CN102127034B

CN102127034B - 一种头孢唑兰侧链酸的制备方法

Info

Publication number: CN102127034B
Application number: CN 201010623301
Authority: CN
Inventors: 徐景侠; 韦亚锋
Original assignee: BANGBU FENGYUAN MEDICINE SCI-TECH DEVELOPMENT Co Ltd
Current assignee: BANGBU FENGYUAN MEDICINE SCI-TECH DEVELOPMENT Co Ltd
Priority date: 2010-12-29
Filing date: 2010-12-29
Publication date: 2012-12-12
Anticipated expiration: 2030-12-29
Also published as: CN102127034A

Abstract

本发明涉及头孢唑兰侧链酸(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酸(化合物IV)的制备方法。该制备方法以O-甲苯磺酰基-2-氨甲酰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺肟(化合物II)为起始原料，和硫氰酸钾在催化剂催化作用下进行环合反应，再经碱性水解和酸化得到终产物。头孢唑兰侧链酸是合成头孢唑兰的重要中间体，本发明对现有技术的合成头孢唑兰侧链酸的工艺进行改进和优化，收率高、成本降低、反应条件温和，适合于工业化生产。

Description

一种头孢唑兰侧链酸的制备方法

技术领域

本发明涉及一种头孢菌素中间体的制备方法，具体涉及一种头孢唑兰侧链酸的制备方法。

背景技术

头孢唑兰(Cefozopran)，如化合物I所示，化学名称：1-[[(6R，7R)-7-[[(2Z)-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)(甲氧亚氨基)乙酰基]氨基]-2-羧酸-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]咪唑[1，2-b]哒嗪内盐，其它名称为：7b-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-甲氧亚氨乙酰氨基]-3-[(咪唑[1，2-b]哒嗪盐-1-基)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸内盐。

本品是由日本武田公司最先研究开发的第四代头孢菌素。1995年以Firstcin的商品名首次在日本上市，剂型为注射用粉针剂，规格为0.5g和1g。

化合物I

本品对包括葡糖球菌在内的革兰阳性菌以及包括铜绿假单胞菌在内的革兰阴性菌具有广谱活性。日本厚生省药检局批准的临床适用症为：败血症，外伤创口感染，以及由G+、G-和绿脓杆菌等引起的各种感染。

头孢唑兰分子由头孢烯母核、3-位侧链和7-位侧链3个结构单元组成，其中的7位侧链化合物为(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酸(又名，头孢唑兰侧链酸)，如式IV所示。

化合物IV

有关头孢唑兰侧链酸(化合物IV)的合成路线报道较多，其中仅有的完整路线所用原料甲氧羰基甲脒氢溴酸盐及试剂单甲硫基二甲亚砜(CH₃SCH₂SOCH₃)国内无商品供应，且总收率低(11.8％)，不适合工业化生产。

2009年19卷3期《中国药物化学杂志》报道了名为“(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酸的合成”论文，其中详细介绍了关于(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酸的合成。以O-甲苯磺酰基-2-氨甲酰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺肟为起始原料进行关环反应生成(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酰胺，文献报道的方法是：O-甲苯磺酰基-2-氨甲酰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺肟与硫氰酸钾以一定比例反应48h得到。经实验验证，此步反应48h后，反应所得产品收率不高，约为50-60％。

日本专利JP195064报道本步合成方法，需经色谱柱分离过程，反应时间为24h，工业化生产操作不便。

头孢唑兰侧链酸是合成头孢唑兰的重要中间体，因此，头孢唑兰侧链酸的合成对降低头孢唑兰的生产成本，提高产率有着重要意义。

发明内容

本发明旨在提供一种改进的合成头孢唑兰侧链酸的方法，改进后的方法以O-甲苯磺酰基-2-氨甲酰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺肟为起始原料，在碱性金属催化剂的催化作用下，快速高产率合成化合物III，可明显缩短反应周期，并提高反应收率，降低生产成本。

本发明所述头孢唑兰侧链酸的合成路线仍然沿用2009年19卷3期《中国药物化学杂志》已经报道的名为“(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酸的合成”论文中的合成路线。

本发明提供的一种改进的头孢唑兰侧链的合成方法，包括以下

步骤：1)化合物III的制备：将硫氰化钾溶于甲醇溶液中，然后加入O-甲苯磺酰基-2-氨甲酰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺肟，搅拌，加入催化剂反应，得到化合物III；

其中催化剂为碱性金属催化剂，选自甲醇钠、氢化钠或氢化钾，催化剂的用量为化合物II质量的2％-8％；

2)头孢唑兰侧链酸的制备：化合物III溶于氢氧化钠水溶液，然后用盐酸酸化，得化合物IV，即头孢唑兰侧链酸。

本发明提供的一种改进的头孢唑兰侧链酸的合成方法，进一步优选，包括以下步骤：

1)化合物III的制备：将硫氰化钾溶于甲醇溶液中，然后加入O-甲苯磺酰基-2-氨甲酰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺肟(化合物II)，室温下边搅拌边加入催化剂，反应10-12h，得到化合物III；

2)头孢唑兰侧链酸的制备：化合物III溶于氢氧化钠水溶液，50℃温度下反应5-10h，然后用盐酸酸化，即得头孢唑兰侧链酸。

1)化合物III的制备：将硫氰酸钾加入到含有甲醇溶液的三口烧瓶中，然后加入O-甲苯磺酰基-2-氨甲酰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺肟，在室温下搅拌1小时后加入催化剂，10h反应完成，用冷水冷却，将不溶物过滤，不溶物用30mL甲醇洗涤，将洗涤液与滤液合并，然后进行减压蒸馏，残余物中加入乙酸乙酯，冷却，将不溶物过滤，用乙酸乙酯洗涤得灰白色粉末状固体，即为化合物III；

2)头孢唑兰侧链酸的制备：向化合物III中加入2mol/L的氢氧化钠溶液，控制温度在50℃下搅拌5小时，然后将混合物冷却至10℃，用浓盐酸调节pH＝1，然后用乙酸乙酯萃取，分出有机层，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏蒸出乙酸乙酯，残余物滴加乙醚，不溶物过滤，用乙醚洗涤，真空干燥得白色粉末状固体，即为头孢唑兰侧链酸。

催化剂为碱性金属催化剂，选自甲醇钠、氢化钠或氢化钾，催化剂的用量为化合物II质量的2％-8％，其中所述甲醇钠、氢化钠或氢化钾均为固体，或者将甲醇钠配制成浓度为30％的液体，该液体是将30份甲醇钠与70份的甲醇混配制成。

本发明的优点在于：

1、本发明以O-甲苯磺酰基-2-氨甲酰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺肟(化合物II)为起始原料进行头孢唑兰侧链酸的合成，其中对中间体化合物III的合成进行了研究和改进，采用催化法快速高产率地完成化合物III的制备，此种催化法至今未见文献报道；

2、本发明中化合物II与硫氰酸钾反应生成化合物III的工艺采用催化法。化合物II在硫氰酸钾的作用下进行关环反应，实验验证，在没有催化剂的情况下，化合物II与硫氰酸钾反应，反应时间较长，需要约48h完成。本发明采用在反应体系中另加入碱性金属催化剂，反应速率明显提高，反应时间缩短为10-12h，经TLC检测发现原料已经反应完全，反应时间明显缩短，反应周期缩短了50％-70％；

3、本发明是在实验过程中，惊讶地发现，在反应体系中加入碱性金属催化剂后，反应速率明显增加，处理后所得产品的收率也有提高，且明显高于上述文献报道的收率；

4、从降低生产能耗的角度考虑，本发明具有操作性强，生产周期短，降低成本的优点。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1

第一步：化合物III的制备

1)甲醇钠液体的配制，将甲醇钠溶于甲醇中，配制成浓度为30％(mg/ml)的甲醇钠溶液。

2)将9.3g(0.0959mol)硫氰酸钾加入到含50mL甲醇的250mL三口烧瓶中，然后加入10g(0.0318mol)苯磺酰基-2-氨甲酰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺肟(化合物II)，在室温下搅拌1小时后，迅速加入甲醇钠固体0.45g，约10h反应完成，用冷水冷却，将不溶物过滤，不溶物用约30mL甲醇洗涤，将洗涤液与滤液合并，然后进行减压蒸馏，残余物中加入乙酸乙酯(20mL)，冷却，将不溶物过滤，用乙酸乙酯洗涤得灰白色粉末状固体4.5g，mp：168-170℃，HPLC归一化含量：98.89％，收率70.3％。

第二步：头孢唑兰侧链酸的制备

向1.5g(0.75mmol)2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酰胺中加入2mol/L的氢氧化钠溶液40mL，控制温度在50℃下搅拌5小时，然后将混合物冷却至10℃，用浓盐酸调节pH＝1，然后用约70mL的乙酸乙酯萃取，分出有机层，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏蒸出乙酸乙酯，残余物滴加约50mL乙醚，不溶物过滤，用乙醚洗涤，真空干燥得2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酸白色粉末状固体1.13g，HPLC归一化含量：99.68％，mp：175-177℃，收率80.5％。

实施例2：

第一步：化合物III的制备

将9.3g(0.0959mol)硫氰酸钾加入到含50mL甲醇的250mL三口烧瓶中，然后加入10g(0.0318mol)苯磺酰基-2-氨甲酰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺肟(化合物II)，在室温下搅拌1小时后，加入氢化钠固体粉末0.50g，约10h反应完成，用冷水冷却，将不溶物过滤，不溶物用约30mL甲醇洗涤，将洗涤液与滤液合并，然后进行减压蒸馏，残余物中加入乙酸乙酯(20mL)，冷却，将不溶物过滤，用乙酸乙酯洗涤得灰白色粉末状固体4.6g，mp：168-170℃，HPLC归一化含量：98.89％，收率71.8％。

头孢唑兰侧链酸的制备方法同实施例1。

实施例3：

将实施例2中化合物III的制备工艺中的氢化钠改为氢化钾0.5g，其余不变，得到化合物III 4.55g，收率约71.1％。

头孢唑兰侧链酸的制备方法同实施例1

对比例1：

根据中国药物化学杂志19卷3期189页的文献制备头孢唑兰侧链酸的步骤2.3和步骤2.4的方法，制备头孢唑兰侧链酸，化合物III的收率为60.4％，头孢唑兰侧链酸的收率为78.9％，与原文献接近。

实验例：

对上述实施例和对比例制备化合物III的反应进行比较，得到下表：

表1：化合物III的制备

	实施例1	实施例2	实施例3	对比例1
					原料	化合物II	化合物II	化合物II	化合物II
硫氰酸钾	硫氰酸钾	硫氰酸钾	硫氰酸钾	硫氰酸钾
					催化剂	甲醇钠	氢化钠	氢化钾	——
反应时间(h)	10	10	10	48
					化合物III的收率	70.3％	71.8％	71.1％	60.4％

纯度

≥98.0％

结果表明：化合物III的制备过程中，催化剂的使用，使得反应时间明显缩短，收率增加，纯度与未使用催化剂的纯度相当。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，如：在反应中加入本发明涉及以外的其它碱性金属催化剂或其它不含金属离子的碱性催化剂，这些改进和润饰也应视为本发明的保护。

Claims

1.一种头孢唑兰侧链酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)化合物III的制备：将硫氰化钾溶于甲醇溶液中，然后加入O-甲苯磺酰基-2-氨甲酰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺肟，搅拌，加入催化剂反应，得到化合物III；

化合物II 化合物III

其中催化剂为碱性金属催化剂，选自甲醇钠、氢化钠或氢化钾，催化剂的用量为化合物II重量的2％-8％；

2)头孢唑兰侧链酸的制备：化合物III溶于氢氧化钠水溶液，然后用盐酸酸化，得化合物IV，即头孢唑兰侧链酸，

化合物III 化合物IV。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)化合物III的制备：将硫氰化钾溶于甲醇溶液中，然后加入O-甲苯磺酰基-2-氨甲酰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺肟，室温下搅拌，然后加入催化剂，反应10-12h，得到化合物III；

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)化合物III的制备：将硫氰酸钾加入到含有甲醇溶液的三口烧瓶中，然后加入O-甲苯磺酰基-2-氨甲酰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺肟，在室温下搅拌1小时后，加入催化剂，10h反应完成，用冷水冷却，将不溶物过滤，不溶物用30mL甲醇洗涤，将洗涤液与滤液合并，然后进行减压蒸馏，残余物中加入乙酸乙酯，冷却，将不溶物过滤，用乙酸乙酯洗涤得灰白色粉末状固体，即为化合物III；

2)头孢唑兰侧链酸的制备：向化合物III中加入2mol/L的氢氧化钠溶液，控制温度在50℃下搅拌5小时，然后将混合物冷却至10℃，用浓盐酸调节pH为1，然后用乙酸乙酯萃取，分出有机层，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏蒸出乙酸乙酯，残余物滴加乙醚，不溶物过滤，用乙醚洗涤，真空干燥得白色粉末状固体，即为头孢唑兰侧链酸。

4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述甲醇钠、氢化钠或氢化钾为固体粉末。

5.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述甲醇钠为甲醇钠液体，是由将30重量份的甲醇钠与70重量份的甲醇配制成浓度为30％的液体。