CN102101836A - S-奥拉西坦新晶型及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了S-奥拉西坦的一种新晶型及其制备方法，其特征在于该晶体的X-射线粉末衍射图在反射角2θ约为12.1，17.5，19.7，21.4，24.7，29.3，32.0处有特征吸收峰。

Description

S-奥拉西坦新晶型及其制备方法

技术领域

本发明涉及S-奥拉西坦新晶型及其制备方法。

背景技术

S-奥拉西坦(s-oxiracetam)，化学名：(S)-4-羟基-2-羰基-1-吡咯烷酮乙酰胺，化学结构式如下：

奥拉西坦为新一代脑代谢改善药，属于新型吡咯烷酮类衍生物，已在欧洲、美国、日本和韩国上市并广泛应用于临床，对脑血管病、脑损伤、脑瘤(术后)、颅内感染、痴呆、脑变性疾病等均有良好疗效。通过广泛的药理研究和临床试验证明其作用较吡拉西坦强2～5倍.是一种有广泛应用前景的益智药。

在奥拉西坦的分子结构中，吡咯烷酮环的4位碳原子为一个不对称碳原子。专利WO9306826A1中描述了S构型奥拉西坦的药理作用强于其R构型；文献Tetrahedron：Asymmetry，1992，3(11)，1431-1440公开了S构型奥拉西坦的合成方法，但未对其结晶方法进行公开阐述，更未对其晶型进行研究。

本发明人在深入研究结晶方法的过程中，发现了S-奥拉西坦的一种稳定的新晶型，命名为I型。

发明内容

本发明的目的提供了S-奥拉西坦的一种稳定新晶型，该晶型命名为I型，其X-射线粉末衍射图在反射角2θ约为12.1，17.5，19.7，21.4，24.7，29.3，32.0处有特征吸收峰。

本发明中，2θ值的测定使用CuKα光源，精度为±0.2°，因此，上述“X-射线粉末衍射图特征吸收峰反射角2θ约为”中的“约”应定义为2θ±0.2°，代表上述所取的2θ值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。

本发明提供的S-奥拉西坦新晶型I，具有稳定性好，适合大规模生产，有利于制剂过程 中的操作，产品质量可控等优点。

本发明的另一目的是公开了S-奥拉西坦新晶型I的制备方法。

本发明的S-奥拉西坦新晶型I，可以通过常规的方法制备。例如，通过乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮或其混合溶剂加热溶解，冷却析晶；通过乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、丁酮或其混合溶剂与一定比例的水加热溶解，冷却析晶；水溶液冷冻干燥。

本发明还提供用本发明的S-奥拉西坦新晶型I制成的药物组合物，包含有生理有效量的本发明的S-奥拉西坦新晶型I和适宜的药用赋形剂。

本发明的药物制剂可以是口服制剂，也可以是注射剂。口服制剂可以是任何可药用的口服剂型，这些剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、糖浆剂、颗粒剂、丸剂、散剂等；注射剂可以是粉针，也可以是小容量注射剂和大容量注射剂。

本发明的口服固体药物制剂可含有常用的药用辅料，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。

口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。

以上制剂中所用药用辅料选自：甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。

注射用制剂，其中粉针剂规格为0.5g-8.0g，优选为1.0-4.0g；大容量注射剂(50ml以上)规格为0.5％-20％，优选为2％-10％；小容量注射剂(20ml以下)规格为5％-30％，优选为10％-20％。

所述的粉针剂、大容量注射剂(50ml以上)、小容量注射剂(20ml以下)，其特征是所述的药学上可接受的药用辅料包括药用载体、等渗调节剂、pH调节剂、抗氧剂、鳌合剂中的一种或几种。

上述以S-奥拉西坦新晶型I为活性成分的粉针剂，其特征在于，所述药用载体可以是甘露醇、葡萄糖、山梨醇、氯化钠、右旋糖酐、蔗糖、乳糖、水解明胶、海藻糖、烟酰胺、枸橼酸、枸橼酸盐、泛酸及其盐、天冬酰胺、氨基酸及氨基酸盐、胆酸盐、环糊精及其衍生物中的一种或几种。

上述以S-奥拉西坦新晶型I为活性成分的注射用制剂，其特征在于，所述pH调节剂为水溶性调节剂，可以是盐酸、磷酸、氢溴酸、甲酸、醋酸、醋酸钾、醋酸钠、硼酸、硼砂、枸橼酸、枸橼酸二钠、枸橼酸三钠、枸橼酸钠、一水柠檬酸、枸椽酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、磷酸二氢盐、磷酸氢盐、酒石酸、酒石酸氢盐、氨基酸及其盐中的一种或几种。

上述以S-奥拉西坦新晶型I为活性成分的注射用制剂，其特征在于，所述等渗调节剂可以是氯化钠，葡萄糖、甘油、丙二醇、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、右旋糖酐、烟酰胺、枸橼酸、枸橼酸盐、泛酸及其盐、天冬酰胺、氨基酸及氨基酸盐中的一种或几种。

上述以S-奥拉西坦新晶型I为活性成分的注射用制剂，其特征在于，所述抗氧剂可以是亚硫酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、硫代硫酸盐、硫甘油、没食子酸及盐半胱氨酸、抗坏血酸及其盐中的一种或几种。

本发明的药物制剂可以通过药剂学常规技术制备。

具体实施方式

通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的发明并不限于下面的实施例，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。本领域的技术人员在权利要求的范围内所作出的某些改变和调整也应认为属于本发明的范围。

实施例1

S-奥拉西坦2g用60ml甲醇加热溶解，冷却析晶，抽滤，50℃真空干燥，得到S-奥拉西坦晶型I。

实施例2

S-奥拉西坦1.6g用20ml乙醇和2ml水加热溶解，冷却析晶，抽滤，50℃真空干燥，得到S-奥拉西坦晶型I。

实施例3

S-奥拉西坦2.7g用20ml甲醇和2ml水加热溶解，冷却析晶，抽滤，50℃真空干燥，得到S-奥拉西坦晶型I。

实施例4

S-奥拉西坦1g用10ml水溶解，冷冻干燥，得到S-奥拉西坦晶型I。

实施例5  S-奥拉西坦晶型I物理特性的测定

通过X-射线衍射方法将S-奥拉西坦晶型I的粉末置于粉末衍射仪上，以8度/分的扫描速率在2.6～40度2θ角之间进行扫描，使用Cu-Ka 40Kv～100mAX射线辐射。

附图1  S-奥拉西坦晶型I的X-射线粉末衍射图谱

实施例6  稳定性研究

取同一批次的S-奥拉西坦晶型I，取适量装于三个培养皿中，分别置于下述条件(4500lx±500lx光照、45℃高温、92.5％高湿度)下考察其晶型稳定性，测定结果如下表所示。

实施例7

以如下重量配比的原料制成1000粒S-奥拉西坦片。

制备工艺：

1.S-奥拉西坦晶型I与辅料分别过80目筛，备用。

2.取S-奥拉西坦晶型I与预胶化淀粉、微晶纤维素充分混合均匀，用纯化水制软材，18目筛制粒，干燥，整粒。

3.加入羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁充分混合均匀，压片，即得。

实施例8  S-奥拉西坦水针

处方：

制备方法：

取注射用水3000ml，加入乙二胺四乙酸钠钙搅拌溶解，加入处方量的S-奥拉西坦晶型I，搅拌溶解，加入处方量的亚硫酸氢钠，使溶解，用盐酸溶液与氢氧化钠溶液调节pH值为3-6，按配制量加0.1％针用活性炭，将药液加热至约60℃，搅拌20min，过滤脱炭后，加注射用水至总量，中间体检测。中间体检测合格后，再采用0.22μm微孔滤膜精滤，灌装于安瓿瓶中，每瓶5ml或10ml，封口，湿热灭菌，即可。

附图1  S-奥拉西坦晶型I的X-射线粉末衍射图谱。

Claims (4)

1.一种S-奥拉西坦的新晶型，其特征在于该晶体的X-射线粉末衍射图在反射角2θ约为12.1，17.5，19.7，21.4，24.7，29.3，32.0处有特征吸收峰。

2.一种S-奥拉西坦新晶型的制备方法：通过乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮或其混合溶剂加热溶解，冷却析晶。

3.一种S-奥拉西坦新晶型的制备方法：通过乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、丁酮或其混合溶剂与一定比例的水加热溶解，冷却析晶。

4.一种S-奥拉西坦新晶型的制备方法：水溶液冷冻干燥。

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