CN102100906A - 一种艾塞那肽的药用制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种艾塞那肽的药用制剂及其制备方法。制剂包含保护剂、缓冲剂、等渗调节剂和0.001%至1.0%的防腐剂，0.005%至0.5%w/v的艾塞那肽,所述制剂的pH为3.0至7.0,其中保护剂为聚山梨酯80、卵磷脂、普郎尼克F68、人血白蛋白中的一种或其任意两种或两种以上的组合。制备方法包括下述步骤：（1）称取处方量的防腐剂、等渗调节剂、缓冲剂，依次用注射用水溶解并移入配液罐;（2）用上述溶液将艾塞那肽溶解，并稀释至处方浓度；（3）用0.22μm滤膜过滤除菌，得艾塞那肽注射液。本发明的制剂长期稳定性明显提高，该制剂包含0.005%至0.5%w/v的艾塞那肽、保护剂、缓冲剂、等渗调节剂和防腐剂。

Description

一种艾塞那肽的药用制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种多肽药物制剂和其制备方法，尤其涉及艾塞那肽的制剂及其制备方法。

背景技术

艾塞那肽是从美国西南部大毒蜥唾液中分泌的天然肠促胰岛素拟似物（incretin mimetic），能模拟胰高血糖素样肽-1（glucagon like peptide-1 GLP-1）的作用，从而达到控制血糖的效果，由美国Amylin和Lilly制药公司共同开发。人工合成的艾塞那肽是首个获准上市的肠促胰岛素拟似物，其新药上市申请于2005年4月获美国FDA批准，主要用于改善二甲双胍和磺酰脲类药物治疗不理想的2型糖尿病患者的血糖控制。艾塞那肽是一种含有39个氨基酸的多肽，与哺乳动物GLP-1的氨基酸序列只有53%同源；哺乳动物的GLP-1来自小肠L细胞的胰高血糖素原（proglucagon）基因；而艾塞那肽不是来自来源于胰高血糖素原基因，因此不能称为是GLP-1的类似物。但艾塞那肽是胰腺GLP-1受体（glucagon-like peptide 1 receptor，GLP-1R）的一种有效的激活剂，与GLP-1受体具有高度亲和性。因此具有与GLP-1相似的生物学作用，故艾塞那肽可称为肠促胰岛素拟似物、GLP-1拟似物（GLP-1 mimetic）或GLP-1R的激动剂（GLP-1R agonist）。

艾塞那肽作为一种肽类药物，其稳定性无法与常规化学药物相比，其理化、生物学性质在长期贮存时会因受到多种环境因素的影响而发生变化。有资料显示，艾塞那肽存在分子间相互作用，动态光谱数据证实艾塞那肽存在单体和聚集体之间的平衡。蛋白或多肽的聚集，特别是高聚体的产生将导致分子量增大，易出现沉淀，而活性单体形式相应减少。pH值及温度的变化、溶剂的更换，均会导致聚集体的产生及数量的变化。分子排阻色谱法研究结果表明，艾塞那肽水溶液中含有5%-25%的四聚体，另外其制剂在制备、储藏和使用过程中存在水解的现象，运输不方便、放置和贮藏稳定性不好。

发明内容

本发明的目的在于提供一种稳定的艾塞那肽制剂及制备方法，以解决艾塞那肽高聚体的产生导致分子量增大、易出现沉淀、而使活性单体形式相应减少，和在制备、储藏和使用过程中的水解、放置和贮藏稳定性不好的问题。本发明的技术方案如下:

一种艾塞那肽的药用制剂，包含保护剂、缓冲剂、等渗调节剂和0.001%至1.0%的防腐剂，0.005%至0.5%w/v的艾塞那肽,所述制剂的pH为3.0至7.0,其中保护剂为聚山梨酯80、卵磷脂、普郎尼克F68、人血白蛋白中的一种或其任意两种或两种以上的组合。

本发明的艾塞那肽注射液中艾塞那肽的浓度优选的浓度为0.005%至0.05% w/v，更优选的浓度为0.025% w/v，此浓度更有利于临床使用时给药剂量的调整。

本发明选用的保护剂为聚山梨酯80、卵磷脂、普郎尼克F68、人血白蛋白中的一种或其任意两种或两种以上的组合。所述的保护剂的浓度为0.2%至2%。试验表明加入保护剂可以减少艾塞那肽多聚体的产生，从而增加其稳定性；同时，申请人意外的发现，保护剂的加入可以减少包装材料对艾塞那肽的吸附，减少含量的降低。申请人还发现当保护剂的浓度小于0.2%时，其减少艾塞那肽多聚体产生和降低包装材料对艾塞那肽的吸附的作用较弱，效果不明显；而当保护剂的浓度大于2%时会因为用量过大而产生保护剂本身的药理作用，例如聚山梨酯80用量过大就会造成溶血现象的发生；而用量在0.2%-2%时，既可以起到保护的作用又可以避免产生不良的药理作用。

本发明的选用的防腐剂为本领域常用的防腐剂，优选防腐剂选自间甲酚、苯甲醇、三氯叔丁醇、硫柳汞中的任一种或其任意两种或两种以上的组合，更优选为三氯叔丁醇和间甲酚中的任一种或其组合。本发明所述的防腐剂的用量为0.001%至1.0%w/v，优选0.01%至1.0% w/v。

本发明所述的制剂的pH值为3.0至7.0，意外的发现pH值为4.0至5.0，艾塞那肽的稳定性最好。更优选为4.5。

本发明中所用的缓冲剂包括醋酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、酒石酸盐缓冲液中的一种或其任意两种或两种以上的组合，优选酒石酸盐缓冲液。

本发明中所选用的等渗调节剂的含量为0.9%至10%w/v，所用的等渗调节剂为甘露醇、葡萄糖、氯化钠、乳糖、山梨醇、蔗糖、麦芽糖中的一种或其任意两种或两种以上的组合，优选氯化钠。

本发明所述的艾塞那肽注射液的制备方法包括下述步骤：

（1）称取处方量的防腐剂、等渗调节剂、缓冲剂，依次用注射用水溶解并移入配液罐；

（2）用上述溶液将艾塞那肽溶解，并稀释至处方浓度；

（3）用0.22μm滤膜过滤除菌，得艾塞那肽注射液。

所述的步骤（1）称取处方量的辅料，辅料为防腐剂、等渗调节剂、缓冲剂，依次用注射用水溶解并移入配液罐。 所述的处方量是指为了实现的防腐剂质量浓度为0.001%至1.0%，等渗调节剂的含量为0.9%至10%w/v，pH值为3.0至7.00.的辅料参数，根据生产规模，确定各辅料的用量。

所述的步骤（2）处方浓度是指艾塞那肽溶解溶解后，将艾塞那肽稀释至质量浓度为005%至0.5%w/v。

本发明确定了艾塞那肽注射液稳定的关键条件，即合理的配方、pH 值范围、制备工艺，有利于艾塞那肽注射液质量的控制，从而制定科学的生产规程，使艾塞那肽注射液大批量工业化生产成为可能。

【具体实施方式】

实施例一：处方1

艾塞那肽                          250mg

甘露醇                            40g

三氯叔丁醇                        5.0g

冰醋酸                            0.87g

三水合醋酸钠                      1.43g

普郎尼克F68                       2.0g

注射用水加至                      1000ml

称取处方量的甘露醇、三氯叔丁醇、冰醋酸、三水合醋酸钠、普郎尼克F68，加入800ml 注射用水，溶解后再加入处方量的艾塞那肽，然后用注射用水加至1000ml，使用0.22μm的滤膜除菌过滤，即得。

实施例二：处方2

艾塞那肽                          250mg

氯化钠                            7.2g

间甲酚                            2.2g

冰醋酸                            0.87g

三水合醋酸钠                      1.43g

聚山梨酯80                        2g

注射用水加至                      1000ml

称取处方量的氯化钠、间甲酚、冰醋酸、三水合醋酸钠、聚山梨酯80，加入800ml 注射用水，溶解后再加入处方量的艾塞那肽，然后用注射用水加至1000ml，使用0.22μm的滤膜除菌过滤，即得。

实施例三：处方3

艾塞那肽                          250mg

甘露醇                            40g

三氯叔丁醇                        5.0g

磷酸氢二钠                        6.51g

枸橼酸                            2.29g

聚山梨酯80                        2g

注射用水加至                      1000ml

称取处方量的甘露醇、三氯叔丁醇、磷酸二氢钠、枸橼酸、聚山梨酯80，加入800ml 注射用水，溶解后再加入处方量的艾塞那肽，然后用注射用水加至1000ml，使用0.22μm的滤膜除菌过滤，即得。

实施例四：处方4

艾塞那肽                          250mg

氯化钠                            7.2g

三氯叔丁醇                        5.0g

酒石酸                            1.5g

酒石酸钠                          5.5g

人血白蛋白                        5g

注射用水加至                      1000ml

称取处方量的葡萄糖、三氯叔丁醇、酒石酸、酒石酸钠、人血白蛋白，加入800ml 注射用水，溶解后再加入处方量的艾塞那肽，然后用注射用水加至1000ml，使用0.22μm的滤膜除菌过滤，即得。

实施例五：

艾塞那肽注射液的稳定性考察

以实施例4为处方制备一批制剂，同时按相同处方制备一批不含人血白蛋白的制剂，每批分成两份：一份放置于温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%条件下进行加速试验，分别于0、1、2、3、6月取样检测；另一份放置于温度6℃±2℃恒温环境长期试验，分别于0、3、6、9、12月取样检测。

表1 艾塞那肽注射液25℃稳定性试验考察结果

表2艾塞那肽注射液6℃稳定性试验考察结果

从上述实验结果可见，本发明中的含有保护剂的艾塞那肽注射液稳定性比不含保护剂的制剂稳定性有明显提高，表明本发明可以极大的提高艾塞那肽注射液的稳定性。

经过稳定性实验研究，本发明以聚山梨酯80、普郎尼克F68作为保护剂的艾塞那肽药用制剂，其稳定与不含稳定剂的处方相比，含保护剂的制剂稳定性有明显提高。

以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种艾塞那肽的药用制剂，其特征在于：包含保护剂、缓冲剂、等渗调节剂和0.001%至1.0%的防腐剂以及0.005%至0.5%w/v的艾塞那肽,所述制剂的pH为3.0至7.0,其中保护剂为聚山梨酯80、卵磷脂、普郎尼克F68、人血白蛋白中的一种或其任意两种或两种以上的组合。

2.根据权利要求1所述的艾塞那肽的药用制剂，其特征在于：药用制剂为注射液。

3.根据权利要求1所述的艾塞那肽的药用制剂，其特征在于：所述的艾塞那肽的浓度为0.025%。

4.根据权利要求2所述的艾塞那肽的药用制剂，其特征在于：所述的艾塞那肽的浓度为0.025%。

5.根据权利要求1-4任意一项所述的艾塞那肽的药用制剂，其特征在于：所述的保护剂的浓度为0.2%至2%。

6.根据权利要求1-4任意一项所述的艾塞那肽的药用制剂，其特征在于：所述的药用制剂的pH值为4.0至5.0。

7.根据权利要求1-4任意一项所述的艾塞那肽的药用制剂，其特征在于：所述的缓冲剂为醋酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、酒石酸盐缓冲液中的一种或其任意两种或两种以上的组合。

8.根据权利要求1-4任意一项所述的艾塞那肽的药用制剂，其特征在于：所述的等渗调节剂含量为0.7%至10%w/v, 等渗调节剂为甘露醇、葡萄糖、氯化钠、乳糖、山梨醇、蔗糖、麦芽糖中的一种或其任意两种或两种以上的组合。

9.根据权利要求1-8任意一项所述的艾塞那肽的药用制剂的制备方法，其特征在于：药用制剂为注射液，并包括下述步骤：

（1）称取处方量的防腐剂、等渗调节剂、缓冲剂，依次用注射用水溶解并移入配液罐； 

（2）用上述溶液将艾塞那肽溶解，并稀释至处方浓度；

（3）用0.22μm滤膜过滤除菌，得艾塞那肽注射液。