯溶液。6小时以后TLC(氯仿/甲醇，7/1，Rf＝0.24)显示原料点消失，减压抽干溶剂后，又加入10ml乙酸乙酯，抽干，反复三次后加入20ml乙醚，研磨，过滤，得标题化合物0.19g无色固体，产率91.3％。Mp：387℃；ESI-MS(m/z)320[M+H]+，[α]D 25 20＝-61.1(c＝1.0，水)。
实施例85制备N-[(3S)-N-甘氨酸氨基酰-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-甘氨酸(5b)
按照实施例84的操作，按照8a的操作，从0.07g(0.149mmol)N-[(3S)-N-(Boc-甘氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-甘氨酸制得标题化合物0.049g无色固体，产率89.09％。TLC(氯仿/甲醇，10∶1，Rf＝0.36)；Mp：381℃；ESI-MS(m/z)291[M+H]+，[α]D 25 20＝-12.9(c＝1.0，水)。
实施例86制备N-[(3S)-N-缬氨酸氨基酰-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-缬氨酸(5c)
按照实施例84的操作，从0.20g(0.42mmol)N-[(3S)-N-(Boc-缬氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-缬氨酸制得标题化合物0.16g无色固体，产率98.2％。TLC(氯仿/甲醇，30∶1，Rf＝0.20)；Mp：113-114℃；ESI-MS(m/z)380[M+H]+，[α]D 25 20＝-32.1(c＝1.0，水)。
实施例87制备N-[(3S)-N-苯丙氨酸氨基酰-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-苯丙氨酸(5d)
按照实施例84的操作，从0.40g(0.70mmol)N-[(3S)-N-(Boc-苯丙氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-苯丙氨酸制得标题化合物0.31g无色固体，产率95.2％。TLC(氯仿/甲醇，20∶1，Rf＝0.23)；Mp：382～384℃；ESI-MS(m/z)672[M+H]+，[α]D 25 20＝-34.5(c＝1.0，水)。
实施例88制备N-[(3S)-N-亮氨酸氨基酰-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-亮氨酸(5e)
按照实施例84的操作，从0.20g(0.40mmol)N-[(3S)-N-(Boc-亮氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-亮氨酸制得标题化合物0.15g无色固体，产率94.92％。TLC(氯仿/甲醇，20∶1，Rf＝0.24)；Mp：381～383℃；ESI-MS(m/z)404[M+H]+，[α]D 25 20＝-18.9(c＝1.0，水)。
实施例89制备N-[(3S)-N-异亮氨酸氨基酰-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-异亮氨酸(5f)
按照实施例84的操作，从0.20g(0.40mmol)N-[(3S)-N-(Boc-异亮氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-异亮氨酸制得标题化合物0.13g无色固体，产率86.67％。TLC(氯仿/甲醇，20∶1，Rf＝0.27)；Mp：390～392℃；ESI-MS(m/z)404[M+H]+，[α]D 25 20＝-68.8(c＝1.0，水)。
实施例90制备N-[(3S)-N-色氨酸氨基酰-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-色氨酸(5g)
按照实施例84的操作，从0.25g(0.39mmol)N-[(3S)-N-(Boc-色氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-色氨酸制得标题化合物0.20g无色固体，产率95.31％。TLC(氯仿/甲醇，20∶1，Rf＝0.31)；Mp：394℃；ESI-MS(m/z)550[M+H]+，[α]D 25 20＝-45.4(c＝1.0，水)。
实施例91制备N-[(3S)-N-丝氨酸-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-丝氨酸(5h)
按照实施例84的操作，从0.40g(0.89mmol)N-[(3S)-N-(Boc-丝氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-丝氨酸制得标题化合物0.30g无色固体，产率95％。TLC(氯仿/甲醇，17∶1，Rf＝0.36)；Mp：374～375℃；ESI-MS(m/z)352[M+H]+，[α]D 25 20＝-5.8(c＝1.0，水)。
实施例92制备N-[(3S)-N-苏氨酸氨基酰-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-苏氨酸(5i)
按照实施例84的操作，从0.40g(0.84mmol)N-[(3S)-N-(Boc-苏氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-苏氨酸制得标题化合物0.30g无色固体，产率96.2％。TLC(氯仿/甲醇，15∶1，Rf＝0.38)；Mp：329℃；ESI-MS(m/z)380[M+H]+，[α]D 25 20＝-12.9(c＝1.0，水)。
实施例93制备N-[(3S)-N-酪氨酸氨基酰-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-酪氨酸(5j)
按照实施例84的操作，从0.60g(1.0mmol)N-[(3S)-N-(Boc-酪氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-酪氨酸制得标题化合物0.48g无色固体，产率95.5％。TLC(氯仿/甲醇，20∶1，Rf＝0.21)；Mp：375℃；ESI-MS(m/z)504[M+H]+，[α]D 25 20＝-32.7(c＝1.0，水)。
实施例94制备N-[(3S)-N-脯氨酸氨基酰-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-脯氨酸(5k)
按照实施例84的操作，从0.20g(0.35mmol)N-[(3S)-N-(Boc-脯氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-脯氨酸制得标题化合物0.15g无色固体，产率89.12％。TLC(氯仿/甲醇，10∶1，Rf＝0.32)；Mp：372～376℃；ESI-MS(m/z)373[M+H]+，[α]D 25 20＝-60.2(c＝1.0，水)。
实施例95制备N-[(3S)-N-甲硫氨酸氨基酰-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-蛋氨酸(5l)
按照实施例84的操作，从0.40g(0.74mmol)N-[(3S)-N-(Boc-甲硫氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-甲硫氨酸制得标题化合物0.30g无色固体，产率91.02％。TLC(氯仿/甲醇，20∶1，Rf＝0.28)；Mp：309℃；ESI-MS(m/z)440[M+H]+[α]D 25 20＝-34.6(c＝1.0，水)。
实施例96制备N-[(3S)-N-天冬酰胺氨基酰-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-天冬酰胺(5m)
按照实施例84的操作，从0.20g(0.40mmol)N-[(3S)-N-(Boc-天冬酰胺氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-天冬酰胺制得标题化合物0.16g无色固体，产率95.4％。TLC(氯仿/甲醇，10∶1，Rf＝0.19)；Mp：377℃；ESI-MS(m/z)406[M+H]+，[α]D 25 20＝-14.9(c＝1.o，水)。
实施例97制备N-[(3S)-N-谷氨酰胺氨基酰-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-谷氨酰胺(5n)
按照实施例84的操作，从0.30g(0.56mmol)N-[(3S)-N-(Boc-谷氨酰胺氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-谷氨酰胺制得标题化合物0.23g无色固体，产率94.92％。TLC(氯仿/甲醇，10∶1，Rf＝0.17)；Mp：375～376℃；ESI-MS(m/z)434[M+H]+，[α]D 25 20＝-9.7(c＝1.0，水)。
实施例98制备N-[(3S)-N-组氨酸氨基酰-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-组氨酸(5o)
按照实施例84的操作，从0.35g(0.64mmol)N-[(3S)-N-(Boc-组氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-S--甲酰基]-组氨酸制得标题化合物0.24g无色固体，产率85.20％。TLC(氯仿/甲醇，8∶1，Rf＝0.23)；Mp：395～397℃；ESI-MS(m/z)451[M+H]+，[α]D 25 20＝-6.6(c＝1.0，水)。
实施例99制备N-[(3S)-N-赖氨酸氨基酰-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-赖氨酸(5p)
按照实施例84的操作，从0.40g(0.75mmol)N-[(3S)-N-(Boc-赖氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-赖氨酸制得标题化合物0.31g无色固体，产率90.31％。TLC(氯仿/甲醇，10∶1，Rf＝0.40)；Mp：MP：299～303℃；ESI-MS(m/z)434[M+H]+，[α]D 25 20＝-5.5(c＝1.0，水)。
实施例100制备N-[(3S)-N-天冬氨酸氨基酰-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-天冬氨酸(5q)
按照实施例84的操作，从0.20g(0.39mmol)N-[(3S)-N-(Boc-天冬氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-天冬氨酸制得标题化合物0.15g无色固体，产率96.00％。TLC(氯仿/甲醇，20∶1，Rf＝0.24)；Mp：377℃；ESI-MS(m/z)408[M+H]+，[α]D 25 20＝-10.3(c＝1.0，水)。
实施例101制备N-[(3S)-N-谷氨酸氨基酰-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-谷氨酸(5r)
按照实施例84的操作，从0.15g(0.28mmol)N-[(3S)-N-(Boc-谷氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-谷氨酸制得标题化合物0.11g无色固体，产率91.80％。TLC(氯仿/甲醇，20∶1，Rf＝0.29)；Mp：291℃；ESI-MS(m/z)440[M+H]+，[α]D 25 20＝-40.7(c＝1.0，水)。
实施例102制备N-[(3S)-N-精氨酸-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-精氨酸(5s)
按照实施例84的操作，从0.25g(0.43mmol)N-[(3S)-N-(Boc-精氨酸氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-精氨酸制得标题化合物0.19g无色固体，产率89.9％。TLC(氯仿/甲醇，5∶1，Rf＝0.35)；Mp：392～393℃；ESI-MS(m/z)490[M+H]+，[α]D 25 20＝-4.5(c＝1.0，水)。
实施例103制备N-[(3S)-N-半胱氨酸-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-半胱氨酸(5t)
将0.1g(0.14mmol)N-[(3S)-N-(Boc-半胱氨酸(s-oMe-Bzl)氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-半胱氨酸(But)冰浴条件下加入4ml三氟乙酸，待样品溶解后滴加1ml三氟甲磺酸及1ml苯甲醚，溶液渐变为黄色，且有臭鸡蛋气味，40分钟后TLC(氯仿/甲醇，15∶1)显示2-N-[(Boc-半胱氨酸(S-oMe-Bzl)氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-S--甲酰基]-半胱氨酸(But)苄酯反应完全，冰浴条件下加入10ml无水乙醚，静置未能分层，减压除去乙醚，加入10石油醚，静置10分钟，分层，倾出上层，继续加入石油醚反复4次，减压浓缩，得褐色油状物0.095g。TLC(氯仿/甲醇，20∶1，Rf＝0.28)；ESI-MS(m/z)383[M+H]+；[α]D 25 20＝-18.1(c＝1.0，水)。
实施例104评价5a-t的抗血栓活性
测定前将5a-t溶于生理盐水。雄性SD大鼠(200-250g)用乌拉坦(5.0mg/ml，3ml/kg)麻醉后分离右颈动脉和左颈静脉。把一根6cm长的事先精密称重的丝线放在聚乙烯管中，将插管充满肝素钠的生理盐水溶液(50IU/ml)后，一端插入左侧静脉，从一端加入定量肝素钠抗凝，并加入5a-t的生理盐水溶液(浓度为(10nmol/ml，剂量为30nmol/kg)，然后插入右侧动脉。血流从右侧动脉流经聚乙烯管流入左侧静脉，15分钟后取出附有血栓的丝线并记录湿重，附有血栓的丝线在干燥器中放置两周后，称量干重。以生理盐水(NS，3ml/kg)作空白对照，以阿司匹林(剂量1组为0.2mol/kg，剂量2组为500μmol/kg)作阳性对照。结果见表1。
表1的数据表明在30nmol/kg剂量下5a-t具有明显的抗血栓活性。从表1的数据还可以看出，虽然5a-t在相当于1/20000000阿司匹林剂量下抗血栓活性弱于阿司匹林，但是在相当于1/50000阿司匹林剂量下5a-t的抗血栓活性非常显著地强于阿司匹林。在剂量仅是5a-t50000倍的情形下，阿司匹林不显示抗血栓作用。该结果说明，5a-t是优秀的抗血栓剂。
表2的数据说明化合物5a，5i，5s的抗血栓作用呈现一定的剂量依赖关系，5a，5i浓度降低到0.3nmol/kg时仍显示抗血栓活性，降至0.03nmol/kg时与NS比较没有显著性差异，不显示抗血栓作用。而5s降至0.03nmol/kg时仍显示抗血栓作用。该结果说明，5a，5i，5s是优秀的抗血栓剂。
表3的数据说明化合物5a，5i，5m，5n，5p，5s在为浓度为30nmol/kg通过口服给药方式仍具有抗血栓作用。该结果说明，5a，5i，5m，5n，5p，5s可以通过口服吸收发挥抗血栓作用。
表15a-t治疗对大鼠血栓形成的影响
| 化合物 | 血栓湿重( |
化合物 | 血栓湿重( |
| NS(3ml/kg) | 28.803±1.400 | 5j | 18.785±2.031a |
| Aspirin1 | 8.498±0.705a | 5k | 19.269±1.981a |
| Aspirin2 | 27.60±1.89 | 5l | 19.361±2.373a |
| IQ | 20.434+2.170a | 5m | 17.951±1.715a |
| 5a | 17.121±1.310a | 5n | 18.131±1.484a |
| 5b | 25.197±1.134b | 5o | 20.911±1.982a |
| 5c | 19.423+1.547a | 5p’ | 18.651±1.311a |
| 5d | 22.513+0.907a | 5p | 20.488±1.456a |
| 5e | 19.528±1.637a | 5q | 18.950+2.691a |
| 5f | 24.300±1.879a | 5r | 10.611±1.852b |
| 5g | 20.112±1.739a | 5s | 19.345+2.226a |
| 5h | 20.965+1.894a | 5t | 18.785±2.031a |
| 5i | 14.321±1.288a |
IQ＝3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸；NS＝生理盐水；n＝10；a)与NS、Aspirin1及Aspirin2组血栓湿重比，p＜0.001；b)与NS及Aspirin1组血栓湿重比，p＜0.05。
表25a，5i，5s治疗对大鼠血栓形成的影响的剂量与活性的依赖关系
NS＝生理盐水；n＝10；a)与NS、Aspirin1及Aspirin2组血栓湿重比，p＜0.001，b)30nmol/kg与3nmol/k和0.3nmol/kg组血栓湿重比及3nmol/k与0.3nmol/kg组血栓湿重比，p＜0.001。
表35a，5i，5m，5n，5p，5s口服给药治疗对大鼠血栓形成的影响
| 化合物 | 血栓湿重( |
| NS(3ml/kg) | 28.803±1.400 |
| 5a | 18.891±2.488a |
| 5i | 16.876±1.712a |
| 5m | 18.231±1.598a |
| 5n | 19.724±1.880a |
| 5p | 17.531±1.712a |
| 5s | 15.149+2.230a |
NS＝生理盐水；n＝10，a)与NS组血栓湿重比，p＜0.001
实施例105评价5a-t的抗血小板聚集活性
猪颈动脉取血，用3.8％枸橼酸钠(V枸橼酸钠∶V兔血＝1∶9)抗凝。1000g/min离心10分钟得富血小板血浆(PRP)，再以3000g/min离心10分钟，得贫血小板血浆(PPP)。以ADP，PAF，AA，TE为诱导剂诱导血小板聚集(终浓度为10-5mmol/l)。所有化合物用生理盐水融解，5a-t系列化合物的终浓度为(10nmol/l，1nmo1/l，0.1nmol/l)；
表4的数据说明化合物5a-t对ADP，PAF，AA，TE诱导的血小板聚集均具有抑制作用，而且由实验结果表明5a-t可能主要通过抑制ADP，AA诱导的血小板聚集发挥作用。
表45a-t治疗对以ADP、PAF、AA、TE为诱导剂诱导血小板聚集的影响
IQ＝3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸；a)与IQ比较p＜0.001。
Claims (8)
1.N-[(3S)-N-氨基酰-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]氨基酸衍生物，具有如下结构：
其中，AA选自Ala、Gly、Val、Phe、Leu、Ile、Trp、Ser、Thr、Tyr、Pro、Met、Asn、Gln、His、Lys、Asp、Glu、Arg。
2.具有如下结构的化合物：
其中，1a AA3＝Ala、1b AA3＝Gly、1c AA3＝Val、1d AA3＝Phe、1e AA3＝Leu、1f AA3＝Ile、1g AA3＝Trp、1h AA3＝Ser(Bzl)、1i AA3＝Thr(Bzl)、1j AA3＝Tyr、1kAA3＝Pro、1lAA3＝Met、1mAA3＝Asn、1nAA3＝Gln、1oAA3＝His(Z)Lys、1pAA3＝Lys(ZCl2)-OBzl、1qAA3＝Asp(OBzl)、1rAA3＝Glu(OBzl)、1sAA3＝Arg(NO2)、1t AA3＝Cys(p-CH3-Z)。
3.具有如下结构的化合物：
其中，2a AA3＝Ala、2b AA3＝Gly、2c AA3＝Val、2d AA3＝Phe、2e AA3＝Leu、2f AA3＝Ile、2g AA3＝Trp、2h AA3＝Ser(Bzl)、2i AA3＝Thr(Bzl)、2j AA3＝Tyr、2kAA3＝Pro、2lAA3＝Met、2mAA3＝Asn、2nAA3＝Gln、2oAA3＝His(Z)Lys、2pAA3＝Lys(ZCl2)-OBzl、2qAA3＝Asp(OBzl)、2rAA3＝Glu(OBzl)、2sAA3＝Arg(NO2)、2t AA3＝Cys(p-CH3-Z)。
4.具有如下结构的化合物：
其中，3aAA1＝AA2＝Ala、3b AA1＝AA2＝Gly、3cAA1＝AA2＝Val、3dAA1＝AA2＝Phe、3eAA1＝AA2＝Leu、3fAA1＝AA2＝Ile、3gAA1＝AA2＝Trp、3hAA1＝AA2＝Ser(Bzl)、3iAA1＝AA2＝Thr(Bzl)、3jAA1＝AA2＝Tyr、3kAA1＝AA2＝Pro、3lAA1＝AA2＝Met、3mAA1＝AA2＝Asn、3nAA1＝AA2＝Gln、3oAA1＝AA2＝His(Z)、3pAA1＝AA2＝Lys(Z)、3qAA1＝AA2＝Asp(OBzl)、3rAA1＝AA2＝Glu(OBzl)、3sAA1＝AA2＝Arg(NO2)、3tAA1＝Cys(p-CH3-Bzl)，AA2＝Cys(t-Bu)。
5.具有如下结构的化合物：
其中，AA选自Ala、Gly、Val、Phe、Leu、Ile、Trp、Ser、Thr、Tyr、Pro、Met、Asn、Gln、His、Lys、Asp、Glu、Arg。
6.一种制备权利要求1所述的N-[(3S)-N-氨基酰-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]氨基酸衍生物的方法，具体包括如下步骤：
1)在浓盐酸存在下苯丙氨酸与甲醛进行Pictet-Spengler缩合制备3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸；
2)在SOCl2，CH3OH存在下将3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸转化为3S-N-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯；
3)在二环己基羰二亚胺(DCC)和N-甲基吗啉存在下将3S-N-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯与Boc-氨基酸偶联制备N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]氨基酸甲酯；
4)在2N NaOH水溶液或Pa/C/H2催化氢解中将N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]氨基酸甲酯水解制备N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]氨基酸；
5)在6N氯化氢-乙酸乙酯溶液中将N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]氨基酸脱Boc制备N-[(3S)-N-氨基酰-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]氨基酸；
其中，所述氨基酸可以选自Ala、Gly、Val、Phe、Leu、Ile、Trp、Ser、Thr、Tyr、Pro、Met、Asn、Gln、His、Lys、Asp、Glu、Arg。
7.权利要求1所述的N-[(3S)-N-氨基酰-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]氨基酸衍生物在制备抗血栓剂中的应用。
8.权利要求1所述的N-[(3S)-N-氨基酰-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]氨基酸衍生物在制备抑制血小板聚集剂中的应用。
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